ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

(Dimethylfumarate-Mili-120

Dimethylfumarate-Mili-240)

Склад:

діюча речов= ина: диметилфумарат;

1 капсула з модифікованим вивільненням містить 120 мг= або 240 мг диметилфумарату;

допоміжні речовини:

ядро мінітаблетки<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>: целюлоза мікрокристалічна , натрію кроскармелоза (Ac-Di-Sol), кремнію діоксид колоїдний , магнію стеарат (Hyqual);

оболонка мінітаблетки (12 % мас/мас дисперсія): сополімер кислоти м<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; background:white;mso-ansi-language:UK'>етакрилової та метилметакрилату (Eudragit L100), триетилцитрат, тальк, спирт ізопропіловий, вода очищена;

кишковорозчинна оболонка мінітаблетки (15 % мас/мас дисперсія): сополімер кислоти м, триетилцитрат, тальк, вода очищена;

склад твердої желатинової кап= сули (розмір «0»): желатин, вода очищена, титан= у діоксид                (Е 171), заліза оксид жов= тий (Е 172), діамантовий синій FCF (E 133), натрію лаурилсульфат;

склад чорнила (TekPrint™SW-9008 Black Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрова= ний, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма. Капсули з = модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості:=

120 мг: капсули з модифікованим вивільненням із непрозорим корпусом білого кольору з написом «8» чорним чорнилом та непрозорою кришечк= ою зеленого кольору з написом «SML». Вміст капсули — білі мінітаблетки, вкриті оболонкою

240 мг: капсули з модифікованим вивільненням із непрозорим корпусом зеленого кольору з написом «9» чорним чорнилом та непрозорою кришечкою зеленого кольору з написом «SML= ». Вміст капсули — білі мінітаблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні та імуномодулювальні агенти.

Код АТХL04A X07.

=

=

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі до кінця не вивче= но. У доклінічних дослідженнях було показано, що фармакодинамічна дія диметилфумарату в основному обумовлена активацією транскрипції ядерного фак= тора (еритроїдного деривату        2 [Nr= f2]). Встановлено, що диметилфумарат активує Nrf2-залежні антиоксидантні гени пацієнтів (наприклад, NAD (P) H-дегідрогеназа, хінон 1 [NQO1]).<= /span>

Вплив на ім= унну систему

У доклінічн= их та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальну та імуномодулювальну дію. Також доведено, що диметилфумарат і його основний метаболіт монометилфумарат значно знижують активацію імунних клітин і подал= ьше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні подразники. У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із псоріазом диметилфумарат впливав = на фенотип лімфоцитів за рахунок пригнічення профілів прозапальних цитокінів (= T_H1, T_H17) і зміщувався в бік протизапального продукування (T_{H2).
Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність на кількох моделях з=
апальних
та нейрозапальних пошкоджень. У ІІІ фазі дослідження у пацієнтів із розсіян=
им
склерозом після лікування диметилфумаратом спостерігалося зниження середньої
кількості лімфоцитів (у середньому приблизно на 30 % від їх початкового
значення протягом першого року з подальшим досягненням плато). У цих
дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом, коли
кількість лімфоцитів була нижче нижньої межі норми (НМН) 910 клітин/мм^=
3,
проводився моніторинг відновлення кількості лімфоцитів.}
Фармакокінетика.

Абсорбція<= /span>=

                                  2–2,5 г= одини. Оскільки кишковорозчинні тверді капсули лікарського засобу містять мінітабл= етки, які захищені ентеросолюбільним покриттям, всмоктування відбувається тільки після евакуації зі шлунка (зазвичай протягом менше 1 години). Після застосування препарату в дозі 240 мг 2 рази на добу під час вживання ї= жі середній пік концентрації (C_max) у пацієнтів із розсіяним склеро= зом становив 1,72 мг/л, а загальна площа під кривою (AUC) — 8,02 год×мг/л. Загалом C_max та AUC збільшувалися приблизно пропорційно дозі в дослідженому діапазоні доз (від 120 до 360 мг). Прийом пацієнтами із розсіяним склерозом двох доз препарату 240 мг з інтервалом 4 години у рамках прийому препарату 3 рази на добу супроводжувався мінімальною кумуляцією монометилфумарату в крові і не впливав на профіль безпеки препар= ату (збільшення медіани С_mах становило 12 % порівняно з прийомом препарату 2 рази на добу: 1,72 мг/л і 1,93 мг/л відповідно при дво- і триразовому прийомі).

=

Розподіл=

=

Біотрансфо= рмація=

                   ¹⁴C-диметил= фумарату було визначено, що глюкоза є його основним метаболітом у плазмі крові людин= и. Іншими циркулюючими метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається через цикл трикарбонових кислот із вивільненням CO₂ як основного шляху виведення.

Екскреція

=

                 24 години в крові більшості пацієнтів пр= епарат не виявляється. Накопичення незміненого диметилфумарату або монометилфумара= ту не відбувається при багаторазовому застосуванні диметилфумарату в терапевтичному режимі.

Лінійність= =

=

Фармакокін= етика в особливих групах пацієнтів

=

Діти=

                                      (C_max: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC_0–12год: 3,62 ± 1,16 год×мг/л, що відповідає загальній добовій AUC (7,24 год×мг= /л).=

Ниркова недостатність

Порушення функції печінки

Клінічні ха= рактеристики.=

Показання.

Лікарський засіб показаний для лікування дорослих пацієнтівз рецидивни= ми формами розсіяного склерозу, в тому числі з клінічно ізольованим синдромом,= рецидивно-ремітивною хворобою та активною вторинно-прогр= есуючою хворобою.

=

Протипоказа= ння.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Підозрювана або підтверджена прогресуюча мультифокаль= на лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій.

Не проводилося досліджень застосування диметилфумарат= у в комбінації з протипухлинними або імуносупресивними препаратами, тому при їх одночасному застосуванні слід проявляти обережність. Супутнє короткочасне внутрішньовенне введення кортикостероїдів для профілактики рецидивів розсія= ного склерозу в процесі клінічних досліджень диметилфумарату не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.<= /p>
Одночасне введення неживих вакцин відповідно до національних схем вакцинації може бути розглянуте під час терапії диметилфумаратом. У клінічному дослідженні (брав участь загалом 71 пацієнт із рецидивним розсіяним склерозом) у пацієнтів, які отримували 240 = мг диметилфума= рату 2 рази на добу протягом принаймні 6 місяців (n =3D 3= 8) або непегільований інтерферон протягом принаймні 3 місяців (n =3D 33), була встановлена порівнянна імунна відповідь (визначається як щонайменше 2-кратне підвищення від титру до попереднього щеплення) на анатоксин правця (сенсибілізувальний антиген) та кон’юговану полісахаридну вакцину проти менінгококу С (неоантиген), тоді як імунна відповідь на різні серотипи некон’югованої 23-валентної пневмококової полісахаридної вакцини (Т-клітинн= ий незалежний антиген) різнилася в різних групах лікування. Позитивна імунна відповідь, визначена як збільшення рівня титру антитіл до трьох вакцин у 4 рази, була досягнута у меншої кількості пацієнтів в обох групах лікування. Невеликі кількісні відмінності у відповідь на анатоксин правця та полісахар= ид пневмококового серотипу 3 відзначалися на користь непегільованого інтерферо= ну.=

Немає клінічних даних щодо безпеки та ефективності введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які застосовують диметилфумар= ат. Живі вакцини можуть підвищувати ризик інфекційних захворювань, тому не пови= нні застосовуватися пацієнтам, які отримують диметилфумарат, за винятком випадк= ів, коли потенційна користь вакцинації перевищує ризик її проведення.

Під час застосування препарату слід уникати одночасно= го застосування інших похідних фумарової кислоти (для зовнішнього або системно= го застосування).

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується естеразами до того, як він досягає системного кровообігу, подальший метабол= ізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P= 450 (CYP). У дослідженнях in vitro = не було виявлено потенційного ризику пригнічення та індукції ферментів системи цитохрому Р450, так само як при оцінці впливу Р-глікопротеїну і вивченні зв’язування диметилфумарату та монометилфумарату (основного метаболіту диме= тилфумарату) з білками плазми крові.

У клінічних дослідженнях встановлено, що лікарські засоби, які застосовуються для лікування розсіяного склерозу (внутрішньом’язовий інтерферон бета-1а і глатирамеру ацетат), не вступали у взаємодію з диметилфумаратом і не змінювали його фармакокінетичний профіль.=

Дані досліджень за участю здорових добровольців дозволяють припустити, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом, опосередковані простагландином. У двох дослідженнях за участю здорових добровольців прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг (або еквівалент= у) у лікарській формі без покриття ентеросолюбільною оболонкою за 30 хвилин до з= астосування диметилфумарату більше 4 днів та б= ільше 4 тижнів відповідно, не змінював фа= рмакокінетичний профіль диметилфумарату. Потенційні ризики, пов’язані з терапією ацетилсаліциловою кислотою, повинні розглядатися до призначення одночасного застосування з диметилфумаратом для пацієнтів із рецидивно-ремітивним розсі= яним склерозом. Довготривале (> 4 тижнів) безперервне застосування ацетилсаліцилової кислоти не вивчалося (див. розділ «Особливості застосуван= ня» та «Побічні реакції»).

Одночасна терапія диметилфумарату з нефротоксичними л= ікарськими засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні за= соби або літій) може збільшити потенціал побічних реакцій з боку нирок та сечови= дільної системи (наприклад протеїнурії, див. розділ «Побічні реакції») в пацієнтів,= які приймають диметилфумарат (див. підрозділ «Кров / лабораторні аналізи» в роз= ділі «Особливості застосування»).

Споживання помірної кількості алкоголю не впливало на= експозицію диметилфумарату і не було пов’язане зі збільшенням кількості побічних реакц= ій. Споживання великої кількості міцних алкогольних напоїв (більше 30 % алкоголю за об’ємо= м) слід уникати протягом години після застосування лікарського засобу, оскільки алк= оголь може призвести до збільшення частоти шлунково-кишкових побічних реакцій.

Дослідження in vitro можливої індукції ферментів системи цитохрому Р450 не виявили взаємодії між диметилфумаратом і пероральними контрацептивами. У дослідженн= і in vivo при одночасному застосуван= ні диметилфумарату з комбінованими пероральними контрацептивами (норгестимат і етинілестрадіол) не виявили жодних значущих змін в експозиції перорального = контрацептиву. Досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени, не проводилося; однак вплив диметилфумарату на експозицію не = очікується.

Діти

Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування.

Кров / лабораторні аналізи

див. розділ «Побічні реакції»). Клінічне значення цих змін невідоме. Рекомендується= проводити оцінку функції нирок (рівня креатиніну, азоту, сечовини крові й загального = аналізу сечі) до початку лікування, через 3 та 6 місяців лікування, кожні          6–12 місяців відповідно до клінічних пок= азань.=

див. розділ= «Побічні реакції»). Перед початком лікування диметилфумарат= ом слід зробити повний аналіз крові, включаючи кількість лімфоцитів.

Потрібно уважно спостерігати за пацієнтами з лімфопенією через підвищений ризик прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та дотримуватись таких рекомендацій:

·&nb= sp;       ·&nb= sp;       Пацієнта= м із кількістю лімфоцитів менше нижньої межі норми (НМН), визначеної місцевими л= абораторними референтними показниками, рекомендується регулярний моніторинг абсолютної к= ількості лімфоцитів. Слід враховувати фактори, які можуть додатково підвищити індиві= дуальний ризик ПМЛ (див. підрозділ «Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (П= МЛ)» нижче).=

Необхідно контролювати кількість лімфоцитів до нормал= ізації показника. Після нормалізації показника кількості лімфоцитів та за відсутно= сті альтернативних варіантів лікування рішення про те, чи слід відновлювати застосування димет= илфумарату після припинення лікування, повинні ґрунтуватися на клінічній оцінці.<= /o:p>

Магнітно-резонансна томографія (МРТ)=

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)=

див. розділ= «Побічні реакції»). ПМЛ — це опортуністична інфекція, викли= кана вірусом Джона Каннінгема (JCV), яка може призвести до тяжкої інвалідності або до ле= тального наслідку.

-&nb= sp;        велика тривалість терапії диметилфумаратом. Випадки ПМЛ траплялися приблизно через 1–5 років лікуванн= я, хоча точний зв’язок із тривалістю лікування невідомий;

-&nb= sp;        значне зниження кількості CD4+ і особливо CD8+ Т-клітин, які важливі для імунологічного захисту (див. розділ «Побічні реакції»);

-&nb= sp;        попередня імуносупресивна або імуномодулювальна терапія (див. нижче).

Лікарі повинні обстежити своїх паці= єнтів, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і, якщо так= , чи є симптоми типовими для РС або, можливо, свідчать про ПМЛ.

Лікарі повинні бути особливо уважни= ми до симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнт може не помітити. Пацієнтам тако= ж слід рекомендувати інформувати свого партнера або опікунів про своє лікування, о= скільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.
Попереднє лікування імуносупресивними або імуномодулювальними препарата= ми=

=

Тяжка ниркова і печінкова недостатність=

=

Захворювання шлунково-кишкового тракту в період вираженого загострення =

Припливи

          75 мг ацетилсаліцилової кислоти= без ентеросолюбільного покриття може бути корисний для пацієнтів, які страждають на припливи (див.= розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У двох д= ослідженнях за участю здорових добровольців частота і вираженість припливів знижувалися= протягом періоду лікування.

=

Анафілактичні реакції

Інфекції

Якщо тер= апія триває при наявності тривалої середньої або тяжкої лімфопенії, не можна вик= лючати ризик розвитку опортуністичної інфекції, включаючи ПМЛ (див. підрозділ «Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)» вище).

Інфекції герпес зостер

=

Початок лікування

Синдром Фанконі

Педіатрична популяція

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування диметилфумарату вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Диметилфумарат не рекомендується застосовувати вагітним жінкам, а також жін= кам дітородного віку, які не застосовують відповідну контрацепцію (див. розділ = «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види= взаємодій».) Лікарськ= ий засіб можна призначати під час вагітності тільки у разі крайньої необхіднос= ті, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.=

Годування груддю

Невідомо, чи диметилфумарат або його метаболіти потра= пляють у материнське молоко, тому не можна виключити ризик для новонароджених/немо= влят. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії димети= лфумаратом має бути прийнято після ретельної оцінки співвідношення користі для матері і ризику для дитини.

Фертильність

Немає даних про вплив диметилфумарату на фертильність людини. Дані доклінічних досліджень не дають підстав припустити, що диметилфумарат підвищує ризик зниження фертильності.

Здатність в= пливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. =

Диметилфумарат не впливає або має незначний вплив на = здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Хоча спеціальних досліджень щодо здатності керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили= , в клінічних дослідженнях не було виявлено потенційного впливу диметилфумарату= на цю здатність.

Спосіб заст= осування та дози.

Застосування лікарського засобу слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Спосіб застосування <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>=

Для перорального застосування.

Капсулу слід ковтати цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнювати, розділяти, розчин= яти, смоктати або жувати, оскільки ентеросолюбільне покриття мінітаблеток запобі= гає подразненню кишечнику.

Дозування

Початкова д= оза лікарського засобу становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу слід = збільшити до рекомендованої підтримувальної дози 240 мг 2 рази на добу (див. розділ «= Особливості застосування»).

У разі якщо= пацієнт пропускає прийом дози, подвійну дозу приймати не слід. Пацієнт може прийнят= и пропущену дозу лише в тому випадку, якщо інтервал між дозами становить                    4 години. Інакше паціє= нт повинен дочекатися часу прийому наступної запланованої дози.

Тимчасове зниження дози до 120 мг 2 рази на добу зменшує ймовірність виникнення припл= ивів і побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Протягом 1 місяця слід відновити рекомендовану підтримувальну дозу 240 мг 2 рази на добу.

Диметилфума= рат слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Д= ля тих пацієнтів, які можуть відчувати припливи або побічні реакції з боку шлунков= о-кишкового тракту, прийом диметилфумарату з їжею може поліпшити переносимість (див. ро= зділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інш= і види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

У клінічних= дослідженнях диметилфумарату брало участь обмежене число пацієнтів віком від 55 років та= не було включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років для того щоб зроби= ти висновки про відмінності в переносимості препарату літніми і молодими пацієнтами (ди= в. розділ «Фармакологічні властивості»). З о= гляду на механізм дії діючої речовини, з теоретичної точки зору, немає достатніх під= став для зміни дози препарату при застосуванні його літнім пацієнтам.=

Ниркова і печінкова недостатність

Дія диметилфумарату не досліджувалася у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. З огляду на дані клінічних фармакологічних досліджень, коригування дози для цієї категорії пацієнтів не потрібне (див. розділ «Фар= макологічні властивості»).   Лікування пацієнті= в з тяжкою нирковою та печінковою недостатністю потрібно проводити з обережністю (див.= розділ «Особливості застосування»).

Діти.

=

Передозування.

Повідомлялося про випадки передозування диметилфумара= ту. Симптоми, описані в цих випадках, відповідали відомому профілю побічних реакцій димет= илфумарату. Немає відомих терапевтичних заходів для посилення виведення диметилфумарату= , не існує відомих антидотів. У разі передозування рекомендується розпочати симп= томатичне підтримувальне лікування відповідно до клінічних показань.

Побічні реа= кції.

Короткий о= пис профілю безпеки

Системи органів за MedDRA [Медичний словник= для регуляторної діяльності]

Побічна реакція

Частота

Інфекції та інвазії

гастроентерит

часто

прогресуюча мультифокальн= а лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

частота невідома

герпес зостер<= /span>

частота невідома

З боку крові і лімфатично= ї системи

лімфопенія

часто

лейкопенія

часто

тромбоцитопенія

нечасто

З боку імунної системи

гіперчутливість

нечасто

анафілаксія

частота невідома

задишка

частота невідома

гіпоксія

частота невідома

гіпотензія

частота невідома

ангіоневротичний набряк

частота невідома

З боку нервової системи

відчуття печіння

часто

З боку судин

припливи

дуже часто

приплив жару

часто

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

ринорея=

частота невідома

З боку шлунково-кишкового тракту

діарея

дуже часто

нудота

дуже часто

біль у верхній частині жи= вота

дуже часто

біль у животі

дуже часто

блювання

часто

диспепсія

часто

гастрит

часто

порушення з боку шлунково-кишкового тракту

часто

гострий панкреатит

частота невідома

З боку печінки та жовчови= відних шляхів

підвищення рівня АСТ

часто

підвищення рівня АЛТ

часто

медикаментозне ушкодження= печінки

частота невідома

З боку шкіри та підшкірно= ї клітковини

свербіж

часто

висипання

часто

еритема

часто

алопеція

часто

З боку нирок і сечовивідн= их шляхів

протеїнурія

часто

Загальні порушення та реа= кції у місці введення

відчуття жару

часто

Дані лабораторних дослідж= ень

кетонурія

дуже часто

альбумінурія

часто

зниження кількості лейкоц= итів

часто

Опис окрем= их побічних реакцій

Припливи=

З боку шлу= нково-кишкового тракту

         3 %]) була вищою у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай виникають на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першо= го місяця) і можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості випадк= ів інтенсивність симптомів з боку шлунково-кишкового тракту була легка або помірна. 4 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікуван= ня через побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту. Серйозні побічні явищ= а з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи гастроентерит і гастрит, спостерігалися в 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (див. розд= іл «Спосіб застосування та дозування»).

Функція пе= чінки=

Лімфопенія= =

=

У клінічних дослідженнях (як контрольованих, так і неконтрольованих) 41 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, мали лімфопенію (визначена в цих дослідженнях як < 0,91 × 10⁹/л). Л= егка лімфопенія (число від ≥ 0,8 ×10⁹/л до < 0,91&time= s;10⁹/л) спостерігалася у          28 % паці= єнтів; помірна лімфопенія (число від ≥ 0,5 × 10⁹/л до <0= ,8 × 10⁹/л), що зберігалася протягом щонайменше шести місяців, спостерігалася у 11 % пацієнтів; тяжка лімфопенія (кількість < 0,5 &time= s; 10⁹/л), що зберігалася протягом щонайменше шести місяців, спостерігалася у 2 % пацієнтів. У більшості пацієнтів з тяжкою лімфопенією кількість лімфоцитів залишалася на рівні < 0,5 × 10⁹/л при продовженні терап= ії.

             48 тижні лікування диметифумаратом (n = =3D 185) зниження кількості CD4+ Т-клітин було помірним (кількість від ≥ 0,2 × 10= ⁹/л до < 0,4 ×10⁹/= л) або значним (< 0,2 × 10⁹/л) у 37 % і 6 % пацієнтів відповід= но, тоді як кількість CD8+ Т-клітин знизилася у 59 % пацієнтів до < 0,2×10⁹/л і у 25 % пацієнтів — до < 0,1×= ;10⁹/л.

Інфекції, в тому числі ПМЛ та опортуністичні інфекції=

НМН). Отже, співвідношення CD4+/CD8+ у цих пацієнтів було збільшено.

розсіяним склерозом, які отримували лікування диметилфумаратом, приблизно 5 % мали один або декілька випадків оперізувального герпесу, більшість з яких були тяжкі або середньої тяжкості= . У більшості хворих, у тому числі й тих, хто переніс серйозну інфекцію оперізувального герпесу, кількість лімфоцитів перевищувала нижню межу норми. Лімфопенія 2-го та 3-го ступеня переважала у хворих з одночасною лімфоцитоп= енією. У постмаркетингових спостереженнях більшість випадків зараження оперізуваль= ним герпесом були несерйозними та піддавалися лікуванню. Дані постмаркетингових спостережень про абсолютне число лімфоцитів (АЧЛ) у пацієнтів з оперізуваль= ним герпесом обмежені, однак у більшості пацієнтів спостерігалася лімфопенія    2-го ступеня (від < 0,8 × 10= ⁹/л до 0,5 × 10⁹/л) або 3-го ступеня (від < 0,5 × 10<= sup>9/л до 0,2 × 10⁹/л) (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Відхилення= лабораторних показників

=

=

Діти=

розсіяним с= клерозом віком від 13 до 17 років (120 мг 2 рази на добу прот= ягом              7 днів, а потім 240 мг= 2 рази на добу до кінця лікування; популяція для оцінки безпеки n =3D 22) з подаль= шим 96-тижневим продовженням дослідження (240 мг 2 рази на добу; популяція для оцінки безпе= ки n 20) профіль безпеки виявився аналогічним тому, який спостерігався у доросли= х пацієнтів.

Повідомлення про побічні реакції
Повідомлен= ня про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення= . Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf= .dec.gov.ua.

Термін придатності. = 3 роки.

Умови збері= гання. Зберігати в оригінальній уп= аковці при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>=

Упаковка. <= o:p>

По 14 капсул у флаконі, по 1 флакону в картонній коро= бці (для дозування 120 мг).

По 60 капс= ул у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці (для дозування 240 мг).

=

Категорія в= ідпуску. За рецептом.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Виробник.

Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S= -20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махб= убнагар, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 5093= 01, India.

Системи органів за MedDRA [Медичний словник= для регуляторної діяльності]	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	гастроентерит	часто
прогресуюча мультифокальн= а лейкоенцефалопатія (ПМЛ)	частота невідома
герпес зостер<= /span>	частота невідома
З боку крові і лімфатично= ї системи	лімфопенія	часто
лейкопенія	часто
тромбоцитопенія	нечасто
З боку імунної системи	гіперчутливість	нечасто
анафілаксія	частота невідома
задишка	частота невідома
гіпоксія	частота невідома
гіпотензія	частота невідома
ангіоневротичний набряк	частота невідома
З боку нервової системи	відчуття печіння	часто
З боку судин	припливи	дуже часто
приплив жару	часто
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	ринорея=	частота невідома
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея	дуже часто
нудота	дуже часто
біль у верхній частині жи= вота	дуже часто
біль у животі	дуже часто
блювання	часто
диспепсія	часто
гастрит	часто
порушення з боку шлунково-кишкового тракту	часто
гострий панкреатит	частота невідома
З боку печінки та жовчови= відних шляхів	підвищення рівня АСТ	часто
підвищення рівня АЛТ	часто
медикаментозне ушкодження= печінки	частота невідома
З боку шкіри та підшкірно= ї клітковини	свербіж	часто
висипання	часто
еритема	часто
алопеція	часто
З боку нирок і сечовивідн= их шляхів	протеїнурія	часто
Загальні порушення та реа= кції у місці введення	відчуття жару	часто
Дані лабораторних дослідж= ень	кетонурія	дуже часто
альбумінурія	часто
зниження кількості лейкоц= итів	часто