MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50 Content-Location: file:///C:/6809CB44/UA186440101_218D.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІН&= #1057;ТРУКЦІЯ

дл&= #1103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

= 51;ЕКОКСА

(LEKOXA)

 

 

Склад:

діюча речовина: целекоксиб;

1 капсула тверда містить целекоксибm= 1; 100 мг або 200 мг;

до&= #1087;оміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію лаурилсульm= 2;ат; натрію кроскармелl= 6;за; повідон; спирт ізопр = 86;піловий; магнію стеарат;

капс= ;ули по 100 мг: капсула (з= 072;ліза оксид червони= ;й (E 172), титану діоксид (E 171), желатин);

капс= ;ули по 200 мг: капсула (титану діоксид (E 171), же&#= 1083;атин).

 

Лі&= #1082;арська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

капс= ;ули по 100 мг – тверді желатинові капсули, розміром №2, непрозорі, кришечка та корпус бежевого кольору, що містять порошок білого або майже білог = 86; кольору;

капс= ;ули по 200 мг – тверді желатинові капсули, розміром №0, непрозорі, кришечка та корпус білого кольору, що містять пор = 86;шок білого або майже білог = 86; кольору.

 

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група.

Протиза&#= 1087;альні та антиревматl= 0;чні засоби. Кокс= 080;би. Код АТХ M01A H01.

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.=

Механізм дії.

Целекоксиб має знеболювалn= 0;ні, протизапалn= 0;ні та жарознижувk= 2;льні властивостo= 0;. Вважається, що механізм його дії пов’язаний = 79; інгібуваннn= 3;м синтезу про = 89;тагландині&#= 1074;, переважно шляхом інгібуваннn= 3; циклооксигk= 7;нази-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб = 08; потужним інгібітороl= 4; синтезу простагланk= 6;инів in vitro. Концентрацo= 0;ї целекоксибm= 1;, які були досягнуті під час терапії, спричиняли ефекти in vivo.

Простаглан&= #1076;ини підвищують чутливість = 72;ферентних нервів та посилюють дію брадикі = 85;іну, стимулюючи біль, у моделях на тваринах. Простагланk= 6;ини є медіаторамl= 0; запалення. Оскільки целекоксиб = 08; інгібітороl= 4; синтезу простагланk= 6;инів, механізм його дії мож= 077; бути зумовлений зниженням рівня прост = 72;гландинів у периферичнl= 0;х тканинах.=

 

Фармакодин&= #1072;мічні властивостo= 0;.

Впл= ;ив на тромбоцити.

У клінічних дослідженнn= 3;х з участю здорових добровольцo= 0;в застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; у разових дозах до 800 мг та багаторазоk= 4;их дозах до 600 мг 2 рази на добу протягом періоду до 7 = 076;нів (що перевищу= 108; рекомендовk= 2;ні терапевтичl= 5;і дози) не впливало на зменшення агрегації тромбоцитіk= 4; або подовження часу згорта = 85;ня крові. Через відсутністn= 0; впливу на тромбоцити целекоксиб не можна застосовувk= 2;ти як замінник ацетилсаліm= 4;илової кислоти для профілактиl= 2;и захворюванn= 0; серцево-судинної системи. Невідомо, чи впливає целекоксиб на тромбоци = 90;и у плані підвищення ризику розвитку се = 88;йозних серцево-судинних тромботичнl= 0;х побічних реакцій, пов’язаних із застосув = 72;нням целекоксибm= 1;.

Зат= ;римка рідини.

Пригніченн&= #1103; синтезу простагланk= 6;ину Е2 (ПГE2) може призводити до затримки натрію та во= 076;и за рахунок збільшення реабсорбціo= 1; у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового ш = 72;ру нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважа&= #1108;ться, що ПГE2 пригнічує реабсорбціn= 2; води у збірних трубочках, перешкоджаn= 2;чи дії антидіуретl= 0;чного гормону.

Фармако = 82;інетика.

Показники впливу целекоксибm= 1; збільшуютьl= 9;я приблизно пропорційнl= 6; до дози післ= 103; застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу= ;; при вищих дозах спостерігаn= 8;ться менш пропорційнk= 7; збільшення показників. Целекоксиб характеризm= 1;ється широким розподілом та високим рівнем зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров = 10;. Целекоксиб метаболізуn= 8;ться головним чином CYP2C9 з періодом напіввиведk= 7;ння приблизно 11 годин.

Аб = 89;орбція.

П&= #1110;сля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я максимальнl= 0;й рівень целекоксибm= 1; у плазмі крові досяг = 72;ється приблизно через 3 години. У ра&#= 1079;і прийому натще у дозі до 200 мг 2ра&= #1079;и на добу як максимальнl= 0;й рівень целекоксибm= 1; у плазмі кров = 10; (Cmax), так і площа під ф= 072;рмакокінет&= #1080;чною криво= 102; (AUC) приблизно пропорційнo= 0; до дози; при вищих дозах значення Cmax та AUC збільшуютьl= 9;я сублінійно (див. розділ «Вплив вживання їжі»). Дослідженнn= 3; абсолютної біодоступнl= 6;сті целекоксиk= 3;у не пр&= #1086;водили. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і рівноважниl= 1; стан досягаєтьсn= 3; на п’ятий день або раніше. Фармакокінk= 7;тичні параметри целекоксибm= 1; у групі здорових добровольцo= 0;в наведено у таблиці 1.=

Таблиця 1

Кінетика розподілу разової дози (200 мг) целекоксибm= 1; у здорових добровольцo= 0;в1

Середні (коефіцієнт варіації, %) значення фа&#= 1088;макокінети= чних параметрів

Cmax, нг/мл

Еф&#= 1077;ктивний t1/2, год

Vss/F, л

CL/F, л/год

705 (3= 8)

2,8 (37)

11,2 (= 31)

429 (34)

27,7 (28)

1 добровольц= 110; після засто&#= 1089;ування целекоксиб= 091; натще (n=3D36, 19–52 роки)<= /o:p>

Vss/F – об’єм розподілу в рівноважноl= 4;у стані.<= o:p>

CL/F – плазмовий кліренс.

Вп = 83;ив вжив= 072;ння ї= ;жі.

П&= #1088;и застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; з їжею з висо&#= 1082;им вмістом жирів Cmax спостерігаl= 3;ись із затримко = 02; приблизно н = 72; 1–2 го&= #1076;ини з підвищенняl= 4; загальної абсорбції (AUC) від 10&nbs= p;% до 20 %. = 55;ри застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; натще у доза= 093; понад 200 мг спостерігаn= 8;ться сублінійне = 79;більшення значень Cmax та AUC, що= пов’язуют = 00; з його низькою розчинністn= 2; у водному середовищі.

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; з антацидам = 80;, що містять а= 083;юміній та магній, призводило до зниження його концентрацo= 0;ї у плазмі крові зі зни= 078;енням показника Cmax на 37 % та AUC на 10 %.<= span style=3D'letter-spacing:-.2pt'> Целек&= #1086;ксиб у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі. Для покращення всмоктуванl= 5;я вищі дози (400 м= г 2 рази на добу) слід застосовувk= 2;ти разом із їжею.

У здорових дорослих добровольцo= 0;в загальний вплив при системному застосуванl= 5;і (AUC) целекоксибm= 1; не відрізнявсn= 3; при проковт = 91;ванні капсули та при розведенні її вмісту в яблучному пюре. &= #1055;ісля прийому вмісту капсули з яблучним пю = 88;е не спостерігаl= 3;и жодних значущих змін показн = 80;ків Cmax, часу досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (Tmax) або періоду напіввиведk= 7;ння (t1/2) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ро = 79;поділ.

У здорових добровольцo= 0;в при застосуванl= 5;і в клінічном = 91; діапазоні доз целекоксиб = 84;айже повністю зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10; (приблизно н= 072; 97 %). Дослідженнn= 3; in vitro дово= 076;ять, що целекоксиб зв’язуєтьсn= 3; голо= 074;ним чином з альбуміном та меншою міро = 02; – з α1-кислотним<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'> глікопротеo= 1;ном. Види= 084;ий об’є= 084; розподілу у стані рівн= 086;ваги становить приблизно 400<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; letter-spacing:-.15pt;mso-ansi-language:UK'> л, що вказує на широкий розподіл целекоксибm= 1; в тканинах. Целекоксиб не дем&= #1086;нструє переважногl= 6; зв’язуваннn= 3; з еритроцитаl= 4;и.

Ме = 90;аболізм.

Метаболізм целекоксибm= 1; головним чином здійснюєтьl= 9;я за допомого = 02; CYP2C9. У плазмі крові людин = 80; було в&= #1080;явлено 3 метаболіти: первинний спирт, відповідна = 82;арбонова кислота та ї= 111; глюкуронідl= 5;ий кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібу = 74;ання ЦО= ;Г= -1 або ЦОГ-2.

Ек = 89;креція.

Целекоксиб виводиться головни = 84; чином шляхом печ = 10;нкового метаб= 086;лізму та лише невелика кількі&= #1089;ть (менше 3 %) незмінено = 11; речовини виводиться зі сечею та калом. = Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози целекоксибm= 1;, міченого радіоізотоl= 7;ом, приблизно 57% дози виводилося = 79; калом і 27 % – зі сечею. Основним метаболітоl= 4; у сечі та кал&#= 1110; була карбонова кислота (73 % дози), при цьо&= #1084;у в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуронідm= 1;. Вважа= ється, що низька розчинністn= 0; целекоксибm= 1; подовжує процес абсорбції, щ= 086; робить t1/2 більш варіабельнl= 0;м. Ефективний t1/2 становить приблизно 11го&= #1076;ин за умов застосуванl= 5;я натще. = Кліренс плазми кров = 10; становить приблизно 500 мл/хв.

О&= #1082;ремі групи пацієнтів.=

Пацієн= 090;и літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) у рівноважноl= 4;у стані Cm= ax була на 40 % вища і AUC – = 085;а 50 % вища порівня = 85;о з такими у пацієнтів молодшого в = 10;ку. У жінок літнього віку Cmax і AUC для целекоксибm= 1; є вищими, ніж у чоловіків = 083;ітнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси = 090;іла у жінок. Загалом коригувати дозу пацієнтам літнього віку не потрібно. О= 076;нак у пацієнтів = 079; масою тіла менше 50 = ;кг лікування слід розпочинатl= 0; з найменшої рекомендовk= 2;ної дози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти.

У клінічному дослідженнo= 0; у 152 пацієнтів з ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом віком від 2  до 17 років та масою тіл= 072; ≥10 кг з ураженням одного чи багатьох суглобів аб = 86; зі системними проявами ювенільногl= 6; ревматоїдн&#= 1086;го артриту оцінюваласn= 0; фармакокінk= 7;тика рівноважноk= 5;о стану після застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; в експерименm= 0;альній формі суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Фармакокінk= 7;тичний популяційнl= 0;й аналіз показав, що кліренс (нескоригов = 72;ний за масою тіла) при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; зростає мен = 96; ніж пропорц = 10;йно до збільшен = 85;я маси тіла, причому прогнозуваl= 3;ося, що у пацієнт= 110;в з масою тіла 10 кг та 25 кг кліренс буд = 77; меншим на 40 % тk= 2; 24 % відповідно порівняно з дорослими пацієнтами із ревматоїднl= 0;м артритом з масою тіла 70 кг.

Застосуван&= #1085;я капсул целекоксибm= 1; по 50 мг 2 рази н = 72; добу пацієнтам і = 79; ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом з масою тіла ≥12 та ≤25 кг та капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом з масою тіла >25 кг має забезпечитl= 0; подібну концентрацo= 0;ю целекоксибm= 1; у плазмі крові до тієї, що спостерігаl= 3;ася під час клінічного дослідженнn= 3;, в якому було продемонстl= 8;овано не меншу ефективнісm= 0;ь целекоксибm= 1; порівняно з напроксеноl= 4; у дозі 7,5 мг/кг= 2рази на добу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Досліджеl= 5;ь застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; пацієнтам і = 79; ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом віком до 2 років або масою тіла <10 кг не проводили, також не про= 074;одили дослідженнn= 3; тривалістю більше 24 тиж= 085;ів.

 

 

Паці = 08;нти різних рас.

В&= #1088;аховуючи результати мета-&= #1072;налізу фармакокінk= 7;тичних досліджень, = 073;уло зроблено припущення, що значення AUC целекоксибm= 1; в представниl= 2;ів негроїдної раси на 40 % вища, ніж у представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї раси. = Пояснення та клінічна значущість цих результ = 72;тів невідомі.=

Паці = 08;нти з порушеннямl= 0; функції печінки.

Фармакокін&= #1077;тичне дослідженнn= 3; у пацієнтів = 079; легкими (клас&nbs= p;А за кла&#= 1089;ифікацією Чайлда−П’ю) та помірними (клас В за кла&#= 1089;ифікацією Чайлда−П’ю) поруш= 077;ннями функції печінки показало, щ= 086; AUC цел&#= 1077;коксибу в рівноважноl= 4;у стані &#= 1087;ідвищуєтьс= я приблизно н = 72; 40 % та 180&nb= sp;% відповідно порівняно з = 10; здоровими добровольцn= 3;ми групи контролю. Тому рекомендовk= 2;ну добову дозу целекоксибm= 1; слід зменшити приблизно н = 72; 50 % при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки помірного ступеня тяж = 82;ості (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда−П’ю).

Паці = 08;нти з порушеннямl= 0; функції нирок.

З&= #1075;ідно з результатаl= 4;и перехресниm= 3; досліджень, AUC целе&= #1082;оксибу у пацієнтів із хронічно = 02; нирковою недостатніl= 9;тю (швидкість клубочковоo= 1; фільтрації 35–60 мл/= 093;в) була приблизно н = 72; 40 % менша, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. <= /span>Значущого зв’язку між швидкістю клубочковоo= 1; фільтрації та кліренсо = 84; целекоксибm= 1; виявлено не було. =

Д&= #1086;слідження взаємодії лікарських засобів.

Д&= #1086;слідження in vitro свідчать, що целекоксиб не є інгібітороl= 4; цитохрому P450 2C9, 2C19 або 3A4. Дослідженнn= 3; іn vivo = показали наступне.

Ацетилс = 72;ліцилова кислота.

П&= #1088;и застосуванl= 5;і НПЗЗ з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою ступінь їх зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров = 10; знижувався, хоча клірен = 89; незв’язано&= #1111; форми НПЗЗ н= 077; змінювався. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Клінічно значущі взаємодії НПЗЗ з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою зазначено у розділі «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій».

Преп = 72;рати літію.

У дослідженнo= 0;, яке проводили з участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в, середні рівноважні рівні літію = 091; плазмі кров = 10; підвищувалl= 0;ся приблизно н = 72; 17 % у тих пацієнтів, які застосо = 74;ували 450 мг препарату літію 2 рази на добу в ком&#= 1073;інації з целекоксибl= 6;м у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з тими, хто застосовувk= 2;в тільки препарат літію (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Флукон= 072;зол.

Одночасне застосуванl= 5;я флуконазолm= 1; у дозі 200 мг 1раз на добу призводило до двократногl= 6; підвищення концентрацo= 0;ї целекоксибm= 1; у плазмі крові. Т&= #1072;ке підвищення = 08; наслідком інгібуваннn= 3; флуконазол&#= 1086;м метаболізмm= 1; целекоксибm= 1;, яке здійснюєтьl= 9;я ізоферментl= 6;м P450 2C9 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Інші лікарські засоби.

Б&= #1091;ли проведені дослідженнn= 3; in vivo щодl= 6; вивчення впливу целекоксибm= 1; на фармакок = 10;нетику та/або фармакодинk= 2;міку глібуриду, кетоконазоl= 3;у, метотрексаm= 0;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), фенітоїну т = 72; толбутамідm= 1;, але клінічн = 86; значущих взаємодій виявлено не було.

Ф&= #1072;рмакогеном= ;іка.

У окремих пацієнтів з генетичним поліморфізl= 4;ом (гомозиготн = 10;стю за CYP2C9*2 та поліморфізl= 4;ом CYP2C<= /span>9*3) спостерігаn= 8;ться зниження активності CYP2= C9, що призводить до зниження ферментатиk= 4;ної активності. Обмежені дані, опубліковаl= 5;і у чотирьох звітах, які включали загалом 8 па = 94;ієнтів, гомозиготнl= 0;х за CYP2C9*3/*3, показали, що у цих пацієнтів системні рі = 74;ні целекоксибm= 1; були у 3–7 разів вищими порівняно з пацієнтами із генотипа = 84;и CYP2C= 9*1/*1 та *I/*3. Фармакокінk= 7;тика целекоксибm= 1; у пацієнтів = 079; іншими поліморфізl= 4;ами CYP2C= 9, такими як *2, *5, *6, *9 та *11, не оцінюваласn= 3;. За розрахункаl= 4;и, частота гом = 86;зиготного генотипу *3/*3 становить від 0,3 % до 1,0 % для різних етнічних груп (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

У процесі подвійного сліпого рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; (PRECISION; NCT00346216) комплексноo= 1; безпеки для серцево-суд = 80;нної системи у пацієнтів і = 79; остеоартриm= 0;ом (ОА) та ревматоїднl= 0;м артритом (РА) зі серцево-с= 091;динними захворюванl= 5;ями або високим ризиком їх розвитку порівнювавl= 9;я целекоксиб із напроксеноl= 4; та ібупрофеноl= 4;. Пацієнти бу = 83;и рандомізовk= 2;ні для отримання початкової дози 100 мг целекоксибm= 1; 2 рази на добу, 600 мг ібупроф&#= 1077;ну 3 рази на добу або 375 мг напроксену 2 рази на добу з можливіст = 02; збільшення дози за необхідносm= 0;і для лікування болю.

Д&= #1083;я оцінювання не меншої ефективносm= 0;і (80 %) експертами робочої групи дослідникіk= 4; антитромбоm= 4;итарних препаратів (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) бул&#= 1072; визначена первинна комбінованk= 2; кінцева точка, що включала в себе летальні випадки через серцево-суд = 80;нні захворюванl= 5;я (включаючи летальні випадки від крововиливo= 0;в), нелетальниl= 1; інфаркт міокарда та нелетальниl= 1; інсульт. Усі= 084; пацієнтам було призначено = 91; відкритому режимі езомепразоl= 3; (20–40 мг) як гастропротk= 7;ктор. Рандомізацo= 0;я у групи лікування була стратифікоk= 4;ана за вихідним рівнем застосуванl= 5;ям низьких доз ацетилсаліm= 4;илової кислоти.

Д&= #1086;датково проводилосn= 3; 4-місячне дослідженнn= 3; (PRECISION-ABPM) для оцінювання впливу трьо = 93; вищезазначk= 7;них препаратів на артеріальнl= 0;й тиск, вимірюваниl= 1; під час амбулаторнl= 6;го моніторингm= 1;.

Ц&= #1077;лекоксиб у дозі 100 мг 2 рази на добу порівняно з напроксеноl= 4; або ібупроф = 77;ном у відповідниm= 3; дозах відповідав попередньо визначеним критеріям н = 77; меншої ефективносm= 0;і (p < 0,001 для не меншої ефек = 90;ивності в обох порівнянняm= 3;) для вищезаз = 85;аченої комбінованl= 6;ї кінцевої точки, визна= 095;еної APTC.

П&= #1088;и аналізі популяції пацієнтів і = 79; призначениl= 4; лікуванням протягом 30 місяців см= 077;ртність з усіх причи= 085; становила 1,6 % у групі целе= 082;оксибу, 1,8 % у групі ібупрофену та 2,0 % у групі напроксену.

О&= #1089;кільки збільшення дози целекоксибm= 1; до 200 мг 2 рази на добу відбулося у порівняно невеликої ч = 72;стки від загальної кількості пацієнтів, які приймал = 80; целекоксиб (5,8 %), результати = 76;ослідження PRECISION не є прийнятнимl= 0; для визначе = 85;ня відносної безпеки для серцево-суд = 80;нної системи застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; в дозі 200 мг 2 рази на добу порівняно з ібупрофеноl= 4; і напроксеноl= 4; у відповідниm= 3; дозах.

У додатковомm= 1; дослідженнo= 0; PRECISION-ABPM за участю 444 пацієнтів, станом на четвертий місяць післ= ;я застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; в дозі 100 мг 2 рk= 2;зи на добу середньодоk= 3;ове значення систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску знижувалосn= 3; на 0,3 мм рт. ст., тоді як післ= 103; застосуванl= 5;я ібупрофену та напроксену = 91; відповідниm= 3; дозах середньодоk= 3;ове значення систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску підви = 97;увалося на 3,7 мм рт. ст. і 1,6 мм рт. ст. відповідно. Ці зміни призвели до статистичнl= 6; та клінічно значущої різниці у 3,9 мм рт. ст. (р =3D 0,0009) між целекоксибl= 6;м та ібупрофеноl= 4; і статистич = 85;о незначущої різниці в 1,8 мм рт. ст. (р =3D 0,119) між целекоксибl= 6;м і напроксеноl= 4;.

 

Кл&= #1110;нічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

  • Симптомат= ичне лікування остеоартри= ту, ревматоїдн= ого артриту та анкілозивн= ого спондиліту (див. розділ «Особливос= ті застосуван= ня»).
  • Лікування гострого болю у дорослих пацієнтів (див. розділ «Особливос= ті застосуван= ня»).
  • Лікування первинної дисменореї (див. розділ «Особливос= ті застосуван= ня»).

 <= /span>

Пр&= #1086;типоказанн= ;я.

  • Підвищена чутливість (наприклад, анафілакти= чні реакції та серйозні шкірні реакції) до целекоксиб= у та/або до інших компоненті= в лікарськог= о засобу (див. розділ «Особливос= ті застосуван= ня»).
  • Наявність в анамнезі бронхіальн= ої астми, випадків кр= ;опив’янки або інших реакцій алергічног= о типу після застосуван= ня ацетилсалі= цилової кислоти або інших НПЗЗ. = 59; таких пацієнтів були зареєстров= ані тяжкі, інколи летальні, анафілакти= чні реакції на НПЗЗ (див. ро= 079;діл «Особливос= ті застосуван= ня»).
  • i= 3;аявність в анамнезі реакці&= #1111; алергічног= о типу до сульфаніла= мідних препаратів= .
  • i= 5;ісля проведення хірургічно= ї операції з k= 2;ортокорона= 088;ного шунтування (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуван= ня»).
  • i= 9;становлена ішемічна хвороба серця, захвl= 6;рювання периферичн= их артерій та/або цереk= 3;роваскуляр= 085;а хвороба. =
  • h= 0;ктивна пептична виразка або шлунково-ки= ;шкова кровотеча. =
  • i= 6;озрахунков= 080;й кліренс креатиніну < 30 мл/хв.
  • h= 7;астійна серцева недостатні= сть (клас II – IV за класифікац= ію NYHA)
  • i= 8;яжкі порушення функції печінки (альбумін плазми крові < 25 г/л або показни= ;к за шкалою Чайлда–П’ю ≥ 10).

 

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Лікарсь = 82;і засоби, що впливають н = 72; гемостаз.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; та антикоагулn= 3;нтів підвищуєтьl= 9;я ризик виникнення серйозної к = 88;овотечі порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям кожного з ци= 093; засобів окремо. Целекоксиб та антикоаг = 91;лянти, такі як варфарин, виявляють синергічниl= 1; ефект на кровотечі. Серотонін, який вивільняєтn= 0;ся тромбоцитаl= 4;и, відіграє важливу рол = 00; у гемостазі. Дослідженнn= 3; типу «випад = 86;к-конт = 88;оль» та когортні епідеміолоk= 5;ічні дослідженнn= 3; показали, що одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які перешкоджаn= 2;ть зворотному захопленню серотоніну, = 090;а НПЗЗ підвищує ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосуванl= 5;я НПЗЗ у вигляді монотерапіo= 1;.

У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; з антикоагулn= 3;нтами (наприклад, із варфарин = 86;м), антитромбоm= 4;итарними лікарськимl= 0; засобами (наприклад, із ацетилсаліm= 4;иловою кислотою), селективниm= 3; інгібіторіk= 4; зворотного = 79;ахоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібіторіk= 4; зворотного захоплення серотоніну та норепіне = 92;рину (ІЗЗСН) слід здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів щодо виникнення кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ацетилс = 72;ліцилова кислота.

К&= #1086;нтрольован= ;і клінічні дослідженнn= 3; показали, що одночасне застосуванl= 5;я НПЗЗ та ацетилсаліm= 4;илової кислоти у дозі, яка виявляє знеболювалn= 0;ний ефект, не зумовлює жодного більшого терапевтичl= 5;ого ефекту, ніж застосуванl= 5;я НПЗЗ окремо. У клінічном = 91; дослідженнo= 0; одночасне з = 72;стосування НПЗЗ та ацетилсаліm= 4;илової кислоти супроводжуk= 4;алося значним підвищенняl= 4; частоти побічних реакцій з боку травного тракту порі = 74;няно із застосуванl= 5;ям НПЗЗ окремо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У двох дослідженнn= 3;х з участю здорових до = 73;ровольців та пацієнті = 74; з остеоартриm= 0;ом і хронічним захворюванl= 5;ям серця відповідно було продем = 86;нстровано, що целекоксиб (= 091; дозі 200&#= 8211;400 мг на добу) не впливає на кардіопротk= 7;кторну антитромбоm= 4;итарну дію ацетилсаліm= 4;илової кислоти (у дозі 100&#= 8211;325 мг).

З&= #1072;звичай одночасне застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; та ацетилсаліm= 4;илової кислоти у знеболювалn= 0;них дозах не рек= 086;мендується через підвищений ризик виник = 85;ення кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Целекоксиб не слід заст= 086;совувати замість ацетилсаліm= 4;илової кислоти у низькій доз = 10; для профілактиl= 2;и захворюванn= 0; серцево-судинної системи.

g= 0;нгібітори ангіотензи&= #1085;перетворюв= ;ального ферменту (АП= 060;), блокатори рецепторів ангіотензиl= 5;у та β-адреноблоl= 2;атори.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з НПЗЗ можли= 074;е зменшення гіпотензивl= 5;ого ефекту інгі = 73;іторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензиl= 5;у або β-&= #1072;дреноблока= ;торів (у тому числі пропранолоl= 3;у).

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я НПЗЗ з інгібітораl= 4;и АПФ або блокаторамl= 0; рецепторів ангіотензиl= 5;у у пацієнтів літнього віку, у паціє&#= 1085;тів зі зневодненнn= 3;м (у тому числі внаслідок терапії діуретикамl= 0;), а також у пац&#= 1110;єнтів із порушеннямl= 0; роботи ниро = 82; може призве = 89;ти до порушенн = 03; функції нирок, у тому числі до гострої ниркової недостатноl= 9;ті. Ці ефекти є зазвичай оборотними.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; та інгібіто = 88;ів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензиl= 5;у або β-&= #1072;дреноблока= ;торів слід здійснюватl= 0; моніторинг артеріальнl= 6;го тиску, щоб переконатиl= 9;я у досягненн = 10; необхідногl= 6; рівня артер = 10;ального тиску.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; та інгібіторіk= 4; АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензиl= 5;у в пацієнтів = 083;ітнього віку та в осіб зі зневодненнn= 3;м або порушеннямl= 0; функції нирок слід здійснюватl= 0; моніторинг щодо виникнення ознак поруш = 77;ння функції нирок (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарських засобів пацієнтам слід вживат = 80; належну кількість рідини. На початку лікування т = 72; періодично після цього = 085;еобхідно проводити оцінку функції нирок.

h= 4;іуретики.

К&= #1083;інічні дослідженнn= 3;, а також спостережеl= 5;ня, проведені після виход = 91; целекоксибm= 1; на ринок, показали, що у деяких пацієнтів Н = 55;ЗЗ можуть знижувати натрійуретl= 0;чну дію петльов = 80;х діуретиків (наприклад, фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Цей ефект пояснюєтьсn= 3; інгібуваннn= 3;м НПЗЗ синтез = 91; простагланk= 6;инів у нирках.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і цих лікарських засобів слі = 76; здійснюватl= 0; моніторинг стану пацієнта щодо появи ознак порушення функції нирок, додатково переконуючl= 0;сь в ефективносm= 0;і діуретика, включаючи антигіпертk= 7;нзивну дію (див. розд&= #1110;л «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дигокси = 85;.

Д&= #1086;ведено, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; з дигоксином призводить до підвищення концентрацo= 0;ї дигоксину в плазмі кров = 10; та подовжен = 85;я його t1/= 2. У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів слі = 76; здійснюватl= 0; моніторинг рівня дигоксину в плазмі кров = 10;.

Препара = 90;и літію.

Н&= #1055;ЗЗ спричиняли підвищення рівня літію = 091; плазмі кров = 10; та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрацo= 0;я літію підвищувалk= 2;ся на 15 %, а нирковий кл = 10;ренс знижувався приблизно н = 72; 20 %. Цей ефект пояснюєтьсn= 3; інгібуваннn= 3;м НПЗЗ синтез = 91; простагланk= 6;инів у нирках.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і цих лікарсь = 82;их засобів слі = 76; здійснюватl= 0; моніторинг стану пацієнтів щодо ознак токсичної д = 10;ї літію.

i= 2;етотрексат.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з НПЗЗ підви= 097;ується токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у (наприклад, нейтропеніo= 1;, тромбоцитоl= 7;енії, порушення функції нирок). Целекоксиб не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику метотрексаm= 0;у. У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я слід здійсн = 02;вати моніторинг стану пацієнтів щодо токсич = 85;ості метотрексаm= 0;у.

Циклосп = 86;рин.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з целекоксибl= 6;м підвищуєтьl= 9;я нефротоксиm= 5;ність циклоспориl= 5;у. У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів слі = 76; здійснюватl= 0; моніторинг = 89;тану пацієнтів щодо ознак порушення функції нирок.

Інші НПЗЗ, саліцилати.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; з іншими НПЗ= 047; або саліцил = 72;тами (наприклад, із дифлунізалl= 6;м та салсалат = 86;м) підвищуєтьl= 9;я ризик токсичностo= 0; для шлунков = 86;-кишк = 86;вого тракту з незначним підвищенняl= 4; ефективносm= 0;і або без підвищення взагалі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; з іншими НПЗ= 047; або саліцилатаl= 4;и не рекомендуєm= 0;ься.

Пеметре = 82;сед.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; та пеметрексеk= 6;у може підвищуватl= 0;ся ризик пов’язаної із застосуванl= 5;ям пеметрексеk= 6;у мієлосупреl= 9;ії та токсично = 11; дії на нирки і шлунково-кишк = 86;вий тракт (див. інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я пеметрексеk= 6;у).

У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок, кліренс креатиніну = 74; яких колива = 08;ться від 45 мл/хв до 79 мл/хв, слід здійснюватl= 0; моніторинг щодо ознак м= 110;єлосупресі&= #1111; й токсичної дії на нирки та шлунково-кишк = 86;вий тракт.

С&= #1083;ід уникати застосуванl= 5;я НПЗЗ із коротким t1/2 (наприклад, диклофенак та індометациl= 5;) протягом 2 днів до і після, а також у день застосуванl= 5;я пеметрексеk= 6;у.

У разі відсутностo= 0; даних щодо потенційноo= 1; взаємодії між пеметрексеk= 6;ом та НПЗЗ із тр&#= 1080;валішим t1/2 (наприклад, мелоксикам = 10; набуметон) пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь ці НПЗЗ, слід припинити ї = 93; застосуванl= 5;я щонайменше за 5 днів до з&#= 1072;стосування пеметрексеk= 6;у, у день застосуванl= 5;я пеметрексеk= 6;у та в наступн= 110; 2 дні після його застосуванl= 5;я.

Інгібіт = 86;ри або індуктори CYP2C9.

М&= #1077;таболізм целекоксибm= 1; опосередкоk= 4;ується переважно ізоферментl= 6;м цитохрому P450 CYP2C9 у печінці. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; із лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є відомими інгібітораl= 4;и CYP2C9 (наприклад, із флуконазолl= 6;м), може посилюватиl= 9;я рівень впливу і токсичністn= 0; целекоксибm= 1;, тоді як при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з індукторамl= 0; CYP2C9 (наприклад, із рифампін = 86;м) може зменшуватиl= 9;я ефективнісm= 0;ь целекоксибm= 1;.

К&= #1086;ли розглядаєтn= 0;ся можливість призначеннn= 3; целекоксибm= 1;, оцінюють анамнез кожного пацієнта. У разі застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; одночасно з інгібітораl= 4;и або індукто = 88;ами цитохрому CYP2C9 обґрунтоваl= 5;ою є корекція д= 086;зи цього целекоксибm= 1; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Субстра = 90;и CYP2D6.

Р&= #1077;зультати досліджень in vitro свідчать, що целекоксиб хоч і не є субстратом, = 108; інгібітороl= 4; CYP2D6. Отже, потенційно можлива взаємодія лікарських засобів in vivo з лікарськимl= 0; засобами, що метаболізуn= 2;ться CYP2D6 (наприклад, з атомоксетиl= 5;ом), а також целекоксиб може підвищуватl= 0; рівень впливу та то= 082;сичність цих лікарських засобів.

К&= #1086;ли розглядаєтn= 0;ся можливість призначеннn= 3; целекоксибm= 1;, оцінюють анамнез кожного пацієнта. У разі застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; одночасно з = 10; субстратамl= 0; цитохрому CYP2D6 обґрунтоваl= 5;ою є корекція його дозування (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Кортико = 89;тероїди.

П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; з кортикостеl= 8;оїдами може підвищуватl= 0;ся ризик виникнення виразок у шлунково-кишковому тракті або кровотечі. У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарських засобів слі = 76; здійснюватl= 0; моніторинг стану пацієнтів щодо ознак к= 088;овотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Особливос = 90;і застосуванl= 5;я.

Ризик серцево-суд = 80;нних тромботичнl= 0;х явищ.

К&= #1083;інічні дослідженнn= 3; декількох селективниm= 3; та неселект = 80;вних інгібіторіk= 4; ЦОГ-2 групи НПЗЗ тривалістю до 3 років продемонстl= 8;ували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичнl= 0;х подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, як= 110; можуть бути летальними. = 042;иходячи з наявних даних, неясно, чи ризик розви = 90;ку тромботичнl= 0;х серцево-судинних ускладнень = 08; подібним дл = 03; всіх НПЗЗ. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичнl= 0;х серцево-судинних ускладнень порівняно і = 79; частотою на початковомm= 1; рівні, яке пов’язують = 10;з застосуванl= 5;ям НПЗЗ, відбуваєтьl= 9;я як у пацієнт= 110;в з відомими серцево-судинними захворюванl= 5;ями та факторам = 80; ризику їх виникнень, так і у пацієнтів без таких захворюванn= 0; та факторів. Однак паціє = 85;ти з відомим серцево-судинним захворюванl= 5;ям або факторами р = 80;зику серцево-судинних захворюванn= 0; мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичнl= 0;х серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворюванn= 0; на початков = 86;му рівні. У деяких спостережнl= 0;х дослідженнn= 3;х було встановленl= 6;, що цей підвищений ризик серйозних тромботичнl= 0;х серцево-судинних ускладнень з’являвся вже на перши= 093; тижнях лікування. Підвищення ризику тром = 73;отичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно с = 87;остерігали при застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; у вищих дозах.

У клінічному дослідженнo= 0; APC (профілакти = 82;а аденоми шляхом заст = 86;сування целекоксибm= 1;) спостерігаl= 3;ося підвищення ризику приблизно у 3 рази для комбінованl= 6;ї кінцевої точки (смерт= 110; через серце = 74;о-судинні захворюванl= 5;я, інфаркту міокарда аб = 86; інсульту) у групах лікування целекоксибl= 6;м у дозі 400 мг 2 рази на добу та целекоксибl= 6;м у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з плацебо. Так= 077; підвищення ризику в обо= 093; групах заст = 86;сування целекоксибm= 1; порівняно з групою плац = 77;бо головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту мі = 86;карда.

Було проведено рандомізовk= 2;не контрольовk= 2;не клінічне дослідженнn= 3; «Проспектиk= 4;не рандомізовk= 2;не оцінювання комплексноo= 1; безпеки целекоксибm= 1; порівняно з ібупрофеноl= 4; або напроксеноl= 4; (PRECISION)» відносного ризику виникнення серцево-суд = 80;нних тромботичнl= 0;х явищ, асоційованl= 0;х з інгібітороl= 4; ЦОГ-2 целекок&#= 1089;ибом порівняно з таким при застосуванl= 5;і неселективl= 5;их НПЗЗ напроксену та ібупрофе = 85;у. Целекоксиб характеризm= 1;вався не меншою ефективнісm= 0;ю, ніж напроксен т = 72; ібупрофен (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Фарма = 82;одинаміка&r= aquo;).

Д&= #1083;я мінімізаціo= 1; потенційноk= 5;о ризику побічних реакцій з боку серцев = 86;-суди = 85;ної системи у пацієнтів, які застосо = 74;ують НПЗЗ, слід застосовувk= 2;ти мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшоk= 5;о можливого періоду лікування. Лікар= і та пацієнти мають уважн = 86; спостерігаm= 0;и за розвитко = 84; таких реакцій протягом усього курс = 91; лікування навіть у разі  відсутносm= 0;і у минулому симптомів з боку серцев = 86;-суди = 85;ної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптом = 80; серйозних побічних реакцій з боку серцев = 86;-суди = 85;ної системи та про заходи, які необхід = 85;о вжити у разі їх виникнення.

П&= #1088;ямі докази того, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти зменшує під = 74;ищений ризик серйозних тромботичнl= 0;х серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосув = 72;нням НПЗЗ, відсутні. Одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти та НПЗЗ, такого як целекокс = 80;б, підвищує ризик серйозних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», підрозділ «Шлунково-кишк = 86;ва кровотеча, виникнення виразок та п= 077;рфорації»).<= /o:p>

У дослідженнo= 0; CLASS сумарні показники Каплана − Майєра через 9 місяців пр = 80; периферичнl= 6;му набряку в пацієнтів, які отримували целекоксиб = 91; дозі 400 мг 2 рази на добу (у 4 та 2 рази бі= ;льше за рекомендовk= 2;ні дози при ОА та РА відпов= 110;дно), ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу &#= 1090;а диклофенак = 91; дозі 75 мг 2 рази на добу, становили 4,5 %, 6,9 % та 4,7 % відповідно. За даними дослідженнn= 3; CLASS, частота виникнення артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %,= 4,2 % та 2,5 % відпові= дно.

Застосу = 74;ання при  хірургічнo= 0;й операції з аортокоронk= 2;рного шунтування.

У двох велики = 93; контрольовk= 2;них клінічних д = 86;слідженнях застосуванl= 5;я селективноk= 5;о до ЦОh= 3;-2 НПЗЗ для контролюваl= 5;ня болю у перші 10= –14 дн = 10;в після аортокоронk= 2;рного шунтування було виявле = 85;о підвищену частоту випадків інфаркту мі = 86;карда та інсульту. Застосуванl= 5;я НПЗЗ при аортокоронk= 2;рному шунтуванні протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Застосу = 74;ання пацієнтам після інфаркту мo= 0;окарда.

У процесі спостережнl= 0;х досліджень, проведених Датським національнl= 0;м реєстром, було продем = 86;нстровано, що пацієнти, які застосовувk= 2;ли НПЗЗ у періо= 076; після інфаркту міокарда, пе= 088;ебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненоk= 5;о серцево-судинним захворюванl= 5;ям, та летального наслідку з будь-&= #1103;кої причини, починаючи з першого тижня лікув = 72;ння. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовувk= 2;ли НПЗЗ, частот= 072; летального наслідку у перший рік після інфаркту мі = 86;карда становила 20 випадків н= 072; 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-рокі = 74; серед пацієнтів, які не застосовувk= 2;ли НПЗЗ. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшуєтьсn= 3; після першого рок = 91; після інфаркту міокарда, аналіз резу = 83;ьтатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостережеl= 5;ня продемонстl= 8;ував, що підвищений відносний ризик летал = 00;них наслідків у пацієнтів, які застосо = 74;ують НПЗЗ, зберігаєтьl= 9;я.

&nb= sp;

Ризик шлунково-ки = 96;кової кровотечі, виникнення виразки та перфорації.

Н&= #1055;ЗЗ, у тому числі целекоксиб, спричиняютn= 0; серйозні побічні реакції з боку шлунко = 74;о-кишк = 86;вого тракту, включаючи запалення, к= 088;овотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тонкого і товстого кишечнику, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції можуть виникнути у будь-&= #1103;кий час із попереднімl= 0; симптомами = 91; пацієнтів, які застосовувk= 2;ли целекоксиб, = 072;бо без них. Тільки у 1 з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому в = 10;дділі шлунково-кишкового тракту під час лікування НПЗЗ супров = 86;джується клінічними проявами. Пр= 080;близно у 1 % пацієнтів, які застосо = 74;ували целекоксиб протягом 3–6 місяців, і приблизно = 091; 2–4 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли целекоксиб протягом одного року, спостерігаl= 3;и виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, тяжк= 110; кровотечі або перфора = 94;ії, зумовлені застосуванl= 5;ям НПЗЗ. Проте навіть короткочасl= 5;а терапія НПЗ = 47; пов’язана з ризиком.

Фактори ризику шлунково-ки = 96;кової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. Пацієнт = 80; з наявністю = 074; анамнезі випадків пе = 87;тичної виразки та/або шлунково-кишкової кровотечі, які приймал = 80; НПЗЗ, мали бі&#= 1083;ьш ніж у 10 разів вищий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, які підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які застосо = 74;ують НПЗЗ, включають довшу тривалість = 83;ікування, одночасний пероральниl= 1; прийом кортикостеl= 8;оїдів, антитромбоm= 4;итарних лікарських засобів (наприклад, а&= #1094;етилсаліци= ;лової кислоти), антикоагулn= 3;нтів або СІЗЗС, паління тютюну, вживання ал = 82;оголю, літній вік т= 072; поганий загальний с = 90;ан здоров’я. Більшість п = 86;відомлень про летальн = 10; побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, що надходили після виход = 91; целекоксибm= 1; на ринок, були зареєстровk= 2;ні у пацієнтів літнього віку або у ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям печінки та/а= 073;о коагулопатo= 0;єю схильні до підвищеногl= 6; ризику розвитку шлунково-кишкової кровотечі.=

У дослідженнo= 0; CLASS частота ускладненоo= 1; та симптома = 90;ичної виразки у всіх пацієнтів ч = 77;рез 9 місяців становила 0,78 %, а у підгрупі пацієнтів, які приймал = 80; низькі дози ацетилсаліm= 4;илової кислоти, – 2,19 %. = 059; пацієнтів в = 10;ком від 65 років частота випадків становила 1,40 % через 9 місяців та 3,06 % – при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ацетилсаліm= 4;илової кислоти.

С&= #1090;ратегія мінімізаціo= 1; ризиків з боку шлунко = 74;о-кишк = 86;вого тракту у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь НПЗЗ:

·     за&= #1089;тосовувати найнижчу ефективну дозу лікарс = 00;кого засобу протягом найкоротшоk= 5;о можливого періоду;

·     ун&= #1080;кати застосуванl= 5;я більш ніж одного НПЗЗ одночасно;=

·     ун&= #1080;кати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам групи високого ризику, окрі= 084; випадків, коли очікується, що користь переважатиl= 4;е підвищений ризик виникнення кровотечі (у таких пацієнтів, а також у пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них препаратів замість НПЗЗ);

·     по&= #1089;тійно спостерігаm= 0;и щодо ознак т= 072; симптомів у = 90;ворення виразки шлунково-кишкового тракту та/аб= 086; кровотечі під час тера= 087;ії НПЗЗ;

·     у разі підозр = 80; на серйозну побічну реакцію з боку шлунково-кишкового тракту слід негайно розпочати о = 73;стеження і лікування та припинит = 80; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу до то= 075;о моменту, пок= 080; серйозна побічна реакція з бо= 082;у шлунково-кишкового тракту не буде виключена;=

·     пр&= #1080; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і низьких доз ацетилсаліm= 4;илової кислоти для профілактиl= 2;и серцево-судинних ускладнень слід здійсн = 02;вати більш ретельний моніторинг пацієнтів н = 72; предмет ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ризик гепатотоксl= 0;чності.

П&= #1110;двищення рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) або аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ) (у 3 рази або більше вище верхнь = 86;ї межі норми (ВМН)) було зареєстровk= 2;но приблизно у 1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли НПЗЗ, у клінічних дослідженнn= 3;х. Крім того, були зареєстровk= 2;ні рідкісні, інколи лета = 83;ьні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантl= 5;ий гепатит, некроз печінки та печінкову недостатніl= 9;ть.

П&= #1110;двищення рівня АЛТ аб= 086; АСТ (менше ніж у 3 рази вище ВМН) може спостерігаm= 0;ися приблизно у 15 % пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь НПЗЗ, включа= 102;чи целекоксиб.

П&= #1110;д час контрол = 00;ованих клінічних досліджень целекоксибm= 1; кількість випадків незначного підвищення (перевищенн = 03; ВМН від 1,2 до менше ніж у 3 рази) рівня ферментів, пов’язаних із функцією печінки, становила 6 % у пацієнтів, які застосо = 74;ували целекоксиб, = 110; 5 % у пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли целекоксиб, та у 0,3 % пацієнтів, які приймал = 80; плацебо, спо= 089;терігали значне підвищення рівня АЛТ та АСТ.

П&= #1072;цієнтів слід проінформуk= 4;ати про симптом = 72;тику гепатотоксl= 0;чності (наприклад, нудота, підвищена втомлюваніl= 9;ть, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібl= 5;і симптоми). У разі появи клінічних ознак та сим= 087;томів, що свідчать про захворюванl= 5;я печінки, або виникнення системних проявів зах = 74;орювання (наприклад, еозинофіліn= 3;, висипання) з= 072;стосування лікарськогl= 6; засобу слід негайно припинити т = 72; провести клінічне обстеження пацієнта.=

Ризи= ;к артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;.

З&= #1072;стосування НПЗЗ, у тому числі целекоксибm= 1;, може призвести д = 86; розвитку артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; або погіршання вже існуючо = 11; артеріальн&= #1086;ї гіпертензіo= 1;, і у кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцев = 86;-суди = 85;ної системи. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, діурети= 082;и групи тіазидів аб = 86; петльові ді = 91;ретичні засоби, може спостерігаm= 0;ися порушення відповіді н = 72; ці лікарськ = 10; засоби при застосуванl= 5;і НПЗЗ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). На початку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу та впродовж курсу лікування слід здійсн = 02;вати моніторинг артеріальнl= 6;го тиску.

Ризик серцевої недостатноl= 9;ті та набряків.

Р&= #1077;зультати спільного мета-&= #1072;налізу Групи по сумісному аналізу антитромбоm= 4;итарної терапії (Trialists’ Collaboration) результатіk= 4; рандомізов&#= 1072;них контрольовk= 2;них досліджень коксибу та традиційниm= 3; НПЗЗ продемонстl= 8;ували приблизно двократне підвищення показника г = 86;спіталізац&#= 1110;ї у зв’язку зі серцевою недостатніl= 9;тю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективl= 5;і до ЦОГ-2 препарати, т= 072; у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли неселективl= 5;і НПЗЗ, порівн= 103;но з пацієнтам = 80;, які отримували плацебо. У дослідженнo= 0; Датського національнl= 6;го реєстру у пацієнтів з = 10; серцевою недостатніl= 9;тю застосуванl= 5;я НПЗЗ підвищувалl= 6; ризик інфаркту міокарда, госпіталізk= 2;ції у зв’язку зі серцевою недостатніl= 9;тю та летально = 75;о наслідку.=

К&= #1088;ім того, у деяких пацієнтів, які застосо = 74;ували НПЗЗ, спостерігаl= 3;и затримку рідини та набряк. Застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; може послаб = 83;ювати серцево-судинні ефекти декількох лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься для лікування цих захворю = 74;ань (наприклад, д&#= 1110;уретики, інгібітори АПФ або блокатори р = 77;цепторів ангіотензиl= 5;у) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженнo= 0; CLASS сумарна частота розвитку пе = 88;иферичних набряків, розрахованk= 2; за методом = 050;аплана − Майєра, піс&#= 1083;я 9 місяців застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; у дозі 400 мг 2 рази на добу (що було в 4 та 2 рази більш = 77; за дозу, рекомендовk= 2;ну для лікування о = 89;теоартриту та ревматоїднl= 6;го артриту від = 87;овідно), ібупрофену = 91; дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенакm= 1; у дозі 75 мг 2 ра= ;зи на добу становила 4,5 %, 6,9 % та 4,7 % відповідно.

Ризик нефротоксиm= 5;ності.

Т&= #1088;ивале застосуванl= 5;я НПЗЗ призводило до медулярн = 86;го некрозу нирок та інших ушкод = 78;ень нирок.

Також нефротоксиm= 5;ність спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, у яких компенсуючm= 1; роль у підтр= 080;манні ниркової перфузії відіграють = 85;иркові простагланk= 6;ини. У таких пацієнтів застосуванl= 5;я НПЗЗ може сп= 088;ичиняти залежне від дози зменшення п = 88;одукування простагланk= 6;инів, та, як наслід&#= 1086;к, зменшення ниркового кровотоку, щ= 086; може спричи = 85;яти виражену декомпенсаm= 4;ію функції нирок. = До групи підвищеногl= 6; ризику розвитку ци = 93; реакцій належать пацієнти, як= 110; мають поруш = 77;ння функції нирок, зневодненнn= 3;, гіповолеміn= 2;, серцеву недостатніl= 9;ть, дисфункцію = 87;ечінки, пацієнти, як= 110; приймають діуретики, і= 085;гібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензиl= 5;у, а також пацієнти лі = 90;нього віку. Припи&= #1085;ення лікування НПЗЗ зазвичай супроводжуn= 8;ться поверненняl= 4; до стану, що с&= #1087;остерігавс= ;я до початку лікування.

І&= #1085;формація про контрольовk= 2;ні клінічні до = 89;лідження із застосуванl= 5;ям целекоксибm= 1; у пацієнтів = 079; прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям нирок відсу = 90;ня. Вплив целекоксибm= 1; на нирки мож= 077; прискорюваm= 0;и прогресуваl= 5;ня вже наявног = 86; порушення функції нирок у пацієнтів.

П&= #1077;ред початком застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу слід відкоригувk= 2;ти зневодненнn= 3; або гіповолеміn= 2;, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок або печінки, серцевою недостатніl= 9;тю, зневодненнn= 3;м або гіповол = 77;мією протягом лікування слід здійсн = 02;вати моніторинг функції нирок (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Слід уникат = 80; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам і = 79; прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям нирок, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиl= 4;е ризик поруш = 77;ння функції нирок. Якщо лікарський = 79;асіб застосовуюm= 0;ь пацієнтам і = 79; прогресуючl= 0;м захворюванl= 5;ям нирок, слід здійснюватl= 0; моніторинг стану пацієнтів н = 72; предмет появи ознак порушення функції нирок.

Ризик гіперкалієl= 4;ії.

В&= #1080;падки підвищення концентрацo= 0;ї калію в плазмі кров = 10;, у тому числі гіперкалієl= 4;ія, були зареєстровk= 2;ні при застосуванl= 5;і НПЗЗ, у деяких пацієнтів навіть без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною = 92;ункцією нирок ці ефекти були пов’язані з = 075;іпоренінем&= #1110;чно-гіпо = 72;льдостерон&#= 1110;чним станом.

Ризик анафілактиm= 5;них реакцій.

З&= #1072;стосування целекоксибm= 1; було пов’язане з розвитком анафілактиm= 5;них реакцій у па= 094;ієнтів з відомою гіперчутлиk= 4;істю до целекокс = 80;бу або без неї, а також у пацієнтів з = 072;спіриновою астмою. Целекоксиб = 08; сульфанілаl= 4;ідним препаратом, = 087;ри цьому як НПЗЗ, так і сульфанілаl= 4;ідні препарати можуть спричиняти реакції алергічногl= 6; типу, у тому числі анафілактиm= 5;ні симптоми та небезпечні для життя аб= 086; менш тяжкі епізоди бронхіальнl= 6;ї астми в деяких чутл = 80;вих осіб (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). У разі розвитку анафілактиm= 5;ної реакції необхідно звернутися для отримання невідкладнl= 6;ї медичної допомоги.=

Ри&= #1079;ик загостреннn= 3; бронхіальнl= 6;ї астми, пов’я= 079;аний з чутливіст = 02; до ацетилсаліm= 4;илової кислоти.

Частина пацієнтів і = 79; бронхіальнl= 6;ю астмою може мати аспіринову = 72;стму, що може включати хронічний риносинусиm= 0;, ускладнениl= 1; носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазl= 4;; непереносиl= 4;ість ацетилсаліm= 4;илової кислоти та інших НПЗЗ. Оскіл&= #1100;ки перехресна реактивнісm= 0;ь між ацетилс = 72;ліциловою кислотою та іншими НПЗЗ = 073;ула зареєстровk= 2;на у таких чутливих до ацетилсаліm= 4;илової кислоти пацієнтів, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу протипоказk= 2;не пацієнтам з такою формо = 02; чутливості до ацетилса = 83;іцилової кислоти (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;). При застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу паці = 08;нтам із вже існуючою бронхіальнl= 6;ю астмою (без відомої чутливості до ацетилсаліm= 4;илової кислоти) слі= 076; здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів н = 72; предмет зміни ознак та симптомі = 74; бронхіальнl= 6;ї астми.

Ризик серйозних шкірних реакцій.

Ц&= #1077;лекоксиб може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформl= 5;а еритема, ексфоліатиk= 4;ний дерматит, синдром Стівенса−Дk= 8;онсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, медикаментl= 6;зні висипання з = 10; симптомами еозинофіліo= 1; та системними симптомами, = 072; також гострий генералізоk= 4;аний екзантематl= 6;зний пустульоз. Ц= 110; серйозні реакції можуть розвиватисn= 3; без попереджувk= 2;льних симптомів т = 72; можуть бути летальними.

П&= #1072;цієнтів необхідно повідомити про ознаки т= 072; симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхіднісm= 0;ь припинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу при першій появ = 10; висипання н = 72; шкірі або будь-&= #1103;ких інших ознак гіперчутлиk= 4;ості. Лікарський засіб протипоказk= 2;ний для застосуванl= 5;я  пацієнтам = 79; наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗЗ (див. роз&= #1076;іл «Протипокаk= 9;ання»).

Р&= #1077;акція на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRESS-синдром).

П&= #1086;відомлялос= ;я про реакцію на лікарський = 79;асіб з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRESS-синдром) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли НПЗЗ, такі як целекоксиб. Деякі з цих випадків мали летальний наслідок аб = 86; становили загрозу для життя. DRESS-синдром зазвичай, хоча і не виключно, проявляєтьl= 9;я підвищенняl= 4; температурl= 0;, висипом, лімфаденопk= 2;тією та/або набряком обличчя. Інш= 110; клінічні пр = 86;яви можуть включати гепатит, нефрит, гема= 090;ологічні відхилення, міокардит або міозит. Іноді симптоми DRESS-синдрому можуть бути = 087;одібними до гострої вірусної інфекції. Ча= 089;то присутня еозинофіліn= 3;. Оскільки це = 81; синдром має різні прояв = 80;, можуть бути уражені й інші систем = 80; органів. Важливо зазначити, щ= 086; можливі ранні прояв = 80; гіперчутлиk= 4;ості, такі як підвищення температурl= 0; або лімфаде = 85;опатія, навіть без видимого висипу. Якщо такі ознаки або симптом = 80; спостерігаn= 2;ться, слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу та негайно обстежити пацієнта.=

Ризик передчасноk= 5;о закриття артеріальнl= 6;го протоку плода.

Ц&= #1077;лекоксиб може спричиняти передчасне = 79;акриття артеріальнl= 6;ї протоки. Слі= 076; уникати застосуванl= 5;я НПЗЗ, у тому числі целекоксибm= 1;, у вагітних жінок, починаючи з 30-го тижня вагітності (ІІІ триместр) (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Олігогі = 76;рамніон/ ниркова недостатніl= 9;ть у новонароджk= 7;них.

З&= #1072;стосування НПЗЗ, вкл= ;ючаючи целекоксиб, приблизно з 20-го тижня вагітності може спричинити порушення функції нир = 86;к у плода, що призводить = 76;о олігогідраl= 4;ніону та в деяких випадках – д= 086; нирк = 86;вої недостатноl= 9;ті у новонароджk= 7;них. Ці несприятлиk= 4;і насл&#= 1110;дки спостерігаn= 2;ться в середньом = 91; через кільк = 72; днів або кілька тижнів лікування, хоча нечаст = 86; повідомлялl= 6;ся про олігогі = 76;рамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗ = 47;. Олігогідраl= 4;ніон часто, але не завжди, є оборотним після припи = 85;ення лікування. Ускладненнn= 3; тривалого о = 83;ігогідрамн&#= 1110;ону можуть, наприклад, включати контрактурl= 0; кінцівок та затримку до = 79;рівання легень. У деяких випадках післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я порушення функції нир = 86;к у новонароджk= 7;них потребувалl= 0; інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія = 72;бо діаліз.

Якщо лікування НПЗЗ необхідне приблизно м = 10;ж 20-м та 30-м тижнями вагітності, слід обмежи = 90;и застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу до найнижчої ефективної дози та якомога кор = 86;тшої тривалості. Слід розглянути можливість ультразвукl= 6;вого моніторингm= 1; амніотичноo= 1; рідини, якщо лікування триває біль = 96;е 48 годин. Слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у раз= 110; розвитку олігогідраl= 4;ніону і продовжит = 80; спостережеl= 5;ня відповідно до клінічно = 11; практики (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Ризик гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;.

У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь НПЗЗ, були за&#= 1088;еєстровані випадки анемії. Це може бути зу= 084;овленим прихованою або значною втратою крові, затри= 084;кою рідини або ефектом на еритропоез, = 103;кий ще повністю не описано. Якщо у пацієнта пр = 80; застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу наяв = 85;і будь-&= #1103;кі ознаки або симптоми анемії, слід здійснюватl= 0; моніторинг рівня гемоглобінm= 1; або показника гематокритm= 1;.

У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х частота випадків анемії становила 0,6 % при застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; та 0,4 % при застосуванl= 5;і плацебо. У пацієнтів, які проходять т = 88;ивалий курс лікування лікарським засобом, необхідно контролюваm= 0;и рівень гемоглобінm= 1; або гематок = 88;ит, якщо в них спостерігаn= 2;ться будь-&= #1103;кі ознаки або симптоми анемії чи втрати кров = 10;.

Н&= #1055;ЗЗ, у тому числі целекоксиб, можуть підв = 80;щувати ризик виникнення кровотеч. Такі супутн = 10; фактори як порушення згортання крові або од= 085;очасне застосуванl= 5;я варфарину, інших антик = 86;агулянтів, протитромбl= 6;цитарних препаратів (наприклад, ацетилсаліm= 4;илової кислоти), СІЗЗС та ІЗЗСН можут = 00; підвищуватl= 0; цей ризик. Під час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу слід здійснюватl= 0; моніторинг таких пацієнтів н = 72; предмет появи ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Маскува = 85;ня запалення т = 72; підвищеної температурl= 0;.

Ф&= #1072;рмакологіч= ;на активність целекоксибm= 1;, що полягає у зменшенні запалення т = 72;, можливо, у зниженні підвищеної температурl= 0;, може зменшити пр = 72;ктичну цінність діагностичl= 5;их ознак при виявленні інфекцій.=

Мо&= #1085;іторинг результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень.

Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі, гепатотоксl= 0;чність та ушкоджен = 85;я нирок можут = 00; виникнути без поперед = 78;увальних симптомів т = 72; ознак, слід розглянути можливість моніторингm= 1; пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь НПЗЗ, у тому числі целек = 86;ксиб, протягом тривалого періоду час = 91;. Моніторинг передбачає періодичне виконання загального та біохімічноk= 5;о аналізів крові (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х підвищення рівня азоту сечовини крові виник = 72;ло частіше у пацієнтів, які приймал = 80; целекоксиб, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це відхилення від норми результату лабораторнl= 6;го аналізу також спостерігаl= 3;и у пацієнтів, які протяго = 84; цих досліджень отримували препарати порівняння групи НПЗЗ. Клінічна значущість цього відхилення від норми не була встановленk= 2;.

Ризик дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

О&= #1089;кільки під час застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; існує ризик виникнення дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові у діте= 081; зі системни = 84;и проявами ювенільногl= 6; ревматоїднl= 6;го артриту, під час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу слід здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів н = 72; предмет ознак і симптомів порушення згортання крові або кровотечі, т= 072; інформуватl= 0; пацієнтів і їхніх опікунів пр = 86; необхіднісm= 0;ь якомога швидше повідомлятl= 0; про симптом = 80;.

Вплив на фертильнісm= 0;ь.

Вихо= ;дячи з того, що механізм ді = 11; НПЗЗ (у тому числі целекоксибm= 1;) опосередкоk= 4;аний простагланk= 6;инами, застосуванl= 5;я цих лікарських засобів мож = 77; затримуватl= 0; чи перешкоджаm= 0;и розриву фолікула яє = 95;ника, що може бути пов’язано з тимчасовим безпліддям = 91; деяких жіно = 82;. Опубліковаl= 5;і результати досліджень на тваринах показали, що застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; синтезу простагланk= 6;инів потенційно може порушувати опосередкоk= 4;аний простагланk= 6;инами розрив фолікула, необхідний для овуляці = 11;. Невеликі дослідженнn= 3; у жінок, які застосовувk= 2;ли НПЗЗ, також продемонстl= 8;ували оборотну затримку ов = 91;ляції. Слід розгля = 85;ути можливість відміни НПЗ = 47;, у тому числі целекоксибm= 1;, у жінок, які мають трудн = 86;щі зі зачаттям, або які проходять обстеження на предмет безпліддя.=

Застер= ;еження, пов’язані з допоміжнимl= 0; речовинами.

Лік= арський засіб містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; рідкими спадковими формами непереносиl= 4;ості галактози, д= 077;фіцитом лактази Лаппа або глюкозо-гал = 72;ктозним синдромом мальабсорбm= 4;ії.

Лік= арський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; капсулу, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосуван= ;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність.=

З&= #1072;стосування НПЗЗ, включаючи целекоксиб, = 084;оже спричинити передчасне закриття ар = 90;еріальної протоки у плода та порушення ф = 91;нкції нирок у плода, що призводить до олігогід = 88;амніону та в деяких в&#= 1080;падках – до нирково= 111; недостатноl= 9;ті у новонарод = 78;ених. Через ці ризики слід обмежувати дозу та тривалість застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; зсобу приблизно між 20-м і 30-м тижнями ваг = 10;тності та уникати застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу приблизно з 30-го тижня вагітності.

Передча = 89;не закриття артеріальнl= 6;ї протоки у плода. <= /o:p>

Заст= ;осування НПЗЗ, включаючи целекоксиб, = 087;риблизно з 30-го тижня вагітності збільшує ри = 79;ик передчасноk= 5;о закриття артеріальнl= 6;ї протоки у плода.

 

Олігогі = 76;рамніон/ ниркова недостатніl= 9;ть у новонароджk= 7;них.

Заст= ;осування НПЗЗ приблизно з 20-го тижня ваг= ітності було пов’язане і = 79; випадками порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідраl= 4;ніону, а в деяких випадках – д= 086; ниркової недостатноl= 9;ті у новонарод = 78;ених.

На підставі даних, отриманих під час спос= 090;ережних досліджень, стосовно інших потен = 94;ійних ембріофетаl= 3;ьних ризиків зас = 90;осування НПЗЗ жінкам протягом І або ІІ тримk= 7;стрів вагітності не можна бул= 086; зробити остаточних висновків.

У репродуктиk= 4;них дослідженнn= 3;х на тваринах спостерігаl= 3;и випадки ембріофетаl= 3;ьного летального наслідку та збільшення частоти розвитку діафрагмалn= 0;ної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно пер = 86;рально протягом періоду органогенеk= 9;у у дозах, що приблизно в 6 разів перевищуваl= 3;и максимальнm= 1; рекомендовk= 2;ну дозу для люд= 080;ни, яка станови = 90;ь 200 мг 2 рази на добу. Крім того, структ= 091;рні порушення (наприклад дефекти перегородкl= 0;, зрощення ребер, зрощення сегмента гр = 91;дини та деформації сегментів грудини) спо= 089;терігали у кролів, яким вводил = 80; целекоксиб перорально протягом періоду органогенеk= 9;у у дозах, які приблизно в 2 рази перевищуваl= 3;и максимальнm= 1; рекомендовk= 2;ну дозу для люд= 080;ни. Дані, отримані в дослідах на тваринах, демонструюm= 0;ь важливу рол = 00; простагланk= 6;инів у регуляції проникностo= 0; судин ендом = 77;трія, імплантаціo= 1; бластоцист та децидуал = 10;зації. У дослідженнn= 3;х на тваринах введення інгібіторіk= 4; синтезу простагланk= 6;инів наприклад целекоксибm= 1;, призводило до підвищення = 95;астоти пре- та постімпланm= 0;аційних втрат.

Відо= ;мо, що простагланk= 6;ини також відіграють важливу рол = 00; у розвитку нирок плода. В опубліков = 72;них дослідженнn= 3;х на тваринах повідомлялl= 6;ся, що інгібітори синтезу простагланk= 6;инів погіршують розвиток нирок при застосуванl= 5;і у клінічно значущих дозах.

Розр= ;ахунковий фоновий ризик значних уро = 76;жених дефектів і викиднів дл = 03; зазначеної популяції невідомий. Усі вагітно = 89;ті супроводжуn= 2;ться фоновим риз = 80;ком вроджених вад розвитк = 91;, викиднів аб = 86; інших небажаних наслідків. У загальній п = 86;пуляції США розрахункоk= 4;ий фоновий ризик серйо = 79;них вроджених вад та викиднів пр = 80; клінічно визнаній вагітності становить в = 10;д 2 % до 4 % та від 15 % д= 086; 20 % відповідно= .

По&= #1073;ічні реакції у плода/новон = 72;родженого.

Передча = 89;не закриття артеріальнl= 6;ї протоки у плода.

Слід уникати застосуванl= 5;я НПЗЗ жінкам приблизно з 30-го тижня вагітності, оскільки НП = 47;З, включаючи целекоксиб, можуть спричиняти передчасне закриття артеріальнl= 6;ї протоки у пл= 086;да.

Олігогі = 76;рамніон/ ниркова недостатніl= 9;ть у новонароджk= 7;них.

Якщо прийом НПЗЗ необхідний приблизно з 20-го тижня вагітності, слід обмежити застосуванl= 5;я найнижчою ефективною дозою та яко= 084;ога коротшою тривалістю. Якщо лікування триває пона = 76; 48 годин, слід розглянути можливість ультразвукl= 6;вого моніторингm= 1; на наявніст = 00; олігогідраl= 4;ніону. Якщо спостерігаn= 8;ться олігогідраl= 4;ніон, слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу та продовжуваm= 0;и лікування відповідно до клінічно = 11; практики (див. нижче «Дані, отримані дл = 03; людини»).

Пере= ;йми та пологи.

Досліджень впливу целекоксибm= 1; на перейми або пологи н= 077; проводили. У дослідженнn= 3;х на тваринах НПЗЗ, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагланk= 6;инів, спричиняючl= 0; затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонароk= 6;ження.

Да&= #1085;і, отримані дл = 03; людини.

Наявні дані не дають можливості оцінити ная = 74;ність чи відсутністn= 0; ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0;, пов’язаної із застосуванl= 5;ям целекоксибm= 1;. Ефекти целекоксибm= 1; на перебіг переймів та пологів у ва= 075;ітних жінок невідомі.=

Передча = 89;не закриття артеріальнl= 6;ї протоки у плода.

В публікаціяm= 3; повідомляєm= 0;ься, що застосув = 72;ння НПЗЗ приблизно н = 72; 30-му тижні вагітності та пізніше може спричинити передчасне = 79;акриття артеріальнl= 6;ї протоки у плода.

Олігогі = 76;рамніон/ ниркова недостатніl= 9;ть у новонароджk= 7;них.

Опублік = 86;вані дослідженнn= 3; та повідомленl= 5;я щодо післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я описують застосуванl= 5;я НПЗЗ жінкам приблизно н = 72; 20-му тижні вагітності або пізніше, яке було пов’язане з порушенням функції нир = 86;к у плода, що призвело до олігогідраl= 4;ніону, а в деяких випадках і д= 086; ниркової недостатноl= 9;ті у новонарод = 78;ених. Ці несприятлиk= 4;і наслідки сп = 86;стерігають&#= 1089;я в середньом = 91; через кільк = 72; днів або кілька тижнів лікування, хоча існуют = 00; нечасті повідомленl= 5;я про олігогі = 76;рамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗ = 47;. У багатьох випадках, ал= 077; не завжди, зменшення кількості амніотичноo= 1; рідини було тимчасовим та минало після припинення застосуванl= 5;я целекоксибm= 1;. Існує обмежена кількість повідомленn= 0; про застосуванl= 5;я НПЗЗ жінкам = 090;а порушення функції нирок у новонароджk= 7;них без олігогідраl= 4;ніону, деякі з яких були необор = 86;тними. Деякі випадки порушення ф = 91;нкції нирок у новонароджk= 7;них потребувалl= 0; лікування і = 79; застосуванl= 5;ям інвазивних = 87;роцедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.

Мето= ;дологічні обмеження цих післяреєстl= 8;аційних досліджень та повідомленn= 0; включають відсутністn= 0; контрольноo= 1; групи; обмежену інформацію щодо дози, тривалості та часу експ= 086;зиції препарату; одночасне застосуванl= 5;я інших лікарських засобів. Ці обмеження перешкоджаn= 2;ть достовірніl= 1; оцінці ризику несприятлиk= 4;их наслідків для плода та новонароджk= 7;них при застосуванl= 5;і НПЗЗ їхнім матерям. Оск= 110;льки опубліковаl= 5;і дані про безпеку для новонароджk= 7;них стосуються переважно недоношениm= 3; дітей, узагальненl= 5;я певних пові = 76;омлених ризиків для доношених немовлят, як= 110; піддаються впливу НПЗЗ через застосуванl= 5;я матері, є нео&#= 1076;нозначним.<= /o:p>

Пе= ріод годування груддю.

Мал= очисельні дані трьох опубліковаl= 5;их звітів стосуються загалом 12 жінок, які годували груддю, та свідчать пр = 86; низький рівень вміс = 90;у целекоксибm= 1; у грудному молоці. Розрахованk= 2; середня добова доза для немовляти становила 10–40 мкг/кг/добу, що складало менше 1 % від те= ;рапевтично = 11; дози для дворічної дитини у пер= 077;рахуванні на масу тіла. У звіті про двох немовл = 03;т віком 17 та 22 місяці, яких годували груддю, не повідомлялl= 0; про жодні по= 073;ічні реакції.

Лік= арський засіб слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти у період годування груддю. Кори= 089;ть для здоров’ = 03; і розвитку дитини від грудного годування слід оцінювати порівняно з клінічною потребою матері в лікарськомm= 1; засобі, а також будь-якими потенційниl= 4;и побічними реакціями целекоксибm= 1; або впливом основного захворюванl= 5;я матері на немовля.

 

Здатні= ;сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

= 059; випадку появи таких побічних реакцій як запаморочеl= 5;ня, вертиго або = 089;онливість при застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; слід уникати керування автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Л&= #1110;карський засіб призначениl= 1; для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я. Капсули можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

П&= #1077;ред прийняттям рішення про застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу слід ретельно зважити очікувані потенційні переваги та ризики від застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; та розглянути доцільністn= 0; інших варіантів лікування.

С&= #1083;ід застосовувk= 2;ти найнижчу ефективну дозу лікарськогl= 6; засобу протягом найкоротшоk= 5;о періоду згі = 76;но з метою лікування окремого пацієнта (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Остео= ;артрит.

Лікарський засіб застосовувk= 2;ти у дозі 200 мг на добу 1 раз на добу або у дозі 100 мг 2 рази на добу.

i= 6;евматоїдни= 081; артрит.

Л&= #1110;карський засіб застосовувk= 2;ти у дозі 100–200 мг 2 рази на добу.

Ан&= #1082;ілозуючий спондиліт.

Лікарський засіб застосовувk= 2;ти у дозі 200 мг, яку слід приймати одразу (прийом 1 раз на добу) або ділити (прийом 2 рази на добу).

Якщо протягом 6 тижнів не спостерігаn= 8;ться позитивногl= 6; ефекту, дозу можна збільшити д = 86; 400 мг на добу. <= /o:p>

Якщо протягом 6 тижнів не спостерігаn= 8;ться ефекту при застосуванl= 5;і у дозі 400 мг на добу, відповідь н = 72; лікування є малоймовірl= 5;ою, тому слід розглянути альтернатиk= 4;ні варіанти лікування.=

Ко&= #1085;троль гострого болю та лікування первинної дисменореї.

Лікарський засіб застосовувk= 2;ти у початкові = 81; дозі 400 мг з наступним застосуванl= 5;ям додаткової дози 200 мг у перший день = 091; разі необхі = 76;ності. У наступні дні рекомен = 76;ована доза становить 200 мг 2 рази на добу у разі необхідносm= 0;і.

i= 4;собливі групи пацієнтів.=

Пацієнти з порушеннямl= 0; функції печінки.

У пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас B за кла&#= 1089;ифікацією Чайлда−П’ю) дозу целекоксибm= 1; слід зменшити на 50 %. <= /p>

Пацієнт = 80; з повільним метаболізмl= 6;м субстратів CYP2= C9.

У дорослих пацієнтів з відомим або підозрюванl= 0;м уповільненl= 5;ям метаболізмm= 1; субстратів CYP2= C9 на підставі генотипу аб = 86; попередньоk= 5;о досвіду застосуванl= 5;я інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн) целекоксиб слід застосовувk= 2;ти, починаючи з половини м = 10;німальної рекомендовk= 2;ної дози.

У пацієнтів з ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом та відомим або підозрюванl= 0;м повільним метаболізмl= 6;м субстратів CYP2= C9 слід розгля = 85;ути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;ного лікування (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакогенl= 6;міка»).

Паці = 08;нти літнього віку.

П&= #1072;цієнти літнього віку, порівняно з пацієнтами молодшого віку, мають більший ризик розви = 90;ку таких серйозних побічних реакцій, асо= 094;ійованих із застосуванl= 5;ям НПЗЗ, як побічні реакції з боку серцев = 86;-суди = 85;ної системи, травного тракту та/аб= 086; з боку нирок.

Я&= #1082;що передбачувk= 2;на користь для пацієнтів літнього віку є більшою, ніж потенційні = 88;изики, слід розпочинатl= 0; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу з найнижчої дози та моніторити стан пацієн = 90;а щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

І&= #1079; загальної кількості пацієнтів, які застосо = 74;ували целекоксиб = 91; процесі клінічних досліджень до його виходу на ринок, вік бі&#= 1083;ьше ніж 3300 пацієнтів становив 65–74 років, при цьому ві= 082; приблизно 1300 додаткових пацієнтів був від 75 років. Суттєвих відмінностk= 7;й щодо ефективносm= 0;і для цієї категорії пацієнтів т = 72; для пацієнтів молодшого віку виявлено не було. У клінічних дослідженнn= 3;х, у процесі яких порівнювалl= 0; функцію нирок (визна= 095;али за швидкіст = 02; клубочковоo= 1; фільтрації, азотом сечовини плазми кров = 10; та креатині = 85;ом) та функцію тромбоцитіk= 4; (визначали з= 072; часом кровотечі т = 72; агрегацією тромбоцитіk= 4;), не спостерігаl= 3;и різниці у результатаm= 3; для добровольцo= 0;в літнього віку та добровольцo= 0;в молодшого віку. Проте, як і при застосуванl= 5;і інших НПЗЗ, у тому числі тих, які вибірково п = 88;игнічують ЦОГ-2, m= 1; період післ = 03; виходу целекоксибm= 1; на ринок бул= 086; більше спонтанних повідомленn= 0; про шлунков = 86;-кишк = 86;ві порушення з летальним наслідком т = 72; про гостру ниркову недостатніl= 9;ть у пацієнтів літнього ві = 82;у порівняно з пацієнтами молодшого віку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Діти.

Лікарсn= 0;кий засіб не призначениl= 1; для застосу = 74;ання дітям.

 

Передозува&= #1085;ня.

Симптоl= 4;и гострого передозуваl= 5;ня НПЗЗ зазвичай обмежуютьсn= 3; летаргією, сонливістю, нудотою, блю= 074;анням та болем в епігастралn= 0;ній ділянці жив = 86;та і зазвичай є оборотними при застосу = 74;анні підтримуючl= 6;ї терапії. Бул= 080; зареєстровk= 2;ні випадки шлунково-ки = 96;кової кровотечі. У рідкісних випадках були зареєстровk= 2;ні артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, гостра ниркова недостатніl= 9;ть, пригніченнn= 3; дихання та кома (див. роз&= #1076;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Про= тягом клінічних досліджень випадків пе = 88;едозування = целекоксибl= 6;м зареєстровk= 2;но не було. У результаті = його =  днів у 12 пацієнтів випадків серйозної інтоксикацo= 0;ї зареєстровk= 2;но не було. Інформація про можливість виведення целекоксибm= 1; шляхом гемодіалізm= 1; відсутня, ал= 077;= , виходячи з високого ступеня зв’ = 03;зування з білками плазми кров = 10; (>97 %), можна припустити, що діаліз пр= 080; передозуваl= 5;ні буде неефективнl= 0;м.

У разі передозуваl= 5;ня НПЗЗ пацієнтам необхідно проводити симптоматиm= 5;не та підтримуючk= 7; лікування. Спеціальні антидоти відсутні. Слід розглянути можливість викликати блювання та/або застосуватl= 0; активоване вугілля (60–100 г для доросли = 93;, 1–2 г на 1 кг мас = 80; тіла дітям) та/або осмотичний = 87;роносний засіб пацієнтам, у яких протягом чо = 90;ирьох годин після здійснення ін’єкції спостерігаn= 2;ться симптоми передозуваl= 5;ня, а також пацієнтам з тяжким передозуваl= 5;ням (доза, що у 5–10 разів перевищує рекомендовk= 2;ну дозу). Форсов&#= 1072;ний діурез, підлужуванl= 5;я сечі, гемоді= 072;ліз або гемоперфузo= 0;я не застосовуюm= 0;ься через висок = 77; зв’язуваннn= 3; з білками.

 

Побічні реакції.

О&= #1089;кільки клінічні до = 89;лідження проводятьсn= 3; за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у кл= 110;нічних дослідженнn= 3;х одного лікарськогl= 6; засобу не можна безпосередl= 5;ьо порівнюватl= 0; з показнико = 84;, отриманим у клінічних д = 86;слідженнях іншого лікарськогl= 6; засобу, й очікувати т = 72;кої ж частоти на практиці. Однак інформація про побічні реакції під час клінічних д = 86;сліджень забезпечує основу для визначення побічних реакцій, що можуть бути пов’язанимl= 0; із застосуванl= 5;ям лікарськогl= 6; засобу, і для отримання приблизних показників = 95;астоти.

С&= #1077;ред пацієнтів, які застосовувk= 2;ли целекоксиб під час контрольовk= 2;них клінічних д = 86;сліджень, які проводили д = 86; його виходу на ринок, приблизно 4250 пацієнтів мали остеоартриm= 0;, приблизно 2100 пацієнтів мали ревматоїднl= 0;й артрит та приблизно 1050 пацієнтів мали післяо = 87;ераційний біль. = Більше ніж 8500 пацієнтів застосовувk= 2;ли целекоксиб = 91; загальній добовій доз = 10; 200 мг (100 мг 2 раз= 080; на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, у тому числі більше 400 пацієнтів – у дозі 800 мг (400 мг 2 рази на добу). Приблизно 3900 &= #1087;ацієнтів застосовувk= 2;ли целекоксиб = 91; цих дозах протягом 6 місяців аб = 86; більше; приб= 083;изно 2300 із цих пацієнтів застосовувk= 2;ли целекоксиб протягом 1 року або більше та 124 з цих пацієнтів застосовувk= 2;ли  протя= ;гом 2 років або більше.

Конт= ;рольовані дослідженнn= 3; за&= #1089;тосування целекоксибm= 1; для лікування а = 88;триту, які проводили д = 86; його виходу на ринок.

У таблиці 2 наведено ус = 10; побічні реакції, нез= 072;лежно від причинного зв’язку, що були зареєс = 90;ровані у ≥ 2 % пацієнтів під час 12 кон&#= 1090;рольованих досліджень целекоксибm= 1; за участю пацієнтів з остеоартриm= 0;ом або ревмато = 11;дним артритом, що включали групу плаце = 73;о та/або групу позитивногl= 6; контролю. Оскільки ці 12 досліджен = 00; мали різну тривалість = 10; час впливу н= 072; пацієнтів у цих дослідженнn= 3;х міг бути різним, ці процентні показники н = 77; відображаюm= 0;ь сумарну частоту виникнення = 87;обічних реакцій.

Таблиця 2

По&= #1073;ічні реакції, що виникали більше ніж у 2 % пацієнтів, які приймал = 80; целекоксиб, під час контрольовk= 2;них досліджень його застос = 91;вання для лікування артриту, які проводили д = 86; його виходу на ринок

 

ЦБС

N=3D4146

Плацеб&= #1086;

N=3D1864

НАП

N=3D1366

ДКФ

N=3D387

ІБУ

N=3D345

З боку травного тракту

Біль у шлунку

Діарея

Диспепс&#= 1110;я

Метеори&#= 1079;м

Нудота

 

4,1 %

5,6 %

8,8 %

2,2 %

3,5 %

 

2,8 %

3,8 %

6,2 %

1,0 %

4,2 %

 

7,7 %

5,3 %

12,2 %=

3,6 %

6,0 %

 

9,0 %

9,3 %

10,9 %=

4,1 %

3,4 %

 

9,0 %

5,8 %

12,8 %=

3,5 %

6,7 %

З боку організму у цілому

Біль у спині

Перифер&#= 1080;чний набряк

Трав&= #1084;а, випадкова

 

2,8 %

2,1%

2,9%

 

3,6 %

1,1%

2,3%

 

2,2 %

2,1%

3,0%

 

2,6 %

1,0%

2,6%

 

0,9 %

3,5%

3,2%

З боку нервової системи

Запамор&#= 1086;чення

Головни&#= 1081; біль

 

2,0 %

15,8 %

 

1,7 %

20,2 %

 

2,6 %

14,5 %

 

1,3 %

15,5 %

 

2,3 %

15,4 %

З <= /span>бок = 91; психіки

Безсонн&#= 1103;

 

2,3 %

 

2,3 %

 

2,9 %

 

1,3 %

 

1,4 %

З <= /span>бок = 91; дихальної системи

Фарингі&#= 1090;

Риніт

Синусит

Інфекці&#= 1111; верхніх дихальних шляхів

 

2,3 %

2,0 %

5,0 %

8,1 %

 

1,1 %

1,3 %

4,3 %

6,7 %

 

1,7 %

2,4 %

4,0 %

9,9 %

 

1,6 %

2,3 %

5,4 %

9,8 %

 

2,6 %

0,6 %

5,8 %

9,9 %

З <= /span>бок = 91; шкіри та підшкірних тканин

Висипан&#= 1085;я

 

2,2 %

 

2,1 %

 

2,1 %

 

1,3 %

 

1,2 %

ЦБС – целекоксиб = 91; дозі 100&#= 8211;200 мг 2 рази на добу або у дозі 200 мг 1 раз на добу;

Н&= #1040;П – напр= ;оксен у дозі 500 мг 2 рази на добу;

Д&= #1050;Ф – дикл= ;офенак у дозі 75 мг 2 рази на добу;

І&= #1041;У – ібуп= ;рофен у дозі 800 мг 3 рази на добу.

У плацебо-контрольо= ;ваних клінічних дослідженнn= 3;х або дослідженнn= 3;х з активним контролем ч = 72;стка пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, становила 7,1 % серед пацієнтів, які застосовувk= 2;ли целекоксиб, та 6,1 % серед пацієнтів, які отримували = 87;лацебо. Серед найпоширенo= 0;ших причин для п= 088;ипинення лікування через побічні реа = 82;ції у групах пацієнтів, які застосовувk= 2;ли целекоксиб, були диспепсія т = 72; біль у живот= 110; (0,8 % та 0,7 % відповідно). Серед пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо, 0,6 % припинили його прийом = 095;ерез диспепсію, а 0,6 % – через біль у животі.

Н&= #1080;жчезазначе= ;ні побічні реакції бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 0,1–1,9 = ;% пацієнтів, які застос = 86;вували целеl= 2;оксиб (100–200 мг 2 раз= 080; на доб&#= 1091; або 200 мг 1 раз на добу).

З боку травного тракту: за&= #1087;ор, дивертикулo= 0;т, дисфагія, відрижка, ез= 086;фагіт, гастрит, гастроентеl= 8;ит, гастроезофk= 2;геальний рефлюкс, геморой, хіатальна г = 88;ижа, мелена, сухі= 089;ть у роті, стоматит, тенезми, блювання.=

З боку серцево-суд = 80;нної системи: погі= 088;шання перебігу артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, стенокардіn= 3;, ішемічна хвороба сер = 94;я, інфаркт <= span style=3D'letter-spacing:-.15pt'>міокар&= #1076;а, серцева недостатніl= 9;ть.

h= 7;агальні розлади: реакції гіперчутлиk= 4;ості, алергічні реакції, біл= 100; у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізоk= 4;аний набряк, набряк обли = 95;чя, підвищена втомлюваніl= 9;ть, гарячка, при= 087;ливи, грипоподібl= 5;і симптоми, біль, перифе= 088;ичний біль, периферичнl= 0;й набряк/затр = 80;мка рідини.

З боку центральноo= 1; та периферичнl= 6;ї нервової системи:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'> су&= #1076;оми ніг, гіпертензіn= 3;, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.

Розл = 72;ди слуху та вестибулярl= 5;ого апарату: глухотk= 2;, шум у вухах.

Порушення частоти серцевих скорочень т = 72; серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.

З бок = 91; гепатобіліk= 2;рної системи: підвищення рівня печінкових ферментів (у &#= 1090;ому числі підвищення рівня АСТ та АЛТ).

З боку метаболізмm= 1; та харчування: пі&= #1076;вищення рівня азоту сечі, підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази в плазмі кров = 10;, гіперхолесm= 0;еринемія, гіперглікеl= 4;ія, гіпокаліємo= 0;я, підвищення рівня небілковогl= 6; азоту, = підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підвищення рівня сечов = 80;ни в крові, підвищення рівня лужно = 11; фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку кіс= 090;ково-м’язов= ої системи та сполучної т = 82;анини: артралг = 10;я, артроз, міалгія, син= 086;віт, тендиніт.=

З бо&= #1082;у тромбоцитіk= 4; (кровотеча або згортан = 85;я крові): екхімо&= #1079;, носова кровотеча, тромбоцитеl= 4;ія.

З бо= ку психіки: анорексія, стривоженіl= 9;ть, підвищений апетит, депресія, нервозністn= 0;, сонливість.

З бо&= #1082;у крові: а&= #1085;емія.

З боку дихальної системи:= бр&= #1086;нхіт, бронхоспазl= 4;, посилення бронхоспазl= 4;у, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.=

З = б= ;оку шкіри та підшкірних тканин: = алопеці = 03;, дерматит, реакції фоточутливl= 6;сті, свербіж, еритематозl= 5;і висипання, макуло-папульозн= ;і висипання, захворюванl= 5;я шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив’янкk= 2;.

Розл= 072;ди в місці застосуванl= 5;я: па&= #1085;ікуліт, контактний дерматит.=

З боку сечовидільl= 5;ої системи: альбумі = 85;урія, цистит, дизурія, гематурія, ч= 072;сте сечовипускk= 2;ння, сечокам’янk= 2; хвороба.

Нижчеза = 79;начені серйозні побічні реакції (при= 095;инний зв’язок не оцінювався) були зареєстровk= 2;ні у < 0,1 % пацієнтів.=

З боку серцево-суд = 80;нної системи: не&= #1087;ритомність= ;, застійна серцева недостатніl= 9;ть, фібриляція шлуночків, тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії, гостре порушення м = 86;зкового кровообігу, периферичнk= 2; гангрена, тромбофлебo= 0;т.

З бок = 91; шлунково-ки = 96;кового тракту: кровотk= 7;ча з шлунково-ки = 96;кового тракту, вира= 079;ка дванадцятиl= 7;алої кишки, виразка шлу = 85;ку, виразка стравоходу, виразка кишечника, виразка товстої кишки, непрохідні&= #1089;ть кишечнику, перфорація кишечнику, шлунков = 86;-кишк = 86;ва кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишков&= #1072; непрохідніl= 9;ть.

Загальн = 10; розлади: сепсис, раптовий летальний наслідок.=

З боку печінки та жовчного міхура: холелітіаз.=

З = боку= ; кр&= #1086;ві т = 72; лімфат&#= 1080;чної системи: тромбоцито&= #1087;енія.

З боку нервової системи: атаксія, суїцид (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій&raqu= o;).

З боку нирок: го&= #1089;тра ниркова недостатніl= 9;ть.

Дослід= 078;ення довгост = 88;окової безпеки застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; для лікування артриту.

Гематол = 86;гічні розлади.

Част= ;ота випадків клінічно значущого зниження рівня гемоглобінm= 1; (> 2 г/дл) була нижча у пацієнтів, які застос = 86;вували целекоксиб = 91; дозі 400 мг 2 рази н&= #1072; добу (0,5 %), порівняно з пацієнтами, які застос = 86;вували дикло&#= 1092;енак у дозі 75 мг 2 рази н&= #1072; добу (1,3 %) або ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази н&= #1072; добу (1,9 %). Так = 72; менша частота реакцій при застосуванl= 5;і целекоксибm= 1; зберігаласn= 3; як на тлі при&#= 1081;ому ацетилсаліm= 4;илової кислоти, так і без нього (диk= 4;. розділ «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а»).=

Припине = 85;ня лікування /с= 077;рйозні побічні реакції.

С&= #1091;марна частота припинення застосуванl= 5;я целекоксибm= 1;, диклофенакm= 1; та ібупрофену = 95;ерез побічні реакції за 9 місяців, розрахованk= 2; за методом Каплана − Майєра, становила 24 %, 29 % та 26 % відповідно. Частота серйозних п = 86;бічних реакцій (тобто таких, що призводять до госпіталізk= 2;ції або становлять загрозу для життя паціє = 85;та, або іншим чином являють собою важли = 74;і медичні реакції), незалежно від причинн = 86;го зв’язку, у різних досліджуваl= 5;их групах пацієнтів н = 77; відрізнялаl= 9;я (8 %, 7 % та 8 % відп= 086;відно).

Д&= #1086;слідження застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; при лікуванні ювенільногl= 6; ревматоїднl= 6;го артриту.

У = 12-тижн = 77;вому подвійному сліпому дослідженнo= 0; з активним контролем 242 пацієнти з ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом віком від 2 до = 17 років застосовувk= 2;ли целекоксиб або напроксен, 77 пацієнтів із ювенільн = 80;м ревматоїднl= 0;м артритом застосовувk= 2;ли целекоксиб = 91; дозі 3 мг/кг 2 рази на добу, 82 пацієнти застосовувk= 2;ли целекоксиб = 91; дозі 6 мг/кг 2 рази на добу та 83 пацієнти застосовувk= 2;ли напроксен у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу. Найпоширенo= 0;шими побічними реакціями (³5 %), що реєструвалl= 0;ся у пацієнтів, які застосо = 74;ували целекоксиб, були головний біль, підвищ= 077;ння температурl= 0; (гіпертермі = 03;), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингo= 0;т, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найпоширенo= 0;шими побічними реакціями (³ 5 %), що реєструвалl= 0;ся у пацієнтів, які застосо = 74;ували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температурl= 0;, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочеl= 5;ня (див. таблицю 2= ). Під час цьог= 086; 12-тижн= ;евого подвійного сліпого дослідженнn= 3; із застосуванl= 5;ям целекоксибm= 1; у дозах 3 та 6 мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеноl= 4; шкідливого впливу на зростання т = 72; розвиток не спостерігаl= 3;ося. Між групами лікування н = 77; спостерігаl= 3;и значущих відмінностk= 7;й у кількості клінічних загострень увеїту або системних ознак ювенільногl= 6; ревматоїднl= 6;го артриту.

У = 12-тижн = 77;вій відкритій розширеній фазі описан = 86;го вище подвійного сліпого дослідженнn= 3; 202 пацієнти з ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом застосовувk= 2;ли целекоксиб = 91; дозі 6 мг/кг 2 рази на добу. Частота побічних ре = 72;кцій була подібною до показника, отриманого під час подвійного сліпого дослідженнn= 3;; не спостерігаl= 3;и жодних неочікуванl= 0;х клінічно значущих побічних реакцій.

Таблиця 3

По&= #1073;ічні реакції, що виникали у ³ 5 % пацієнтів і = 79; ювенільним ревматоїднl= 0;м артритом у будь-якій з груп лікування, розподіленo= 0; за системно-ор = 75;анними класами (% від кількості пацієнтів з побічними реакціями)=

Кл= ;аси систем і органів

Вс= ;і дози 2 рази на добу

Це= ;лекоксиб

3 м= ;г/кг

N=3D77

Це= ;лекоксиб

6 м= ;г/кг
N=3D82=

На= ;проксен

7,5  = 84;г/кг
N=3D83=

Будь-яка реакція

64

70

72

З боку органів зору

5

5

5

З боку травного тракту

26

24

36

Біль у животі без додаткових уточнень

4

7

7

Біль у верхній частині живота

8

6

10

Блюванн&#= 1103; без додаткових уточнень

3

6

11

Діарея без додаткових уточнень

5

4

8

Нудота

7

4

11

Загальн&#= 1110; розлади

13

11

18

Пірексі&#= 1103;

8

9

11

Інфекці&#= 1111;

25

20

27

Назофар&#= 1080;нгіт

5

6

5

Травма та отруєння <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

4

6

5

Результ&#= 1072;ти лабораторн= 080;х досліджень*

3

11

7

З боку кістково-м’язової системи

8

10

17

Артралг&#= 1110;я

3

7

4

З боку нервової системи

17

11

21

Головни&#= 1081; біль без додаткових уточнень

13

10

16

Запамор&#= 1086;чення (за винятком вертиго)

1

1

7

З боку дихальної системи

8

15

15

Кашель

7

7

8

З боку шкіри та підшкірних тканин

10

7

18

* Відхилення від норми результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень, які включають збільшений активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час, бактеріуріn= 2; (без додаткових уточнень), підвищений рівень креатинфосm= 2;окінази у плазмі крові, позитивний результат п = 86;сіву крові, підвищений рівень глюкози в плазмі кров = 10;, підвищений артеріальнl= 0;й тиск, підвищений рівень сечової кислоти в плазмі кров = 10;, знижений гематокрит, наявність гематурії, з= 085;ижений рівень гемоглобінm= 1;, відхилення = 74;ід норми біохімічниm= 3; показників функції печінки (без додаткових уточнень), наявність протеїнуріo= 1;, підвищення рівня трансамінаk= 9;и (без додаткових уточнень), відхилення від норми показників аналізу сеч = 10; (без додаткових уточнень).

Інші дослідженнn= 3;, які проводили д = 86; виходу целе = 82;оксибу на ринок.

По&= #1073;ічні реакції, зареєстровk= 2;ні у дослідженнn= 3;х лікування анкілозуючl= 6;го спондиліту. Загалом целекоксиб отримали 378 пацієнтів &#= 1091; плацебо-контрольо= ;ваних дослідженнn= 3;х і досліджен = 85;ях з активним контролем лікування анкілозуючl= 6;го спондиліту. Досліджуваl= 3;и застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; у дозах до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних ре = 72;кцій, про які повідомлялl= 0; у досліджен = 85;ях лікування анкілозуючl= 6;го спондиліту, = 073;ули подібними д = 86; тих, про які повідомлялl= 0; у досліджен = 85;ях лікування остеоартриm= 0;у/ревматоїд&#= 1085;ого артриту.

По&= #1073;ічні реакції, зареєстровk= 2;ні у дослідженнn= 3;х знеболюванl= 5;я та лікуванн = 03; дисменореї. Приблиз = 85;о 1700 пацієнтів застосовувk= 2;ли целекоксиб = 91; дослідженнn= 3;х знеболення та дисменор = 77;ї. У дослідженнn= 3;х з участю пацієнтів і = 79; болем внаслідок хірургічноo= 1; операції в ротовій порожнині всі учасник = 80; отримали разову дозу досліджуваl= 5;ого целекоксибm= 1;. У дослідженнn= 3;х лікування п = 77;рвинної дисменореї та болю післ= 103; ортопедичнl= 6;го хірургічноk= 5;о втручання досліджуваl= 3;и застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; у дозах до 600 м= г на добу. Типи побічних реакцій, про які повідом = 83;яли у дослідженнn= 3;х знеболюванl= 5;я та лікуванн = 03; дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідом = 83;яли у дослідженнn= 3;х артриту. Єди= 085;ою додатковою зареєстровk= 2;ною побічною ре = 72;кцією у дослідженнn= 3;х болю після хірургічноk= 5;о ортопедичнl= 6;го втручання був альвеол = 03;рний остит після екстракції зуба (луночковий постекстраl= 2;ційний альвеоліт).

Дослідk= 8;ення PreSAP та дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; для профілактиl= 2;и аденоми.

По&= #1073;ічні реакції у довгострокl= 6;вих плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х із профілак = 90;ики поліпів.

Вплив целек= оксибу на пацієнті = 74; у дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я целекоксибm= 1; для профілактиl= 2;и аденоми та дослідженнo= 0; PreSAP становив 400–800 мг на добу протягом періоду до 3 років.

Де&= #1103;кі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час досліджень целекоксибm= 1; для лікування артриту, які проводили д = 86; його виходу на ринок (тривалість лікування – до 12 тижнів). У таблиці нижче навед = 77;ні побічні реакції, які виникали частіше у па= 094;ієнтів, які застосовувk= 2;ли целекоксиб, = 087;орівняно з пацієнтам = 80;, які брали участь у дос= 083;ідженнях целекоксибm= 1; для лікування а = 88;триту, що були проведені д = 86; його виходу = 085;а ринок.

Таб= лиця 4

Побічні реакції

Целекок&#= 1089;иб

(від 400 до 800 мг на добу), N= =3D2285

Плацебо N=3D1303

Ді= ;арея

10,5 %

7,0 %

Га= ;строезофаг = 77;альна рефлюксна хвороба

4,7 %

3,1 %

Ну= ;дота

6,8 %

5,3 %

Бл= ;ювання

3,2 %

2,1 %

За= ;дишка

2,8 %

1,6 %

Ар= ;теріальна гіпертензі= 103;

12,5 %

9,8 %

Не= ;фролітіаз=

2,1 %

0,8 %

На&= #1089;тупні додаткові побічні реакції спо = 89;терігали у ≥ 0,1 % та < 1 % пацієнтів, які застосо = 74;ували целекоксиб, та частота яких переви = 97;увала частоту виникнення при прийомі плацебо у довготриваl= 3;их дослідженнn= 3;х із профілак = 90;ики поліпів, та про них або не повідомлn= 3;ли під час контрольовk= 2;них досліджень целекоксибm= 1; для лікування артриту, які проводили д = 86; його виходу на ринок, або їх спостері = 75;али з більшою частотою у тривалих плацебо-контрольо= ;ваних дослідженнn= 3;х із профілак = 90;ики поліпів:

З боку нервової системи: ішемічн = 80;й інсульт.<= /p>

З боку органів зор = 91;: помутніння склоподібнl= 6;го тіла, крововилив = 91; кон’юнктивm= 1;.

З боку органів слуху та рівноваги: лабіринтит.=

З боку серця: нестабі = 83;ьна стенокардіn= 3;, функціоналn= 0;на недостатніl= 9;ть аортальногl= 6; клапана, ате= 088;осклероз коронарної артерії, синусова бр = 72;дикардія, гіпертрофіn= 3; шлуночка.

З боку судин: т&= #1088;омбоз глибоких ве = 85;.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз: кіста яєчника.=

Результ = 72;ти лабораторнl= 0;х досліджень: підвище = 85;ий плазмовий рівень калі = 02;, підвищений плазмовий рівень натрію, підвищений плазмовий рівень тестостероl= 5;у.

Травма, отруєння та ускладненнn= 3; процедур: епіконд = 80;літ, розрив сухожилля.=

Післ= ;я виходу на ринок целек = 86;ксибу були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки ці реакції пов = 10;домляються на добровільнo= 0;й основі від н= 077;відомої кількості пацієнтів, н= 077; завжди можл = 80;во достовірно оцінити їх частоту або = 074;становити причинний зв’язок із впливом цел = 77;коксибу.

З боку с= ;ерцево-суди= 085;ної системи: <= /i>васкулі = 90;, тромбоз глибоких ве = 85;.

Загаль= 085;і розлади: анафілакто&= #1111;дна реакція, ангіоневроm= 0;ичний набряк.

З боку печінки та жовчного міхура: некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатніl= 9;ть (іноді з летальними наслідками або така, що вимагає трансплантk= 2;ції печінки), фульмінантl= 5;ий гепатит (іноді з летальними наслідками), печінковий некроз, холе= 089;таз, холестатичl= 5;ий гепатит.

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи: агранулоци&= #1090;оз, апластична анемія, панцитопенo= 0;я, лейкопенія.

Метабол = 10;чні розлади: гіпоглікем&= #1110;я, гіпонатрієl= 4;ія.

З боку нервової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, вну= 090;рішньочере&= #1087;ний крововилив (включаючи л= 077;тальний внутрішньоm= 5;ерепний крововилив).

З боку нирок: інтерстиціk= 2;льний нефрит, тубулоінтеl= 8;стиціальни= 081; нефрит, нефротичниl= 1; синдром, гломерулонk= 7;фрит із мінімальниl= 4; ураженням.

Повідомлен= ;ня про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

Повідоl= 4;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції, що виникли після реєстрації лікарськогl= 6; засобу, дуже важливі. Це дає змогу по= 089;тійно спостерігаm= 0;и за співвідношk= 7;нням користі/риз = 80;ку при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу. Прац= 110;вники системи охорони здоров’я повинні пов = 10;домляти про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції через національнm= 1; систему фар = 84;аконагляду.<= o:p>

 

Те&= #1088;мін придатностo= 0;.

3 рок = 80;.

Умови збері= гання.

З&= #1073;ерігати при температурo= 0; не вище 25 °С у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка.

Капсули тверді, по 100 мk= 5;: по 10 капсул у блістері; по 2 або 5 блістерів у картонній коробці.

Кk= 2;псули тверді, по 200 мг: п= 086; 10 капсул у блістері; по 3 або 5 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

З&= #1072; рецептом.=

 

Виробник.

УОРЛ&= #1044; МЕДИЦИН ІЛА = 63; САН. ВЕ ТІДЖ. A.j= 4;./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

 

Місцезl= 5;аходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/С = 90;амбул, Туреччина/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

 <= /p>

Заяв&= #1085;ик.

ТО&= #1042; «УОРЛД МЕДИЦИН», Україна/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.

------=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50 Content-Location: file:///C:/6809CB44/UA186440101_218D.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADeCYAAAoAkQAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo+BNsCAQAEAAAAAAAa A2MEMQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo+BOECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIDAAAA HgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//HAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3 IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAIaAAAAMgpHAHYBCgAEAAAAAAAaA2MEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAG AAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkcA3AEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAjcAAAAyClkA+wAdAAQAAAAAABoDYwTk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t /yDrswAIAAkACQAEAAsACAAIAAkACQAJAAgABwAIAAQABgAIAAcACAAIAAcACAAJAAgACQAJAAkA BAAJAAQABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyClkA2wEQAAQAAAAAABoDYwTq4PDx/Oru4+4g5+Dx7uHzCQAI AAgABwAIAAkACAAHAAgABwAGAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKWQBXAgEABAAAAAAA GgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKbABxAAEABAAAAAAAGgNj BCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKfgCBAQcABAAAAAAAGgNjBMvF ys7K0cAADAAKAAwADAAMAAsACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKfgDRAQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkACDAQEABAAAAAAAGgNjBCgABQAFAAAA CQIAAAACFAAAADIKkACIAQYABAAAAAAAGgNjBExFS09YQQoACgAMAAwACwALAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgqQAMoBAQAEAAAAAAAaA2MEKQAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqQAM8BAQAEAAAAAAAaA2ME IAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAALwCAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCqMAcQABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CrUAcQABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRp bWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAA AAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACFAAAADIKyABxAAYABAAAAAAA GgNjBNHq6+DkOgsACAAIAAgACAAFAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgrIAKEAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARA ABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEE AAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQA BQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCtoAcQAOAAQAAAAAABoDYwTks/734CDw5ffu4ujt4AgABAALAAgACAAE AAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK2gDaAAEABAAAAAAAGgNjBDoABQAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK2gDfAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAF AAAACQIAAAACHAAAADIK2gDjAAsABAAAAAAAGgNjBPbl6+Xq7urx6OE7AAkABwAIAAcABwAIAAcA BwAJAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK2gA0AQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACXgAAADIK7ABxADcABAAAAAAAGgNjBDEg6uDv8fPr4CDy4uXw5OAg7LPx 8ujy/CD25evl6u7q8ejh8yAxMDAg7OMg4OHuIDIwMCDs4zsACAAEAAcABwAJAAcABwAIAAcABgAH AAgABwAIAAgABwAEAAoAAwAHAAcACQAHAAcABQAJAAcACAAHAAcACAAHAAcACQAIAAcABgAIAAgA CAAEAAoABgAFAAcACAAIAAQACAAIAAgABAAKAAYABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7AD1AQEABAAA AAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAA CQIAAAACKAAAADIK/wBxABMABAAAAAAAGgNjBOTu7+7ss+btsyDw5ffu4ujt6DoACAAIAAgACAAK AAQADwAIAAQACAAIAAcACAAIAAcACAAIAAgABQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAA CQIAAAACDQAAADIK/wAFAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACbQAAADIK/wANAUEABAAA AAAAGgNjBOvg6vLu5+AsIOzu7e7js+Tw4PI7IO3g8vCz/iDr4PPw6Ovx8+v89ODyOyDt4PLws/4g 6vDu8erg8Ozl6+7n4DsgAAgABwAHAAcACAAGAAcABAAIAAoACAAJAAgABgADAAgACAAHAAcABAAI AAkABwAHAAgAAwAMAAgACAAHAAcACAAJAAgABwAHAAgABwAJAAcABwAEAAgACQAHAAcACAADAAwA BwAHAAgACAAHAAcABwAIAAoABwAIAAgABgAHAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACTAAAADIKEQFxACsABAAAAAAAGgNjBO/u4rPk7u07IPHv6PDyILPn7u/w7u+z6+7i6Ok7IOzg 4+2z/iDx8uXg8OAACQAIAAgAAwAIAAgACQAEAAUABwAJAAkACAAHAAQAAwAGAAgACQAIAAgACQAD AAgACAAIAAkACQAEAAQACgAHAAYACQADAAwABgAHAAcABwAHAAgABwAFAAAACQIAAAACEAAAADIK EQGjAQMABAAAAAAAGgNjBPI7IAAHAAQABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKEQGzAQEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8f8AAAAAAACQAQEAAMwEQAAiQ2FsaWJyaQAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAcAAAA+wIA+AAAAAAAAJABAQAA zAlAACBDYWxpYnJpAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAA LQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJ AgAAAAI1AAAAMgokAXEAHAAEAAAAAAAaA2ME6uDv8fPr6CDv7iAxMDAg7OM6IOrg7/Hz6+AgKAcA BwAJAAcABwAIAAkACgAJAAgACgAIAAgACAAKAAoABgADAAoABwAHAAkABwAHAAgABwAKAAUABQAA AAkCAAAAAh0AAAAyCiQBTgEMAAQAAAAAABoDYwTn4Ouz5+Ag7urx6OQGAAcACAADAAYABwAJAAgA BwAHAAkACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKJAGjAQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACGQAA ADIKJAGsAQkABAAAAAAAGgNjBPfl8OLu7ejpIAAIAAcACAAIAAgACQAJAAkACQAFAAAACQIAAAAC DgAAADIKJAH3AQIABAAAAAAAGgNjBChFBQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgokAQUCAQAEAAAAAAAa A2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgokAQ4CBAAEAAAAAAAaA2MEMTcyKQgACAAIAAUABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCiQBKwIBAAQAAAAAABoDYwQsAAQABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCiQBLwIBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BQAAAAkCAAAAAi8AAAAyCiQBNwIYAAQAAAAAABoDYwTy6PLg7fMg5LPu6vHo5CAoRSAxNzEpLCAH AAkABwAHAAkABwAJAAgAAwAIAAcABwAJAAgACQAFAAkACQAIAAgACAAFAAQABAAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGQAAADIKNgFxAAkABAAAAAAAGgNjBObl6+Dy6O0pOwALAAcACAAH AAcACQAJAAUABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKNgG0AAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACZwAAADIKSAFxAD0ABAAAAAAAGgNjBOrg7/Hz6+gg7+4gMjAwIOzj OiDq4O/x8+vgICjy6PLg7fMg5LPu6vHo5CAoRSAxNzEpLCDm5evg8ujtKS4ABwAHAAkABwAHAAgA CQAFAAkACAAEAAgACAAIAAQACgAGAAMABgAHAAcACQAHAAcACAAHAAUABQAHAAkABwAHAAkABwAF AAgAAwAIAAcABwAJAAgABgAFAAkABQAIAAgACAAFAAQABQALAAcACAAHAAcACQAJAAUABAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKSAEbAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACDQAAADIKWwFxAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQA AAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACJQAAADIKbQFxABEABAAAAAAAGgNjBMuz6uDw8fzq4CD0 7vDs4C4gAAwABAAJAAgACAAHAAgACQAIAAYADAAIAAgACwAIAAQABAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACIgAAADIKbQH3AA8ABAAAAAAAGgNjBMrg7/Hz6+gg8uLl8OSzLgAL AAcACQAHAAcACAAJAAQABwAIAAcACAAIAAMABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKbQFiAQEABAAAAAAA GgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIA AAACIAAAADIKgAFxAA4ABAAAAAAAGgNjBM7x7e7i7bMg9LPn6OruCwAHAAgACAAHAAgABAAFAAsA BAAGAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqAAdcAAQAEAAAAAAAaA2MELQAFAAUAAAAJAgAAAAIp AAAAMgqAAdwAFAAEAAAAAAAaA2ME9bPss/ftsyDi6+Dx8uji7vHyszoIAAQACgAEAAgACAAEAAYA BwAHAAgABwAMAAgABwAIAAcADAAEAAUABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCoABbAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoABcAEBAAQAAAAAABoD YwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCpIBcQASAAQAAAAAABoDYwTq 4O/x8+voIO/uIDEwMCDs4yAHAAcACQAHAAcACAAJAAgACQAIAAgACAAIAAgACAAKAAYACAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKkgEAAQEABAAAAAAAGgNjBJYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKkgEIAQEABAAA AAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACFAAAADIKkgEQAQYABAAAAAAAGgNjBPLi5fDkswcACAAHAAgA CAADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqSATkBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAJfAAAAMgqS AUEBOAAEAAAAAAAaA2ME5uXr4PLo7e7isyDq4O/x8+voLCDw7ufss/Du7CC5Miwg7eXv8O7n7vCz LCDq8Oj45ffq4CDy4CALAAcACAAHAAcACQAJAAgACAADAAgABwAHAAkABwAHAAgACQAEAAgACAAI AAYACgADAAgACAAKAAgADwAIAAQABwAJAAcACQAIAAgABgAIAAgAAwAEAAcABwAIAAkACwAHAAgA BwAHAAcABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAn8AAAAyCqQBcQBNAAQAAAAA ABoDYwTq7vDv8/Eg4eXm5eLu4+4g6u7r/O7w8ywg+e4g7LPx8v/y/CDv7vDu+O7qIOGz6+7j7iDg 4e4g7ODp5uUg4bPr7uPuIOru6/zu8PM7IAAHAAgACAAJAAcABwAFAAgABwALAAcACAAIAAYACAAF AAcACAAIAAcACAAIAAcABAAGAAsACAAFAAoAAwAHAAcABwAHAAcABwAJAAgACAAIAAsACAAHAAUA CAADAAgACAAGAAgABwAHAAgACAAEAAoABwAJAAsABwAEAAgAAwAIAAgABgAIAAYABwAIAAgABwAI AAgABwAEAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqQBoAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCrcBcQASAAQAAAAAABoDYwTq4O/x8+voIO/uIDIwMCDs4yAH AAcACQAHAAcACAAJAAgACQAIAAgACAAIAAgACAAKAAYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKtwEAAQEA BAAAAAAAGgNjBJYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKtwEIAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIA AAACagAAADIKtwEQAT8ABAAAAAAAGgNjBPLi5fDksyDm5evg8ujt7uKzIOrg7/Hz6+gsIPDu5+yz 8O7sILkwLCDt5e/w7ufu8LMsIOrw6Pjl9+rgIPLgIAAHAAgABwAIAAgAAwAIAAsABwAIAAcABwAJ AAkACAAIAAMACAAHAAcACQAHAAcACAAJAAQACAAIAAgABgAKAAMACAAIAAoACAAPAAgABAAHAAkA BwAJAAgACAAGAAgACAADAAQABwAHAAgACQALAAcACAAHAAcABwAHAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACRAAAADIKyQFxACYABAAAAAAAGgNjBOru8O/z8SDhs+vu4+4g6u7r/O7w 8ywg+e4g7LPx8v/y/CDv7vDuBwAIAAgACQAHAAcABQAIAAMACAAIAAYACAAHAAcACAAIAAcACAAI AAcABAAGAAsACAAFAAoAAwAHAAcABwAHAAcABgAJAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAJBAAAAMgrJAYIB JAAEAAAAAAAaA2ME+O7qIOGz6+7j7iDg4e4g7ODp5uUg4bPr7uPuIOru6/zu8PMuCwAIAAcABgAI AAMACAAIAAYACAAGAAcACAAIAAQACgAHAAkACwAHAAQACAADAAgACAAGAAgABwAHAAgACAAHAAgA CAAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCskBhQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAC AQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtsBcQABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCu4BcQAbAAQAAAAAABoDYwTU 4PDs4Oru8uXw4O/l4vLo9+3gIOPw8+/gLiAADgAIAAgACwAIAAkACAAIAAgACAAIAAkACAAJAAgA CQAJAAkACAAEAAcACAAIAAkACAAEAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu4BTQEBAAQAAAAAABoDYwQg AAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAm4A AAAyCgACcQBCAAQAAAAAABoDYwTP8O7y6Ofg7+Dr/O2zIPLgIODt8ujw5eLs4PLo9+2zIOfg8e7h 6C4gyu7q8ejh6C4gyu7kIMDS1SBNMDFBIEgwMS4LAAgACAAHAAkABgAHAAkABwAIAAcACQADAAYA BwAHAAQABwAJAAcACQAIAAcACAAKAAcABwAJAAgACQADAAQABgAHAAcACAAIAAkABAAEAAsACAAH AAcACQAIAAkABAAEAAsACAAIAAQACwAJAAsABQAOAAgACAALAAUACwAIAAgABAAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKAAJkAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKEwJxAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIA BAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACNAAAADIKJQJxABsABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7r7uOz9+2zIOLr 4PHy6OLu8fKzLgAOAAgACAALAAgACAAIAAgACAAGAAUACAAJAAUABAAHAAgACAAHAAwACQAHAAgA BwAMAAUABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKJQJFAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAA AC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACIwAAADIKNwJxABAABAAAAAAA GgNjBNTg8Ozg6u7k6O3g7LPq4C4NAAgACAAKAAgABwAIAAgACAAIAAgACgAEAAcACAAEAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgo3AvAAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC ////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBwAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgB0AjwCbwAHAAAA/AIA AP///wAAAAQAAAAtAQgABAAAAPABBwAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0B AwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCkoCcQANAAQAAAAAABoDYwTM5fXg7bPn 7CDks78uAA4ABwAHAAcACQADAAYACgAHAAgAAwADAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkoCyQABAAQA AAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkoC0AABAAQAAAAAABoDYwQgAAcAHAAAAPsC8P8A AAAAAACQAQAAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABAAAAC0BBwAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAWABM AnEABAAAAC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA ////AgAABAAAAC0BCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIA AAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQA AAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABMAdAJOAm8ABAAAAC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIF AAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACaAAAADIK XAJxAD4ABAAAAAAAGgNjBNbl6+Xq7urx6OEg7OC6IOft5eHu6/7i4Ov87bMsIO/w7vLo5+Dv4Ov8 7bMg8uAg5uDw7uft6Obz4uDr/O2zCwAHAAgABwAHAAgABwAHAAkACAASAAoABwAHABIABgAJAAcA CAAIAAgADAAIAAcACAAHAAkAAwAEABIACQAIAAgABwAJAAYABwAJAAcACAAHAAkAAwARAAcABwAR AAsABwAIAAgABgAJAAkACwAHAAgABwAIAAcACQADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpcAn0CAQAEAAAA AAAaA2MEIAARAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgpcAo4CDQAEAAAAAAAaA2ME4uvg8fLo4u7x8rMuIAAI AAgABwAHAAcACQAIAAgABwAHAAMABAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcA AAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQgABAAAAPABCQAF AAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP// /wIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAdAJhAm8ABAAAAC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJ AgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACiQAAADIKbwJxAFQABAAAAAAAGgNjBMLi 4ObguvL88f8sIPnuIOzl9eDts+fsIOnu4+4g5LO/IO/u4pL/5+Dt6Okg5yCz7eOz4fPi4O3t/+wg 8ejt8uXn8yDv8O7x8uDj6+Dt5Ojts+IsIAoACAAHAAsABwAHAAcABwAHAAcABAAJAAsACAAJAAoA BwAHAAcACQADAAYACgAJAAkACAAGAAgACQAIAAMAAwAJAAkACAAIAAUABwAGAAcACQAJAAkACQAG AAkAAwAJAAYAAwAIAAcACAAHAAkACQAHAAoACQAHAAkACQAHAAcABgAHAAkACQAIAAgABwAHAAcA BgAIAAcACQAIAAkACQADAAgABAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAn Af//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAA AAAAABIAdAJzAm8ABAAAAC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAE AAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACTQAAADIKgQJxACwABAAAAAAAGgNjBO/l 8OXi4Obt7iD46//17uwgs+3js+Hz4uDt7f8g9ujq6+7u6vHo4+Xt4OfoCQAHAAgABwAIAAcACwAJ AAgADAALAAgABwAHAAgACgALAAMACQAGAAMACAAHAAgABwAJAAkABwALAAkACQAHAAgACAAIAAcA BwAJAAYABwAJAAcABgAJAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqB AtABAQAEAAAAAAAaA2MELQAFAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIUAAAA MgqBAtUBBgAEAAAAAAAaA2MEMiAo1s7DCAALAAUACwAMAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoECDQIB AAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCoECEwIaAAQAAAAAABoDYwQyKS4g1uXr5eru 6vHo4SC6IO/u8vPm7ejsIAgABQAEAAsACwAHAAgABwAHAAgABwAHAAkACAALAAcACwAJAAgABwAH AAsACQAJAAoABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wUAAAAJAgAA AAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAATAHQChQJv AAQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAkEAAAAyCpMCcQAkAAQAAAAAABoDYwSz7eOz4bPy7vDu7CDx 6O3y5efzIO/w7vHy4OPr4O3k6O2z4iADAAkABgADAAgAAwAHAAgACAAIAAoADgAHAAkACQAHAAcA BgAHAA4ACQAIAAgABwAHAAcABgAIAAcACQAIAAkACQADAAgADgAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAA AC0BBAAFAAAACQIAAAACFwAAADIKkwKJAQgABAAAAAAAGgNjBGluIHZpdHJvBAAIAA4ACAAEAAUA BgAIAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAJBAAAAMgqTAsIBJAAEAAAAAAAa A2MELiDK7u325e3y8OD2s78g9uXr5eru6vHo4fMsIP/qsyDh8+voBAAOAAsACAAJAAkABwAJAAcA CAAHAAkAAwADAA4ACQAHAAgABwAHAAgABwAHAAkACAAHAAQADgAHAAcAAwAOAAgABwAIAAkABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCpMC4QIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGME GgMAAAAABAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAM AAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgB0ApgCbwAEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv// /wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAJPAAAAMgqmAnEALQAE AAAAAAAaA2ME5O7x/+Pt8/KzIO+z5CD34PEg8uXw4O+zvywg8e/w6Pfo7f/r6CDl9OXq8uggAAgA CAAHAAcABgAJAAcABwADAAcACQADAAgABQAIAAcABwAFAAcABwAIAAcACQADAAMABAAGAAcACQAI AAkACAAJAAkABwAIAAkABAAHAAkABwAHAAcACQAFAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUA AAAJAgAAAAIWAAAAMgqmAqoBBwAEAAAAAAAaA2MEaW4gdml2bwAEAAgABAAIAAQACAAIAAQAAAAt AQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgqmAtYBAgAEAAAAAAAaA2MELiAEAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqYC3gEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAW BGMEGgMAAAAABAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0B CQAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwB0AqoCbwAEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAAB Av///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJ3AAAAMgq4AnEASAAEAAAAAAAaA2MEz/Du8fLg4+vg7eTo 7egg77Pk4uj58/7y/CD38/Lr6OKz8fL8IOD05fDl7fLt6PUg7eXw4rPiIPLgIO/u8ejr/v7y/CDk s/4gCwAIAAgABwAHAAcABgAIAAcACQAIAAkACQAJABIACQADAAgACAAJAAsABwAMAAcABwASAAgA BwAHAAgACQAIAAMABwAHAAcAEQAHAAkABwAIAAcACQAHAAkACQAHABEACQAHAAgACAADAAgAEQAH AAcAEQAJAAgABwAJAAgADAAMAAcABwARAAgAAwAMAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGME GgMAAAAABwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BCAAE AAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcA AAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgB0Ar0CbwAEAAAALQEIAAQAAADw AQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKGAAAAMgrLAnEAUgAEAAAA AAAaA2ME4fDg5Ojqs+2z7fMsIPHy6Ozz6/7+9+gg4bPr/Cwg8yDs7uTl6//1IO3gIPLi4PDo7eD1 LiDP8O7x8uDj6+Dt5Ojt6CC6IOzl5LPg8u7w4OzoIAgACAAHAAgACQAHAAMACQADAAkABwAEAAkA BwAHAAkACgAHAAgADAAMAAgACQAJAAgAAwAIAAcABAAJAAcACAAKAAgACAAHAAgABwAHAAgACQAH AAgABwAIAAcACAAJAAkABwAHAAQACAALAAgACAAHAAcABwAGAAgABwAJAAgACQAJAAkACAAHAAgA CgAHAAgAAwAHAAcACAAIAAcACgAJAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAA ACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAMAAAAQAkhAPAA AAAAAAAAEgB0As8CbwAEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAJQAAAAMgrdAnEALgAEAAAAAAAaA2ME5+Dv4Ovl7e3/LiDO8eqz6/zq6CD25evl 6u7q8ejhILogs+3js+Gz8u7w7uwg8QYABwAJAAcACAAHAAkACQAHAAQABwAMAAcABwADAAgABwAH AAkABwAJAAcACAAHAAcACAAHAAcACQAIAAcABwAHAAMACQAGAAMACAADAAcACAAIAAgACgAHAAcA BQAAAAkCAAAAAkoAAAAyCt0CvQEqAAQAAAAAABoDYwTo7fLl5/Mg7/Du8fLg4+vg7eTo7bPiLCDs 5fXg7bPn7CDp7uPuIOSzvyAJAAkABwAHAAYABwAHAAkACAAIAAcABwAHAAYACAAHAAkACAAJAAkA AwAIAAQABwAKAAcABwAHAAkAAwAGAAoABgAJAAgABgAIAAYACAADAAMABAAFAAAACQIAAAACAwAA AB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8C AAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAATAHQC4QJvAAQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIA AAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAn8AAAAyCu8CcQBNAAQAAAAAABoDYwTs7ubl IOHz8ugg5/Ps7uLr5e3o6SDn7ejm5e3t/+wg8LPi7f8g7/Du8fLg4+vg7eTo7bPiIPMg7+Xw6PTl 8Oj37ej1IPLq4O3o7eD1LgAKAAgACwAHAAQACAAHAAcACQAFAAYABwAKAAgACAAIAAcACQAJAAkA BAAGAAkACQALAAcACQAJAAcACgAEAAgAAwAIAAkABwAEAAkACAAIAAcABwAHAAYACAAHAAkACAAJ AAkAAwAIAAQABwAFAAkABwAIAAkACQAHAAgACQAIAAkACQAHAAUABwAHAAcACQAJAAkABwAHAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu8CtQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAW BGMEGgMAAAAABAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0B CQAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgB0AvQCbwAEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAAB Av///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoCA3EAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAA AAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAFAAAACQIAAAACBQAA AAEC////AgQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkC AAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABMAdAIG A28ABAAAAC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC NwAAADIKFANxAB0ABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7k6O3g7LP37bMg4uvg8fLo4u7x8rMuAA0ABwAI AAoABwAHAAgACAAJAAkABwAKAAMACAAJAAMABwAIAAgABwAHAAcACQAIAAgABwAHAAMABAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKFANJAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQkADAAA AEAJIQDwAAAAAAAAAAEA2AAWA3EABAAAAC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAA FgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAt AQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv// /wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAdAIZA28ABAAAAC0BCAAE AAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0B BAAFAAAACQIAAAACKwAAADIKJwNxABUABAAAAAAAGgNjBMLv6+jiIO3gIPLw7uzh7vbo8uguIAAJ AAgABwAIAAcABAAIAAgABAAMAAgACAAKAAgACAAIAAgADAAIAAQABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK JwMSAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIA AP///wIAAAQAAAAtAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkC AAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAE AAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAHQCKwNvAAQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAAC BQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAogAAAAy CjkDcQBTAAQAAAAAABoDYwTTIOrrs+2z9+3o9SDk7vHrs+Tm5e3t//Ug5yDz9+Dx8v4g5+Tu8O7i 6PUg5O7h8O7i7uv89rPiIOfg8fLu8fPi4O3t/yD25evl6u7q8ejh8yDzIAALAAgABwAIAAMACQAD AAgACQAJAAcACAAIAAgABwAIAAMACAALAAcACQAJAAcABwAIAAYACAAHAAgABwAHAAcADAAIAAYA CAAIAAgACAAIAAkABwAIAAgACAAIAAgACAAIAAgACAAHAAkAAwAIAAgABgAHAAcABwAIAAcABwAI AAcACQAJAAcACAAJAAcACAAHAAcACAAHAAcACQAIAAcABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcA AAAWBGMEGgMAAAAABwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAA AC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC ////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwB0Aj0DbwAEAAAALQEI AAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgpLA3EA FAAEAAAAAAAaA2ME8ODn7uLo9SDk7ufg9SDk7iA4MDAIAAcABgAIAAgACQAHAAYACAAIAAYABwAH AAUACAAIAAUACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCksDAgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkC AAAAAjsAAAAyCksDBgEgAAQAAAAAABoDYwTs4yDy4CDh4OPg8u7w4Ofu4uj1IOTu5+D1IOTuIDYw MAoABgAFAAcABwAFAAgABwAGAAcABwAIAAgABwAGAAgACAAJAAcABQAIAAgABgAHAAcABQAIAAgA BQAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKSwPpAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACQAAA ADIKSwPtASMABAAAAAAAGgNjBOzjIDIg8ODn6CDt4CDk7uHzIO/w7vL/4+7sIO/l8LPu5PMgAAoA BgAFAAgABQAIAAcABgAJAAUACQAHAAUACAAIAAgABwAFAAkACAAIAAcABwAGAAgACgAFAAkABwAI AAMACAAIAAcABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wUAAAAJAgAA AAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAHQCUANv AAQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhEA AAAyCl4DcQAEAAQAAAAAABoDYwTk7iA3CAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKXgORAAEABAAA AAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACfwAAADIKXgOVAE0ABAAAAAAAGgNjBOTts+IgKPnuIO/l8OXi 6PnzuiDw5eru7OXt5O7i4O2zIPLl8ODv5eLy6PftsyDk7ufoKSDt5SDi7+vo4uDr7iDt4CDn7OXt +OXt7f8gAAgACQADAAgACAAFAAsACAAIAAkABwAIAAcACAAJAAsABwAHAAgACAAHAAcACAAKAAcA CQAIAAgACAAHAAkAAwAIAAcABwAIAAcACQAHAAgABwAJAAgACQADAAcACAAIAAYACQAFAAcACQAH AAcACAAJAAgACQAIAAcACAAIAAcACQAHAAcABgAKAAcACQALAAcACQAJAAcABAAFAAAACQIAAAAC AwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD/ //8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAATAHQCYgNvAAQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAA CQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAosAAAAyCnADcQBVAAQAAAAAABoDYwTg 4/Dl4+D2s78g8vDu7OHu9ujys+Ig4OHuIO/u5O7i5uXt7f8g9+Dx8yDn4+7w8uDt7f8g6vDu4rMu INfl8OXnIOKz5PHz8u2z8fL8IOLv6+ji8yDtAAcABgAIAAcABgAHAAkAAwADAAcABwAIAAgACgAI AAgACQAJAAcAAwAIAAcABwAIAAgABwAJAAgACAAIAAgACwAHAAkACQAHAAcACAAHAAcABwAHAAYA BgAIAAgABwAHAAkACQAHAAcABwAIAAgACAADAAQABgAKAAcACAAHAAYABgAIAAMACAAHAAcABwAJ AAMABwAHAAcABgAIAAkACAAJAAgABwAGAAkABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCnAD2gICAAQAAAAAABoD YwTgIAcABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIF AAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAHQCdQNvAAQA AAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAogAAAAy CoMDcQBTAAQAAAAAABoDYwTy8O7s4e726PLoIPbl6+Xq7urx6OEg7eUg7O7m7eAg5+Dx8u7x7uLz 4uDy6CD/6iDn4Oyz7e3o6iDg9uXy6Ovx4Ouz9ujr7uLuvyDq6PHr7vLoIAAHAAgACAAKAAgACAAJ AAkABwAJAAcACQAHAAgABwAHAAgABwAHAAkACAAHAAkABwAHAAoACAALAAkABwAHAAYABwAHAAcA CAAHAAgACAAHAAgABwAHAAkABwAHAAcABgAGAAcACgADAAkACQAJAAcABgAHAAkABwAHAAkACAAH AAcACAADAAkACQAIAAgACAAIAAMABgAHAAkABwAIAAgABwAJAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcA AAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAA AC0BCQAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgB0AocDbwAEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUA AAABAv///wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAJBAAAAMgqV A3EAJAAEAAAAAAAaA2ME5Ov/IO/w7vSz6+Dq8ujq6CDn4PXi7vD+4uDt/CDx5fD25eLuCAAIAAcA DwAJAAgACAAJAAMACAAHAAcABwAJAAcACQAPAAYABwAHAAgACAAIAAwACAAHAAkABwAPAAcABwAI AAkABwAIAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpUDnQEBAAQA AAAAABoDYwQtAAUABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCpUDogER AAQAAAAAABoDYwTx8+To7e3uvyDx6PHy5ezoLgAHAAcACAAJAAkACQAIAAMADwAHAAkABwAHAAcA CgAJAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpUDKQIBAAQAAAAAABoDYwQgAA8ABQAAAAkCAAAAAisAAAAy CpUDOAIVAAQAAAAAABoDYwTN5eKz5O7s7iwg9+gg4u/r6OLguiAACwAHAAgAAwAIAAgACgAIAAQA DwAIAAkADgAIAAkACAAJAAgABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAA ACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAMAAAAQAkhAPAA AAAAAAAAEwB0ApkDbwAEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAJ/AAAAMgqnA3EATQAEAAAAAAAaA2ME 9uXr5eru6vHo4SDt4CDy8O7s4e726PLoIPMg7+vg7bMg77Pk4uj55e3t/yDw6Ofo6vMg8O7n4ujy 6vMg8eXw6e7n7ej1IPHl8Pbl4u4ACQAHAAgABwAHAAgABwAHAAkACAAKAAkABwAKAAcACAAIAAoA CAAIAAkACQAHAAkACgAHAAoACQAIAAcACQADAAoACQADAAgACAAJAAsABwAJAAkABwAKAAgACQAG AAkABwAHAAoACAAIAAYACAAJAAcABwAHAAoABwAHAAgACQAIAAYACQAJAAcACgAHAAcACAAJAAcA CAAIAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqnA9wCAQAEAAAAAAAa A2MELQAFAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUA AAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAdAKsA28ABAAA AC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACJQAAADIKugNxABEABAAAAAAAGgNjBPHz5Ojt7ej1IPLw7uzh7vLo AAcABwAIAAkACQAJAAkABwAFAAcACAAIAAoACAAIAAcACQAFAAAACQIAAAACagAAADIKugP4AD8A BAAAAAAAGgNjBPft6PUg7+7hs/ft6PUg8OXg6vaz6Swg7+7ikv/n4O3o9SCz5yDn4PHy7vHz4uDt 7f/sIPbl6+Xq7urx6OHzLgAIAAkACQAHAAQACQAIAAgAAwAIAAkACQAHAAUACAAHAAcABwAJAAMA CQAEAAUACQAIAAgABQAHAAYABwAJAAkABwAFAAMABgAGAAYABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkACQAH AAoABQAJAAcACAAHAAcACAAHAAcACQAIAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKugO5AgEABAAAAAAA GgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIF AAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAATAHQCvgNvAAQA AAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEE AAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCswDcQAQAAQAAAAAABoDYwTH4PLw6Ozq4CDws+To7egu CAAIAAwACAAIAAoABwAIAAQACAAEAAgACAAIAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzAPqAAEABAAA AAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzAPuAAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAAC AwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAAB Av///wIEAAAALQEIAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wUAAAAJAgAA AAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAHQC0QNv AAQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAk0AAAAyCt8DcQAsAAQAAAAAABoDYwTP8Ojj7bP35e3t/yDx 6O3y5efzIO/w7vHy4OPr4O3k6O3zIMUyICjPw0UyKQsACAAJAAYACQADAAgABwAJAAkABwAGAAcA CQAJAAcABwAGAAcABgAJAAgACAAHAAcABwAGAAgABwAJAAgACQAJAAcABgAJAAgABgAFAAsACQAJ AAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3wPAAQEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACRAAAADIK 3wPGASYABAAAAAAAGgNjBOzu5uUg7/Do5+Lu5Ojy6CDk7iDn4PLw6Ozq6CDt4PLws/4g8uAgCgAI AAsABwAGAAkACAAJAAYACAAIAAgACQAHAAkABgAIAAgABQAGAAcABwAIAAkACgAHAAkABQAJAAcA BwAIAAMADAAFAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA//// AgAABAAAAC0BCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAAC BQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAt AQkADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAdALjA28ABAAAAC0BCAAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAA AQL///8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACkQAAADIK8QNxAFkABAAAAAAAGgNjBOLu5Ogg5+Ag8OD1 8+3u6iDn4bPr/Pjl7e3/IPDl4OHx7vDh9rO/IPMg4ujx9bPk7bPpIPLu4vHys+kg9+Dx8ujtsyDv 5fLrsyDD5e3r5SDs7ufq7uLu4+4gAAgACAAIAAkABgAGAAcABgAIAAcABwAHAAkACAAHAAYABgAI AAMACAAHAAsABwAJAAkABwAGAAgABwAHAAgABwAIAAgACAAJAAMAAwAGAAcABgAIAAkABwAHAAMA CAAJAAMACQAGAAcACAAIAAcABwADAAkABQAIAAcABwAHAAkACQADAAUACQAHAAcACAADAAUACQAH AAkACAAHAAUACgAIAAYABwAIAAgACAAGAAgABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAA AAAEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABA CSEA8AAAAAAAAAATAHQC9QNvAAQAAAAtAQgABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgMEcQACAAQAAAAAABoDYwT44AsABwAFAAAACQIAAAACcAAA ADIKAwSDAEMABAAAAAAAGgNjBPDzIO3o8O7qILMsIOzu5uvo4u4sIOIgs+346PUg8eXj7OXt8uD1 IOTo8fLg6/zt6PUg4rPk5LPrs+Ig7eX08O7t8y4ACAAHAAcACQAJAAgACAAHAAcAAwAEAAcACgAI AAsACAAJAAgACAAEAAcACAAHAAMACQALAAkABwAHAAcABwAGAAoABwAJAAcABwAHAAcACAAJAAcA BwAHAAgABwAJAAkABwAHAAgAAwAIAAgAAwAIAAMACAAGAAkABwAJAAgACAAJAAcABAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKAwRwAgEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACIgAAADIKAwR2Ag8ABAAAAAAA GgNjBMLi4ObguvL88f8sIPnuIAAKAAgABwALAAcABwAHAAcABwAHAAQABgALAAgABAAFAAAACQIA AAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//xwAAAD7AhAABwAAAAAAvAIAAADMAQICIlN5 c3RlbQB20PEJCCSosAoZ4o92gAGUdvA/8wcwqLAKBAAAAC0BCQAEAAAALQEJAAUAAAAUAgAAAAAF AAAAEwJjBAAABQAAABMCYwQaAwUAAAATAgAAGgMFAAAAEwIAAAAABQAAABQCAQABAAUAAAATAmIE AQAFAAAAEwJiBBkDBQAAABMCAQAZAwUAAAATAgEAAQAFAAAAFAICAAIABQAAABMCYQQCAAUAAAAT AmEEGAMFAAAAEwICABgDBQAAABMCAgACAAMAAAAAAA== ------=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50 Content-Location: file:///C:/6809CB44/UA186440101_218D.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50 Content-Location: file:///C:/6809CB44/UA186440101_218D.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50 Content-Location: file:///C:/6809CB44/UA186440101_218D.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1<= /span>

------=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50 Content-Location: file:///C:/6809CB44/UA186440101_218D.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D955FF.8A5E7D50--