ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарськ= ого засобу

ФЛЮ= КОРИК

(FL= UCORIC)

Склад:

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула містить 150 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; натрію лаурилсульфат.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: голубого/голубого = кольору тверді желатинові двостулкові капсули розміру 1 з написом «RANBAXY» чорним харчовим чорнилом на кришечці та корпусі капсули, капсули містять порошок білого або майже білого кольору.

Фар= макотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код= АТХ J02A C01.

<= /p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол, протигрибковий = засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригніч= ення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р= 450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазо= лу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловік= ів або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол= у дозі 200 – 400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово= не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчасті= ше (включаючи C.albicans, C.parapsilos= is, C.tropicalis). C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C.krusei до нього резистентна.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як = проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Механізм резистен= тності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють чисельні меха= нізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє ви= соку мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. Albicans, видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida кrusei). Для лікування так= их випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.<= /span>

Фармакокінетика. =

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні. =

Абсорбція.=

Флуконазол добре всмоктуєть= ся при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їж= і не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування = при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звича= йну добову дозу.

Розподіл.<= /u>

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в= усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флукона= золу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні д= ози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація = все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на =

7-й день лікування становил= а 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в = нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії. =

Біотрансформація.=

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише = 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селекти= вним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуко= назолу з плазми крові становить близько
30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційн= ий до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведе= ння препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатн= ість.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації <20 мл/х= в) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категор= ії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Пацієнти літнього= віку.

Зміни фармакокінетики у пац= ієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія не є доцільною.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною.

Про= типоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольн= их сполук або до будь-якої з допомі= жних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомог= ою ферменту CYP2А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Циз= априд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на = добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосува= ння флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Тер= фенадин: через випадки ро= звитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, пацієнтам, = які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадино= м. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовже= ння інтервалу QTc. При застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу а= бо вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Аст= емізол: сумісне застосув= ання флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовже= ння інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пім= озид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призвод= ити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу Q= T та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Ери= троміцин: одночасне застос= ування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночк= ова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптового серцевого л= етального наслідку. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригніче= ння метаболізму аміодарону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону = та подовженням інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

= Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарс= ьких засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптового серцевого летального наслідку. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

= Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

= Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового м= озку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.

Риф= ампіцин: одночасне застос= ування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосов= ують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:UK'> у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосуван= ня гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

= Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту = 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2С19. Окрім спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом іс= нує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізують= ся CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб пі= сля його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Аль= фентаніл: під час одночасн= ого застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: <= /span>флуконазол посилю= є дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та ч= ерез 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортри= птиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину = В інфіко= ваним мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatu= s. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Ант= икоагулянти: як і при застосу= ванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флукона= золу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу = та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірн= о, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бен= зодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу пі= сля перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перораль= но призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазола= му перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та = 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. =

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу оста= нніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.<= /span>

Кар= бамазепін: флуконазол пригн= ічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно = від рівня його концентрації та дії препарату.

Бло= катори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Цел= екоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_max=та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Цик= лофосфамід: одночасне застос= ування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сирова= тці крові.

Фен= таніл: повідомлялося пр= о один летальний випадок інтоксикації фентанілом унаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж, було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуко= назолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин),= або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за паціє= нтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг р= івня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкінази, а також п= ри діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Іму= носупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Цик= лоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від йо= го концентрації.

Еве= ролімус флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4= та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Так= ролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до

5 разів при його пероральному застосуванні чер= ез пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю= . Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лоз= артан: флуконазол пригн= ічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензин= у II під час застосування лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніто= ринг артеріального тиску у пацієнтів.

Мет= адон: флуконазол може = підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метад= ону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нес= тероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_ma=
x та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно = при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 1= 5 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні ті= льки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати сист= емну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснюва= ти моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фен= ітоїн: флуконазол пригн= ічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AU= C₂₄ фенітоїну на 75 % та С_minна 128 %. При одночасному застосуванні= цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сиров= атці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Пре= днізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після закінчення застосування флуконазолу.

Риф= абутин: флуконазол підви= щує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитоку увеїту. При застосуванні такої комбінац= ії лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Сак= вінавір: флуконазол підви= щує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Пох= ідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпі= зиду та толбутаміду). Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Тео= філін: застосування флу= коназолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофілі= ну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих до= зах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алк= алоїди барвінку: флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищ= ення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та в= інбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Віт= амін А: повідомлялося, щ= о у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарсь= кі засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнен= ня побічних реакцій з боку ЦНС.

Вор= иконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 40= 0 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 = дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення= С_maxта AUC_τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 2= 0 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконаз= олу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу пі= сля флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зид= овудин: флуконазол підви= щує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням клірен= су зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Ази= троміцин: жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між азитроміцином та флуконазолом виявлено не б= уло.

Пер= оральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостеріга= лося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, посилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

Особливості застосування.

Дер= матофітія. = Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. = Доказів ефективності флуконазолу для л= ікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози= . Доказів ефективності флуконазолу для л= ікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз = та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали збільшення поширеності інфе= кцій, спричинених іншими видами Candida, крім Candida albican= s. Ці види часто резистентні за своєю природою (наприклад Candida krusei<= /i> та Candida auris) або виявляють знижену чутливість до флуконазолу (Candida glab= rata). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видів = Candida до флуконазолу.

Ниркова система. = Пацієнтам із порушенням функцій нирок = препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатобіліарна система. = Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціюв= алося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаю= чи летальні наслідки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загал= ьної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвич= ай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельн= ий нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід нега= йно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система.= Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні препарату. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазолслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуютьс= я за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.<= /p>
Гал= офантрин. = Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. = Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом б= ільш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарс= ьких засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються виси= пання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної ери= теми застосування флуконазолу слід припинити. Повідомлялося про реакцію на лікарські засоби, що проявляється еозинофілією та системними симптомами (DR= ESS-синдром).

Резистентність. Наявні дані про резистентність = до флуконазолу.

Гіп= ерчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.<= /o:p>

Цит= охром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP= 3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4= .

Тер= фенадин. = Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.
Доп= оміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюванн= ями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

За даними обсерваційного досліджен= ня, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом І триместру вагітності.

Повідомлялося про чисельні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400= -800 мг на добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдомікозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками = не визначений.

Дані щодо кількох тисяч вагітних жінок, які отримували кумулятивну дозу ≤ 150 мг флуконазолу в І триместрі, не свідчать про збільшення загального ризику вад розвитку плода.= В одному великому спостереженні групового дослідження вплив перорального флуконазолу в І триместрі був пов’язаний з невеликим підвищенням ризику порушень опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому вип= адку на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤ 450 мг, порівня= но з жінками, які отримували локальні азоли, і приблизно 4 додаткові випадки на = 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Відкоригований відносн= ий ризик становив 1,29 (95 % ДІ: 1,05–1,58) у разі прийому 150 мг флуконазолу перорально та 1,98 (95 % ДІ: 1,23-3,17) у разі прийому доз понад 450 мг флуконазолу.

Повідомлялося, що дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно= сті, за винятком крайньої необхідності.

Не застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності= , за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Період годування груддю

Флуконазол проникає у грудне молок= о та досягає концентрації, подібної рівню у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг. Годування груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід враховувати переваги годування г= руддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у флуконазо= лі та будь-який потенційний несприятливий вплив флуконазолу на дитину при годуванні груддю або основного стану матері.

=

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керув= ати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.=

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розв= итку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

=

Спосіб застосування та дози. <= /span>

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі.

Препарат застосовувати перо= рально у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку.

При відсутності озн= ак порушення функцій нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовувати звичайну дозу для дорослих.

Пор= ушення функцій нирок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригувати дозу даній категорії пацієнтів не потрібно.

Пор= ушення функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосув= ання флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату= для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на виче= рпні дані щодо застосування препарату дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосову= вати звичайні дози для дорослих.

Пер= едозування.

Повідомлялося про випадки передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптомат= ичну підтримуючу терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 5= 0 %.

<= /b>

<= /b>

Побічні реакції. <= /b>

Найчастіше (> 1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові.

Повід= омлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS), пов’язану з лікуванням флуконазолом.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку клас= ифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (X= 05; 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних дан= их).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.<= /p>
З боку імунної системи. =

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.<= /p>
Психічні порушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT= .

З боку шлунково-кишкового тра= кту.

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади. =

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АС= Т), лужної фосфатази.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання.

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

Невідомо: реакція на лікарський засіб, що проявляється еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарат= у та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діт= и.

Частота та характер побічних реакцій і відхилень= від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень з участю дітей порівняно з такими у дорослих.

Тер= мін придатності. 3 роки.

Умови зберіганн= я. Зберігати в сухо= му, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.=

Упаковка. По 1 капсулі у бл= істері; по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. Без рецепта.

Виробник. Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед/Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Міс= цезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Індастріал Ареа 3, Девас - 455001, Індія/Industrial Area 3, Dewas, 4550= 01, India.