MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA26A7.A20FA860" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA26A7.A20FA860 Content-Location: file:///C:/6A098EB2/UA202790102_1B42.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТ = 56;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікаl= 8;ського засобу

 

ПАЗОПАНІ= Б-ВІСТА

(PAZOPANIB-VISTA)

 

Склад:

діюча речовина: пазопаніб;=

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу, = 097;о еквівалентl= 5;о пазопан&= #1110;бу гідрохлориk= 6;у 216,7 мг або 433,4 мг;

допоміжн= і речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна (Е 460), натрію кр= 086;хмальгліко&= #1083;ят (тип А), повідон (Е 1201), магнію стеа = 88;ат (Е 470b);

оболонl= 2;а: гіпромело = 79;а (E464), титану діоксид (Е 171), макрогол 400 (E 1521), = 79;аліза оксид червоний (Е 172)*, полісорбат 80 (Е 433).

*Не міститься у дозуванні 400 мг.

 

Лікарcька форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетк= ;и по 200 мг: кап= сулоподібнo= 0; рожеві таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, з тисненням «200» з одного боку;

таблетк= ;и по 400 мг: кап= сулоподібнo= 0; білі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, з тисненням «400» з одного б= ;оку.

 

Фармакот= ерапевтичнk= 2; група. Антинеопл&= #1072;стичні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи, інші інгібі = 90;ори протеїнкінk= 2;зи. Код АТХ L01E X03.

 

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;

Фармакод= инаміка.

П&= #1072;зопаніб-Віl= 9;та є засобом дл= 103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, потужним багатомішеl= 5;евим інгібітороl= 4; тирозинкінk= 2;зи (ІТК) рецепто&#= 1088;ів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 і 3, рецепт= ;орів тромбоцитаl= 8;ного фактора рос = 90;у [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] α і β та рецептор = 72; фактора стовбуровиm= 3; клітин (c-KIT), для яких IC50 стан&#= 1086;вить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмоль/мл відповідно. Під час докл= 110;нічних експерименm= 0;альних досліджень пазопаніб дозозалежнl= 6; інгібував лігандіндуl= 2;оване автофосфорl= 0;лювання рецепторів VEGF= R-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Пі= 076; час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2-фосфорилю = 74;ання в легенях тварин, ангіогенез = 91; тварин у різ= 085;их експерименm= 0;альних моделях та ріст множин = 85;их ксенотрансl= 7;лантатів пухлини люд = 80;ни у тварин.

Фармаког= еноміка.

У фармакогенk= 7;тичному метааналізo= 0; даних 31 кліні&= #1095;ного дослідженнn= 3; пазопанібу, який призначили як монотера = 87;ію або сумісно = 079; іншими лікарськимl= 0; засобами, у 19 % пацієнтів з алелем HLA-B*57:01 та = 091; 10 % пацієнтів без нього спостерігаl= 3;и рівень аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ), у 5 разів вищий за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів вказаних вище клініч = 85;их досліджень мали алель HLA-B*57:01 (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Фармакок= інетика.

Абсорбці= я. Післ = 03; пероральноk= 5;о прийому разової доз = 80; пазопанібу 800 мг пацієнтами = 79; солідними пухлинами Cmax приблизно 19 ± 13 мкг/мл в плазмі кров = 10; досягаєтьсn= 3; в середньом = 91; через 3,5 години (діапазон: 1,0–11,9&n= bsp;години), а значення AUC(0= –∞) становить = приблизно 650 ± 500 мкг×год/мл. Щоденний прийом пазо = 87;анібу зумовлює зростання AUC(0&= #8211;T) в 1,23–4 рази. При збільшенні дози пазопа = 85;ібу понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax відсут&#= 1085;є. Системне всмоктуванl= 5;я пазопанібу зростає, якщ= 086; він приймаєтьсn= 3; разом з їжею. Застосуванl= 5;я пазопанібу разом із їже= 102; з високим аб= 086; низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Тому па&#= 1079;опаніб потрібно призначати принаймні з = 72; 1 годину до прийому їжі або через 2 години післ = 03; нього (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

З&= #1072;стосування однієї подрібненоo= 1; таблетки пазопанібу 400 мг збільшувалl= 6; AUC(0–72) на 46 % та Cma= x приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно н = 72; 2 години порівняно з прийомом ці = 83;ої таблетки па = 79;опанібу. Ці дані свідчать пр = 86; те, що біодоступнo= 0;сть пазопанібу та рівень його абсорбції при перорал = 00;ному прийомі зростають після засто = 89;ування подрібненоo= 1; таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки па = 79;опанібу. У зв’язку з цим, з огляду на можливе збільшення всмоктуванl= 5;я пазопанібу, таблетки не потрібно подрібнюваm= 0;и (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподіл= . Зв’язува= ння пазопанібу = 79; білками плазми кров = 10; у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрацo= 0;ї пазо = 87;анібу в крові в межа= 093; діапазону концентрацo= 0;й 10‑100 мкг/мл. Дослідже= ння in vitro= показали, що пазопаніб є субстратом для глікопр = 86;теїну P (P-gp) та білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protei= n, BCRP]. Мета= болізм. Результати досліджень in vitro продемонстl= 8;ували, що метаболізм пазопанібу опосередкоk= 4;аний переважно CYP3A4 за незначно = 02; участю CYP1A2 та CYP2C8. Елімі&#= 1085;ація. Пазо= 087;аніб виводиться = 79; організму повільно, з середнім періодом напіввиведk= 7;ння 30,9 години після прийому рек = 86;мендованої дози 800 мг. Елімінація = 87;азопанібу відбуваєтьl= 9;я переважно з калом, при цьому вивед = 77;ння нирками становить < 4 % від прийнятої дози.<= /o:p>

 

Клінічні характерисm= 0;ики

Показання.

·            = ;  Для ліку= 074;ання місцево розповсюджk= 7;ної та/або метас= 090;атичної нирковокліm= 0;инної карциноми (НКК).

·            = ;  Для лікування п = 72;цієнтів із розповсюджk= 7;ною саркомою м’яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапo= 0;ю, за винятком пацієнтів з = 10; стромальноn= 2; пухлиною шл = 91;нково-кишко&= #1074;ого тракту або ліпосаркомl= 6;ю.

 

Протипоказ&= #1072;ння. Гіпе = 88;чутливість до будь-яког= 086; з компонент = 10;в лікарськогl= 6; засобу.

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Впл= ив інших лікарських засобів на пазопаніб.=

З&= #1072; даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу = 91; мікросомах печінки люд = 80;ни опосередкоk= 4;аний переважно ферментом CYP3A4 за незначно = 11; участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв’язку з ц&#= 1080;м інгібітори та індуктор = 80; CYP3A4 можуть змі = 85;ювати метаболізм пазопанібу.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Інгібітори CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб є субстрато = 84; для CYP3A4, P-gp та BCRP. Одночасн= е застосуванl= 5;я пазопанібу (400 мг 1 раз на добу) з сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 та P-gp кетокон= ;азолом (400 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів поспіл = 00; призвело до збільшення середнього значення AUC (0‑24) і Cmax пазопанібу на 66 % і 45 %. , відповідно, відносно застосуванl= 5;я лише пазопа = 85;ібу (400 мг один раз на добу протягом 7 дн&#= 1110;в). Порівняння фармакокінk= 7;тичних параметрів Cmax пазопанібу (діапазон середніх значень від 27,5 до 58,1 мкг/мл) та AU= C(0‑24) (діапазон середніх значень від 48,7 до 1040 мкг*год/м = 83;) після введення пазопанібу 800 мг окремо та після введення пазопанібу 400 мг плюс кето= 082;оназол 400 мг (середня Cmax 59,2 мкг/мл, середня AUC(0‑24)1300 мкг*год/мл) вказує на те, що за наявності сильного інгібітора CYP3= A4 та P-gp дозу сліk= 6; зменшити до 400 мг пазопанібу одноразово щодня у більшості пацієнтів п = 88;изведе до системно = 11; експозиції, подібної до тієї, яка спостерігаl= 3;ася після засто = 89;ування 800 мг пазопанібу один раз на добу. Однак у деяких пацієнтів системна ек = 89;позиція пазопанібу може бути більшою, ніж спостерігаn= 8;ться після застосуванl= 5;я лише 800 мг пазопанібу.

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я із пазопані = 73;ом інших сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (наприклад таких, як ітраконазоl= 3;, кларитроміm= 4;ин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавіl= 8;, ритонавір, саквінавір, телітроміцl= 0;н, вориконазоl= 3;) може збільшуватl= 0; концентрац&#= 1110;ю пазопанібу. Грейпфрутоk= 4;ий сік також може зумовлюватl= 0; підвищення концентрацo= 0;й пазопанібу = 91; плазмі кров = 10;.

П&= #1088;изначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким і= 085;гібітором CYP3A4, BCRP та P-gp разом із 800 мг пазопа= ;нібу зумовило підвищення рівнів AUC(0–24) o= 0; Cmax пазопанібу приблизно н = 72; 50–60 % порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям лише 800 мг пазо= ;панібу. Одночасне з= ;астосуванн = 03; пазопанібу = 81; інгібітору CYP3= A4, переносникo= 0;в BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшен = 85;я концентрацo= 0;й пазопанібу = 91; плазмі кров = 10;. Одночасне&= nbsp;застосуван= ня з потужними інгібітораl= 4;и P-gp або BCRP також може змінит = 80; експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у центральніl= 1; нервовій системі (ЦНС).<= /span>

С&= #1083;ід уникати сумісного застосуванl= 5;я пазопанібу = 79; сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4. Якщо немаn= 8; клінічно прийнятної альтернатиk= 4;и сильному інгібітору CYP3= A4, потрібно зменшувати дозу пазопанібу до 400 мг на добm= 1; під час їх сумісного застосуванl= 5;я (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з застосуванl= 5;ям пазопанібу, слід далі зменшувати дозу лікарс = 00;кого засобу.

К&= #1086;мбінацій пазопанібу = 10;з сильними інгібітораl= 4;и P-gp чи BCRP рекомен&= #1076;овано уникати або = 074; таких випадках підбирати д = 83;я супутньої терапії альтернатиk= 4;ні лікарські засоби - з відсутньою або мінімальноn= 2; здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

Індуктори<= /i> CYP3A4, = P-gp, BCRP. Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть зниж = 91;вати концентрацo= 0;ю пазопанібу = 74; плазмі кров = 10;. Одночасне застосуванl= 5;я пазопанібу = 79; потужними індукторамl= 0; P-gp або BCRP може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, = 074;ключаючи розподіл у відділах центральноo= 1; нервової системи. Рекомендовk= 2;но підбирати для супутньої терапії альтернатиk= 4;ні лікарські засоби — з відсутньою або мінімальноn= 2; індукувальl= 5;ою дією на цей фермент.

Вплив пазопанібу н= ;а інші лікарські засоби. Дослідже= ;ння in vitro з печінковимl= 0; мікросомамl= 0; людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під ча = 89; дослідженнn= 3; in vitro з кількісним визначенняl= 4; прегнан-Х-ре= 094;ептора людини було продемонстl= 8;овано потенційну індукувальl= 5;у дію пазопан = 10;бу на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологo= 0;чні дослідженнn= 3;, в яких пазоп= 072;ніб призначавсn= 3; по 800 мг 1 раз на добу, показали, що &#= 1087;азопаніб не має клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), в&#= 1072;рфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепраз = 86;лу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічнl= 0;х пацієнтів. П= 072;зопаніб зумовлює збільшення середньої AUC та Cmax мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно н = 72; 30 %, а також підвищення на 33–64 % співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї декстрометl= 6;рфану до концентрацo= 0;ї його активного м = 77;таболіту декстрорфаl= 5;у у сечі після пероральноk= 5;о прийому декстрометl= 6;рфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбінованk= 7; застосуванl= 5;я пазопанібоm= 1; по 800 мг 1 раз на добу і паклітаксеl= 3;у (субстрат CYP3A4 т= 072; CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC = та Cmax паклітак= 089;елу в середньом = 91; на 26 % та 31 % відповідно.

П&= #1072;зопаніб слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти одночасно з іншими пероральниl= 4;и субстратамl= 0; BCRP та P-gp, враховуючи його інгібіторнl= 0;й вплив на ці білки.

Н&= #1072; підставі значень IC50 in vitro та Cmax у плазмі in vivo метаболіт= 080; пазопанібу GSK1268992 та GSK1268997 можут= 100; сприяти сумарному інгібуючомm= 1; ефекту пазопанібу щодо BCRP. Крім того, не можн&#= 1072; виключити інгібуваннn= 3; BCRP і P-gp пазопані&= #1073;ом у шлунково-ки = 96;ковому тракті. Слід бути обереж = 85;ими при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і пазопанібу = 79; іншими пероральниl= 4;и субстратамl= 0; BCRP та P-gp.

In vitro пазопаніб інгібував поліпептид, що транспор = 90;ує органічні аніони людини (OATP1B1). Не можна виключити, щ= 086; пазопаніб впливатиме на фармакок = 10;нетику субстратів OATP= 1B1 (наприклад, статинів, див. «Вплив одночасногl= 6; застосуванl= 5;я пазопанібу та симваста = 90;ину» нижче).

П&= #1072;зопаніб є інгібітороl= 4; ферменту уридиндифоl= 9;фоглюкурон= 086;зилтрансфе&= #1088;ази 1A1 (UGT1A1) in vitro. Активний метаболіт іринотеканm= 1;, SN-38, є субстрат = 86;м для OATP1B1 та UGT1A1. Одночасне застосуванl= 5;я пазопанібу = 91; дозі 400 мг один раз на добу з цетуксимабl= 6;м у дозі 250 мг/м2 = та іринотеканl= 6;м у дозі 150 мг/м2 призвело до збільшення системної експозиції SN-38 приблизно н = 72; 20 %. Пазопаніб може мати бі= 083;ьший вплив на диспозицію SN-38 у суб’єктів = 110;з поліморфізl= 4;ом UGT1A1*28 порівняно з суб’єктам = 80; з алелем дикого типу. Однак генотип UGT1A1 не завжди був передбачувk= 2;ним для впливу пазопанібу на диспозиц = 10;ю SN-38. Слід бути обережними при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і пазопанібу = 79; субстратамl= 0; UGT1A1. Сумі= ;сне застосуванl= 5;я пазопанібу = 10; симвастати&= #1085;у. Сумісне застосуванl= 5;я пазопанібу = 10; симвастатиl= 5;у збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень = 84;онотерапії пазопанібоl= 4; збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище ВМ= 053; спостерігаl= 3;ось у 126 із 895 пацієнтів (14 %), які не приймали ст = 72;тини, порівняно з 11 із 41 пацієнта (27 %), які супутньо приймали симвастатиl= 5; (р =3D 0,038). Якщо у хворого, яки= 081; одночасно приймає симвастатиl= 5;, виникне збільшення = 88;івня АЛТ, слід керуватися рекомендацo= 0;ями з дозування = 087;азопанібу та припинит = 80; застосуванl= 5;я симвастатиl= 5;у (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Потрібно з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пазопаніб з іншими статинами, оскільки даних для оцінки ризику щодо таких комбінацій недостатньl= 6;. &#= 1053;е можна виключити, щ= 086; пазопаніб впливатиме на фармакокінk= 7;тику інших статинів (наприклад, аторвастатl= 0;ну, флувастатиl= 5;у, правастатиl= 5;у, розувастатl= 0;ну).

Вплив їжі на пазопані= б. Застосув= ;ання пазопанібу = 88;азом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Через це пазопані = 73; повинен призначатиl= 9;я принаймні з = 72; 1 годину до прийому їжі або через 2 години післ = 03; нього (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Лікарські засоби, що впливають н = 72; рН шлунка. Сумісне застосуванl= 5;я пазопанібу = 79; езомепразоl= 3;ом зменшує біодоступнo= 0;сть пазопанібу приблизно н = 72; 40 % (AUC та Cmax), тому слід уникат = 80; застосуванl= 5;я пазопанібу разом з лікарськимl= 0; засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідносm= 0;і сумісного застосуванl= 5;я з інгібітороl= 4; протонного насоса рекомендуєm= 0;ься дозу пазопанібу приймати 1 р = 72;з на день без їжі ввечері разом з інгібітороl= 4; протонного насоса. У разі необхідносm= 0;і сумісного застосуванl= 5;я з антагоністl= 6;м Н2-рецептор= ;а рекомендуєm= 0;ься дозу пазопанібу приймати бе = 79; їжі хоча б за 2 години до аб= 086; через 10 годин після прийому антагоністk= 2; Н2-рецептор= ;а. Пазопаніб слід приймати хоча б за 1 год= ину до або через 2 години післ = 03; прийому кор = 86;ткодіючих антацидів. &#= 1056;екомендаці= ї щодо спільного застосуванl= 5;я інгі = 73;ітором протонного насоса т = 72; антагоністo= 0;в H2-рецепторo= 0;в базуються н = 72; фізіологічl= 5;их міркуванняm= 3;.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я

Впли&#= 1074; на печінку=

П&= #1086;відомлялос= ;я про випадки розвитку печінкової недостатноl= 9;ті (в тому числі летальні) на тлі застосуванl= 5;я пазопанібу. = 059; клінічних дослідженнn= 3;х з пазопаніб = 86;м на тлі його прийому спостерігаl= 3;ося підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; (АЛТ, аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи [АСТ]) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялl= 6;ся про ізольов = 72;не збільшення рівнів АЛТ т= 072; АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосф = 72;тази або білірубіну. = 059; пацієнтів віком понад 60 років більший ризик помірного (АЛТ > 3 ВМН) або значног = 86; (АЛТ > 8 ВМН) підвищення АЛТ. Пацієнти, що є носіями ал= 077;ля HLA-B*57:01, також мають більший ризик підвищень р = 10;вня АЛТ, пов’язаногl= 6; із застосуванl= 5;ям пазопанібу. Слід контролюваm= 0;и функцію печінки у всіх пацієнтів, щ= 086; отримують л = 10;кування пазопанібоl= 4; незалежно від їх генотипу аб = 86; віку. Необхі= 076;но визначати сироватковl= 0;й вміст печін = 82;ових ферментів перед початком лікування п = 72;зопанібом та на 3, 5, 7 та 9 тижні засто = 89;ування лікарськогl= 6; засобу. Поті= 084; контроль слід проводити н = 72; 3-му та 4-му місn= 3;ці лікування і додатково з = 72; клінічними показаннямl= 0;. Після 4 місяця терапії слі = 76; продовжуваm= 0;и періодичниl= 1; контроль рі = 74;ня печінкових ферментів, враховуючі = 82;лінічні показання.=

Д&= #1083;я пацієнтів з вихідними (д= 086; початку зас = 90;осування пазопанібу) рівнями загального білірубіну X= 04; 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤ 2 ВМН слід дотрим = 91;ватися таких рекомендацo= 0;й. Пацієнти з ізольованиl= 4; підвищенняl= 4; рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжуваm= 0;и лікування п = 72;зопанібом за умови щотижневогl= 6; контролю стану печінкової = 92;ункції, поки рівень АЛТ не знизиться д = 86; 1 ступеня або не повернетьсn= 3; до вихідног = 86; рівня. Паці= 108;нти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом пазо = 87;анібу, поки рівень цього показника н = 77; знизиться д = 86; 1 ступеня або не повернетьсn= 3; до вихідног = 86; рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначеннn= 3; лікарськог&#= 1086; засобу розцінені я = 82; такі, що переважуютn= 0; ризик гепат = 86;токсичност&#= 1110; пазопанібу, можна знову розпочати лікування п = 72;зопанібом у меншій доз= 110; (400 мг 1 раз на добу), визначаючи = 87;ри цьому сироватковo= 0; рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Якщо після повторного призначеннn= 3; пазопанібу знову спостерігаn= 8;ться підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід остаточно відмінити ц = 77;й лікарський = 79;асіб.

Я&= #1082;що підвищення рівня АЛТ > 3 = ВМН спостерігаn= 8;ться одночасно з підвищенняl= 4; рівня білірубіну > 2 ВМН, потрібно остаточно відмінити п = 72;зопаніб. У таких пацієнтів необхідно проводити м = 86;ніторинг рівнів цих показників, поки останн = 10; не знизятьс = 03; до 1 ступеня або не повернутьсn= 3; до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітороl= 4; UGT1A1. У пацієнті= 074; із синдромо = 84; Жильбера на тлі прийому = 087;азопанібу може розвинутисn= 3; легка непряма (незв’язана) гіпербілірm= 1;бінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку непряму гіпербілірm= 1;бінемію, раніше діагностовk= 2;ний або підозрю = 74;аний синдром Жил = 00;бера та підвищення рівня АЛТ > 3 = ВМН, слід здійснюватl= 0; відповідно до рекоменд = 72;цій для випадкі = 74; ізольованоk= 5;о підвищення рівня АЛТ.

С&= #1091;місне застосуванl= 5;я пазопанібу = 10; симвастатиl= 5;у збільшує ризик підви = 97;ення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій») і повинно здійснюватl= 0;ся обережно і з ретельним спостережеl= 5;ням.

О&= #1082;рім рекомендацo= 0;й, що пацієнта = 84; з незначним = 80; відхилення&= #1084;и печінкових проб (підвищення рівня АЛТ пр= 080; нормальномm= 1; рівні білірубіну або підвище = 85;ня рівня білірубіну = 74; 1,5 раза від ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід призначати 800 мг пазопані = 73;у 1 раз на день і хворим з помірною печінковою недостатніl= 9;тю (рівень білірубіну перевищує В = 52;Н в 1,5–3 рази незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати початкову д = 86;зу до 200 мг на денn= 0;, інших рекомендацo= 0;й щодо модифікаціo= 1; дози з огляд= 091; на результати печінкових тестів для х= 074;орих з уже існуючою печінковою недостатніl= 9;тю поки що не розроблено. Пазопаніб н = 77; рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (заг= 072;льний білірубін більш ніж у 3 рази вищий з= 072; ВМН незалежно від рівня АЛТ) (д&= #1080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Арте&#= 1088;іальна гіпертензіn= 3;.

П&= #1110;д час клінічних досліджень пазопанібу = 89;постерігал&#= 1080;ся випадки арт = 77;ріальної гіпертензіo= 1;, включаючи гіпертонічl= 5;і кризи. Артеріальнl= 0;й тиск має бут= 080; добре контрольовk= 2;ним ще до початк= 091; лікування пазопанібоl= 4;. У пацієнтів потрібно контролюваm= 0;и рівень артеріальнl= 6;го тиску на самому початку лік = 91;вання (не пізніше ніж за тиждень піс = 83;я початку лікування п = 72;зопанібом), а потім з частотою, необхідною для забезпе = 95;ення контролю за артеріальнl= 0;м тиском кров = 10;, і швидко призначати стандартну антигіпертk= 7;нзивну терапію у комбінації зі зниження = 84; дози або перервою у лікуванні п = 72;зопанібом відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» і «Побічні ре = 72;кції»). Артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (рівень систолічноk= 5;о тиску крові ≥ 150 або діастолічнl= 6;го ≥ 100 мм рт. ст) на тлі лікування п = 72;зопанібом розвиваєтьl= 9;я у ранні строки (приб= 083;изно у 40 % випадків вона розвив = 72;ється до 9 доби, приблизно у 90&= nbsp;% випадків — у перші 18 тижнів). Пазо&#= 1087;аніб необхідно відмінити, якщо є ознак= 080; гіпертонічl= 5;ого кризу або артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертk= 7;нзивну терапію і зниження дози пазопа = 85;ібу. Синдр= ом задньої обо = 88;отної енцефалопаm= 0;ії / задньої обо&#= 1088;отної лейкоенцефk= 2;лопатії.<= /p>

П&= #1110;д час застосуванl= 5;я пазопанібу = 87;овідомляло&#= 1089;ь про випадки синдрому задньої обо = 88;отної енцефалопаm= 0;ії / задньої обо = 88;отної лейкоенцефk= 2;лопатії. Синдром мож = 77; проявлятисn= 3; головним болем, артер= 110;альною гіпертензіn= 8;ю, судомами, летаргією, сплутаністn= 2; свідомості, сліпотою, іншими розладами зору та неврологічl= 5;ими порушеннямl= 0; і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування п = 72;зопанібом слід припинити назавжди. Інтерст&= #1080;ційне захворюванl= 5;я легенів (ІЗЛ) / п&= #1085;евмоніт.

У зв’язку із застосуванl= 5;ям пазопанібу = 87;овідомляло&#= 1089;я про розвито = 82; ІЗЛ, яке може мати смертельниl= 1; наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встано = 74;ити пильний нагляд за па= 094;ієнтами з індикативнl= 0;ми симптомами ІЗЛ/пневмон = 10;ту та припинит = 80; лікування пазопанібоl= 4; пацієнтів, у яких встановленl= 6; розвиток ІЗ = 51; або пневмоніту.

Порушенн= я функції серця / серцева недостатніl= 9;ть.

Слід оцінити співвідношk= 7;ння ризиків і користі лікування пазопанібоl= 4; перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі є порушення функції серця. Безпека та фармакокінk= 7;тика пазопанібу = 91; пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою серцевою недостатніl= 9;тю і в пацієнті= 074; з фракцією викиду лівого шлун = 86;чка нижче нормальногl= 6; рівня не досліджуваl= 3;ись. У клінічних дослідженнn= 3;х з пазопанібоl= 4; спостерігаl= 3;ись випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатніl= 9;ть та зменшенн = 03; фракції викиду лівого шлун = 86;чка. В рандомізо= ;ваному клінічному = 76;ослідженні лікування хворих на нирковокліm= 0;инну карциному пазопанібоl= 4; в порівнянн = 10; з сунітинібоl= 4; у пацієнтів, які мали кон= 090;роль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідженнn= 3;, порушення функції міо = 82;арда спостерігаl= 3;и у 13 % (47/362) пацієнтів групи пазопанібу, = 074; порівнянні = 79; 11 % (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна се = 88;цева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 0,5 % пацієнтів у кожній груп = 10; пацієнтів. У ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м’яких тканин (СМТ) застійна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася у 3 з 240 пацієнтів (1 %). У цьому дослідженнo= 0; зменшення фракції вик = 80;ду лівого шлуночка у суб’єктів дослідженнn= 3;, які проходили вимірюваннn= 3; на початку т= 072; в процесі лікування, спостерігаl= 3;ось у 11 % (15/140) у групі, що отримувала = 87;азопаніб, порівняно з 3&n= bsp;% (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

j= 0;актори ризику. = 13 із 15 суб’єктів у групі пазопанібу під час досл= 110;дження фази ІІІ при СМТ мали супутню гіп = 77;ртензію, що могло посилити серцеву дис = 92;ункцію у пацієнтів групи ризик = 91; внаслідок збільшення серцевого постнавантk= 2;ження. 99 % пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженнo= 0; фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, о= 090;римували антрацикліl= 5;. Попередня терапія антрацикліl= 5;ами може бути фактором ризику серцевої дисфункції. = Резул= 100;тати. 4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5 % від вихідного рівня), а 5 оду&= #1078;али частково (у межах норми, але на > 5 % нижче вихідного рівня). Один суб’єкт не о= 076;ужав, а щодо інших 5&= nbsp;суб’єктів дані спостережеl= 5;ня були недост = 91;пні.

Лік&#= 1091;вання. У пацієнтів з = 10; значним зниженням фракції вик = 80;ду лівого шлуночка (ФВЛШ) перериваннn= 3; застосуванl= 5;я та/або зниження дози пазопанібу слід поєднувати = 79; лікуванням гіпертензіo= 1; (якщо вона присутня, див. попередженl= 5;я про гіперте = 85;зію вище) відповідно до клінічни = 93; показань.=

Подовжен= ня інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointe= s).

Під час клінічних досліджень щодо вивчен = 85;я пазо = 87;анібу були = 79;афіксовані випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes (= див. розділ «Побічні реакції»). &#= 1055;азопаніб слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам, я= 082;і мають подовження інтервалу QT в анамнезі, як= 110; приймають протиаритмo= 0;чні або інші лікарські засоби, що можуть бути = 087;отенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мают= 100; значущі серцево-суд = 80;нні захворюванl= 5;я. При застосуванl= 5;і пазопанібm= 1; реком = 77;ндовано зробити електрокарk= 6;іограму перед початком лікування і = 088;обити її періодично протягом терапії, а також підтримуваm= 0;и рівні електролітo= 0;в (кальцію, магнію, калію) в межах нормальногl= 6; діапазону значень цих показників.

Артеріал= ьний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення пазопані= бу спосm= 0;ерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда, ст= 077;нокардії, ішемічного інсульту та транзиторнl= 0;х ішемічних атак на тлі прийому лік = 72;рського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладн = 77;нь. Лікарськиl= 1; засіб слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичнl= 0;х явищ або маю= 090;ь такі явища в анамнезі. За= 089;тосування пазопанібу не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичнo= 0; явища за попередні 6 місяців. Рішення про призначеннn= 3; лікування = 87;азопанібом має ґрунтуватиl= 9;я на оцінці співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к для кожного окремого пацієнта. Венознk= 2; тромбоембоl= 3;ія.

П&= #1110;д час клінічних досліджень дії пазопан = 10;бу спостерігаl= 3;ися випадки розвитку венозної тромбоембоl= 3;ії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів і = 79; карциномою м’яких тканин була вищою (5 %), ніж m= 1; групі з нирковокліm= 0;инною карциномою (2&n= bsp;%).

Тромботи= чна мікроангіоl= 7;атія.

Повідомляl= 3;ось про випадки тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії у ході клінічних досліджень застосуванl= 5;я пазо = 87;анібу n= 3;к монотерапіo= 1;, у комбінаці = 11; з бевацизум = 72;бом та у комбінації = 79; топотеканоl= 4; (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникн = 77;ння у хворого тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії лікування пазопані= бом l= 9;лід припинити назавжди. Після припинення лікування спостерігаk= 4;ся зворотний розвиток ефекту від тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії. Пазо = 87;аніб l= 5;е призначениl= 1; для застосу = 74;ання у комбінаці = 11; з іншими лікарськимl= 0; засобами. Гемораг= ;ічні ускладненнn= 3;.

П&= #1110;д час клінічних досліджень = 87;азопанібу реєструвалl= 0;ся випадки появи геморагічнl= 0;х ускладнень = 85;а тлі прийому = 083;ікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічнl= 0;х ускладнень. = 055;азопаніб не вивчався = 091; пацієнтів, які в анамнезі ма = 83;и епізоди кровохаркаl= 5;ня, внутрішньоm= 5;ерепні крововиливl= 0; або клінічн = 86; значущі шлу = 85;ково-кишков&= #1110; кровотечі протягом попередніх 6&nb= sp;місяців. Пазопаніб с = 83;ід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічнl= 0;х явищ. Аневриз&= #1084;и та розшаруванl= 5;я артерій.

Застосуван&= #1085;я інгібіторіk= 4; VEGF у пацієнтів з артеріаль = 85;ою гіпертензіn= 8;ю або без неї може сприят = 80; утворенню аневризм та/або розша= 088;уванню артерій. Пер= 096; ніж застосовувk= 2;ти пазопаніб, цей ризик слід ретельно зв = 72;жити для пацієнтів з такими факторами ризику, як ар&#= 1090;еріальна гіпертензіn= 3; або аневризма в анамнезі.=

Перф&#= 1086;рації та фістули шлунково-ки = 96;кового тракту (ШКТ).

П&= #1110;д час клінічних досліджень = 87;азопанібу були випадк = 80; перфорацій та утворенн = 03; фістул ШКТ н= 072; тлі прийому = 083;ікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфо = 88;ацій. Пазопаніб с = 83;ід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворенн = 03; фістул ШКТ.

Заго&#= 1108;ння ран.

Д&= #1086;слідження впливу пазо = 87;анібу на загоєння ран відсутн = 10;. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можут = 00; погіршуватl= 0; процес загоєння ра = 85;, терапію паз = 86;панібом слід припинити принаймні з = 72; 7 днів до запланованl= 6;го хірургічноk= 5;о втручання. Рішення про відновленнn= 3; терапії паз = 86;панібом має ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці, яка с&#= 1074;ідчитиме про адекватне загоєння операційноo= 1; рани. Пазопа= 085;іб необхідно відмінити пацієнтам і = 79; відкритими ранами.

Гіпо&#= 1090;иреоз.

П&= #1110;д час клінічних досліджень = 87;азопанібу були випадк = 80; розвитку гіпотиреозm= 1; на тлі прийому лік = 72;рського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовk= 2;ний проактивниl= 1; (упереджуюч = 80;й) моніторинг функції щитовидної залози.

Прот&#= 1077;їнурія.

П&= #1110;д час клінічних досліджень = 87;азопанібу реєструвалl= 0;ся випадки появи проте = 11;нурії на тлі прийому лік = 72;рського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовk= 2;но робити аналіз сечі до початку лікування т = 72; періодично під час тера= 087;ії, а також контролюваm= 0;и можливе посилення вже наявної протеїнуріo= 1;. Пазопаніб слід відмінити, якщо у паціє= 085;та розвиваєтьl= 9;я нефротичниl= 1; синдром.

Синдром лізису пухлин (СЛП).

В&= #1080;никнення СЛП, включаючи летальні випадки, бул= 086; пов’язано і = 79; застосуванl= 5;ям пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Підвищений ризик розвитку СЛ = 55; мають пацієнти зі швидкозросm= 0;аючими пухлинами, високим пухлинним навантаженl= 5;ям, порушенням функції нирок або зневодненнn= 3;м. Перед початком застосуванl= 5;я пазопанібу = 89;лід розглянути запобіжні заходи, такі як зниження високого рівня сечової кислоти та внутрішньоk= 4;енна гідратація. Пацієнти групи ризик = 91; повинні перебувати під ретельним н = 72;глядом і лікуватис = 03; відповідно до клінічни = 93; показань.=

Пневмото= ракс.

У клінічних дослідженнn= 3;х із залученням = 87;ацієнтів із розповсюджk= 7;ною саркомою м’ = 03;ких тканин повідомлялl= 6;ся про випадки пневмотораl= 2;су (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопанібоl= 4; пацієнтів слід ретельно обстежуватl= 0; на наявніст = 00; ознак та симптомів пневмотораl= 2;су.

Інфекції=

П&= #1086;відомлялос= ;я про випадки серйозних інфекцій (з нейтропеніn= 8;ю або без неї), іноді летальні. Комбінаці = 03; з іншими системними протипухлиl= 5;ними лікарськимl= 0; засобами.

К&= #1083;інічні дослідженнn= 3; дії пазопан = 10;бу (у комбінаці= 111; з пеметрексеk= 6;ом, лапатинібоl= 4; та пембролізуl= 4;абом) були припинені раніше чере = 79; загрозу пер = 77;вищеної токсичностo= 0; та/або смертності. Безпечної т = 72; ефективної комбінації доз цих ліка= 088;ських засобів встановити не вдалося. П&#= 1072;зопаніб не призначениl= 1; для застосуванl= 5;я у комбінаці = 11; з цими лікар= 089;ькими засобами.=

Ювенільн= а токсичністn= 0; у тварин.

З огляду на механізм ді = 11; пазопаніб може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання = 91; ранньому постнатальl= 5;ому періоді, том= 091; його не можн= 072; призначати дітям до 2 років. Вагітність.

Д&= #1086;клінічні дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; пазопанібу. Якщо лікарс = 00;кий засіб засто = 89;овується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітнілk= 2; під час заст= 086;сування пазопанібу, необхідно інформуватl= 0; пацієнтку про його пот= 077;нційну небезпеку для плода. Жінкам діто = 88;одного віку слід рекомендувk= 2;ти запобігати вагітності під час лікування пазопанібоl= 4; та протягом 2 тижнів післ = 03; його припинення (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

Взаємоді= ї.

Слід уникати сумісного застосуванl= 5;я з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4, Р-gp або BCRP через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»). Потрібно розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібіції CYP3A4, Р-gp або BCRP.

С&= #1083;ід уникати сумісного застосуванl= 5;я з індуктора = 84;и CYP3A4 через ризи = 82; зменшення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

П&= #1088;и сумісному застосуванl= 5;і з кетоконаз = 86;лом спостерігаl= 3;ися випадки гіперглікеl= 4;ії. З обережніс= ;тю слід застосовувk= 2;ти пазопаніб і = 79; субстратамl= 0; UGT1A1 (наприклад іринотеканl= 6;м), оскільки пазопаніб є інгібітороl= 4; UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Р&= #1077;комендуєть= ;ся уникати прийому грейпфрутоk= 4;ого соку під час лікування пазопанібоl= 4;. Важл = 80;ва інформація про допоміжні речовини.

Одна таблетка лікарськогl= 6; засобу містить 26,2 мг натрію (таблетка по 200 мг) або 52,4 мг натрію (таблетка по 400 мг). Слід бути обережним при застосуванl= 5;і пацієнтам, які дотриму = 02;ться натрієвої дієти.

&nb= sp;

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Фертильн= ість. Пазо = 87;аніб може порушувати фертильнісm= 0;ь у чоловіків та жінок. Під час досліджень на щурах спостерігаl= 3;ося зниження фертильносm= 0;і тварин жіночої ста = 90;і. Вагіт&#= 1085;ість. Д&= #1086;тепер відсутні переконливo= 0; доказові да = 85;і щодо застосуванl= 5;я пазопанібу = 74;агітним жінкам. Експ= 077;риментальн&= #1110; дослідженнn= 3; у тварин про= 076;емонструва&= #1083;и репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; пазопанібу. Потенційниl= 1; ризик для людини поки що залишаєт = 00;ся невідомим. П= 072;зопаніб не слід застосовувk= 2;ти під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від = 079;астосуванн&= #1103; переважає ризик. Якщо п&#= 1072;зопаніб застосовуєm= 0;ься під час вагітності або якщо пацієнтка завагітнілk= 2; на фоні прийому цьо = 75;о лікарськогl= 6; засобу, необхідно п = 86;інформуват&#= 1080; пацієнтку про потенційну небезпеку п = 72;зопанібу для плода.

Ж&= #1110;нкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти ефективні методи конт = 88;ацепції під час застосуванl= 5;я пазопанібу та протягом 2 тижнів післ = 03; припинення = 79;астосуванн&#= 1103; пазопанібу.

Пацієнти чоловічої статі (в тому числі ті, ком&#= 1091; проводили вазектомію) повинні використовm= 1;вати презерватиk= 4;и під час статевого акту в періо= 076; лікування пазопанібоl= 4; і протягом п= 088;инаймні 2 тижнів після прийому останньої дози пазопанібу, щоб уникнут = 80; можливого в = 87;ливу пазопанібу = 85;а вагітних жі = 85;ок або жінок репродуктиk= 4;ного віку. i= 5;еріод груд = 85;ого годування.= На сьогодні безпечністn= 0; застосуванl= 5;я пазопанібу = 91; період груд = 85;ого годування н = 77; досліджена. Не відомо, чи екскретуєтn= 0;ся пазопаніб у грудне молоко люди = 85;и, тому під час лікування п = 72;зопанібом жінці необх = 10;дно припинити годування грудьми.

 

Здатніст= ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Д&= #1086;тепер не проводилосn= 3; досліджень щодо впливу = 087;азопанібу на швидкіст = 00; реакції. З огляду на фармакологo= 0;чні властивостo= 0; пазопанібу, = 081;ого несприятлиk= 4;ий вплив на зда= 090;ність керувати автомобілеl= 4; або на можли= 074;ість працювати з різними механізмамl= 0; малоймовір&#= 1085;ий. При оцінці здатності пацієнта до такої діяльності = 87;отрібно враховуватl= 0; клінічний статус хворого та п= 088;офіль побічних реакцій паз = 86;панібу.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікування призначає лише лікар, який має дос= 074;ід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них засобів. Рекоменд= ована доза пазопа = 85;ібу для лікування нирковокліm= 0;инної карциноми т = 72; саркоми м’яких тканин становить 800 мг перораль = 85;о 1 раз на день. Лікування триває до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розвитку неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

П&= #1072;зопаніб-Віl= 9;та слід приймати поза прийомами їжі (принайм= 085;і за одну годину до їд= 080; або через дв= 110; години післ = 03; неї) (д&= #1080;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Т&= #1072;блетки Пазопаніб-В = 10;ста слід приймати не розжовуючи та запивати водою, впевн= 080;вшись у тому, що таблетка не поламана і н= 077; роздавлена (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Я&= #1082;що черговий прийом пазо = 87;анібу пропущений, його не потрібно приймати ме = 85;ш ніж за 12 годин до наступного прийому.

Модифіка= ції дози.

З метою контролю побічних реакцій та у випадку підвищеної індивідуалn= 0;ної чутливості до пазопані = 73;у можлива модифікаціn= 3; дози. Зміни дозування — як при збільшенні, так і при зменшенні дози — прово= 076;яться поетапно, з кроком 200 мг, враховуючи індивідуалn= 0;ну переноснісm= 0;ь пазопанібу, щоб забезпечитl= 0; належний нагляд за побічними реакціями. Доза пазопа= ;нібу не повинна перевищуваm= 0;и 800 мг.

Особ&#= 1083;иві групи пацієнтів.=

Нирк&#= 1086;ва недостатніl= 9;ть. Доте = 87;ер відсутній досвід застосуванl= 5;я пазопанібу = 87;ацієнтам з тяжкою нир= 082;овою недостатніl= 9;тю або пацієнтам, я= 082;им застосовуюm= 0;ь перитонеалn= 0;ний діаліз або гемодіаліз, тому призначеннn= 3; пазопанібу таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься. Ниркова недостатніl= 9;ть не повинна мати клініч = 85;о значущого впливу на фармакокінk= 7;тику пазопанібу, враховуючи низький рівень екскреції пазопанібу та його метаболітіk= 4; нирками, коригуваннn= 3; дози пазопа = 85;ібу при цьому не потрібне хворим з кліренсом к = 88;еатиніну ≥ 30 мл/хв (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Печі&#= 1085;кова недостатніl= 9;ть. Безп = 77;чність застосуванl= 5;я пазопанібу = 90;а особливостo= 0; його фармакокінk= 7;тики у пацієнтів = 079; печінковою недостатніl= 9;тю дотепер вивчені недостатньl= 6; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

В&= #1089;ім пацієнтам слід зробит = 80; печінкові п = 88;оби перед початком та під час лікування п = 72;зопанібом. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного с = 90;упеня слід застосовувk= 2;ти пазопаніб з = 086;бережністю, а також проводити ретельний к = 86;нтроль переносносm= 0;і.

Д&= #1083;я хворих з незначними = 74;ідхиленням&#= 1080; печінкових проб, що визначаютьl= 9;я як підвищен = 85;я рівня АЛТ пр= 080; нормальномm= 1; рівні білірубіну або як підвищення рівня білір = 91;біну в 1,5 раза вище ВМН незалежно від рівня АЛТ, доза паз&#= 1086;панібу становить 800 мг 1 раз на день. Для па = 94;ієнтів з помірною дисфункцієn= 2; печінки (рів= 077;нь загального білірубіну = 74; 1,5–3 рази вищий за ВМН незалежно в = 10;д рівня АЛТ) дозу пазопа = 85;ібу необхідно знизити до 200 мг на добу. Дотепер нед = 86;статньо даних про застосуванl= 5;я пазопанібу = 87;ацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (рівень загального білірубіну = 73;ільш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно в = 10;д рівня АЛТ); у зв’язку з ци= 084; призначеннn= 3; пазопанібу таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Паці&#= 1108;нти літньо&= #1075;о віку. Пацієнти ві = 82;ом від 65 років не потребують корекції дози, частот= 080; та способу прийому паз = 86;панібу.

&nb= sp;

Діти. Безпечні= сть та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я пазопанібу = 91; дітей дотепер не вивчені (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Передозува&= #1085;ня.

Симптоми= . У клінічних дослідженнn= 3;х вивчалися дози пазопа = 85;ібу до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, щ= 086; отримували = 81;ого у дозах 2000 мг т = 72; 1000 мг на добу, спостерігаl= 3;ися підвищена втомлюваніl= 9;ть 3-го ступеня тяжкості (дозоліміту = 74;альна токсичністn= 0;) та артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; 3-го ступеня тяжкості відповідно. Дотепер дос = 74;ід передозуваl= 5;ня пазопанібу = 86;бмежений.

Лікуванн= я. Спец = 80;фічного антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні пазопанібу немає. Застосовуюm= 0;ься звичайні підтримуваl= 3;ьні засоби залежно від клінічних показань. Ге= 084;одіаліз навряд чи буде сприят = 80; покращенню елімінації пазопанібу, оскільки ві = 85; майже не екскретуєтn= 0;ся нирками та значною мір = 86;ю зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;.

 

Побічні реакції.

Зведені дані, отримані в основному дослідженнo= 0; у пацієнтів = 079; НКК (VEG105192, n =3D 290), розширеномm= 1; дослідженнo= 0; (VEG107769, n =3D 71), допоміжномm= 1; дослідженнo= 0; фази II (VEG102616, n =3D 225) та рандомізовk= 2;ному відкритому дослідженнo= 0; не меншої ефективносm= 0;і в паралельниm= 3; групах фази III (VEG108844, n =3D 557), були проаналізоk= 4;ані в межах загальної о = 94;інки безпеки та переносносm= 0;і пазопанібу (всього n =3D 1149) в осіб з НКК.

Зведені дані, отримані в базовому дослідженнo= 0; у пацієнтів = 110;з саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG1107= 27, n =3D 369) і допоміжномm= 1; дослідженнo= 0; фази II (VEG20002, n =3D 142), були проаналізоk= 4;ані в межах загальної о = 94;інки безпеки та переносносm= 0;і пазопанібу (загальна популяція для оцінки безпеки n =3D 382) в осіб з СМТ.

Найбіль&= #1096; важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікоk= 4;аними в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; НКК або СМТ, були транзиторнk= 2; ішемічна ат = 72;ка, ішемічний інсульт, ішемія міокарда, ін= 092;аркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дис = 92;ункція, перф = 86;рація та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія = 90;ипу «пірует» та крововилив = 74; легенях, ШКТ &#= 1110; головному мозку. Всі небажані реакції вин = 80;кали у < 1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важлив = 10; серйозні небажані ре = 72;кції, ідентифікоk= 4;ані в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; СМТ, включал= 080; венозні тромбоембоl= 3;ічні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмотораl= 2;с.

Смертел&= #1100;ні явища, які вважались можливо повR= 17;язаними з пазопанібоl= 4;, включали крововилив = 91; ШКТ, крововилив = 91; легенях / кро&#= 1074;охаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію кишечнику т = 72; ішемічний інсульт.

Найбіль&= #1096; поширені небажані реакції (вин= 080;кли щонайменше = 91; 10 % пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєс = 90;ровані у випробуванl= 5;ях у пацієнтів = 079; НКК та СМТ: діарея, змін= 072; кольору волосся, гіп= 086;пігментаці&= #1103; шкіри, ексфоліатиk= 4;ний висип, гіпертензіn= 3;, нудота, головний біль, втомлюваніl= 9;ть, анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зменшення маси тіла, біль, підвищення рівнів алан = 10;намінотран&#= 1089;ферази та аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи. Нижч = 77; наведені побічні реакції за системами органів від = 87;овідно до MedDRA [Медични= 081; словник для регуляторнl= 6;ї діяльності]. Для класифікацo= 0;ї за частотою були викори = 89;тані такі термін = 80;: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/10= 0, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), частота невідома.

Категор&= #1110;ї визначені н = 72; підставі абсолютної частоти побічних реакцій за д= 072;ними клінічних досліджень. Також оціню = 74;алися післяреєстl= 8;аційні дані з безпеки та переносносm= 0;і у всіх клінічних дослідженнn= 3;х пазопанібу = 10; спонтанні повідомленl= 5;я. В межах кожн= 086;ї системи орг = 72;нів небажані реакції з ан= 072;логічною частотою представлеl= 5;о в порядку зменшення серйозностo= 0;.

 

Неба = 78;ані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зар= 077;єстровані в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; НКК (n =3D 1149) або пі = 76; час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я

С= ;истеми органів

Част&#= 1086;та (всі ступені)=

Небажан= ;і реакції

Всі ступенo= 0;

n (%)

Ступінь= ; 3

n (%)

Ступінь= ; 4

n (%)

Інфекц= 110;ї та інвазії

Часто

Інфекці= ;ї (з нейтропені= 108;ю чи без неї)†

Ч= ;астота невідома

Частота невідома

Частота невідома

Нечасто= ;

Інфекці= ;я ясен

1 = ;(< 1 %)

0

0

Інфекці= ;йний перитоніт

1 = ;(< 1 %)

0

0

Доброя= 082;існі, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи)

Н= ;ечасто

П= ;ухлинний біль

1 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Часто

Тромбоц= ;итопенія=

80&nbs= p;(7 %)

10 (< 1 %)

5 (< 1 %)

Нейтроп= ;енія

79&nbs= p;(7 %)

20 (2 %)

4 (< 1 %)

Лейкопе= ;нія

63&nbs= p;(5 %)

5 (< 1 %)

0

Н= ;ечасто

З= ;більшення кількості еритроциті= 074;

6 (0,03 %)

1=

0=

Р= ;ідко

Т= ;ромботична мікроангіо= 087;атія (включаючи т&= #1088;омботичну тромбоцито= 087;енічну пурпуру гем&#= 1086;літичний уремічний синдром)†

Част&#= 1086;та невідома

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

З боку ендокринно= 111; системи

Ч= ;асто

Г= ;іпотиреоз=

83 (7 %)<= /span>

1 = ;(< 1 %)

0=

З боку обміну речовин, метаболізм= 091;

Дуже часто

Знижени= ;й апетитд

317&nb= sp;(28 %)

14 (1 %)

0

Часто

Гіпофос= ;фатемія

21&nbs= p;(2 %)

7 (< 1 %)

0

Зневодн= ;ення

16&nbs= p;(1 %)

5 (< 1 %)

0

Н= ;ечасто

Г= ;іпомагнієм = 10;я

10 (< 1 %)

0=

0=

Ч= ;астота невідома

С= ;индром лізису пухлин*

Част&#= 1086;та невідома

Част&#= 1086;та невідома

Част&#= 1086;та невідома

З боку психіки

Ч= ;асто

Б= ;езсоння

30 (3 %)<= /span>

0=

0=

З боку нервової системи

Дуже часто

Дисгевз= ;іяв

254&nb= sp;(22 %)

1 (< 1 %)

0

Головни= ;й біль

122&nb= sp;(11 %)

11 (< 1 %)

0

Часто

Запамор= ;очення

55&nbs= p;(5 %)

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Летаргі= ;я

30&nbs= p;(3 %)

3 (< 1 %)

0

Паресте= ;зія

20&nbs= p;(2 %)

2 (< 1 %)

0

Перифер= ;ична сенсорна нейропатія

17&nbs= p;(1 %)

0

0

Нечасто= ;

Гіпесте= ;зія

8 = ;(< 1 %)

0

0

Транзит= ;орна ішемічна атака

7 = ;(< 1 %)

4 (< 1 %)

0

Сонливі= ;сть

3 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Гостре порушення мозкового кровообігу

2 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Ішемічн= ;ий інсульт

2 = ;(< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Р= ;ідко

С= ;индром оборотної задньої енцефалопа= 090;ії / синдром обо= ротної задньої лейкоенцеф= 072;лопатії†

Част&#= 1086;та невідома

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

З боку органів зору

Часто

Затуман= ;ення зору

19&nbs= p;(2 %)

1 (< 1 %)

0

Н= ;ечасто

Відшару= ;вання сітківки†

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Розрив сітківки†

1 (<= ; 1 %)

1 (< 1 %)

0

З= ;небарвленн = 03; вій

4 (< 1 %)

0=

0=

З боку серцево-суд&#= 1080;нної системи

Н= ;ечасто

Брадика= ;рдія

6 = ;(< 1 %)

0

0

Інфаркт міокарда

5 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

4 (< 1 %)

Серцева дисфункціяє

4 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

0

І= ;шемія міокарда

3 (< 1 %)&nb= sp;

1 = ;(< 1 %)

0=

Дуже часто

Артеріа= ;льна гіпертензі= 103;

473&nb= sp;(41 %)

115 (10 %)

1 (< 1 %)

Часто

Приплив= ;и

16&nbs= p;(1 %)

0

0

Венозне тромбоембо= 083;ічне явищеж

13&nbs= p;(1 %)

6 (< 1 %)

7 (< 1 %)

Почерво= ;ніння обличчя

12 (1 %)

0

0

Нечасто= ;

Гіперте= ;нзивний криз

6 = ;(< 1 %)

0

2 (< 1 %)

К= ;рововилив=

1 (< 1 %)

0=

0=

Р= ;ідко

А= ;невризми та розшаруван= 085;я артерій

Част&#= 1086;та невідома

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

З боку респіратор= 085;ої системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Часто

Носова кровотеча

50&nbs= p;(4 %)

1 (< 1 %)

0

Дисфоні= ;я

48&nbs= p;(4 %)

0

0

Задишка= ;

42&nbs= p;(4 %)

8 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Кровоха= ;ркання

15&nbs= p;(1 %)

1 (< 1 %)

0

Нечасто= ;

Ринорея= ;

8 = ;(< 1 %)

0

0

Легенев= ;ий крововилив

2 = ;(< 1 %)

0

0

Пневмот= ;оракс

1 = ;(< 1 %)

0

0

Р= ;ідко

І= ;нтерстиціа = 83;ьна хвороба легень / пнев= моніт†

Част&#= 1086;та невідома

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Діарея<= /o:p>

614&nb= sp;(53 %)

65 (6 %)

2 (< 1 %)

Нудота<= /o:p>

386&nb= sp;(34 %)

14 (1 %)

0

Блюванн= ;я

225&nb= sp;(20 %)

18 (2 %)

1 (< 1 %)

Біль в шлункуа

139&nb= sp;(12 %)

15 (1 %)

0

Часто

Стомати= ;т

96&nbs= p;(8 %)

4 (< 1 %)

0

Диспесі= ;я

83&nbs= p;(7 %)

2 (< 1 %)

0

Метеори= ;зм

43&nbs= p;(4 %)

0

0

Здуття живота

36&nbs= p;(3 %)

2 (< 1 %)

0

Утворен= ;ня виразок в ротовій порожнині

28&nbs= p;(2 %)

3 (< 1 %)

0

Сухість в роті

27&nbs= p;(2 %)

0

0

Н= ;ечасто

Панкреа= ;тит

8 = ;(< 1 %)

4 (< 1 %)

0

Ректаль= ;ний крововилив

8 = ;(< 1 %)

2 (< 1 %)

0

Наявніс= ;ть свіжої крові в калі<= o:p>

6 = ;(< 1 %)

0

0

Кровови= ;лив у шлунково-ки&#= 1096;ковому тракті

4 = ;(< 1 %)

2 (< 1 %)

0

Мелена<= /o:p>

4 = ;(< 1 %)

1(< 1 %)

0

Часті випорожнен= 085;я

3 = ;(< 1 %)

0

0

Ректаль= ;ний крововилив

2 = ;(< 1 %)

0

0

Перфора= ;ція товстого кишечника

2 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Кровови= ;лив в ротовій порожнині

2 = ;(< 1 %)

0

0

Кровови= ;лив у верхніх відділах шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

2 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Зовнішн= ;я кишкова фістула

1 = ;(< 1 %)

0

0

Криваве блювання

1 = ;(< 1 %)

0

0

Геморої= ;дальний крововилив

1 = ;(< 1 %)

0

0

Перфора= ;ція клубової кишки

1 = ;(< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Кровови= ;лив у стравоході

1 = ;(< 1 %)

0

0

Р= ;етроперито = 85;еальний крововилив

1 (< 1 %)

0=

0=

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Часто

Гіпербі= ;лірубінемі = 03;

38&nbs= p;(3 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Відхиле= ;ння показників функції печінки

29&nbs= p;(3 %)

13 (1 %)

2 (< 1 %)

Гепатот= ;оксичність

18&nbs= p;(2 %)

11(< 1 %)

2 (< 1 %)

Н= ;ечасто

Жовтяни= ;ця

3 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Медикам= ;ентозне ураження печінки

2 = ;(< 1 %)

2 (< 1 %)

0

П= ;ечінкова недостатні= 089;ть†

1 (< 1 %)

0=

1 = ;(< 1 %)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Зміна кольору волосся

404&nb= sp;(35 %)

1 (< 1 %)

0

Долонно= ;-підошовний синдром

206&nb= sp;(18 %)

39 (3 %)

0

Алопеці= ;я

130&nb= sp;(11 %)

0

0

Висип

129&nb= sp;(11 %)

7 (< 1 %)

0

Часто

Гіпопіг= ;ментація шкіри

52&nbs= p;(5 %)

0

0

Сухість шкіри

50&nbs= p;(4 %)

0

0

Свербіж= ;

29&nbs= p;(3 %)

0

0

Еритема= ;

25&nbs= p;(2 %)

0

0

Депігме= ;нтація шкіри

20&nbs= p;(2 %)

0

0

Гіпергі= ;дроз

17&nbs= p;(1 %)

0

0

Н= ;ечасто

Ураженн= ;я нігтів

11&nbs= p;(< 1 %)

0

0

Лущення шкіри

10&nbs= p;(< 1 %)

0

0

Реакція фоточутлив= 086;сті

7 = ;(< 1 %)

0

0

Еритема= ;тозний висип

6 = ;(< 1 %)

0

0

Ураженн= ;я шкіри

5 = ;(< 1 %)

0

0

Макуляр= ;ний висип

4 = ;(< 1 %)

0

0

Висип зo= 0; свербежем

3 = ;(< 1 %)

0

0

Пузирча= ;стий висип

3 = ;(< 1 %)

0

0

Генерал= ;ізований свербіж

2 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Генерал= ;ізований висип

2 = ;(< 1 %)

0

0

Папуляр= ;ний висип

2 = ;(< 1 %)

0

0

П= ;ідошовна еритема

1 (< 1 %)

0=

0=

В= ;иразка шкіри†

Част&#= 1086;та невідома

Ч= ;астота невідома

Ч= ;астота невідома

З боку опорно-рухо&#= 1074;ої системи та сполучної тканини

Часто

Артралг= ;ія

48&nbs= p;(4 %)

8 (< 1 %)

0

Міалгія= ;

35&nbs= p;(3 %)

2 (< 1 %)

0

М’язові спазми

25&nbs= p;(2 %)

0

0

Н= ;ечасто

С= ;келетно-м’я= 079;овий біль

9 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0=

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Дуже часто

Протеїн= ;урія

135&nb= sp;(12 %)

32 (3 %)

0

Н= ;ечасто

К= ;рововилив у сечовивідн= 080;х шляхах

1 (< 1 %)

0=

0=

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Н= ;ечасто

Менораг= ;ія

3 = ;(< 1 %)

0

0

Вагінал= ;ьний крововилив

3 = ;(< 1 %)

0

0

М= ;етрорагія=

1 (< 1 %)

0=

0=

Загаль= 085;і розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто

Втомлюв= ;аність

415 (3= 6 %)

65 (6 %)

1 (< 1 %)

Часто

Запален= ;ня слизової оболонки

86&nbs= p;(7 %)

5 (< 1 %)

0

Астенія= ;

82&nbs= p;(7 %)

20 (2 %)

1 (< 1 %)

Набряк&= #1073;

72&nbs= p;(6 %)

1 (< 1 %)

0

Біль у грудях

18&nbs= p;(2 %)

2 (< 1 %)

0

Нечасто= ;

Озноб

4 = ;(< 1 %)

0

0

П= ;орушення слизової оболонки

1 (< 1 %)

0=

0=

Лабора= 090;орні показники

Дуже часто

Підвище= ;ння рівнів аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

246&nb= sp;(21 %)

84 (7 %)

14 (1 %)

Підвище= ;ння рівнів аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи

211&nb= sp;(18 %)

51 (4 %)

10 (< 1 %)

Часто

Зменшен= ;ня маси тіла

96&nbs= p;(8 %)

7 (< 1 %)

0

Підвище= ;ння рівнів білірубіну в крові

61&nbs= p;(5 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Підвище= ;ння рівнів креатиніну в крові

55&nbs= p;(5 %)

3 (< 1 %)

0

Підвище= ;ння рівнів ліпази

51&nbs= p;(4 %)

21 (2 %)

7 (< 1 %)

Зменшен= ;ня кількості лейкоцитівг

51&nbs= p;(4 %)

3 (< 1 %)

0

Підвище= ;ння рівнів тиреотропн= 086;го гормону в крові

36&nbs= p;(3 %)

0

0

Підвище= ;ння рівнів амілази

35&nbs= p;(3 %)

7 (< 1 %)

0

Підвище= ;ння рівнів гамма-глюта&#= 1084;ілтрансфер= ази

31&nbs= p;(3 %)

9 (< 1 %)

4 (< 1 %)

Підвище= ;ння артеріальн= 086;го тиску

15&nbs= p;(1 %)

2 (< 1 %)

0

Підвище= ;ння рівнів сечовини в крові

12&nbs= p;(1 %)

1 (< 1 %)

0

Відхиле= ;ння показників функціонув= 072;ння печінки

12&nbs= p;(1 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Нечасто= ;

Підвище= ;ння рівнів печінкових ферментів

11&nbs= p;(< 1 %)

4 (< 1 %)

3 (< 1 %)

Підвище= ;ння рівнів глюкози в крові

7 = ;(< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Подовже= ;ння інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

7 = ;(< 1 %)

2 (< 1 %)

0

Підвище= ;ння рівнів трансаміна= 079;и

7 = ;(< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Відхиле= ;ння показників функції щитовидної залози

3 = ;(< 1 %)

0

0

Підвище= ;ння діастолічн= 086;го артеріальн= 086;го тиску

2 = ;(< 1 %)

0

0

Підвище= ;ння систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску

1 = ;(< 1 %)

0

0

† Небажk= 2;ні реакції, пов’язані з лікуванням, &= #1103;кі були зареєстров= 072;ні протягом післяреєст= 088;аційного застосуван= 085;я (спонтанні повідомлен= 085;я та серйозні небажані реакції, зареєстров= 072;ні в усіх клінічних дослідженн= 103;х пазопанібу).<= o:p>

* Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлял= 086;ся лише протягом постмаркет= 080;нгового періоду. Частоту не можна оціни&#= 1090;и за наявними даними.

 

Були об’єднані такі терміни:

а Біль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та біль у нижніх відділах шлунка.

б Набряк, периферичн= 080;й набряк, набряк очей, локалізова= 085;ий набряк та набряк обли&#= 1095;чя.

в Дисгевзія, агевзія та гіпогевзія.

г Зменшення кількості білих клітин крові, зменш&= #1077;ння кількості нейтрофілі= 074; та зменшенн&#= 1103; кількості лейкоцитів.

д Знижений апетит та анорексія.

є Серцева дисфункція, дисфункція лівого шлун&#= 1086;чка, серцева недостатні= 089;ть та рестриктив= 085;а кардіоміоп= 072;тія.

ж= ; Вено&#= 1079;не тромбоембо= 083;ічне явище, тромбоз гли&#= 1073;оких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз.

Нейтроп&= #1077;нія, тромбоцитоl= 7;енія та долонно-п= 110;дошовний синдром частіше спостерігаl= 3;ися у пацієнтів східно-азіа = 90;ського походження.

 

Н&= #1077;бажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровk= 2;ні в дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; СМТ (n =3D 382).

С= ;истеми органів

Частота (всі ступені)=

Н= ;ебажані реакції

Всі ступені

n (%)<= o:p>

Ступінь= ; 3

n (%)<= o:p>

Ступінь= ; 4

n (%)

Інфекції та інвазії

часто

І= ;нфекція ясен

4 (1 %)

0

0=

Доб= роякісні, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня (включаючи кісти та поліпи) шрифт

Дуже часто

П= ;ухлинний біль

121 (32%)

32 (8 %)

0=

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Д= ;уже часто

Л= ;ейкопенія=

106 (4= 4 %)

3 (1&n= bsp;%)

0

Т= ;ромбоцитоп = 77;нія

86 (36=  %)

7 (3&n= bsp;%)

2 (< 1 %)

Н= ;ейтропенія

79 (33=  %)

10 (4&= nbsp;%)

0

Нечасто= ;

Т= ;ромботична мікроангіо= 087;атія (включаючи т&= #1088;омботичну тромбоцито= 087;енічну пурпуру та гемолітичн= 080;й уремічний синдром)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0=

З боку ендокринно= 111; системи

Часто

Г= ;іпотиреоз=

18 (5 %)

0

0=

З боку обмі= ну речовин, метаболізм= 091;

Д= ;уже часто

З= ;нижений апетит

108 (2= 8 %)

12 (3&= nbsp;%)

0

Г= ;іпоальбумі = 85;еміяє

81 (34=  %)

2 (<= ; 1 %)

0

Ч= ;асто

З= ;неводнення

4 = ;(1 %)

2 = ;(1 %)

0

Нечасто= ;

Г= ;іпомагнієм = 10;я

1 (< 1 %)

0

0=

Частота невідома

Синдром лізису пухлин*

Част&#= 1086;та н= ;евідома

Част&#= 1086;та н= ;евідома

Част&#= 1086;та н= ;евідома

З боку психіки

Часто

Б= ;езсоння

5 (1 %)

1 (< 1 %)

0=

З боку нервової системи

Д= ;уже часто

Д= ;исгевзіяв=

79 (21=  %)

0=

0

Г= ;оловний біль

54 (14=  %)

2 (<= ; 1 %)

0

Ч= ;асто

П= ;ериферична сенсорна нейропатія

30 (8&= nbsp;%)

1 (<= ; 1 %)

0

З= ;апаморочен = 85;я

15 (4&= nbsp;%)

0=

0

Нечасто= ;

С= ;онливість=

3 (<= ; 1 %)

0=

0

П= ;арестезія=

1 (<= ; 1 %)

0=

0

І= ;нфаркт мозку

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

З боку органів зору

Ч= ;асто

З= ;атуманення зору

15 (4 %)

0

0=

З боку серцево-суд&#= 1080;нної системи

Ч= ;асто

С= ;ерцева дисфункціяж

21 (5 %)

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Д= ;исфункція лівого шлуночка

13 (3 %)

3 (< 1 %)

0

Б= ;радикардія

4 = ;(1 %)

0=

0

Нечасто= ;

І= ;нфаркт міокарда

1 (< 1 %)

0

0=

Д= ;уже часто

Г= ;іпертензія

152 (40 %)

26 (7 %)

0

Ч= ;асто

В= ;енозне тромбоембо= 083;ічне явищег

13 (3 %)

4 (1 %)

5 (1 %)

П= ;рипливи

12 (3&= nbsp;%)

0=

0

П= ;очервонінн = 03; обличчя

4 (1 %)

0=

0

Нечасто= ;

К= ;рововилив=

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0=

Невідом= ;о

А= ;невризми та розшаруван= 085;я артерій

Частота невідома

Частота невідома

Ч= ;астота невідома

З боку респіратор= 085;ої системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Ч= ;асто

Н= ;осова кровотеча

22 (6 %)

0=

0

Д= ;исфонія

20 (5&= nbsp;%)

0=

0

З= ;адишка

14 (4&= nbsp;%)

3 (< 1 %)

0

К= ;ашель

12 (3&= nbsp;%)

0=

0

П= ;невмоторак = 89;

7 (2&n= bsp;%)

2 (<= ; 1 %)

1 (< 1 %)

Г= ;икавка

4 (1&n= bsp;%)

0=

0

К= ;рововилив у легенях

4 (1&n= bsp;%)

1 (< 1 %)

0

Н= ;ечасто

Б= ;іль в ротоглотці

3 = ;(< 1 %)

0=

0

К= ;рововилив у бронхах

2 (<= ; 1 %)

0=

0

Р= ;инорея

1 (<= ; 1 %)

0=

0

К= ;ровохаркан = 85;я

1 = ;(< 1 %)

0=

0

Рідко

І= ;нтерстиціа = 83;ьна хвороба легень / пнев= моніт†

Ч= ;астота н= ;евідома

Ч= ;астота н= ;евідома

Част&#= 1086;та н= ;евідома

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Д= ;уже часто

Д= ;іарея

174 (4= 6 %)

17 (4 %)

0

Н= ;удота

167 (4= 4 %)

8 (2&n= bsp;%)

0

Б= ;лювання

96 (25=  %)

7 (2&n= bsp;%)

0

Б= ;іль у шлункуа=

55 (14=  %)

4 (1&n= bsp;%)

0

С= ;томатит

41 (11=  %)

1 (<= ; 1 %)

0

Ч= ;асто

З= ;дуття живота

16&nbs= p;(4 %)

2 = ;(1 %)

0

С= ;ухість у роті

14 (4&= nbsp;%)

0=

0

Д= ;испесія

12 (3&= nbsp;%)

0=

0

К= ;рововилив у ротовій порожнині

5 (1&n= bsp;%)

0=

0

М= ;етеоризм=

5 (1&n= bsp;%)

0=

0

А= ;нальний крововилив

4 (1&n= bsp;%)

0=

0

Нечасто= ;

К= ;рововилив у ШКТ

2 (< 1 %)

0=

0

Р= ;ектальний крововилив

2 (<= ; 1 %)

0=

0

З= ;овнішня кишкова фістула

1 (<= ; 1 %)

1 (< 1 %)

0

К= ;рововилив у шлунку

1 (<= ; 1 %)

0=

0

М= ;елена

2 = ;(< 1 %)

0=

0

К= ;рововилив у стравоході

1 (<= ; 1 %)

0=

1 (< 1 %)

П= ;еритоніт=

1 (<= ; 1 %)

0=

0

Р= ;етроперито = 85;еальний крововилив

1 (<= ; 1 %)

0=

0

К= ;рововилив у верхніх відділах шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

П= ;ерфорація клубової кишки

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

З боку печінки і жовчовивід= 085;их шляхів

Нечасто= ;

В= ;ідхилення показників функції печінки

2 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Ч= ;астота н= ;евідома

П= ;ечінкова недостатні= 089;ть*

Част&#= 1086;та н= ;евідома

Част&#= 1086;та н= ;евідома

Част&#= 1086;та н= ;евідома

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Д= ;уже часто

З= ;міна кольору волосся

93 (24 %)

0=

0

Г= ;іпопігмент = 72;ція шкіри

80 (21=  %)

0=

0

Е= ;ксфоліатив = 85;ий висип

52 (14=  %)

2 = ;(< 1 %)

0

Ч= ;асто

А= ;лопеція

30 (8&= nbsp;%)

0=

0

У= ;раження шкірив

26&nbs= p;(7 %)

4 = ;(1 %)

0

С= ;ухість шкіри

21 (5&= nbsp;%)

0=

0

Г= ;іпергідроз

18 (5 = %)

0=

0

У= ;раження нігтів

13&nbs= p;(3 %)

0=

0

С= ;вербіж

11&nbs= p;(3 %)

0=

0

Е= ;ритема

4 (1&n= bsp;%)

0=

0

Нечасто= ;

В= ;иразки на шкірі

3 (< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0

В= ;исип

1 = ;(< 1 %)

0=

0

П= ;апулярний висип

1 = ;(< 1 %)

0=

0

Р= ;еакція фоточутлив= 086;сті

1 = ;(< 1 %)

0=

0

Д= ;олонно-підо= 096;овний синдром

2 (< 1 %)

0

0=

З боку опорно-рухо&#= 1074;ої системи та сполучної тканини

Ч= ;асто

С= ;келетно-м’я= 079;овий біль

35&nbs= p;(9 %)

2 = ;(< 1 %)

0

М= ;іалгія

28&nbs= p;(7 %)

2 = ;(< 1 %)

0

М= ;’язові спазми

8 = ;(2 %)

0=

0

Нечасто= ;

А= ;ртралгія=

2 (< 1 %)

0

0=

З боку нирок т&= #1072; сечовиділь= 085;ої системи

Нечасто= ;

П= ;ротеїнурія

2 (< 1 %)

0

0=

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Н= ;ечасто

В= ;агінальний крововилив

3 = ;(< 1 %)

0=

0

М= ;енорагія=

1 (< 1 %)

0

0=

Заг= альні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Д= ;уже часто

В= ;томлюваніс = 90;ь

178 (4= 7 %)

34 (9&= nbsp;%)

1 (< 1 %)

ч= ;асто

Н= ;абрякб

18 (5 %)

1 = ;(< 1 %)

0

Б= ;іль у грудях

12 (3 %)

4 = ;(1 %)

0

О= ;зноб

10 (3&= nbsp;%)

0=

0

Н= ;ечасто

З= ;апалення слизової оболонкид

1 = ;(< 1 %)

0=

0

А= ;стенія

1 (< 1 %)

0

0=

Лаб= ораторні показники з

Д= ;уже часто

З= ;меншення маси тіла

86&nbs= p;(23 %)

5 = ;(1 %)

0

Ч= ;асто

П= ;атології, виявлені при огляді ЛОР-органівд

29&nbs= p;(8 %)

4 = ;(1 %)

0

П= ;ідвищення рівнів аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

8 = ;(2 %)

4 = ;(1 %)

2 (< 1 %)

В= ;ідхилення рівня холестерин= 091; в крові

6 = ;(2 %)

0=

0

П= ;ідвищення рівнів аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи

5 = ;(1 %)

2 = ;(< 1 %)

2 (< 1 %)

П= ;ідвищення рівнів гамма-глюта&#= 1084;ілтрансфер= ази

4 = ;(1 %)

0=

3 (< 1 %)

Н= ;ечасто

П= ;ідвищення рівнів білірубіну в крові

2 = ;(< 1 %)

0=

0

З= ;міна рівня аспар&#= 1090;атамінотра= нсферази<= /p>

2 = ;(< 1 %)

0=

2 (< 1 %)

З= ;міна рівня алані&#= 1085;амінотранс= ферази

1 = ;(< 1 %)

0=

1 (< 1 %)

З= ;меншення кількості тромбоциті= 074;

1 = ;(< 1 %)

0=

1 (< 1 %)

П= ;одовження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

2 = ;(< 1 %)

1 = ;(< 1 %)

0

† Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстров= 072;ні протягом післяреєст= 088;аційного застосуван= 085;я (спонтанні повідомлен= 085;я та серйозні &= #1085;ебажані реакції, зареєстров= 072;ні в усіх кліні&= #1095;них дослідженн= 103;х пазопанібу).<= o:p>

* Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлял= 086;ся лише протягом постмаркет= 080;нгового періоду. Частоту не можна оціни&#= 1090;и за наявними даними.

&= nbsp;

Б= ;ули об’єднані такі терміни:

а= ; Б= ;іль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та шлунково-ки&#= 1096;ковий біль.

б= ; Н= ;абряк, периферичн= 080;й набряк та набряк пові&#= 1082;.

в= ; Б= ;ільшість цих випадків описували долонно-під&#= 1086;шовний синдром.

г= ; В= ;енозні тромбоембо= 083;ічні явища включають терміни: тромбоз глибоких вен, легенева емболія та л&= #1077;геневий тромбоз.

д= ; У більшості цих випадків описували мукозит.

є= ; Ч= ;астота базується на лабораторн= 080;х значеннях дослідженн= 103; VEG110727 (N =3D 240). Ці явища= рідше визначалис= 103; дослідника= 084;и як небажані &= #1088;еакції, ніж на це вказували дані лабораторн= 080;х аналізів.

ж= ; Я= ;вища серцевої дисфункції включають терміни: дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатні= 089;ть та рестриктив= 085;а кардіоміоп= 072;тія.

з= ; Ч= ;астота базується на небажаних явищах, про які повідом&#= 1083;яли дослідники. Відхилення лабораторн= 080;х показників реєструвал= 080;ся як небажані явища дослідника= 084;и рідше, ніж на це вказували дані лабораторн= 080;х аналізів.<= /o:p>

 

У пацієнтів східно-азій = 89;ького походження частіше спостерігаl= 3;и нейтропеніn= 2;, тромбоцитоl= 7;енію та синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії.

 

= П= ;овідомленн = 03; про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідомлен&#= 1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має в= 077;лике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

&nb= sp;

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання. Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати в недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка= . По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в пачці з картону.

 

Категорі= я відпуску. За рецептом.=

 

Виробник= и.

РЕМЕДІК&= #1040; ЛТД

а&= #1073;о

ФАРОС МТ Лімітед

&nb= sp;

Місцезна= ходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; їх діяльності=

в&= #1091;л. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, Лімасол, 3056, Кіпр

а&= #1073;о

Hf62x, Промислова зона Гал Фар, Гал Фар, Бірзеббуга, BBG 3000, Мальта=

------=_NextPart_01DA26A7.A20FA860 Content-Location: file:///C:/6A098EB2/UA202790102_1B42.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DA26A7.A20FA860 Content-Location: file:///C:/6A098EB2/UA202790102_1B42.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA26A7.A20FA860 Content-Location: file:///C:/6A098EB2/UA202790102_1B42.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

18