MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D6B11D.23C02050" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D6B11D.23C02050 Content-Location: file:///C:/6A09D2F7/UA64230102_2367.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ<= /o:p>

для медичного застосування лікарського засобу

 

АЛУВІА

(ALUVIA®= )

 =

Склад:

Табле= тки 200 мг= /50 мг:

діючі речовини: 1 таблетка містить лоп= інавіру 200 мг та ритонавіру 50 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), гідроксипропілцелюлоза, тальк, макрогол, заліза оксид червоний (Е172), полісорбат.

&n= bsp;

Табле= тки 100 мг/25 мг:

діючі речовини: 1 таблетка містить лоп= інавіру 100 мг та ритонавіру 25 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол, заліза оксид червон= ий (Е172).=

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 =

Основ= ні фізико-хімічні властивості. =

Алувіа 200 мг/50 мг:<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'> таблетки, вкриті плів= ковою оболонкою, червоного кольору, овальної форми, з тисненням з одного боку таблетки логотипу компанії Abbott і «АL».

Алувіа 100 мг/25 мг:<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'> таблетки, вкриті плів= ковою оболонкою, світло-рожевого кольору, овальної форми, з тисненням з одного бо= ку таблетки логотипу компанії Abbott і «АС».

 

Фармакотерапевтична група.

Антивірусні засоби для сист= емного застосування. Антивірусні засоби для лікування ВІЛ інфекцій, комбінації. Код АТХ J05A R10.

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лопінавір – інгібітор протеаз В= ІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag pol = поліпротеїну, призводячи до продукування незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального засто= сування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей ф= ермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить= до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібіторну активність проти людських аспартилпротеаз.

Антивірусна активність in vitro.

Антивірусну активність лопінаві= ру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в гостроінфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. За відсутності сироватки крові людини середня 50% ефект= ивна концентрація (EC50) лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 19 нМ. У присутності 50% сироват= ки крові людини середня EC50 лопінавіру проти ВІЛ-1IIIB в клітинах МТ4 складала від 17 до 102 нМ відповідно. За відсутності сироватки крові людини середня EC50 лопінавіру становила 6,5 нМ проти декількох клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Резистентність.

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. ВІЛ-1 був пасований в умовах in vitro лише з лопінавіром та з лопінавіром плюс ритона= вір з показниками концентрації, що відображають інтервал плазмових концентрацій, які спостерігаються при терапії лопінавіром/ритонавіром. Аналіз генотипу та фенотипу вірусів, відібраних в цих пасажах, дозволяє припустити, що присутність ритонавіру в таких концентраціях не має вимірюва= ного впливу на селекцію лопінавір-резистентних вірусів. Загалом, характеризуванн= я в умовах in vitro фенотипічної перехресної резистентності між лопінавіром та іншими інгібіторами протеази дозволяє припустити, що знижена чутливість до лопінавіру тісно корелює зі зниженою чутливістю до ритонавіру та індинавіру, але зі зниженою чутливістю до ампренавіру, саквінавіру і нелфінавіру така т= існа кореляція відсутня.

Перехресна резистентність.<= /o:p>

Визначали активність інших інгібіторів протеази проти ізолятів, що виявляли приріст резистентності до лопінавіру після терапії лопінавіром/ритонавіром у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами протеази: Присутність перехресної резистентності до інших інгібіторів проте= ази була проаналізована на 18 ізолятах, виділених після різкого підвищення вірусного навантаження у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами проте= ази, що продемонстрували збільшення резистентності до лопінавіру у рамках трьох досліджень лопінавіру/ритонавіру фази II і одного дослідження фази IIІ. У середньому ЕС50 лопінавіру цих 18 ізолятів, виділених на вихідно= му рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, була у 6,9-63 рази вищою, ніж ЕС50 проти ВІЛ «дикого» типу відповідно. У цілому ізоляти, виділені після різкого підвищення вірусного навантаження, виявляли таку саму перехресну резистентність (якщо така перехресна резистентність існувала на вихідному рівні) або розвивали нову суттєву перехресну резистентність до індинавіру, саквінавіру та атазанавіру. Було відзначене помірне зниження активності ампренавіру із середнім збільшенням ЕС50 ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, у 3,7-8 разів відповідно. Ізоляти зберігали чутливість до типранавіру із середнім збільшенням ЕС50 ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, у 1,9-1= ,8 разів порівняно із ЕС50 проти ВІЛ «дикого» типу відповідно.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру= у вірусах, які з’явилися під дією інших інгібіторів протеази= .

Оцінювалася антивірусна активні= сть лопінавіру in vitro проти 112 к= лінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одн= им чи кількома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1= 000 копій/мл. У цій групі зниження чутливості in vitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/= V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L9= 0M.

Зміни = на електрокардіограмі.

Інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому перехресному плацебо-контрольованому та з активним контролем дослідженні (моксифлоксацин 400 мг 1 раз на добу) на 39 здорових дорослих добровольцях, з 10 вимірюваннями через 12 годин на 3-й день. Максимальна середня (95 % верхнього довірчого інтервалу) різниця від плацебо в значеннях QTcF склала 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози 400/100 мг двічі на добу і надтерапевтичної дози 800/200 мг двічі на добу для лопінавіру/ритонавіру відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мсек до 9,5 мсек, яке індукується високими дозами лопінавіру/ритонавіру (800/200 мг двічі на добу), сприяє пр= олонгації QT. Два режими призвели до експозиції на третій день із значенням приблизно= в 1,5 і 3 рази вище, ніж ті, що спостерігалися з постійною рекомендованою доз= ою лопінавіру/ритонавіру (один раз або двічі на добу). При цьому не спостеріга= лося збільшення QTcF > 60 мсек порівняно з базовим або збільшення інтервалу Q= TcF, який не перевищував потенційно клінічно значущий поріг 500 мсек.=

Помірне подовження інтервал= у PR також відзначалося у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у такому= ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу P= R, розташувалися від 11,6 мсек до 24,4 мсек у 12-годинному інтервалі. Максимал= ьний інтервал PR склав 286 мсек, і блокада серця другого чи третього ступеня не спостерігалася.

Фармакокінетика= .

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб; при цьому не було отримано достовір= ної різниці між параметрами у цих двох групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінаві= ру, і, таким чином, зумовлює збільшення концентрації лопінавіру у плазмі крові.= При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг два рази на д= обу ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при рівноважному стані вища у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру у плазмі крові становить менше 7% від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру у дозі 600 мг двічі на добу. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація ЕС50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концентрація ритонавіру. Таким чином, противірусна активність препарату Алувіа зумовлена наявністю лопінав= іру.

Всмоктування.

Багаторазове застосування лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 2-х тижнів б= ез обмеження у їжі призводило до Сmax лопінавіру у плазмі крові 12,= 3 ± 5,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 4 год= ини після введення. Середня концентрація при рівноважному стані перед введенням ранкової дози становила 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через= 12 годин після введення становила в середньому 113,2 ± 60,5 мкг/год/мл. Величи= на абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонаві= ром у людини не встановлена.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні.

Порівнювалося одноразове застосування дози 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру у формі таблеток після прийому жирної їжі (872 Ккал, 56% з них з жирів) та натщесерце. Значущих змін у величинах Сmax і AUCinf в= ідзначено не було. Тому лопінавір/ритонавір у формі таблеток можна застосовувати незалежно від прийому їжі. До то= го ж, було відзначено меншу варіабельність фармакокінетичних параметрів від прийому їжі порівняно з Алувією у формі м’яких капсул.

Розподіл.

При рівноважному стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв’язується з білками плазми. Лопін= авір здатний зв’язуватися як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавір= у до альфа-1-ацидглікопротеїну більша. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на доб= у зв’язування лопін= авіру з білками при рівноважному стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Біотрансформація.

Експерименти in vitro на мікрос= омах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується переважно шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і зумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим 14С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг, 89% від загальної радіоактивності у плаз= мі крові було зумовлене материнською субстанцією. У людини ідентифіковано принаймні 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. 4-оксо та 4-гідроксиметаболітні ізомерні пари є основними метаболітами, що мають противірусну активність, однак представляють лише незначні кількості загаль= ної радіоактивності плазми. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболі= чних ферментів і тим самим прискорює власний метаболічний розпад та, імовірно, прискорює метаболізм лопінавіру. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно від 10 днів до 2 тижнів.

Виведення.

Після введення 14С-лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг разом із сечею і фекальними мас= ами виводилося відповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавіру від введен= ої дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповід= но у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату у незміненому вигл= яді з сечею виводилось менше 3% лопінавіру від введеної дози. Період напіввивед= ення (зниження від максимальної до мінімальної концентрації препарату в рівноваж= ному стані) лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить 5-6 годин, а уявний загальний кліренс (CL/F) лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Застосування один раз на добу: фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними засобами. Лопінавір/ритонавір в дозі 800/200 мг застосовувався у комбінації з емтрицитабіном 200 мг та тенофовіром DF 300 мг при режимі дозування 1 раз на добу. Багаторазове застосування лопінавіру/ритонавіру в дозі 800/200 мг 1 раз на добу протягом 2-х тижнів б= ез обмеження в їжі (n=3D16) призводило до середньої Сmax лопінавіру 14,8 ± 3,5 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 6 годин п= ісля застосування. Середні рівноважні концентрації лопінавіру до ранкової дози становили 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Середнє значення AUC впродовж 24 годин складало 206,5 ± 89,7 мкг·год/мл.

Порівняно зі схемою застосування двічі на добу, схема застосування препарату один раз на добу асоціюється зі зниженням значень Сmin/ Сthrough приблизно на 50%.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфікова= них пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.<= /span>

 

Протипоказання.

·           &n= bsp;        Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонавіру= або до будь-якого неактивного компонента препарату.

·           &n= bsp;        Тяжке порушення функції печінки.

·           &n= bsp;        Алувіа містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохро= му Р450. Лопінавір/ритонавір не можна застосовувати одночасно з препаратами, к= ліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення концентрації = яких у плазмі крові може спричинити появу серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій. До переліку таких лікарських засобів входять:

Збільшення рівнів супутніх лікарських засобів:<= /p>

Антагоніст альфа1-адренорецепторів.

Альфузозин. Підвищується концентрація альфузоз= ину в плазмі крові, що може призвести до тяжкої артеріальної гіпотензії. <= /o:p>

Антиангінальні засоби.

Ранолазин. Підвищується концентрація ранолазин= у в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя р= еакцій.

Антиаритмічні засоби.

Аміодарон, дронедарон. Підв= ищується концентрація аміодарону та дронедарону в плазмі крові, як наслідок, підвище= ння ризику аритмій чи інших серйозних небажаних реакцій.

Антибіотики.

Фусидова кислота. Підвищується концентрація фусидової кислоти в плазмі крові. Одночасне застосування з фусидовою кислотою протипоказане при дерматологічних інфекціях.

Протиракові засоби.

= Апалутам= ід. Апалутамід є індуктором CY= P3A<= /span>4 від помірного до сильного і може призвести до зниже= ння експозиції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Крім того, збільшення концентрації апалутаміду в плазмі крові мо= же призвести до серйозних небажаних явищ, включаючи судоми. =

Нератиніб. Підвищення концентрації нератинібу в плазмі може збільшити виникнення серйозних та/або= таких, що загрожують життю, реакцій.

Венетоклакс. Збільшується плазмова концентрація венетокла= ксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, я= кі завершили фазу насичення і знаходяться н= а підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхі= дно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Венетоклакс).

Протиподагричні засоби.=

Колхіцин. Підвищується концентрація колхіцину в плазмі крові, що може призвести до розвитку серйоз= них та/або таких, що загрожують життю, реакцій у пацієнтів з порушенням роботи нирок та/або печінки.

Антигістамінні засоби.

Астемізол, терфенадин. Підвищуються концентрац= ії астемізолу та терфенадину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик серйозних аритмій, викликаних цими речовинами.

Антипсихотичні/нейролептичні засоби.

Луразидон. Підвищується концентрація луразидон= у в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій.

Пімозид. Підвищується концентрація пімозиду в плазмі крові. Як наслідок, підвищ= ення ризику серйозних відхилень з боку системи кровотворення чи інших серйозних небажаних явищ, викликаних цією речовиною.

Кветіапін. Підвищення концентрації кветіапіну в плазмі крові може призвести до ко= ми.

Блонансерин. Одночасне застосування з блонансерином протипоказане.

Алкалоїди ріжків.

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін. Підвищення концентрації похідних ріжків в плазмі крові може= спричинити гостру ерготоксичність, включаючи спазм судин та ішемію.<= /p>

Засоби, що діють на моторику  шлунково-кишкового тракту (ШКТ).<= /i>

Цизаприд. Підвищується концентрація цизаприду в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик виникнення серйозних аритмій, викликаних цією речовиною.

Противірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Підвищується ризик збільшення рівня АЛТ.

Гіполіпідемічні за= соби.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Ловастатин, симвастатин. Підвищується концентрації ловастатин= у та симвастатину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик = розви= тку міопатії, включаючи рабдоміоліз.

= Інгібітор мікросомального білка= – переносника тригліцеридів.

Ломітапід. Підвищує= ться концентрація ломітапіду в плазмі крові.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ5).

Аванафіл. Підвищується концентрація аванафілу в плазмі крові<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>.

Силденафіл. Протипоказаний лише у випадку застосування для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Підвищує концентрацію силденафілу в плазмі крові. Відтак, підвищений ризик розвитку побічних реакцій з боку силденафіл= у, включаючи артеріальну гіпотензію і синкопе.

Варденафіл. Підвищується концентрація варденаф= ілу в плазмі крові.

Седативні/снодійні засоби.

Пероральний мідазолам, тріазолам. Підвищуються концентрації перорального мідазоламу та тріазоламу в плазмі крові. Як наслі= док, підвищення ризику розвитку надмірного седативного ефекту й респіраторної не= достатності, викликаних цими речовинами. Застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. розділ: «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».=

Бета2-адреномімети= ки (тривалої дії).

Сальметерол. Очікується збільшення= концентрацій у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Ця комбінація може призвести до підвищення ризику небажаних явищ з боку серцево-судинної системи, пов’язаних з сальметеролом, включаючи подовження QT, прискорене серцебиття та синусову тахікардію.

Зменшення рівня лікарського засобу лопінавір/ритонавір:

Препарати рослинного походження.

Звіробій продірявлений. Існує ризик того, що рослинні препарати, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), знижують концентрації і клінічний ефект лопінавіру та ритонавіру.

&= nbsp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Алувіа містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохро= му Р450 in vitro. Одночасне призначення лопінавіру/ритонавіру і лікарських засобів,= які первинно метаболізуються системою CYP3A, може призвести до збільшених плазм= ових концентрацій інших лікарських засобів, що може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Алувія не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C= 19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які застосовуються у клінічних умовах.

Лопінав= ір/ритонавір in vivo індукує свій власний метаболізм і підви= щує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомо= гою ферментної системи цитохрому P450 (включаючи CYP2C9 та CYP2C19), а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і можливого зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з лопінавіром/ритонавіром.

Лікарські засоби, які протипоказані саме у зв’язку із очікуваним ступенем взаємодії та можливістю розвитку серйозних небажаних явищ, перераховані у розділі Протипоказання.

Відомі і теоретичні взаємодії з обраними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами вказані у нижченаведеній таблиці.

Якщо інше не вказано, дослідження, зазначені нижче, проводилися із застосуванням рекомендованої дози лопінавіру/ритонавіру (тобто 400/100 мг двічі на добу).=

Антиретровірусні препарати.<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'>=

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ).<= /span>

Ставудин та ламівудин. Концентрація лопінавіру в плазмі крові не змінюється при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та  ставудину або ламівудину. Корекція дози не потрібна.

Диданозин. Диданозин разом з таблетками лопінавір/рит= онавір необхідно приймати натще.

Зидовудин та = Абакавір. Лопінавір/ритонавір індукує глюкуронізацію, тому він зменшує концентрацію зидовудину та абакавіру у плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії невідома.

Тенофовір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавір= у із тенофовіром (300 мг 1 раз на добу) призводить до зростання рівня тенофовіру= на 32 % без зміни концентрації лопінавіру та ритонавіру, але високі концентрац= ії тенофовіру можуть потенціювати виникнення пов’язаних з тенофовіром побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок.

Повідом= лялося про підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозит та рідко - про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Ненукле= озидні інгібітори зворотної транскриптази.

Ефавірен= з. Концентрація лопінавір= у у плазмі  крові знижувалася на 20% при сумісному застосуванні  лопінавіру/ритонавіру (500/125 мг 2 раз= и на добу)  з ефавірензом (600 мг 1 раз = на добу). Доза таблеток лопінавіру/ритонавіру повинна бути збільшена до 500/12= 5 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з препаратом ефавірензом. Не сл= ід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з ефавірензом.

Невірапі= н. Концентрація лопінавір= у у плазмі крові знижувалася на 27% при сумісному застосуванні з невірапіном (2= 00 мг 2 рази на добу). Доза таблеток лопінавіру/ритонавіру повинна бути збільш= ена до 500/125 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з препаратом невірапін. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з невірапіном.

Етравірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та <= /span>етравірину може зменшувати концентрацію етравірину в плазмі крові на 35%, = концентрація лопінавіру у плазмі крові не змінюється. Корекція дози не потрібна.

Рилпівірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та р= илпівірину може збільшувати концентрацію рилпівірину в плазмі крові на 52%, концентрація лопінавіру у плазмі к= рові не змінюється. Корекція дози не потрібна.

Делавірдин. Делавірдин може збільшувати плаз= мову концентрацію лопінавіру.

Антагоніст CCR5-рецепторів.

Маравірок. Одночасне застосування маравіроку та  лопінавіру/ритонавіру збільшує = рівні маравіроку в плазмі крові на 295%. Доза маравіроку повинна бути зменшеною до 150 мг 2 рази на добу під час супутнього застосування з лопінавіром/ритонав= іром 400/100 мг два рази на добу.

Інгібітори інтегрази.=

Ралтегравір. Клінічні дослідження показали, = немає клінічно значущої взаємодії між лопінавіром/ритонавіром та ралтегравіром. Корекція дози не потрібна.

Супутнє застосування з іншими інгібіторами протеази ВІЛ.

Відпові= дно до чинних протоколів лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази зазвича= й не рекомендується.

Ампренавір. Очікується, що лопінавір/ритонав= ір буде підвищувати концентрації ампренавіру (ампренавір 750 мг 2 рази на добу). Су= путнє застосування лопінавіру/ритонавіру та ампренавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необхідно буде підвищити під час супутнього застосування з ампренавіром, особливо пацієнта= м з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірусною чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один ра= з на добу при комбінованій терапії з ампренавіром.

Фосампренавір. Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2= рази на добу)  з фосампренавір/ритонавіром (700/100 мг= 2 раз<= /span>и на добу)  обумовлює з= начне зниження концентрацій ампренавіру. Супутнє застосування збільшених доз фосампренавіру (1400 мг 2 рази на добу) з лопінавіром/ритонавіром (533/133 = мг 2 рази на добу) у пацієнтів, які мають досвід застосування інгібіторів протеа= зи, призводило до більшої частоти небажаних явищ з боку шлунково-кишкового трак= ту та підвищень рівнів тригліцеридів при комбінованому режимі лікування без підвищення вірусологічної ефективності, якщо порівнювати зі стандартними до= зами фосампренавіру/ритонавіру. Одночасне застосування цих лікарських засобів не рекомендується. Лопінавір/ритонавір не слід приймати один раз на добу у комбінації= з препаратом ампренавір.

Індинавір. При одночасному прийомі індинаві= ру у дозі 600 мг 2 рази на добу та лопінавіру/ритонавіру відсутні зміни площі під фармакокінетичною кривою (AUC) індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація у 3,5 рази і знижується максимальна концентрація порівняно з прийомом одного індинавіру у дозі 800 мг 3 рази на добу. Належні дози для ц= ієї комбінації з точки зору ефективності та безпеки не встановлювалися.

Саквінавір. При супутньому застосуванні саквінавіру в дозі 1000 мг 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром подальшого збільшення концентрацій саквінавіру в пл= азмі крові не спостерігалося. Корекція дози не потрібна.

Типранавір/ритонавір.<= /span> Одночасне застосуванн= я цих лікарських засобів не рекомендується оскільки зменшується концентрація лопінавіру в плазмі крові на 55%.

Нелфінавір. Очікується, що лопінавір/ритонав= ір буде підвищувати концентрації нелфінавіру (нелфінавір 1000 мг 2 рази на доб= у). Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру та нелфінавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необх= ідно буде підвищити під час супутнього застосування з нелфінавіром, особливо пац= ієнтам з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірус= ною чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з нелфінавіром.

Ритонавір. При одночасному прийомі додатков= о 100 мг ритонавіру 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром AUC і Cmin лопінавіру збільшувались на 33 % та 64 % відповідно.                                         =

Засоби, що знижують кислотність = шлунку.

Омепразол, ранітидин<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'>. Зміна дози лопінавір= у/ритонавіру не потрібна.

Антагоністи альфа1-адренорецепторів.=

Альфузозин. У зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром= /ритонавіром, очікується збільшення концентрацій альфузозину. Одночасне застосу= вання лопінавіру/ритонавіру та альфузозину протипоказане, з огляду на можливе збільшення пов’язаної із альфузоз= ином токсичності, включаючи артеріальну гіпотензію.

Анальгетики.

Фентаніл= . Лопінавір/ритонавір ін= гібує CYP3A4, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та лопінавіру/ритонавіру рекомендується ретельно стежити за терапевтичним та побічними ефектами, включаючи пригнічення дихання та седац= ію.

Антиа= нгінальні засоби.

Ранолази= н. У зв’язку з пригніче= нням CYP3A лопінавіром/ритонавіром очікуєт= ься підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє призначення лопінавіру/ритонаві= ру з ранолазином протипоказано.

Антиаритмічні препарати.

Аміодарон, дронедарон. Концентрації аміо= дарону та дронедарону можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A4 лопіна= віром/ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та аміодарону чи дронедарону п= ротипоказано, оскільки в таких випадках може збільшуватися ри= зик аритмій або інших серйозних небажаних реакцій.

Дигоксин. Плазмові концентрації можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну лопінавіром/ритонав= іром. Підвищений рівень дигоксину може з часом зменшуватися зі зростанням індукції P-глікопротеїну. У ра= зі спільного застосування лопінавіру/ритонавіру та дигоксину слід бути обережн= ими і, по можливості, здійснювати моніторинг концентрацій дигоксину в крові. Сл= ід бути уважним, призначаючи лопінавір/ритонавір пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки передбачається, що гостра інгібуюча дія ритонавіру на P-глікопротеїн суттєво підвищуватиме рівні дигоксину. Призначення дигоксину пацієнтам, які вже приймають лопінавір/ритонавір, імовірно, призведе до меншого, ніж очікується, підвищення концентрацій дигоксину.

Бепридил, лідокаїн при системному застосуванні та хінідин. Концентрації цих препаратів збільшуються при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними і, по можливості, здійснювати терапевтичний лікарський моніторинг концентрацій лікарських засобів.

Антибіотики.

Кларитроміцин. Очікується помірне зб= ільшення AUC кларитроміцину у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.= У пацієнтів з порушенням функції нирок (при кліренсі креатиніну <30 мл/хв) слід розглянути можливість зменшення дози кларитроміцину. Слід бути обережн= ими при призначенні кларитроміцину одночасно з лопінавіром/ритонавіром пацієнта= м з порушенням функції печінки або нирок.

Антинеобластичні  засоби.

Абемацикліб. Концентрація абемациклібу в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Слід = уникати одночасного застосування абемациклібу та лопінавіру/ритонавіру. Якщо неможл= иво уникнути одночасного застосування, необхідно  ознайомитися з інструкцією для медичного застосування  абемациклібу. Потрібне ретельне спостереження щодо виникненн= я можливих побічних реакцій, пов&= #700;язаних з абемациклібом.

Апалутамід.= Апалутамід є індуктор= ом CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження= експози= ції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібуван= ня CYP3A лопінав= іром/ритонавіром, що  може викликати серйозні небажані явища, в тому числі судоми. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та= апалутаміду протипоказано.  <= /span>

Афатиніб. Очікується збільшення AUC концен= трації афатинібу в плазмі крові. Ступінь збільшення залежить від часу прийому ритонавіру. Пов’язано із пригніченням BCRP (білка резистентності раку молочної залози/ABCG2) та гострим пригніченн= ям P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування афатинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на препарат афатиніб.

Церитиніб. Концентрації в сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними = при призначенні церитинібу у комбінації з лопінавір= ом/ритонавіром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування церитинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на преп= арат церитиніб.

Більшість інгібіторів тирозинкін= ази, такі як дасатиніб, нілотиніб, вінбластин, вінкристин). При одночасному призна= ченні підвищуються їх сироваткові концентрації у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром= /ритонавіром. Слід здійснювати ретельне спостереження на предмет переносимості цих протиракових засобів.

Енкорафеніб та івосиденіб.<= /i> Концентрація цих лікарських засобів в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A лопінавіром/ритон= авіром. Одночасне застосування потенційно підвищує р= изик виникнення побічних реакцій, таких як пролонгація QT-інтервалу.

Ібрутиніб. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення ібрутиніб= у та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати експозицію ібрутинібу, що потенційно може підвищити ризик виникнення токсичності, включаючи ризик виникнення синдрому лізису пухлини. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу та лопінавіру/ритонавіру.

Якщо ко= ристь від одночасного застосування перевищуватиме ризик, дозу ібрутинібу необхідно зменшити до 140 мг і уважно стежити за станом пацієнта щодо появи ознак ток= сичності.

Нератиніб. Концентрація нератинібу в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування нератинібу та лопінавіру/ритонавіру протипоказане через можливість серйозних та/або таких, що загрожують життю,= реакцій, включаючи гепатотоксичність.

Венетоклакс. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення венетокла= ксу та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати показники експозиції венетоклаксу. <= /span>Підвищується ризик виникнення синд= рому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A. Пацієнтів необхідно ретельно контролювати щодо проявів будь-якої токсичності, пов’язаної з венетоклаксом. 

Для отримання рекомендацій щодо дозування венетоклаксу, нілотинібу і дасатинібу зверніться до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.=

Антикоагулянти.

Варфарин. Одночасне застосування з лопінавіром/ритонав= іром може змінювати концентрації у зв’язку із індукуванням CYP2C9. Рекомендується спостерігати за МНС (міжнародним нормалізованим співвідношенням).

Ривароксабан.  Одноч= асне застосування лопінавіру/ритонавіру та ривароксабану може збільшувати експоз= ицію ривароксабану, що призводить до збільшення ризику кровотечі. Застосування ривароксабану не рекомендується пацієнтам, які отримують супутню терапію лопінавіром/ритонавіром.

Ворапаксар. Концентрація в сироватці крові може збільшуватися на 153% у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з лопінавіром/ритонавіром не рекомендується.

Протиепілептичні препарати.=

Фенітоїн. Концентрація  фенітоїну в рівноважному стані помірно = знижується у зв’язку із індукуванням CYP2C9 та CYP2C19 лопінавіром/ритонавіром. Концентрація лопінавіру знижується у зв’язку із індукуванням CYP3A фенітоїн= ом. Слід бути обережними при призначенні фенітоїну у комбінації з лопіна= віром/ритонавіром. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавір= ом потрібно слідкувати за рівнями фенітоїну. При одночасному застосуванні з препаратом фенітоїн можливо передбачити збільшення дози лопінавіру/р= итонавіру. У клінічній практиці підвищення дози не оцінювалося= .

Лопінав= ір/ритонавір не слід приймати один раз на добу у комбінації з препаратом фенітоїн.

Карбамазепін та фенобарбітал. Концентрація карбамаз= епіну в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінаві= ром/ритонавіром.

Концентрація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A карбамазепіном= та фенобарбіталом. Слід бути обережними при призначенні карбамазепіну або фенобарбіталу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Рівні карбамазепіну та фенобарбіталу потрібно моніторити при одночасному прийомі препарату з лопінавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні з карбамазепіном або фенобарбіталом можна передбачити збільшення дози лопінавіру/ритонавіру. У клінічній практиці підвищення дози не оцінювалося. Лопінавір/ритонавір не с= лід приймати один раз на добу у комбінації з карбамазепіном та фенобарбіталом.<= o:p>

Ламотриджин і вальпроат.<= /i> Одночасне застосуванн= я лопінавіру/ритонавіру та ламотриджину було пов’язано з  скороченням AUC ламотриджину на 50%, у зв’язку із індукуванням глюкуронізації ламотриджину.= За пацієнтами потрібно вести пильне спостереження на предмет зниження дії вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та вальпроєвої кислоти. Для пацієнтів, які починають або припиняють прийом лоп= інавіру/ритонавіру під час прийому підтримуючої дози ламотриджину: може знадобитися підвищення дози ламотриджину, коли лопінавір/ритонавір  додається, або зниження дози ламотриджину, коли прийом лопінавіру/ри= тонавіру припиняється. Отже слід проводити моніторинг концентрації ламотриджину в пл= азмі крові, особливо до початку спільного застосування лопінавіру/ритонавіру і впродовж перших 2 тижнів після початку або відміни лопінавіру/ритонавіру, д= ля визначення необхідності зміни дози ламотриджину. Для пацієнтів, які вже приймають лопінавір/ритонавір і починають приймати ламотриджин, не повинно виникнути необхідності в коригуванні рекомендованої схеми збільшення дози ламотриджину.

Антидепрес= анти та анксіолітики.

Тразод= он. Одночасне одноразове застосування ритонавіру (200 мг два рази на добу)  і тразодону призводило до збільшення концентрації тразодону у плазмі крові (AUC збільшується в 2,4 раза). Після одночасного застосування тразодону та рито= навіру спостерігалися такі небажані явища, як нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія та синкопе. Невідомо, чи спричиняє комбінація лопінавіру/ритонав= іру аналогічне збільшення експозиції тразодону. Таку комбінацію слід використовувати з обережністю і потрібно розглянути можливість зниження дози тразодону.

Протигрибкові засоби.= =

Кетоконазол та ітраконазол. Лопінавір/ритонавір м= оже підвищувати концентрації кетоконазолу й ітраконазолу в плазмі крові за раху= нок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритона= віром. Високі дози кетокона= золу та ітраконазолу (> 200 мг/добу) не рекомендуються.

Вориконазол. Концентрація вориконазолу може зменшуватися. Одночас= ного застосування вориконазолу та низької дози ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), що міститься в препараті Алувіа, слід уникати, якщо тільки оцінка сп= іввідношення користі та ризику не свідчить на користь застосування вориконазолу пацієнто= м.

Засоби для лікування подагри.

Колхіцин. Очікується збільшення концентр= ації колхіцину в 3 рази при застосуванні разом з лопінавіром/ритонавіром у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну та/або CYP3A4 ритонавіром. Одночасне застосува= ння лопінавіру/ритонавіру з колхіцином у пацієнтів з порушенням функції нирок та/або печінки протипоказане у зв’язку із можливим розвитком серйозних та/а= бо таких, що загрожують життю, реакцій, пов’язаних із колхіцином, таких як нейромускулярна токсичність (включаючи рабдоміоліз). Якщо пацієнтам з нормальною функцією нирок та печінки рекомендована терапія лопінавіром/рито= навіром, рекомендується зниження дози колхіцину або припинення його застосування. Сл= ід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування колхіцину.

Антигістамінні лікарські засоби.<= /span>

Асте= мізол, терфенадин. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концент= рацій астемізолу та терфенадину. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки можливий ризик появи серйозної аритмії.<= /span>

Антибактеріальні засоби.

Фусидова кислота. Концентрація фус= идової кислоти може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/рито= навіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фусидовою кислотою протипоказане для застосування в дерматологічній практиц= і у зв’язку із підвищеним ризиком небажаних явищ, пов’язаних із фусидовою кисло= тою, особливо рабдоміолізом. При застосуванні для лікування інфекцій кісток та суглобів, коли спільного застосування цих препаратів не уникнути, рекомендується пильно спостерігати за пацієнтом на предмет можливих небажан= их явищ з боку м’язів.

Протитуберкульозні препарати.

Бедаквілін. При одночасному застосуванні бедаквіліну 4= 00 мг одноразово та лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг два рази на добу протягом 24= діб концентрація бедаквіліну в плазмі крові (AUC) збільшувалась на 22% за рахун= ок пригнічення CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Необхідно обережно застосовувати бедаквілін одночасно з ритонавиром і лише у випадку коли користь від одночасного застосування перевищуватиме ризик. Рекомендується більш часто здійснювати моніторинг електрокардіогра= м та моніторинг рівня трансаміназ.

Деламанід. При одночасному застосуванні деламаніду (1= 00 мг два рази на добу) з  лопінавіром/ри= тонавіром (400/100 мг два рази на добу), концентрація деламаніду та його активного ме= таболіту DM-6705 підвищувалася на 22 та 30% відповідно. З огляду на ризик пролонгації QTc, асоційовано= ї з DM-6705, якщо одночасне застосування деламаніду з лопінавіром/ритонавіром є необхідним, рекомендовано проводи моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Рифабутин. При одночасному застосуванні рифабутину (150 мг 1 раз на добу) з лопінавіром/ритонавіром протягом 10 дні= в Cmax і AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 раза відповідно. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавіром рекомендована доза рифабу= тину становить 150 мг 3 рази на тиждень (наприклад, у понеділок, середу та п’ятн= ицю). Необхідний посилений моніторинг на предмет пов’язаних із рифабутином небажа= них реакцій, включаючи нейтропенію та увеїт, у зв’язку із очікуваним підвищення= м AUC рифабутину. Пацієнтам, які не переносять дозу 150 мг три рази на тиждень, рекомендується подальше зниження дози рифабутину до 150 мг два рази на тиждень. Слід пам’ятати, що доза 150 = мг два рази на тиждень може не забезпечувати оптимальної AUC рифабутину, призводячи, таким ч= ином, до ризику виникнення резистентності до рифабутину і, як наслідок, неефектив= ного лікування. Коригувати дозу лопінавіру/ритонавіру не потрібно.

Рифампіцин. Одночасне застосу= вання лопінавіру/ритонавіру з рифампіци= ном не рекомендується, оскільки спостерігатися суттєве зниження концентрацій лопінавіру у зв’язку із індукуванням CYP3A рифампіцином. Коригування дози <= /span>лопінавіру/ритонавіру до 400 мг/400 мг (тобто лопінавір/ритонавір 400/100 мг + ритона= вір 300 мг) двічі на добу дозволило усунути індукуючу дію рифампіцину = на CYP3A4. Однак таке коригування дози може бути пов’язане із підвищенням рівн= ів АЛТ/АСТ та зі збільшенням частоти розладів з боку шлунково-кишкового тракту. Відтак, такої комбінації слід уникати, якщо тільки у ній не має чіткої необхідності. Якщо такого одночасного застосування препаратів уникнути не м= ожливо, збільшені до 400 мг/400 мг двічі на добу дози лопінавіру/ритонаві= ру можуть призначатися у комбінації з рифампіцином за умови ретельного спостереження = за безпекою та концентрацією препарату в крові. Дозу лопінавіру/ритонав= іру потрібно підвищувати поступово лише після початку прийому рифампіцину<= /span>.

Антипсихотичні засоби.

Луразидон.  Очікується підвищення концентрацій лура= зидону внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Супутнє призначе= ння з луразидоном протипоказане.

Пімозид. <= /span>Лопінавір/ритонавір ін= гібує CYP3A, у результаті чого очікується підвище= ння концентрації пімозиду в крові. Одночасне застосування цих препаратів може підвищити ризик виникнення серйозних гематологічних порушень і інших серйозних побічних реакцій.

Кветіапін. У зв’язку із при= гніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром, очікується збільшення концентрацій кветіапін= у. Одночасне застосування лопінавіру/рито= навіру та кветіапіну протипоказане, оскільки може призвести до підвищення токсично= сті, пов’язаної із кветіапіном.

Бензодіазепіни.=

Міда= золам. Лопінав= ір/ритонавір не слід призначати у комбінації з мідазоламом, що приймається перорально, а= бо призначати з обережністю з мідазоламом  для парентерального введення у зв’язку з підвищенням AUC мідазоламу у 13 разів при його пероральному прийомі та у 4 = рази при парентеральному введенні. У разі призначення лопінавіру/ритонавіру в комбінації з мідазоламом для парентерального введення, застосування такої комбінації має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії або аналогічному закладі, що забезпечує можливість ретельного клінічного моніторингу та лікування у разі пригнічення дихання та/або тривалого седативного ефекту. Потрібно розглянути можливість коригування дози мідазоламу, особливо у разі= призначення більш ніж однієї дози мідазоламу.

Бета 2-адреномі= метики (тривалої дії).

Сальметерол. Одноч= асне застосування з лопінавіром/ритонавіром протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори кальцієвих каналів.

Фелодипін, ніфедипін, нікардипін= . Лопінавір/ритонавір м= оже підвищувати їхні концентрації у плазмі крові у зв’язку із пригніченням CYP3A. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з лопінавіром/ритонавіром рекомендується клінічний моніторинг терапевтичного ефекту та небажаних явищ.

Кортикостероїди.

Дексаметазон. Концентрація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A дексаметазоном. При одно= часному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з дексаметазоном рекомендується проводити клінічний моніторинг антивірусного ефекту.

Флутиказону пропіонат (інгаляцій= но, інтраназально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон. При одночасному заст= осуванні флутиказону пропіонату інтраназально в дозі 50 мкг 4 рази на добу з лопінав= іром/ритонавіром спостерігалось збільшення концентрації флутиказону пропіонату в плазмі кров= і та зниження рівня кортизолу на 86%. Більший вплив очікується при інгаляційному застосуванні флутиказону пропіонату.  Повідом= лялося про явища, пов’язані з системною дією кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію, у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназально. Це також може бут= и характерним і для інших кортикостероїдів, що метаболізуються шляхом СY= P3A4, наприклад будесоніду та триамцинолону. Отже, одночасне застосуван= ня лопінавіру/ритонавіру та глюкокортикоїдів не рекомендується, якщо тільки потенційна користь від лікування не переважує ризики виникнення явищ, пов’язаних з системною дією кортикостероїдів. Потрібно розглянути можливість зниження дози глюкокортикоїдів з ретельним моніторингом місцевих та системн= их явищ або перехід на глюкокортикоїди, що не є субстратами CYP3A4 (наприклад, беклометазон). Крім того, у разі відміни глюкокортикоїдів може бути потрібн= е більш тривале, ніж звичайно, поступове зниження дози.

Інгібітори фосфодіестерази.

Аванафіл. Одночасне застосування  ритонавіру 600 мг 2 рази на добу з аван= афілом призводило до підвищення концентрації аванафілу в плазмі крові (AUC)  в 13 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/= ритонавіром. Супутнє застосування аванафілу з лопінавіром/ритонавіром протипоказане.

Тадалафіл. Одночасне застосування лопінавір= у/ритонавіру з тадалафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказан= е, оскільки концентрація тадалафілу в крові збільшується у 2 рази у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ ритонавіром.

Силденафіл. Одночасне засто= сування лопінавіру/ритонавіру з силденафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказано, оскільки концентрація тадалафілу в крові збільшу= ється у 11 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ ритонавіром<= span style=3D'color:black'>.

Слід з обережністю застосовувати силденафіл, тадалафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують лопінавір/ритонавір, з ретельним моніторингом щодо виникнення побічних явищ, включаючи такі, як артеріальна гіпотензія, синкопе, зміни зору та пролонгована ерекція. При одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром дози силденафілу не повинні перевищу= вати 25 мг протягом 48 годин, а дози тадалафілу не повинні перевищувати 10 мг ко= жні 72 години.

Варденафіл. Одночасне застосування лопінавір= у/ритонавіру з варденафілом протипоказане, оскільки концентрація варденафілу в крові збі= льшується у 49 разів у зв’язку = із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Антагоністи рецепторів гонадотропі= н-рилізинг-гормону.

Елаголікс. Одночасне застосування елаголіксу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію елаголіксу  внаслідок інгібування OATP, CYP3A та P= -g= p. Відомі серйозні побічні реакції у разі застосування <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>елаголі= ксу, такі як суїцидальні наміри та збільшення рівня печінкових трансаміназ. Крім того, елаголікс є слабким/помірним індуктором CYP3A, що може спричинити зниження експозиції лоп= інавіру/ритонавіру. Зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу елаголікс щодо дозування у разі застосування із сильними CYP3A4-інгібіторами.

Інгібітори кінази (також див. Антинеобластичні  засоби вище= ).

Фостаматиніб. Одночасне застосування фостаматинібу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту R= 406 фостаматинібу, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, таких як гепатотоксичність = та нейтропенія.

Алкалоїди ріжків. =

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергонові= н. Плазмові концентрації можуть збільшуватися через пригнічення CYP3A лопінавіро= м/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки це мо= же призвести до гострої токсичності ріжків, в тому числі вазоспазму та ішемії.=

Засоби, що діють на моторику шлунково-кишково= го тракту (ШКТ).

Цизаприд. = Плазмова концентрація цизаприду може збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A = лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказано, оскільки може підвищитися ризик виникнення серйозної аритмії.

= Противірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Плазмові концентрації можуть збільшуватися внаслідок = пригнічення CYP3A лопінавіро= м/ритонавіром.  Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказано.=

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B лопінавіром/ритонавіром. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та лопінавіру/ритонавіру<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  через ризик підвищення АЛТ, пов'язаний з підвищенням концентрації глекапревіру в плазмі крові.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього. Для паритапревіру підвищується AUC у 2,17 раза, Cmax у 2,04 раза, Cmin у 2,36 раза. Експозиція паритапревіру може збільшуватися при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Одноч= асне застосування не рекомендоване.

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Концентрація софосбувіру, велпатасвіру та воксилапревіру в сироватці к= рові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B1/3 лопінавіром/ритонавіром. Однак лише збільшення експозиції воксилапревіру вважається клінічно значущим. Не рекомендовано одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір і софосбувір/велпатасвір/воксилапревір.

Інгібітор протеази вірусу гепати= ту С.

Боцепревір. Одночасне застосування боцепреві= ру (800 мг 3 рази на добу) і лопінавіру/ритонавіру призвело до зниження AUC босепре= віру на 45% і AUC лопінавіру на 34%. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та боцепревіру.

Симепревір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонав= іру та симепревіру може збільшувати концентрацію симепревіру в плазмі крові (AUC) у 7,2 рази. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепревіру.

Телапревір. Одночасне застосування телапрев= іру 750 мг 3 рази на добу та  лопінавір= у/ритонавіру приводить до зниження AUC  телапрев= іру на 54%, максимальна та мінімальна концентрація в плазмі крові знижується на 53= % та 52% відповідно, в той час як показники концентрації лопінавіру не змінюютьс= я. Не рекомендується одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір та телапревір= .

Препарати рослинного походження.

Звіробій продірявлений = (Hypericum perforatum). Пацієнтам які отримують терапію лопінавіром/ритонавіром не слід застосовувати препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій інгібіторів протеази внаслідок індукції CYP3A препаратами звіробою, що у свою чергу, може спричинити зменшення клінічної ефективності та розвиток резистентності до лопінавіру або до класу інгібіторів протеази. Якщо пацієнт вже приймає звіробій продірявлений, потрібно його відмінити і, по можливості, перевірити рівні вірусного навантаження. Після відміни звіробою продірявленого, рівні лопіна= віру та ритонавіру можуть підвищитися. Може знадобитися коригування дози лопінав= іру/ритонавіру. Індукуючий ефект може зберігатися протягом як мінімум 2 тижнів після припин= ення лікування з використанням звіробою продірявленого. Отже, можна безпечно розпочинати прийом лопінавіру/ритонавіру  через 2 тижні після відміни звіробою продірявленого.

Імуносупресанти.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміци= н) і такролімус. Одночасний прийом з лопінавіром/ритонавіром може підвищити їхні концентраці= ї в крові внаслідок індукції CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Рекомендується частіше визначати терапевтичну концентрацію цих препаратів д= о стабілізації плазмових рівнів цих лікарських засобів.

Гіполіпідемічні за= соби.

Ловастатин та симвастатин. Комбінація цих речовин з лопінаві= ром/ритонавіром протипоказана, оскільки при одночасному застосуванні значно підвищуються концентрації ловастатину та симвастатину в крові внаслідок індукції CYP3A лопінавіром/ритонавір= ом, що може викликати міопатію, у то= му числі рабдоміоліз.

Ломітапід. Сильні інгібітори CYP3A4 підвищують експозицію ломітапіду приблизно в 27 разів. Очікується, що інгібування CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром буде під= вищувати концентрацію ломітапіду. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з ломітапідом протипоказане.

Аторвастатин меншою мірою метаболізується CY= P3A. При одночасному застосуванні з аторвастатином відзначалося збільшення Сmax  і AUC аторвастатину в середн= ьому в 4,7 і 5,9 раза відповідно. Комбінація лопінавіру/ритонавіру з аторвастатином не рекомендується. Якщо існує беззаперечна потреба у застосуванні аторвастатину, слід приймати найменшу можливу дозу аторвастатину на фоні ретельного моніторингу безпеки.

Розувастатин. При одночасному застосуванні з розувастатином в дозі 20 мг один раз на добу відзначалося збільшення Сmax  і AUC розувастатину в середньому в 5 і 2 рази відповідно. Хоча розувастати= н слабко метаболізується CYP3A4, спостерігалося збільшення його плазмових концентрац= ій. Механізм цієї взаємодії може пояснюватися пригніченням транспортних білків.= При супутньому застосуванні лопінавіру/ритонавіру та розувастатину потрібно бути обережними та розглянути можливість застосування знижених доз.

Флувастатин або правастатин. Клінічно з= начуща взаємодія не очікується. Правастатин не метаболізується ізоферментом CYP450. Флувастатин частково метаболізується CYP2C9. У випадках, коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендує= ться застосовувати  правастатин або флувастатин.

О= піоїди.

Бупренорфін. 16 мг 1 раз на добу. Корекція до= зи не потрібна.

Метадон. Лопінавір/ритонавір знижує концентрацію метадону у плазмі крові. Рекомендується моніторинг концентраці= ї метадону в плазмі крові.

П= ероральні контрацептиви.

Етинілестрадіол. У разі одночасного застосування лопінавіру/р= итонавіру з контрацептивами, які містять етинілестрадіол (незалежно від лікарської фо= рми контрацептиву, наприклад, пероральний контрацептив чи пластир), можуть знадобитися додаткові протизаплідні заходи, оск= ільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися.

З= асоби, що допомагають позбутися паління.

Бупропіон. У здор= ових добровольців AUC і Cmax бупропіону та його активного метаболіту – гідроксибупропіону, зменшувались приблизно на 50 % при сумісному застосуван= ні з лопінавіром/ритонавіром. Цей ефект можливий завдяки індукції метаболізму бупропіону. Тому, якщо сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру разом з бупропіоном необхідне, воно має бути під пильним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на індукцію, що спостерігається.

Замісна терапія гормонами щитоподібної залоз= и.

Левотироксин.  Повідомлял= ося про взаємодію між ритонавірвмісними лікарськими засобами та левотироксином.  Пацієнтам, що отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протяг= ом місяця після початку та/або закінчення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Судинорозширювальні засоби.=

Босентан. При одночасному застос= уванні босентану та лопінавіру/ритонавіру Cmax  і AUC босентану збільшувалися у 6 і 5 р= азів відповідно, а Сmin збільшувалась у 48 разів на початку сумісного застосування у зв’язку із індукуванням CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Плазмові концентрації лопінавіру/ритонавіру можуть зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A4 босентаном. Слід бути обережними при призначенні лопінавіру/ритонавіру з босентаном. При одночасному застосуванні цих препаратів, потрібно вести моніторинг ефективності терапії проти ВІЛ, а також слід ретельно спостеріга= ти за пацієнтами на предмет токсичності босентану, особливо упродовж першого т= ижня супутнього застосування лікарських засобів.

Ріоцигуат. Концентрації в сироватці крові можуть збіль= шуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих препаратів  не рекомендується.

Протипаразитарні засоби.<= /u>

Атоваквон. При одночасному прийомі лопінавіру/ритонавіру та атоваквону можливе зниження терапевтичної концентр= ації атоваквону, тому може бути необхідним підвищення дози атоваквону.

І= нші лікарські засоби.

Виходяч= и з відомих метаболічних профілів, клінічно значущі взаємодії між лопінавіром/р= итонавіром і флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином = або флуконазолом (у пацієнтів з нормальною функцією нирок та печінки) не очікуються.

 

Особливості застосування.

Пацієнти з супутніми захворювання= ми.

Порушення функції печінки.

Безпека та ефективність лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів зі значним порушенням функції печінки не встановлена. Лопінавір/ритонавір протипоказан= ий пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

У паціє= нтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки. =  У разі супутньої противірусної терапії г= епатитів В або С, зверніться до Інструкцій для медичного застосування відповідних лі= карських засобів.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки; за такими пацієнтами с= лід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Повідомлялось про підвищення активності трансаміназ з одночасним підвищенням рівнів білірубіну або без нього у ВІЛ-1 моно-інфікованих пацієнтів або у па= цієнтів, які отримували постконтактну профілактику, вже на 7-й день після початку з= астосування лопінавіру/ритонавіру у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У деяких випадках порушення функції печінки були серйозними.

До початку застосування лопінавіру/ритонавіру слід зробити належні лабораторні аналізи та здійснювати пильне спостереження за пацієнтами під час лікування= .

Порушення функції нирок.

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеальн= ого діалізу.

Гемофілія.

Були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гемат= оми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більш ніж половині зазначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинно= -наслідковий зв’язок, хоча механіз= м дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Панкреатит.

Були повідомлення про випадки панкреатиту у пацієнтів, які отримували Алувію, включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У більшості випадків хворі страждали на панкреатит раніше та/або приймали інші лікарські засоби, які могли сприяти розвиткові панкреатиту. Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У хворих з прогресуюч= ою ВІЛ-інфекцією ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкре= атиту може збільшуватися.

Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати при наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільше= ння ліпази або амілази в сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію лопінавіром/ритонавіром необхідно припинити.

Синдром відновлення імунної системи.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбі= нованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимпт= омні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, яка зумовлює тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis <= span lang=3DEN-US style=3D'color:black;mso-ansi-language:EN-US'>jiroveci<= /i>). Необхідно оцінювати всі симптоми запалення, а при необхідності призначати відповідне лікування. <= /span>

Також повідомлялось про аутоімунні розлади (наприклад, хворобу Грейвса) , які від= бувались в умовах відновлення імунітету, проте час їх виникнення  був різним, і  вони могли виявлятись через багато місяц= ів після початку лікування.

Остеонекроз. <= /i>

Не дивлячись на те, що етіологія є багатофакт= орною (включаючи застосування кортикостероїдів, споживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу зустрічалися частіше у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ захворювання та/або при довгостроковій комбінованій антиретровірусній терапії (КАРТ). Пацієнту небохідно рекомендувати звернутись до лікаря, якщо він відчуває біль в сугл= обах, скутість в суглобах або труднощі при русі.

Подовження інтервалу PR.

= Лопінавір/ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у деяких пацієнті= в. На фоні прийому лопінавіру/ритонавіру були поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ або ІІІ ступеня у хворих із супутніми органіч= ними ураженнями серця та існуючими порушеннями провідності, або у пацієнтів які отримували лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал PR (наприкл= ад верапаміл або атазанавір). Лопінавір/ритонавір потрібно застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Вага= та метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення ваги і рівнів ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується ліпідів, є свідчення того, що в деяких випадках це стало результатом лікування, тоді як не було отримано переконливих доказів, що пов’язують збільшення ваги з певним способом лікування. Контроль рівня ліпідів та глюк= ози в крові здійснюється відповідно до встановлених правил лікування ВІЛ-інфекц= ії. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної практики.

Цукр= овий діабет/Гіперглікемія.

Уперше = діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемію або загострення існуючого цукрового діабету відзначені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом. Багато хворих мали супутні захворюванн= я, деякі з яких вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії. Необхідно монітор= увати рівень глюкози в крові.

Перерозподіл жирової тканини і метаболічні  порушення.

Комбіно= вана антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих поєднувалася з перерозпод= ілом жирової тканини (ліподистрофія), включаючи втра= ту периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофію молочної залози і накопичення дорсоцервікал= ьного жиру (бичачий горб). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Більш високий ризик ліподистрофії був пов'язаний з індивідуальними факторам= и, такими як літній вік, і з факторами, пов’язаними з препаратом, такими як  триваліша антиретровірусна терапія і пов’язані з н= ею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження має включати оцінку фізикальн= их ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюк= ози у плазмі крові у період лікування.

Рези= стентність/перехресна резистентність.

Були виявлені різні ступені перехресної резистентності між інгібіто= рами протеази. Ефективніст= ь застосування лопінавіру/ритонавіру пацієнтам, що раніше приймали інгібітори протеази у складі антиретровірусної терапії, досліджується.

Підвищення рівня ліпідів.     =

Лікуван= ня лопінавіром/ритонавіром призводило до підвищення, іноді істотного, концентрації загального холестер= ину і тригліцеридів у плазмі крові, вміст яких необхідно визначати до початку і через однакові інтервали під час терапії лопінавіром/ритонавіром. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високими початковими значеннями і з поруше= нням ліпідного обміну в анамнезі.

Застосування  у людей літнього віку.

Клінічні дослідження лопінавіру/ритонавіру не включають достатньої кількості пацієнт= ів у віці 65 років і старше для визначення різниці між ними та молодими пацієнта= ми. Загалом, необхідно бути обережним при застосуванні лопінавіру/ритонавіру пацієнтам літнього віку, у яких частіше спостерігається зниження функції печінки, нирок, серцевої функції, розвиток супутніх захворювань або поява і= ншої лікарської взаємодії.

Застосування  у педіатричній практиці.

Для так= их дітей застосовують лопінавір= /ритонавір у формі розчину для перорального застосування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів= віком від 14 днів до 12 років профіль побічних реакцій під час клінічних дослідже= нь був таким, як у дорослих пацієнтів. Оцінка противірусної дії лопінавіру/рит= онавіру у дітей досі триває у клінічних випробуваннях. Лопінавір/рито= навір не повинен бути застосований дітя= м один раз на день.

Інше.
Слід дотримуватися особли= вої обережності при призначенні лопінавіру/ритонавіру одночасно з лікарськими засобами, які викликають збільшення інтервалу QT, такими як хлорфенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин. Застосування лопінавіру/ритонавіру може збільшувати концентрацію засобів, що спільно приймаються, і викликати відповідні небажані реакції з боку серця.

Препарат Алувіа не є лікарським засобом для остаточного вилікування від= ВІЛ-інфекції або СНІДу. Хоча й було доведено, що ефективна вірусна супресія при антиретровірусній терапії значно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключати залишковий ризик. Щоб уникнути передачі інфекції= , необхідно вживати профілактичні заходи відповідно до національних керівництв. У осіб,= що приймають лопінавір/ритонавір, все ще можливий розвиток інфекцій, що асоціюються з ВІЛ і СНІД.

&n= bsp;

<= span lang=3DUK style=3D'color:black;mso-ansi-language:UK'>Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітніс= ть.

Лопінавір/ритонавір був оцінений більш ніж у 3000 вагітних жінок, включаючи більше 1000 жінок на першому триместрі вагітності= . У постреєстраційному реєстрі «Antiretroviral Pregnancy Registry», заснованому= у 1989 році, не  було повідомлень про вроджені дефекти у дітей, народжених від більше 1000 жінок, що приймали лопінавір/ритонавір в першому триместрі вагітності. Розповсюдженість вродже= них дефектів після прийому лопінавіру в будь-якому триместрі зіставна з розповсюдженістю в загальній популяції. Не було виявлено ніяких типових вроджених дефектів, що мали б спільну етіологію. Дослідження на тваринах пр= одемонстрували репродуктивну токсичність. На основі вказаних даних можна зробити висновок,= що ризик дефектів розвитку у людей є малоймовірним. У разі клінічних показань лопінавір/ритонавір може використовуватися під час вагітності.

Годуванн= я груддю.

Дослідження на щурах показали, що лопінавір екскретує= ться в грудне молоко. Невідомо, чи екскретується цей лікарський засіб у молоко матері. Загальна рекомендація полягає в тому, що ВІЛ-інфіковані жінки за жо= дних обставин не повинні годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.=

Фертильн= ість.

Дослідження на тваринах не продемонстрували будь-якого впливу на фертильність. Дані про вплив лопінавіру/ритонав= іру на фертильність людини відсутні.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити, що при лікуванні лопінавіром/ритонавіром відмічені випадки виникнення нудоти, сонливості та запаморочення.

<= o:p> 

Спосіб застосування та дози.

Лопінавір/ритонавір повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Таблетки слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати та не подрібнювати.

Дорослі.

  • = 400/100 мг (2 таблетки по 200= /50 мг) 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі або=
  • = 800/200 мг (4 таблетки по 200= /50 мг) 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі пацієнтам з менш ніж трьома лопінавір-асоційованими мутаціями. Існує недостатньо даних для рекомендацій застосування препарату 1 раз на добу у дорослих пацієнтів з трь= ома або більше лопінавір-асоційованими мутаціями.

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

Супутня терапія:

Омепразол і ранітиди= н. Алувіа може застосовуватися в комбінації з препаратами, які знижують кислотність шлунка (омепразол і ранітидин) без корекції дози.

Ефавіренз, невірапін, ампренавір а= бо нелфінавір. Слід зважити на необхідність підвищення д= ози лопінавіру/ритонавіру до 500/125 мг два рази на добу (2 таблетки по 200/50 = мг та 1 таблетка по 100/25 мг) при застосуванні у комбінації з ефавірензом, невірапін= ом, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів, які раніше отримували лікування = та у яких можна передбачити зниження чутливості до лопінавіру (дані лікування в анамнезі або лабораторні дані). Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1= раз на добу у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінаві= ром.

 

Діти від 2-х років

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у дітей.

Дітям з масою тіла 40 кг і більше або з площею поверхні тіла (ППТ)* 1,4 м2 <= /sup>або більше застосовують дорослу дозу 400/100 мг 2 рази на добу. Рекомендовані д= ози для дітей з масою тіла менш ніж 40 кг або з ППТ від 0,5 до 1,4 м2 та які можуть проковтнути таблетку цілою, див. у таблиці 1 та 2 нижче. Дітям, які не можуть проковтнути табле= тки, застосовують лопінавір/ритонавір (Калетра) у формі розчину для перорального застосування.

 

Таблиця 1

Дозування Алувії залежно від маси тіла та ППТ

(без супутнього з= астосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

Маса тіла (кг)

ППТ (м2)<= /span>

Рекомендована доза (мг)

дв= а рази на добу.<= b>

Необхідна доза може бути досягнута шляхом використання двох форм препарату Алувіа: 100/25 мг та 200/50 мг.=

15 до 25 кг

= ³ 0,5 до < 0,9

200/50 мг

> 25 до 35 кг

= ³ 0,9 до < 1,4

300/75 мг

> 35 кг

= ³ 1,4

400/100 мг

 

 

* Площа поверхні тіла (ППТ) може бути розрахована за такою формулою:

 

ППТ (м2) =3D √

 (зріст (см) × маса тіла (кг) / 3600)

 

 <= /span>

Діти віком до 2-х років:<= /i> безпеку та ефективність Алувії у дітей віком до 2 років не встановлено. Існують обмежені дані про фармакокінетику лопінавіру/ритонавіру в такій популяції, але  рекомендацій щодо дозування зробити неможливо.

 

Супутнє застосування з ефавіренз= ом, невірапіном, нелфінавіром або ампренавіром:

 

Таблиця 2

Дозування Алувії залежно від ППТ

(при супутньому застосуванні ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

ППТ (м2)<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Рекомендована доза (мг)

два рази на добу.

Необхідна доза може бути досягнута шляхом використання двох форм препарату Алувіа: 100/25 мг та 200/50 мг.<= /o:p>

= ³ 0,5 до < 0,8

 200/50 мг<= /p>

= ³ 0,8 до < 1,2

 300/75 мг<= /p>

= ³ 1,2 до < 1,4

 400/100 мг=

= ³ 1,4

500/125 мг

 

Пацієнти з порушенням функції пе= чінки: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки концентрація лопінавіру у плазмі крові зростає приблизно на 30 %, щ= о не має клінічного значення. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні – лопінавір/ритонавір не повинен застосовуватися у таких пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок:<= /i> Оскільки нирковий кліренс лопінав= іру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язування з білками пл= азми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеальн= ого діалізу.

Вагітність та післяпологовий період:<= /i> корекція дози не потрібна. Прийом= лопінавіру/ритонавіру один раз на день не показаний вагітним жінкам через відсутність фармакокінетичних та клінічних даних.

 

Діти.= Застосовувати дану форму препарату дітям віком до 2 років не рекомендується= .

 

Перед= озування.

До теперішнього часу клінічний досвід гострого передозування Алувією у людей обмежений. Специфічного антидоту для Алувії при передозуванні не існу= є. Лікування передозування препаратом Алувіа має включати загальну підтримуючу терапію на тлі спостереження за життєво важливими функціями організму і клінічним станом хворого. Якщо показано, проводять промивання шлунка для виведення активної речовини, що не була абсорбована. Застосування активован= ого вугілля також може бути допоміжним засобом для виведення активної речовини,= що не була абсорбована. Оскільки Алувіа активно зв= ’язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення акти= вної речовини з організму.

 

Побіч= ні реакції.

Безпека лопінавіру/ритонавіру досліджувала= ся на більше ніж 2600 пацієнтах у II-IV фазах  клінічних досліджень, з яких більше 700 пацієнтів отримували дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз на добу. Поряд з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), в деяких дослідженнях лопінавір/ритонавір застосовувався в поєднанні з ефавірензом а= бо невірапіном. В ході клінічних випробувань часто повідомлялися наступні побі= чні реакції, пов’язані з терапією лопінавіром/ритонавіром: діарея, нудота, блювання, гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія. = Ризик виникнення діареї може бути = більшим при прийомі лопінавіру/ритонавіру в режимі один раз на добу.<= /span> Діарея, нудота і блювання може виникати на початку лікування, а гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія може виникнути пізніше. Небажані явища, що виникли в хо= ді лікування, призвели до дострокового виходу із дослідження в II-IV фазах у 7% випадків.

Важливо зауважити, що у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонав= ір, були зафіксовані випадки панкреатиту, у тому числі у тих пацієнтів, в яких розвинулася гіпертригліцеридемія. Крім того, надходили поодинокі повідомлен= ня про збільшення інтервалу PR під час терапії лопінавіром/ритонавіром.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та післяреєстраційному періоді у дорослих пацієнтів та дітей.<= /p>

Побічні реакції, про які повідомлялося, б= ули від середнього до тяжкого ступеня тяжкості, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку у кожному окремому випадку. Побічні реакції, наведені нижче, розподілені за органами і системами та за частотою виникнен= ня: дуже часто (понад 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %); рідко (0,01-0,1 %).

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекція верхніх дихальних шляхів; часто - інфекція нижн= іх дихальних шляхів, інфекції шкіри, включаючи флегмону, фолікуліт та фурунку= л.

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи<= /span>: часто – анемія, лейк= опенія, нейтропенія, лімфаденопатія; рідко – спленомегалія.=

Порушення з боку імунн= ої системи: часто  – гіперчутливість, включаючи кропив’янка= та ангіоневротичний набряк; нечасто – синдром імунної реактивації.<= /span>

Ендокринні розлади: нечасто – чоловічий гіпогонадизм.

Порушення обміну речов= ин та харчування<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK4'>: часто – порушення рівня глюкози в крові, включаючи діабети,  гіпертригліцеридемія, гіпохолестеринемія,  зниження ваги,= зниження апетиту; нечасто – збільшення ваги, підвищення апетиту, лактоацидоз.

Психічні розлади: часто – тривожний ст= ан; нечасто –  зниження лібідо, = незвичні сновидіння.

Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль (включаючи мігрень), нейропатія (включаючи периферичну нейропатію),  запаморочення, безсоння; нечасто – = судоми, втрата або змі= на смакової чутливості, тремор, церебральний інфаркт.

Порушення з боку органів зору: нечасто – порушення = зору.

Порушення з боку органів слуху та лабіринту: нечасто – дзвін у ву= хах, гіперакузія, запаморочення.

Порушення з боку серця= : нечасто – інфаркт мі= окарда внаслідок атеросклерозу, атріовентрикулярна блокада,  недостатність тристулкового клапана сер= ця, відчуття серцебиття, тріпотіння передсердь, ортостатична гіпотензія, вазодилатація, стенокардія.

Порушення з боку судин= : часто - артеріальна гіпертензія, нечасто – тромбоз глибоких вен.

Порушення з боку шлунк= ово-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота; часто - панкреатити, гастроезофагеальний рефлюкс,  гастроентерит та коліт, блювання, біль в животі (у верхній та нижній ділянках), здуття живота, диспепсія, геморой, метеоризм, шлунково-кишкові розлади;  нечасто – кишково-шлункові кровотечі, включаючи виразкове ураження шлунка та кишечника, дуоденіт, гастрит і ректа= льна кровотеча,   стоматит і виразки сли= зової оболонки рота, нетримання калу,  запор,  сухість у ротовій порожнині.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатити, у = тому числі підвищення АСТ, АЛТ та  ГГТ; нечасто – жирова дистрофія печінки, гепатомегалія, холангіт, гіпербілірубінемія; частота невідома - жовтяниця. =

Порушення з боку шкіри= і підшкірної клітковини: часто – висип, включаючи макулопапульозний висип,  висип/дерматит, включаючи екзему та себорейний дерматит,  нічна пітливі= сть, свербіж; нечасто – алопеція, капілярит, васкуліт; частота невідома – синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто - міалгія, м’я= зово-скелетний біль, включаючи артралгію та біль у спині, розлади = з боку м’язів, такі як слабкість та спазми; нечасто – рабдоміоліз, остеонекроз. 

Порушення з боку нирок та сечовивідних шл= яхів: нечасто – зниження кліренсу креатиніну, нефрит, гематурія= ниркова недостатність, частота невідома – нефролітіаз.

Порушення з боку стате= вих органів та молочних залоз: часто - еректильна дисфункція, <= /span>порушення менструального циклу – аменорея, менорагія.

Загальні розлади та ре= акції у місці введення: часто – втомлюваність, включаючи астенію. <= /p>

Опис окремих побічних = реакцій.

Повідомлялося про випадки синдрому Кушинга у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназально. Це т= акож характерно і для інших кортикостероїдів, що метаболізуються шляхом P450 3A, наприклад будесоніду.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), міалгію, міозит та рідко - про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ).

Метаболічні параметри.=

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися маса тіла та рівні ліпідів і глюкози в крові.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (кАРТ) може виникати запальна реакція на безсимпт= омні або =

= опортуністичні інфекції. Аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) також фіксувалися, проте час їх виникнення  був різним, і  вони могли виявлятись через багато міся= ців після початку лікування.=

Зустрічалися також випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, на пізніх стадіях ВІЛ захворювання або = при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами (КАРТ). Частота таких явищ невідома.

Діти.

У дітей профіль побічних реакцій і переносимість препарату були такими ж самими, як і у дорослих пацієнтів.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступно= му для дітей місці при температурі не вище 30 оС.

 

Упаковка. =

Алувіа 2= 00 мг/50 мг. По 120 таблеток у флаконах, закритих кришечками. По 1 флакону у картонній коробці.

Алувіа 1= 00 мг/25 мг. По 60 таблеток у флаконах, закритих кришечками. По 1 фла= кону у картонній коробці.

&nb= sp;

Категорія відпуску. За рецептом.

&nb= sp;

Виро= бник.

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/

Abbvie Deutschland GmbH &a= mp; Co. KG, Knollstrasse= , 67061 Ludwigshafen, Germany.

 

ПрАТ "Індар", вул. Зрошувальна 5, 02099 Киї= в, Україна/ 

PrJSC “Indar”, 5 Zroshuvalna str., 02099 Kiev, Ukraine

(альтерн= ативний виробник, відповідальний за вторинне пакування та випуск серії для таблеток 200мг/50м= г)

 

------=_NextPart_01D6B11D.23C02050 Content-Location: file:///C:/6A09D2F7/UA64230102_2367.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D6B11D.23C02050 Content-Location: file:///C:/6A09D2F7/UA64230102_2367.files/props0002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D6B11D.23C02050 Content-Location: file:///C:/6A09D2F7/UA64230102_2367.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQCCirwT+gAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy2rDMBBF 94X+g9C22HK6KKXYzqJJd30s0g8Y5LEtao+ENAnJ33fsuFC6CC10IxBizpl7Va6P46AOGJPzVOlV XmiFZH3jqKv0++4pu9cqMVADgyes9AmTXtfXV+XuFDApmaZU6Z45PBiTbI8jpNwHJHlpfRyB5Ro7 E8B+QIfmtijujPXESJzxxNB1+SoLRNegeoPILzCKx7Cg8Pv5DCSAmAtYq8czYVqi0hDC4CywRDAH an7oM9+2zmLj7X4UaT6DF9jNBDO/XGD1P+ov5wZb2A+stkfp4lx/xCH9LdtSay6Tc/7Uu5AuGC6X t7Rh5r+tPwEAAP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAKXWp+fAAAAANgEAAAsAAABfcmVscy8ucmVsc4SP z2rDMAyH74W9g9F9UdLDGCV2L6WQQy+jfQDhKH9oIhvbG+vbT8cGCrsIhKTv96k9/q6L+eGU5yAW mqoGw+JDP8to4XY9v3+CyYWkpyUIW3hwhqN727VfvFDRozzNMRulSLYwlRIPiNlPvFKuQmTRyRDS SkXbNGIkf6eRcV/XH5ieGeA2TNP1FlLXN2Cuj6jJ/7PDMMyeT8F/ryzlRQRuN5RMaeRioagv41O9 kKhlqtQe0LW4+db9AQAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEAa3mWFoMAAACKAAAAHAAAAHRoZW1lL3Ro ZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwMzE0KwyAQQOF9oXeQ2TdjuyhFYrLLrrv2AEOcGkHHoNKf29fl 44M3zt8U1ZtLDVksnAcNimXNLoi38Hwspxuo2kgcxSxs4ccV5ul4GMm0jRPfSchzUX0j1ZCFrbXd INa1K9Uh7yzdXrkkaj2LR1fo0/cp4kXrKyYKAjj9AQAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEAoLwYxrUG AACDGwAAFgAAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWzsWc9uG0UYvyPxDqO9t7ETO42jOFXs2A20 aaPYLepxvB7vTjO7s5oZJ/WtSo9IIERBHKgEXDggIFKLuLTv4D5DoAiK1Ffgm5ldeyfekKSNoILm EHtnf9//P/PNeOXy3YihXSIk5XHdK18seYjEPu/TOKh7N7vtC0sekgrHfcx4TOreiEjv8uq776zg ZRWSiCCgj+UyrnuhUsny3Jz0YRnLizwhMbwbcBFhBY8imOsLvAd8IzY3XyotzkWYxh6KcQRsx9+M fxo/GR+gG4MB9Ym3mvFvMRASK6kXfCY6mjvJiL5+tj8+GD8dPx4fPLsH35/C58eGtr9T1hRyJJtM oF3M6h6I7vO9LrmrPMSwVPCi7pXMnze3ujKHl1Mipo6hzdG1zV9KlxL0d+aNTBH0JkLL7Urt0vqE vwEwNYtrtVrNVnnCzwCw74PlVpc8z0p7qdzIeOZA9uss72apWqq4+Bz/hRmda41Go1pLdbFMDch+ rczgl0qLlbV5B29AFl+dwVcaa83mooM3IItfnMG3L9UWKy7egEJG450ZtA5ou51yn0AGnG0UwpcA vlRK4VMUZMMk27SIAY/VaXMvwne4aAOBJmRY0RipUUIG2IdEb+KoJyjWAvEywbk3dsmXM0taNpK+ oImqe+8nGIpmyu/lk+9fPnmEDvcfH+7/fHj//uH+j5aRQ7WB4yBP9eLbT/58eA/98eirFw8+K8bL PP7XHz785emnxUAop6k6zz8/+O3xwfMvPvr9uwcF8DWBe3l4l0ZEoutkD23zCAwzXnE1Jz1xNopu iGmeYi0OJI6xllLAv6VCB319hFkaHUePBnE9eEtAOykCXhnecRTuhGKoaIHkq2HkADc5Zw0uCr1w VcvKubk7jINi4WKYx21jvFsku4ljJ76tYQJ9NUtLx/BmSBw1txiOFQ5ITBTS7/gOIQXW3abU8esm 9QWXfKDQbYoamBa6pEt7TjZNiTZoBHEZFdkM8XZ8s3kLNTgrsnqd7LpIqArMCpTvEua48QoeKhwV seziiOUdfg2rsEjJzkj4eVxLKoh0QBhHrT6RsojmhgB7c0G/iqGDFYZ9k40iFykU3SnieQ1znkeu 851miKOkCNuhcZjHvid3IEUx2uKqCL7J3QrRzxAHHB8b7luUOOE+uRvcpIGj0jRB9Juh0LGE1u10 4IjGf9eOGYV+bHPg/NoxNMDnXz4syKw3tRGvwZ5UVAkbR9rvcbijTbfJRZ+++T13HQ/jLQJpPrvx vG25b1uu959vucfV82kb7bS3QtvVc4Mdks3IHJ16Yh5QxjpqxMg1aYZmCftGvw2Lmo85UJLJiSoJ 4Wva5x1cILChQYKrD6gKOyFOYOAue5pJIFPWgUQJl3DwM8uFvDUehnZlj41VfaCw/UFitcn7dnlB L2fnhgkbs/sE5rCaCVrQDE4rbOFSyhTMfhVhZa3UqaWVjWqm9TnSJiZDTGdNg8WJN2EgQTDGgJcX 4UivRcNBBTPS1363e3EWFhOF8wyRDHGfpDHSds/GqGyClOWKuTmA3CmIkT4EnuC1nLSaZvsa0k4T pLy4yjHisui9TpSyDJ5GSdfxkXJkcb44WYz26l6tOl/1kI+TujeAMy58jRKIutQzIGYB3CX5Sti0 P7GYTZVPo1nLDHOLoAzXGNbvMwY7fSARUq1jGdrUMK/SFGCxlmT1n6+CW8/LAJvpr6DFwhIkw7+m BfjRDS0ZDIiv8sHOrWjf2ce0lfKhIqIT9vdQjw3FNobw61QFe/pUwlWF6Qj6Ae7ZtLfNK7c5p0WX v90yOLuOWRLitN3qEs0q2cJNHU90ME859cC2Qt2NcWc3xZT8OZmST+P/mSl6P4Gbg4W+joAPN78C I12vdY8LFXLoQklI/baAQcL0DsgWuKuF15BUcP9sPgXZ1Z+25iwPU9ZwAFTbNECCwn6kQkHIFrQl k30nMCune5dlyVJGJqNy6srEqt0ju4R1dQ9c1Hu7h0JIddNN0jZgcEfzz31OK6gX6CEnX29OD5ns vbYG/unJxxYzGOX2YTPQZP6fqFiwq1p6Q57tvXlD9IvpmFXJqgKE5baCWlr2r6jCGbda27FmLJ6v ZspBFGcthsXJQJTA/Q/S/2D/o8Jn9pcMvaF2+Tb0VgQ/RGhmkDaQ1Rfs4IF0g7SLPRic7KJNJs3K ujYdnbTXss36nCfdidwjztaanSbeZ3T2ZDhzxTm1eJ7OTj3s+NquHetqiOzREoWlQXawMYExv4Ll f6XivTsQ6HW47x8yJU0ywW9OAsPo2TF1AMVvJRrS1b8AAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAN0ZCf tgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzhI9NCsIw FIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNjMt4xaKoaCDrplXGa wW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCuOKOPVuQio6ZByLvQ SPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAjm6pMBMpburrE3wAA AP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEAgoq8E/oAAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAW0NvbnRl bnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAAAAAAAAAAAAAAACsB AABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAAAAAAAAAAAAAABQC AAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKC8GMa1BgAAgxsA ABYAAAAAAAAAAAAAAAAA0QIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA DdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAC6CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5h Z2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAALUKAAAAAA== ------=_NextPart_01D6B11D.23C02050 Content-Location: file:///C:/6A09D2F7/UA64230102_2367.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D6B11D.23C02050 Content-Location: file:///C:/6A09D2F7/UA64230102_2367.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

PAGE=  

 

 

PAGE=  

 

22

 

------=_NextPart_01D6B11D.23C02050 Content-Location: file:///C:/6A09D2F7/UA64230102_2367.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D6B11D.23C02050--