ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАПЕТАЗОН

(CAPETAZON)

<= /b>

Склад:

дію= ча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 мг;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскарме-лоза, гіпромелоза, ма= гнію стеарат;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>плівкова оболонка:

для таблеток по 150 мг – OpadryPink 04F540000 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макроголи, тальк, заліза оксид червон= ий (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172));

для таблеток по 500 мг – OpadryPink 04F540005 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макроголи, тальк, заліза оксид червон= ий (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)). =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по= 150 мг: таблетки д= воопуклі, довгастої форми, вкриті плівковою оболонкою, світло-персикового кольору, з гладенькою поверхнею з обох сторін;

таблетки по= 500 мг: таблетки двоопуклі, довгастої форми, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору= , з гладенькою поверхнею з обох сторін.

=

Фармакотерапевтична група. Антинеоплас= тичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С06.

Фармакологі= чні властивості.<= /p>
Фармакодина= міка.

Капецитабін – нецитотоксична похідна фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної спол= уки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується в декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на= низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселем, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселем.

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислот= и до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнов= ої кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричи= няти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впли= ви на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і= з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фа= рмакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502-3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1-ий і 14-ий були подібними. На день 14-ий показник = AUC 5-ФУ був на 30–35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж пропорційно дозі внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування

Пі= сля перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація у метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величи= ну площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5= -ФУ. При призначенні препарату у дозі 1250 мг/м² після прийому їжі на 14-й день максимальні концентрації С_mах капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг= /мл. Час досягнення максимальної концентрації Т_mах дорівнює 1,50, 2,0= 0, 2,00, 2,00 і 3,34 години, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг × год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУ= Р і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується у 5'-ДФ= УР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печінці та пухлинн= их тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залуче= ні у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормаль= них тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах.= У випадку колоректальних пухлин значна частина   5-ФУ локалізується у стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5= -ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=3D8), у той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=3D8)= . При вимірюванні активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За дан= ими імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізуєть= ся у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідино-ве кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення

Пер= іод напіввиведення (Т_1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею= – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить= 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Ком= бінована терапія

У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_{max та
AUC) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику препарату
капецитабіну та 5'-ДФУР.}

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

По= пуляційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу 505 пацієнтів з колоректальним раком. Стать, наявність або відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-Ф= У і ФБАЛ.

Пацієнти з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних дослідж= ень у пацієнтів із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, зумовленим метастазами, біодоступність капецитаб= іну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо хворих із тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 %= – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на= 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.=

Літній вік. Базуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення в= іку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумов= лено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Пі= сля перорального застосування 825 мг/м²капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=3D18) C_{max
капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у паціє=
нтів
європеоїдної раси (N=3D22). А також для ФБАЛ, пацієнти японської національн=
ості
мали C_max капецитабіну нижчу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівня=
но з
пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не
спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ,
5’-ДФУР і 5-ФУ).}

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Рак ободової кишки, колоректальний рак:<= /o:p>

–      =          рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку               ІІІ стадії (стадія С за Дь= юком);

–           &n= bsp;   метастатичний колоректальний = рак.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Рак шлунка:

–        препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Рак молочної залози:

–           &n= bsp;   місцевий розповсюджений або метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;=

–           &n= bsp;   місцевий розповсюджений або метастатичний рак молочної залози, як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

<= /b>

Протипоказання.

Тяжкі, у тому числі неочікува= ні реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу. Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Період вагітності або годуван= ня груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печін= ки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Нещодавнє застосування або одночасний прийом бривудину.

Протипоказання для застосуван= ня будь-якого лікарського засобу, що застосовують у комбінації.



Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Субстрати цитохрому Р450 2С9.

Дослідження щодо взаємодії ка= пецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, не проводили. Необхідно з обережністю признача= ти капецитабін із цими препаратами (наприклад з фенітоїном).=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Антикоагулянти кумаринового ряду.

Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках – протягом<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>          1 місяця після закінчення лікування препаратом Капетазон. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування препаратом Капетазон призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А= 4. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згорт= ання крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації чи протромбіновий час) і підбира= ти дозу антикоагулянта.

Фенітоїн.

При одночасному застосуванні препарату Капетазон та фенітоїну повідомляли про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У пацієнтів, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові.

Фолінова кислота/фолієва кислота.

Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку препарату Капетазон, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза препарату Капетазон у режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить = 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кисл= отою (30 мг перорально двічі на добу) – лише 2000 мг/м² на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему лікування капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кисло= ти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кислотами.

Бривудин.

У літературі описана клінічно значуща взаємодія між бривудином та флуоропіримідинами (наприклад, капецитабіном, 5-флуороурацилом, тегафуром) у результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази бривудино= м. Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому бривудин не можна одночасно застосовувати= із капецитабіном (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»). Період між закінченням лікування бривудином та початком лікування препаратом Капетазон має становити щонайменше 4 тижні. Лікування бривудином може бути розпочате через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну. <= /o:p>

Антациди.

Вивчали вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику препарату Капетазо= н. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного його метаболіту (5'-ДФЦР) у плазмі крові= ; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливают= ь.

Алопуринол.

Спостерігалася взаємодія між = алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язк= у з цим слід уникати одночасного застосування препарату Капетазон та алопуринол= у.

Інтерферон альфа.

Максимальна переносима доза препарату Капетазон становить 2000 мг/м² на добу при комбіновано= му застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порів= няно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні препарату Капетазон у режи= мі монотерапії.

Променева терапія.

Максимальна переносима доза препарату Капетазон у режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії або щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин.

При комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину з або без бевацизумабу не відзначено клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб.

Не відзначено клінічно значущ= ої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболі= тів присутності при наявності оксаліплатину.

Взаємодія лікарський засіб – їжа

У всіх клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом препарату Капетазон протягом 30 хвилин після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні препарату Капетазон з їжею, рекомендується прийма= ти препарат Капетазон з їжею. Прийом препарату Капетазон з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Особливості застосування.=

Токсична дія, що залежить від дози.

Токсична дія, що залежить від дози, виражається у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті, долонно-підошовному синдромі (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і = не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За хворими з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діаре= я ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу або дефекації вночі; ді= арея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу або нетримання калу і мальабсорбція. Діарея 4 ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності до= зу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). <= /o:p>

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням а= бо діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особлив= о у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або якщо капецитабін застосовувати одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною діє= ю. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування препаратом Капетазон необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у разі виникнення преципітуючих побічних явищ проводи= ти у разі необхідності.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Долонно-підошовний синдром

Долонно-підошовний синдром та= кож відомий як долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією. Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності пацієнт= а і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісн= им набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов; викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирі= в і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю. Персистуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня 2 або вище) може зрештою привести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифік= ацію пацієнта. У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прий= ом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Пацієнтам, які одночасно отримують препарат Капетазон і цисплатин, застосування вітаміну B₆(піридоксин) не рекомендується з метою симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниж= ення ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, що декспантенол ефекти= вний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували препарат Капетазон.

Кардіотоксичність.

Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіоген= ний шок, раптовий летальний наслідок, зупинку серця, серцеву недостатність і зм= іни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні препарату Капетазон повідомляли про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикарді= ю), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні препарату Капетазон пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність. =

Гіпо- або гіперкальціємія.

Під час лікування препаратом Капетазон повідомляли про гіпо- або гіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи.

При призначенні препарату Капетазон пацієнтам із захворюванням центральної або периферичної нервової системи, наприклад, метастазами у головний мозок або невропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів.

При призначенні препарату Капетазон пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршання їх перебігу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Антикоагулянти – похідні кумарину.

У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення серед= ньої величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, у результаті пригнічення капецитабіном ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумар= ину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнар= одне нормалізоване співвідношення або протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Бривудин.

Бривудин не можна приймати одночасно з капецитабіном. Повідомляли про летальні випадки після такої взаємодії лікарських засобів. Період між закінченням лікування бривудином та початком лікування препаратом Капетазон має становити щонайменше      4 тижні. Лікування бривудином може = бути розпочате через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»). У разі випадкового застосування бривудину пацієнтам,= які отримують лікування капецитабіном, слід вжити ефективних заходів для знижен= ня токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Слід розпо= чати всі заходи щодо запобігання виникнення системних інфекцій та зневодненню. <= o:p>

Порушення функції печінки.

У зв’язку з відсутністю даних= з безпеки та ефективності у пацієнтів з порушенням функції печінки застосуван= ня препарату Капетазон необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості незалежно від наявно= сті або відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитаб= іном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ні= ж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 рази порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід призупинити. Лікування капецитабіном як монотерапією можна відновити при зниженні рівня білірубіну та активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок.

Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з т= акою у загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів із низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, фермента, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів із певними гомозиготними= або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD (наприклад, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 варіа= ції), які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найв= ищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не слід лікувати препаратом Капетазон (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Було продемонстровано, що пацієнти з відомими гетерозиготними DPYD варіаціями (зокрема DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>= T та c.1236G>A/HapB3 варіації) мають підвищений ризик розвитку тяжкої токсичн= ості у разі лікування із застосуванням капецитабіну.

Частота гетерозиготного DPYD*2A генотипу в DP= YD гені у пацієнтів європеоїдної раси становить близько, 1 %, 1,1 % = для c.2846A>T, 2,6–6,3 % для c.1236G>A/HapB3 варіацій та 0,07–0,1&nb= sp;% для c.1679T>G. Рекомендується проведення генотипування даних алелів з ме= тою виявлення пацієнтів, які мають підвищений ризик виникнення тяжкої токсичнос= ті. Дані щодо частоти даних DPYD варіацій у різних популяціях європеоїдної раси обмежені. Не слід виключати, що інші рідкісні варіації також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком виникнення тяжкої токсичності.

Пацієнтів із частковим дефіцитом ДПД (зокрема= з гетерозиготними мутаціями гена DPYD) (і якщо лікар вважає, що користь засто= сування препарату Капетазон переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не = на основі фторпіримідину)), слід лікувати з надзвичайною обережністю та провод= ити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Слід розглянути можливість зниження початкової дози для таких пацієнтів з метою уникнення виникнення серйозної токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення = специфічного тесту. Повідомляли, що DPYD*2A, c.1679T>G варіації призводять до більшого зниження ферментної активності з вищим ризиком розвитку побічних реакцій, н= іж інші види варіацій. Вплив зменшення дози на ефективність на даний момент невизначений. Таким чином, у разі відсутності серйозної токсичності доза препарату може бути підвищена за умови ретельного контролю стану пацієнта.<= o:p>

Пацієнти, які мали негативний результат тесту= на алелі, вказані вище, однак все ще можуть мати ризик виникнення тяжких побіч= них реакцій.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, а також у пацієнтів з негативним результатом тесту на наявність специфічних DPYD варіацій можуть спостерігат= ися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ–IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну від= міну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушен= ня з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору= .

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Тяжкі шкірні реакції.
Лік= ування препаратом Капетазон може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синд= ром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припи= нити застосування препарату пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування препарату.<= o:p>

Оскільки препарат, як допоміж= ну речовину, містить безводну лактозу, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати препарат Капетазон.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести = до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відход= и. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів»= при наявності такої.

Таблетку препарату не можна подрібнювати або розламувати. У разі контакту пацієнта або медичного праців= ника з подрібненою або розламаною таблеткою препарату можуть виникнути побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.<= /o:p>

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку с= лід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настан= ні вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негатив= ний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування і протягом 6 місяців після останньої дози капецитабіну.

Виходячи з результатів генети= чної токсичності, пацієнти чоловічої статі з жінками партнерами репродуктивного потенціалу повинні застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування і протягом 3 місяців після останньої дози капецитабіну.

Вагітність<= /u>

Застосування препарату Капета= зон вагітним не вивчали, однак можна припустити, що застосування препарату може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність= та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати препарат Капетазон.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат Капетазон у грудне молоко людини. Дослідження щодо впливу капецитабіну на продукування молока або присутності капецитабіну у грудному молоці людини не проводили. У грудному молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Оскільки потенційна шкода для немовлят, я= кі отримують грудне годування, невідома, слід припинити годування груддю під ч= ас лікування капецитабіном та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози. =

Фертильність

Відсутні дані про вплив препа= рату Капетазонна фертильність. У базові дослідження застосування препарату Капетазонбули включені тільки ті жінки репродукт= ивного віку та чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідн= ий термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильніс= ть.

=

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Препарат Капетазон може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

=

Спосіб застосування та дози.

Препарат Капетазонможе призначати лише кваліфікований лік= ар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікува= ння.

Лік= ування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Таблетку препарату ковтати ці= лою не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Таблетку препарату не можна подрібнювати або розламувати.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза препарату Капетазон як ад’ювантної терапії становить 2 500 мг/м² поверхні тіла, і застосовувати у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом   2 тижнів, після чого робити тижневу перерву. Сумарну добову дозу препарату Капетазон розподіляти на 2 прийоми (по 1250 мг/м² пове= рхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терап= ії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.=

Ком= бінована терапія

Рак молочної залози. У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікуван= ня метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 ти= жнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м^{2 1
раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральни=
ми
кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводити перед введенням
доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам,
які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.}

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Капетазон необхідно зменшити до 800–1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м² в день 1-= ий) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає= на початкову дозу препарату Капетазон.

Про= тиблювальні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначати пацієнтам, які отримують препарат Капетазон у комбінації з цисплатином або оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить= 6 місяців.

Дозу препарату Капетазон розраховувати залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування= ») початкової дози препарату Капетазон 1250 мг/м² чи 1000 мг/м^=
2.

Роз= рахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Капетазон 1250 мг/м² залежно від площі поверхні тіла=

        Таблиця 1

Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)

Площа поверхні тіла, м^=
2

Повна доза

1250 мг/м²<= /o:p>

Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і ввечері)

Знижена д= оза

(75 %)

950 мг/м<= sup>2

Знижена д= оза

(50 %)

625 мг/м<= sup>2

Доза на          1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1= прийом, мг

Доза на           1 прийом, мг

≤1,26

1500=

-

3

1150=

800<= /o:p>

1,27–1,38=

1650=

1

3

1300=

800<= /o:p>

1,39–1,52=

1800=

2

3

1450=

950<= /o:p>

1,53–1,66=

2000=

-

4

1500=

1000=

1,67–1,78=

2150=

1

4

1650=

1000=

1,79–1,92=

2300=

2

4

1800=

1150=

1,93–2,06=

2500=

-

5

1950=

1300=

2,07–2,18=

2650=

1

5

2000=

1300=

≥2,19

2800=

2

5

2150=

1450=

Роз= рахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Капетазон 1000 мг/м² залежно від площі поверхні тіла=

Таб= лиця 2

Площа поверхні тіла, м^=
2

Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)

Повна доз= а

&nbs= p;

1000 мг/м= ²

Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом

(зранку і ввечері)

Знижена д= оза

(75 %)

750 мг/м<= sup>2

Знижена д= оза

(50 %)

500 мг/м<= sup>2

Доза на           1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на            1 прийом, мг

≤1,26

1150=

1

2

800<= /o:p>

600<= /o:p>

1,27–1,38=

1300=

2

2

1000=

600<= /o:p>

1,39–1,52=

1450=

3

2

1100=

750<= /o:p>

1,53–1,66=

1600=

4

2

1200=

800<= /o:p>

1,67–1,78=

1750=

5

2

1300=

800<= /o:p>

1,79–1,92=

1800=

2

3

1400=

900<= /o:p>

1,93–2,06=

2000=

-

4

1500=

1000=

2,07–2,18=

2150=

1

4

1600=

1050=

≥2,19

2300=

2

4

1750=

1100=

Корекція дози у процесі лікув= ання

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуван= ні препаратом Капетазон можна усунути симптоматичною терапією і/або зміною дози препарату Капетазон (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Як= що дозу довелося зменшити, надалі її не слід збільшувати.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть бути серйозни= ми або можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування препаратом Капетазон, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені до= зи не потрібно застосовувати додатково.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Гематологічна токсичність

Пац= ієнтам із початковим рівнем нейтрофілів <1,5 × 10⁹/л і/або тромбоцитів <100 × 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів <1,0 × 10⁹/л або тромбоцитів <75 × 10^9/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (N= CIC СТС, версія 1).

Сх= ема зниження дози препарату Капетазон(3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Та= блиця 3

Ступінь токсичності*

Зміни дози протягом курсу терапії

Корегування дози для наступ= ного циклу (% початкової дози)

Ступінь І

Дозу не змінювати

Дозу не змінювати

Ступінь II

– з першою появою оз= нак токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсично-сті не зменшаться до ступеня = 0-1

100 %

– з другою появою ознак токсичності

75 %

– з третьою появою ознак токсичності

50 %

– з четвертою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

Ступінь III

– з першою появою оз= нак токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсично-сті не зменшаться до ступеня = 0-1

75 %

– з другою появою ознак токсичності

50 %

– з третьою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

Ступінь IV

– з першою появою оз= нак токсичності

Відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, до= ки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1 =

50 %

– з другою появою ознак токсичності

Відмінити препарат

не застосовувати

*   відповідно до загальних критеріїв токси= чності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеня тяжкості побі= чних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку С= ША, версія 4.0. Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінем= ії див. у розділі «Особливості застосування».

<= /p>
Зміна дози у разі виникнення = явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими за= собами

Зм= іну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні препарату Капетазон протягом 3-тижн= евого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відпов= ідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відтермінування терапії препаратом Капетазон або інш= им лікарським засобом слід відтермінувати також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’я= зані із застосуванням капецитабіну, терапію препаратом Капетазон необхідно продовжувати та провести ко= рекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У = разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування <= /span>препаратом Капетазон можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення препарату Капетазон.<= /span>

Ук= азані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнт= ів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими за= собами

Зм= іну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Даних з безпеки та ефективнос= ті для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекоменд= ацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Капецитабін протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ни= жче 30 мл/хв за Кокрофтом–Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побі= чних реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівнян= о з таким у загальній популяції. Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменши= ти початкову дозу до 75 % від стандартної    =     (1250 мг/м²). Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креати= ніну 51–80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ 2,= 3 або 4 ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. = При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування препаратом Капетазон необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінов= аній терапії.

Пацієнти літнього віку

Коригування початкової дози п= ри монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 р= оків побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіш= е, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні препарату Капетазон в комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього в= іку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій 3 та            4 ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з пацієнтами молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів віком ≥ 60 років.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>При лікуванні препаратом Капетазон у комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побіч= них реакцій 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні препаратом Капетазон та доцетакселом рекомендується= зменшити початкову дозу препарату Капетазон до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). При відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком Ͱ= 5; 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселем дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м²двічі = на добу.

Діти.

Безпеку та ефективність препарату Капетазон для дітей не вивчали.

=

Передозуван= ня.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можлив= их ускладнень.

Побічні реакції.

Рез= юме профілю безпеки

Заг= альний профіль безпеки препарату Капетазон базується= на основі даних більше        3000 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Капетазон у режимі монотерапії або у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії препаратом Капетазон при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальн= ому раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Най= частішими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, бу= ли реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатніс= тю, тромбоз/емболія.

Поб= ічні реакції, які, на думку дослідника, розглядали як можливо, імовірно або віддалено пов’язані із застосуванням препарату Капетазон, були отримані у клінічних дослідженнях монотерапії препаратом Капетазон та в клінічних дослідженнях застосування препарату Капетазон у комбінації з різними схемами хіміоте= рапії для різних показань для застосування.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часті               (≥1/10), = часті (від ≥1/100 до <1/10), не= часті (від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Монотерапія препаратом Капетазон

Ниж= че наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних у ході трьох основних дослідже= нь з участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені= у відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному анал= ізі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Інфекції та інвазії: часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюл= іт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожни= ни, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома. <= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку системи крові та лімфатичної системи:<= /span> часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопен= ія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливос= ті; рідко – ангіоневротичний набряк.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія; часті – дегідратація, зменшення маси тіла; неч= асті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, недостатнє харчування, гіпертригліцеридемія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті= – сплутаність свідомості, гострий тривож= ний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нервової системи: часті – головний біль, загальмовані= сть, запаморочення, парестезії; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, порушення рівноваги, чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко – токсична лейкоенцефалопатія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку органів зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктив= іт, подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку органів слуху та лабіринту вуха: нечасті – запаморочення, біль у вухах.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Кардіальні порушення: нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку судин: часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку дихальної системи, органів грудної клі= тки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шлунково-кишкового тракту:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'> дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, бі= ль у животі; часті – шлунково-к= ишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тесті= в; нечасті – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шкіри і підшкірної клітковини: = дуже часті – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошов= ної еритродизестезії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»); часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущен= ня шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променев= ий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсон= а і токсичний епідермальний некроліз.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку репродуктивної системи та молочних зал= оз: нечасті – вагінальні кровотечі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті <= /span>– гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, гарячка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія препарат= ом Капетазон» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожу= ють життю        (3–4 ступеня), або мед= ично значущі побічні реакції.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Комбінована терапія

Ниж= че наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату Капетазону комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосув= ання на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Дея= кі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, перифери= чна чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключ= ити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні препарату Капетазон.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфек= ції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку системи крові та лімфатичної системи:<= /span> дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропеніч= на гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливос= ті.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагні= ємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Психічні розлади: часті – розлади сну, неспокій.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нервової системи: дуже часті – пар= естезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті – нейротоксичність, тремор, невралг= ія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку органів зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість очей, = біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку органів слуху та лабіринту вуха: часті – дзвін у вухах, зниження слуху.<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда. <= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку судин: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку дихальної системи, органів грудної клі= тки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шлунково-кишкового тракту:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'> дуже часті – запор, диспепсія; часті – крово= течі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки рот= ової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, бі= ль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизесте= зії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожни= ни, дискомфорт у животі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шкіри і підшкірної клітковини:<= /i> дуже часті – алопеція, порушення з боку нігт= ів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’яза= х.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нирок та сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження клір= енсу креатиніну нирками, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість= *, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введенн= я, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Пошкодження (травми, рани), отруєння:<= /i> часті – забій.

*Ча= стота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених зна= ком «*», що включали лише побічні реакції 3–4 ступеня.

Окр= емі побічні реакції

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Долонно-підошовний синдром<= /i>

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протяг= ом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку обод= ової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочн= ої залози) реєструвався у    53–60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі = 1000 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перер= вою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Мет= ааналіз даних, отриманих від понад 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виника= в у 43 % (2066) у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабін= ом (95 % ДІ 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдро= му при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початк= овий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Діарея

Вин= икнення діареї під час лікування препаратом Капетазон спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у х= оді 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років= ), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно бу= ли пов’язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування. <= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Кардіотоксичність

Окр= ім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасникі= в 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопаті= я, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптовий летальний наслідо= к.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Енцефалопатія

Окр= ім указаних побічних реакцій, монотерапія препаратом Капетазон на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненн= ям енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Контакт із подрібненою або розламаною таблетк= ою препарату Капецитабін

При контакті з подрібненою або розламаною таблеткою перпарату Капецитабін були зафіксовані наступні побічні реакції: подразнення слизової оболонки очей, набряк очей, шкірні висипання, головний біль, парестезія, діарея, нудота, подразнення шлунка та блювання.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Побічні реакції в особливих групах пацієнтів<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію препаратом Капетазон та комбі= новане лікування препаратом Капетазон та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуван= ням, порівняно з пацієнтами віком      &= lt;60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥60 років, які отримували комбіноване лікування препаратом Капетазон та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком             <60 років.

Мет= а-аналіз даних від понад 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на             10 років) спостеріга= ли статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-під= ошовного синдрому та діареї, а також зниже= ння ризику розвитку нейтропенії.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Стать

Мет= а-аналіз даних від понад 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистич= но достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-під= ошовного синдрому та діареї, а також зниже= нням ризику розвитку нейтропенії.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію препаратом Капетазон (з приво= ду колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3= і 4 ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у пацієнтів без порушення функції нирок (N=3D268), 41 % – у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=3D257) та 54 % – у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (N=3D59)). У пацієнтів з помірн= ою нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % пацієнтів без ниркової недостатності і нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передча= сна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 = % та 8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатн= істю легкого ступеня.

Термін придатності.

2 роки.

=

Умови зберігання.

Зберігати п= ри температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 табле= ток у блістері, по 6 блістерів в картонній коробці (для дозування 150 мг); по         12 блістерів в картонній коробці (д= ля дозування 500 мг).

=

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД (ПЛАНТ 6) =

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6= )

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ (ДАЛC), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВІ МУМБАЙ, 400701, ІНДІЯ

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS= ), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, I= NDIA

= Заявник.

= М.БІОТЕК ЛіміТеД

M.BIOTECH LimiteD

<= /p>
Місцезнаходження заявника.

= Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

= Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9H= Y, Surrey, United Kingdom

=

Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)
Площа поверхні тіла, м^= 2	Повна доза 1250 мг/м²<= /o:p>	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена д= оза (75 %) 950 мг/м<= sup>2	Знижена д= оза (50 %) 625 мг/м<= sup>2
Доза на 1 прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1= прийом, мг	Доза на 1 прийом, мг
≤1,26	1500=	-	3	1150=	800<= /o:p>
1,27–1,38=	1650=	1	3	1300=	800<= /o:p>
1,39–1,52=	1800=	2	3	1450=	950<= /o:p>
1,53–1,66=	2000=	-	4	1500=	1000=
1,67–1,78=	2150=	1	4	1650=	1000=
1,79–1,92=	2300=	2	4	1800=	1150=
1,93–2,06=	2500=	-	5	1950=	1300=
2,07–2,18=	2650=	1	5	2000=	1300=
≥2,19	2800=	2	5	2150=	1450=

Площа поверхні тіла, м^= 2	Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)
Повна доз= а &nbs= p; 1000 мг/м= ²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена д= оза (75 %) 750 мг/м<= sup>2	Знижена д= оза (50 %) 500 мг/м<= sup>2
Доза на 1 прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прийом, мг	Доза на 1 прийом, мг
≤1,26	1150=	1	2	800<= /o:p>	600<= /o:p>
1,27–1,38=	1300=	2	2	1000=	600<= /o:p>
1,39–1,52=	1450=	3	2	1100=	750<= /o:p>
1,53–1,66=	1600=	4	2	1200=	800<= /o:p>
1,67–1,78=	1750=	5	2	1300=	800<= /o:p>
1,79–1,92=	1800=	2	3	1400=	900<= /o:p>
1,93–2,06=	2000=	-	4	1500=	1000=
2,07–2,18=	2150=	1	4	1600=	1050=
≥2,19	2300=	2	4	1750=	1100=

Ступінь токсичності*	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступ= ного циклу (% початкової дози)
Ступінь І	Дозу не змінювати	Дозу не змінювати
Ступінь II
– з першою появою оз= нак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсично-сті не зменшаться до ступеня = 0-1	100 %
– з другою появою ознак токсичності	75 %
– з третьою появою ознак токсичності	50 %
– з четвертою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовувати
Ступінь III
– з першою появою оз= нак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсично-сті не зменшаться до ступеня = 0-1	75 %
– з другою появою ознак токсичності	50 %
– з третьою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовувати
Ступінь IV
– з першою появою оз= нак токсичності	Відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, до= ки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1 =	50 %
– з другою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовувати