ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосу= вання лікарського засобу

КУВАН^®

(KUVAN^®)

Склад:

діюча речовина: сапроптерину дигідрохлорид;

1 таблетка розчинна містить сапропт= ерину дигідрохлориду 100 мг (еквівалентно 77 мг сапроптерину); =

допоміжні речовини= : маніт (= Е 421), кальцію гідрофосфат безводний, кросповідон, кислота аскорбінова (Е 300), на= трію стеарилфумарат, рибофлавін (Е 101).

&nbs= p;

Лікарська форма. Таблетки розчинні.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі = таблетки від майже білого до світло-жовтого кольору з неоднорідним забарвленням та тисненням «177» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що впливають на травну систему та метаболізм= .

Код АТХ А= 16А Х07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. =

Гіперфенілаланінемія (ГФА) визначається як аномальне зростання рівнів фенілаланіну у крові, і зазвичай вона спричинена аутосомно-рецесивними мутаціями генів, що кодують фермент фенілаланін-гідроксилазу (у випадку фенілкетонурії (ФКУ)) або ферме= нти, залучені до біосинтезу та регенерації 6R-тетрагідробіоптерину (6R-ВН4) (у випадку дефіциту тетрагідробіоптерину (ВН4)). Дефіцит ВН4 представлений гру= пою патологій, які виникають унаслідок мутацій або делецій генів, що кодують од= ин із п’яти ферментів, залучених до біосинтезу або рециркуляції ВН4. В обох випадках фенілаланін не може ефективно перетворюватися в амінокислоту тироз= ин, що призводить до зростання рівнів фенілаланіну у крові.=

Сапроптерин є синтетичним аналогом природного 6R-ВН4, який, у свою чергу, є кофактором гідроксилаз фенілаланіну, тирозину та триптофану.

Пацієнтам, які страждають на ВН4-залежну ФКУ, Куван^® призначають із метою посилення активності фенілаланін-гідроксилази. Таким чином препарат збільшує або відновлює окисний метаболізм фенілаланіну до рівня, достатнього для зменшення або підтримання рівнів фенілаланіну в крові, запобігає або зменшує його подальшу кумуляцію та збільшує переносимість фенілаланіну, що потрапля= є до організму з харчуванням.

Метою призначення Кувану^® пацієнтам з дефіцитом ВН4 є заміщення недостатніх рівнів ВН4 і таким чином відновлення активності фенілаланін-гідроксилази.

Безпеку, ефективність та фармакокінетику Кувану^® у педіатричних пацієнтів= віком до 7 років вивчали у двох відкритих дослідженнях.

Перше до= слідження було багатоцентровим відкритим рандомізованим контрольованим дослідженням з= а участю дітей віком до 4 років із підтвердженим діагнозом ФКУ.

Протягом 26-тижневого періоду дослідження 56 дітей з ФКУ віком до 4 років були розподілені в співвідношенні 1:1 у рандомізований спосіб для прийому або Ку= вану^® у дозі 10 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну, або лише дієти= з обмеженням фенілаланіну.

Згідно з метою дослідженн= я в усіх пацієнтів мали підтримуватися рівні фенілаланіну у крові в межах діапазону = від ≥ 120 мкмоль/л до < 360 мкмоль/л при контрольованому дотриманні ді= єти протягом 26-тижневого періоду дослідження. Якщо через приблизно 4 тижні переносимість фенілаланіну у пацієнтів не збільшилась на > 20 % порівнян= о з базовими значеннями, дозу Кувану^® разово збільшували до 20 мг/кг/добу.

Результа= ти цього дослідження показали, що для підтримання рівнів фенілаланіну у крові у межах цільового діапазону (від ≥ 120 до < 360 мкмоль/л) щоденний прийом Кувану^® у дозі 10 або 20 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженн= ям фенілаланіну призводив до статистично значущого покращення переносимості харчового фенілаланіну при порівнянні лише з обмеженням харчового споживання фенілаланіну. Відкоригована середня харчова переносимість фенілаланіну у групі, яка приймала Кува= н^® на тлі дієти з обмеженням фенілала= ніну, становила 80,6 мг/кг/добу, що було статистично значуще вище (p < 0,001),= ніж відкоригована середня харчова переносимість фенілаланіну при проведенні лише дієтичної терапії з обмеженням фенілаланіну (50,1 мг/кг/добу). У подовжений період клінічного дослідження в пацієнтів, які проходили лікування Куваном<= sup>® на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну, спостерігали стабільну харчову переносимість фенілаланіну з тривалим терапевтичним ефектом понад 3,5 = року.

Друге дослідження було багатоцентровим неконтрольованим відкритим дослідженням, метою якого було вивчення безпеки та впливу на збереження нейрокогнітивної функції препарату Куван^{®<=
/sup> в дозі
20 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну в дітей, яким не
виповнилося 7 років на момент включення в дослідження, з діагнозом ФКУ=
. У
частині 1 дослідження (4 тижні) оцінювали відповідь пацієнтів на
Куван^®; у частині 2 дослідження (до 7 ро=
ків
подальшого спостереження) оцінювали нейрокогнітивну функцію з відповідними =
для
віку заходами, а також відстежували довготривалу безпеку у пацієнтів із
відповіддю на лікування лікарським засобом Куван^{®<=
/sup>.
Пацієнти з уже наявним порушенням нейрокогнітивної функції (IQ < 80) не =
були
включені в дослідження. Дев’яносто п’ять пацієнтів були залучені до
частини 1 і 65 пацієнтів — до частини 2 дослідження, з яких
49 пацієнтів (75 %) завершили дослідження, при цьому 27 пацієнтів
(42 %) показали комбінований повний коефіцієнт інтелекту (FSIQ) на 7-му
році. Середні показники контролю режиму харчування
підтримувалися на рівні між 133 мкмоль/л і 375 мкмоль/л фенілалан=
іну
в крові для всіх вікових груп у всіх часових точках. На вихідному етапі дослідження оцінки за
шкалою Bayley-III (102, СВ =3D 9,1, n =3D 26), WPPSI-III (98,8–100,4,=
СВ =3D 14,0–15,4,
n =3D 59) та WISC-IV (113, СВ =3D 9,8, n =3D 4) були в межах середнього діа=
пазону для
нормативної популяції.=}}

У 62 пацієнтів, які пройшли мінімум два оцінювання FSIQ, нижня межа 95 % довірчого інтервалу зміни середнього значення за середній 2-річний період становила -1,6 бала, що перебувало в межах клінічно очікуваної варіації ± 5 балів. Жо= дних додаткових небажаних реакцій при довготривалому застосуванні препарату Куван^® <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>із середньою тривалістю 6,5&nbs= p;року у дітей, яким не виповнилося 7 років на момент включення в дослідження= , не виявлено.

Фармакокінетика.

Сапроптерин абсорб= ується після перорального прийому розчиненої таблетки, і його максимальні концентр= ації у крові (C_max) досягаються через 3–<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman"'>4 години= після прийому дози натще. Їжа впливає на швидкість та ступінь абсорбції сапроптер= ину. Абсорбція сапроптерину вища після прийому жирної висококалорійної їжі порів= няно із прийомом натще, що призводить до збільшення його максимальної концентрац= ії у крові через 4–5 годин після прийому в середньому на 40–85 %.

Сапроптерину дигідрохлорид метаболізується, у першу чергу, печінкою з утворенням дигідробіоптерину та біоптерину. Оскільки сапроптерину дигідрохлорид є синтетичним аналогом природного 6R-ВН4, доцільно пр= ипустити, що його метаболізм відбувається подібним чином, включаючи регенерацію 6R-ВН= 4.

Фармакокінетика популяції

Фармакокінетичний аналіз популяції застосування сапроптерину, яка включала пацієнтів віком від народження до 49 років, показав, що маса тіла – це єдина коваріат= а, яка значно впливає на кліренс або об’єм розподілу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами<= /i>

Дослідження in = vitro показало, що сапроптерин не інгібував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6= або CYP3A4/5 і не індукував CYP1A2, 2B6 або 3A4/5.

Дослідження in vitro пр= одемонстрували існування потенційної можливості того, що застосування сапроптерину дигідрохлориду в терапевтичних дозах інгібує p-глікопротеїн (P-gp) та білок резистентності раку молочної залози (BCRP) у кишечнику. Для інгібування BCR= P необхідна більш висока концентрація Кувану^® в кишечнику, ніж для інгібуван= ня P-gp, оскільки інгібуюча дія в кишечнику для BCRP (IC50 =3D 267 мк= M) нижча, ніж для P-gp (IC50 =3D 158 мкM).
Дослідження in vivo

У здорових суб’єктів – учасників дослідження одноразове введення пр= епарату Куван^® в максимальній терапевтичній дозі 20 мг/кг не впливало на фармакокінетику одноразової дози дигоксину (субстрату P-gp), що вводився одночасно. З огляду на результати дослідження in vitro та in vivo, малоймовірно, що супутній прийом Кувану^® призведе до посилення системного впли= ву препаратів, які є субстратами BCRP.<= /span>

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в результаті стандартних досліджень фармакологічної безпеки (вплив на ЦНС, дихальну, серцево-судинну= та сечостатеву системи) та токсичної дії на репродуктивну систему, свідчать про відсутність будь-якої специфічної небезпеки для людини. <= /p>
Після довготривалого перорального застосування щурам сапроптерину дигідрохлориду у дозах, які дорівнюють або дещо перевищують максимальну рекомендовану дозу для людини, спостерігалося підвищення частоти мікроскопі= чних морфологічних змін ниркової тканини (базофілія клітин ниркових канальців).<= o:p>

Сапроптерин виявив слабку мутагенність у бактеріальних клітинах, а в клітинах легень та яєчників китайського хом’яка було виявлено збільшення ча= стоти хромосомних аберацій. Проте в ході дослідження на лімфоцитах людини in vitro, а також мікроядерних тес= тів на мишах in vivo генотоксичного впливу сапроптерину не спостерігалося. У ході дослідження канцерогенності у мишей при пероральному застосуванні в дозах до 250 мг/кг/добу (що в 12,5‒50 разів перевищує діапазон терапевтичних доз у людини) онкогенна активність не спостерігалася.

В обох дослідженнях фармакологічної безпеки та токсичності при введ= енні повторних доз спостерігалося блювання. Вважається, що блювання не пов’язане= з рівнем pH розчину, що містить сапроптерин.

Чітких доказів тератогенної дії у щурів і кролів при застосуванні доз, які приблизно в 3‒10 разів перевищували максим= альну рекомендовану дозу для людини, у перерахунку на площу поверхні тіла, виявле= но не було.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування гіперфенілаланінемії у дорослих та дітей усіх вікових категорій, = які страждають на фенілкетонурію та виявилися чутливими до такого лікування;

- лікування гіперфенілаланінемії у дорослих та дітей усіх вікових категорій з дефіцитом тетрагідробіоптерину (ВН4), які виявилися чутливими до такого лікування.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Хоча одночасного застосування з препаратами – інгібіторами дигідрофолат-редуктази (наприклад, метотрексат, триметоприм) не вивчали, такі препарати можуть впл= ивати на метаболізм ВН4. Тому під час лікування Куваном^® такі препарати слід застосовувати з обережністю.

Оскільки ВН4 є кофактором NO-синтетази, слід з обережністю застосовувати Куван^®= одночасно з усіма препаратами (у т. ч. з препаратами для місцевого застосув= ання), які спричиняють розширення судин за рахунок впливу на метаболізм або дію ок= сиду азоту (NO), включаючи класичні донори NO (наприклад тринітрогліцерин, ізосо= рбід динітрат, натрію нітропрусид, молсидомін), інгібітори фосфодіестерази типу 5 (PDE-5) та міноксидил.

З обережністю слід призначати Куван^® пацієнтам, які одночасно приймають препарати леводопи. У пацієнтів з дефіцитом ВН4 при одночасному застосуванні леводопи спостерігалися випадки розвитку або загострення судом, зростання збудженості та подразнюваності.

Особливості застосування.

Дотримання дієти

Під час лікування Куваном^® пацієнти повинні дотримуватись дієти з обмеженням споживання фенілаланіну та проходити регулярні клінічні обстежен= ня (такі як моніторинг рівнів фенілаланіну та тирозину у крові, контроль харчування та психомоторного розвитку).

Низькі рівні фенілаланіну та тирозину у крові

Стійкі або рецидивуючі дисфункції метаболічного ланцюга фенілаланін-тирозин-дигідрокси-L-фенілаланін (DOPA) можуть призводити до дефіциту білка та недостатнього синтезу нейромедіаторів в організмі. Тривала наявність низьких рівнів фенілаланіну та тирозину у крові немовлят призводи= ла до порушення їхнього неврологічного розвитку. Для забезпечення адекватного контролю рівнів фенілаланіну та тирозину у крові та харчового балансу під ч= ас лікування Куваном^® слід проводити активний контроль харчового споживання фенілаланіну та загального споживання білків. =

Розлади здоров’я

При нездужанні пацієнту слід проконсультуватися з лікарем, оскільки у таких випадках рівні фенілаланіну у крові можуть зростати.

<= u>Судомні стани<= /span>

Куван^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які одночасно приймають препарати леводопи. При одночасному застосуванні леводопи та сапроптерину у пацієнтів= з дефіцитом ВН4 спостерігалися випадки судом, загострення судом, зростання збудженості та подразнюваності.

Відміна лікування

При відміні лікування може спостерігатись ефект відміни, який визначається як збільшення рівнів фенілаланіну у крові понад ті рівні, що спостерігалися до початку лікування.

Вміст натрію

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію у таблетці, тобто він практично не містить натрію.

Гастрит і езофагіт

Про гастрит і езофагіт повідомлялось я= к про серйозні побічні реакції. Слід контролювати пацієнтів щодо появи симптомів = цих захворювань.

Особливі заходи безпеки при поводженні з лікарсь= ким засобом і його зберіганні

Утилізація=

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи мають бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Поводження з лікарським засобом

Пацієнтів слід попередити, що вони не мають ковтати пластиковий контейнер з осушувачем, який знахо= диться у флаконі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.<= o:p>

Вагітність

Існують обмежені дані щодо застосування Кувану^® в період вагітності. У дослідженнях, проведених на тваринах, не було виявлено прямого або опосередкованого шкідливого впливу препарату на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та післяпологовий розвиток.

Дані щодо ризику для вагітних жінок, пов’язаного із захворюван= ням, і ризику для ембріона/плода, отримані з міжлабораторного дослідження переда= чі фенілкетонурії по материнській лінії, включають інформ= ацію про деяку кількість випадків вагітності та живих народжень (від 300 до 1000= ) у жінок з ФКУ. Наявні дані демонструють, що неконтрольовані рівні фенілаланіну понад 600 мкмоль/л призводять до дуже високої частоти неврологічних і серцевих аномалій, лицевого дисморфізму та аномалій росту. Отже, рівні фенілаланіну у крові жінки слід суворо контролювати

перед настанням та впродовж вагітності, щоб уникнути завдавання шкоди жінці та плоду. Обмеження харчового споживання фенілаланіну під наглядом лікаря перед настанням та впродовж вагітності є першим заходом лікування цієї групи пацієнтів.

Доцільність застосування Кувану^® слід розглядати лише в тих випадках, коли суворий контроль харчування не дає змоги адекватно зменшити рівні фенілалан= іну у крові. Призначати препарат вагітним жінкам слід з обережністю.=

Годування груддю

Оскільки невідомо, чи проникає сапроптерин або його метаболіти у грудне молоко людин= и, Куван^® не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

У ході доклінічних досліджень на тваринах впливу сапроптерину на фертильність самц= ів або самок не спостерігалося.

Здатність впливати = на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Куван^® не впливає або майже не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію Куваном^® слід розпо= чинати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування фенілкетонурії (= ФКУ) та дефіциту тетрагідробіоптерину (ВН4).

Під час застосування Кувану^® слід проводити активний контроль спожив= ання фенілаланіну з продуктами харчування та загального споживання білків, що да= сть змогу забезпечити адекватний контроль рівнів фенілаланіну у крові та харчов= ого балансу.

Оскільки гіперфенілаланінемія (ГФА), спричинена ФКУ або дефіцитом ВН4, є хронічним станом, Куван^® призначений для тривалого застосування при встановленні відповіді на лікування.

Терапія ФКУ

Дорослим та дітям з ФКУ препарат слід призначати у початковій дозі 10 мг/кг маси тіл= а, яку приймають 1 раз на добу. Надалі лікар регулює дозу препарату у межах ві= д 5 до 20 мг/кг/добу таким чином, щоб досягти та підтримувати адекватні рівні фенілаланіну у крові.

Терапія дефіциту ВН4

Дорослим і дітям із дефіцитом ВН4 препарат Куван^® призначають у початковій загальній добовій дозі від 2 до 5 мг/кг маси тіла. Допустиме збільшення дози до 20 мг/кг на добу.=

Дозува= ння

Таблетки Кувану^® випускаються у дозуванні 100 мг. Тому рекомендовану добо= ву дозу Кувану^®, розраховану відповідно до маси тіла пацієнта, слід округлити до найближчого значення, кратного 100. Наприклад, розраховану дозу від 401 до 450 мг слід округляти до 400 мг, що відповідає 4 таблеткам. Розраховану дозу від 451 мг до 499 мг слід округляти до 500 мг, що відповід= ає 5 таблеткам.

Встановлення відпо= віді на лікування

Для запобігання розвитку необоротних неврологічних розладів у дітей та когнітивних або психічних розладів у дорослих, зумовлених сті= йким зростанням рівня фенілаланіну у крові, лікування препаратом слід розпочинати якомога раніше.

Відповідь на Куван^® визначається за зменшенням рівня фенілаланіну в крові.= До початку та після 1 тижня застосування Кувану^® в рекомендова= ній початковій дозі слід перевірити рівні фенілаланіну в крові. Якщо спостерігається незадовільне зменшення рівнів фенілаланіну у крові, дозу препарату можна збільшувати щотижня максимально до 20 мг/кг/добу, продовжую= чи щотижня контролювати рівні фенілаланіну у крові упродовж 1 місяця. Протягом цього періоду харчове споживання фенілаланіну слід підтримувати на постійно= му рівні.

Задовільна відповідь на лікування визначається як ≥ 30 % зменшення рівнів фенілаланіну у крові або досягнення терапевтичного рівня фенілаланіну у кро= ві, яке визначається лікарем для кожного пацієнта індивідуально. Пацієнти, у як= их протягом місячного періоду тестування така відповідь не була досягнута, вважаються такими, що не відповідають на лікування, тому їм надалі не слід застосовувати препарат.

Одразу після встановлення відповіді на застосування Кувану^® дозу препар= ату можна регулювати в діапазоні від 5 до 20 мг/кг/добу залежно від відповіді на терапію.

Рівні фенілаланіну та тирозину у крові, особливо у дітей, слід визначати через од= ин або два тижні після кожного регулювання дози та часто контролювати надалі п= ід наглядом лікаря. При застосуванні Кувану^® пацієнти повинні продовжувати дотримуватися дієти з обмеженням фенілаланіну і проходити регулярні клінічні обстеження (такі як контроль рівнів фенілаланіну та тиро= зину у крові, контроль харчування та психомоторного розвитку).=

Регулювання дози препарату

Застосування Кувану^® може призвести до зменшення рівня фенілаланіну у крові н= ижче бажаного терапевтичного рівня. Для досягнення та підтримання бажаних терапевтичних рівнів фенілаланіну у крові слід регулювати дозу сапроптерину= або провести зміни у споживанні фенілаланіну з продуктами харчування.

Якщо лікування Куваном^® не дає змоги адекватно контролювати рівні фенілаланіну у крові, перед проведенням регулювання дози Кувану^® слід перевірити дотримання пацієнтом дієти та призначеного режиму лікування= .

Лікування Куваном^® можна відміняти лише під наглядом лікаря. Оскільки при відміні препарату рівні фенілаланіну у крові можуть зростати, це може призв= ести до необхідності частішого моніторингу стану пацієнта. Для підтримання рівнів фенілаланіну у крові у межах бажаного терапевтичного діапазону також може б= ути потрібне проведення змін у харчуванні.

Спосіб застосуванн= я

Таблетки Куван^® слід приймати з їжею (для підвищення абсорбції).

Пацієнтам, що хворіють на ФКУ, слід приймати одну дозу Кувану<= sup>® кожного дня в один і той самий час, бажано вранці.

Для пацієнтів із дефіцитом BH4 потрібно поділити загальну добо= ву дозу на 2 або 3 прийоми протягом дня.

Пацієнтів слід попередити, що не слід ковтати пластиковий контейнер з осушувач= ем, який знаходиться у флаконі.

Призначену кількість таблеток помістити у склянку або чашку з водою та перемішати до повного розчинення, що може потребувати декількох хвилин (для скорішого роз= чинення таблеток їх можна розтерти). Утворений розчин може містити невеликі видимі частинки, які не впливають на ефективність препарату. Розчин слід випити не пізніше ніж через 15–20 хвилин після приготування.

Дорослі=

Призначену кількість таблеток помістити у склянку або чашку, що містить 120–240 мл вод= и, і перемішати до повного розчинення.

Пацієнти педіатрич= ної групи

Діти з масою тіла більше 20= кг

Призначену кількість таблеток помістити у склянку або чашку зі 120 мл води і перемішат= и до повного розчинення.

Діти з масою тіла менше 20 = кг

Для дозування препарату дітям з масою тіла до 20 кг потрібні пристрої, які не включені = до упаковки препарату (такі як медична чашка з градуюванням на 20, 40, 60, 80 = мл; оральні дозуючі шприци на 10 мл та 20 мл з градуюванням по 1 мл).

Залежно від призначеної дози у мг/кг/добу відповідну кількість таблеток розчинити в об’ємі води, наведеному у таблицях 1–4, на підставі яких розраховувати об’єм розчину для прийому згідно з призначеною добовою дозою. Призначену кількість таблеток для дозування 2, 5, 10 та 20 мг/кг/добу помістити у медичну ч= ашку (яка має відповідні градуювання на 20, 40, 60 та 80 мл), що містить кількіс= ть води, зазначену у таблицях 1–4, та перемішати до повного розчинення.

Якщо згідно з призначеною добовою дозою потрібно прийняти частину цього розчину,= для відбору з медичної чашки об’єму розчину, призначеного для прийому, та перенесення його до склянки або чашки для прийому слід використовувати орал= ьний дозуючий шприц. Для немовлят, які не можуть пити зі склянки або чашки, розч= ин, який відповідає призначеній добовій дозі, можна ввести у рот за допомогою орального дозуючого шприца. Для введення об’ємів ≤ 10 мл слід використовувати оральний дозуючий шприц на 10 мл, а для введення об’ємів бі= льше 10 мл – оральний дозуючий шприц на 20 мл.

У таблицях нижче наведено інформацію щодо дозування препарату дітям з масою т= іла до 20 кг в дозах 2 мг/кг на добу, 5 мг/кг на добу, 10 мг/кг на добу та 20 мг/кг на д= обу.

Таблиця 1

Дозування для дітей з масою тіла до <= st1:metricconverter ProductID=3D"20 кг" w:st=3D"on">20 кг при застосуванн= і дози 2 мг/кг на добу

Маса тіла (кг)

Загальна доза (мг/добу)

Кількість таблеток для розчинення

Об’єм для розчинення (мл)

Об’єм розчину для введення (мл)*

2

4

1

80

3

3

6

1

80

5

4

8

1

80

6

5

10

1

80

8

6

12

1

80

10

7

14

1

80

11

8

16

1

80

13

9

18

1

80

14

10

20

1

80

16

11

22

1

80

18

12

24

1

80

19

13

26

1

80

21

14

28

1

80

22

15

30

1

80

24

16

32

1

80

26

17

34

1

80

27

18

36

1

80

29

19

38

1

80

30

20

40

1

80

32

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:9.0pt;font-family:"Times New Roman"'>* Відобра= жає об’єм загальної добової дози.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:9.0pt;font-family:"Times New Roman"'>Утилізуйте розчин, якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.=

Таблиця 2

Дозування для дітей з масою тіла до 20 кг при застосуванні дози 5 мг/кг на добу<= /span>

Маса тіла (кг)

Загальна доза (мг/добу)

Кількість таблеток для розчинення

Об’єм для розчинення (мл)

Об’єм розчину для введення (мл)*

2

10

1

40

4

3

15

1

40

6

4

20

1

40

8

5

25

1

40

10

6

30

1

40

12

7

35

1

40

14

8

40

1

40

16

9

45

1

40

18

10

50

1

40

20

11

55

1

40

22

12

60

1

40

24

13

65

1

40

26

14

70

1

40

28

15

75

1

40

30

16

80

1

40

32

17

85

1

40

34

18

90

1

40

36

19

95

1

40

38

20

100

1

40

40

* Відображає об’єм загальної добової дози.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:9.0pt;font-family:"Times New Roman"'>Утилізуйте розчин, якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.=

Та= блиця 3

Дозування для дітей з масою тіла до 20 кг при застосуванні дози 10 мг/кг на добу=

Маса тіла (кг)

Загальна доза (мг/добу)

Кількість таблеток для розчинення

Об’єм для розчинення (мл)

Об’єм розчину для введення (мл)*

2

20

1

20

4

3

30

1

20

6

4

40

1

20

8

5

50

1

20

10

6

60

1

20

12

7

70

1

20

14

8

80

1

20

16

9

90

1

20

18

10

100

1

20

20

11

110

2

40

22

12

120

2

40

24

13

130

2

40

26

14

140

2

40

28

15

150

2

40

30

16

160

2

40

32

17

170

2

40

34

18

180

2

40

36

19

190

2

40

38

20

200

2

40

40

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:9.0pt;font-family:"Times New Roman"'>* Відобра= жає об’єм загальної добової дози.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:9.0pt;font-family:"Times New Roman"'>Утилізуйте розчин, якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.=

Таблиця 4

Дозування для дітей з масою тіла до 20 кг при застосуванні дози 20 мг/кг на добу=

Маса тіла (кг)

Загальна доза (мг/добу)

Кількість таблеток для розчинення

Об’єм для розчинення (мл)

Об’єм розчину для введення (мл)*

2

40

1

20

8

3

60

1

20

12

4

80

1

20

16

5

100

1

20

20

6

120

2

40

24

7

140

2

40

28

8

160

2

40

32

9

180

2

40

36

10

200

2

40

40

11

220

3

60

44

12

240

3

60

48

13

260

3

60

52

14

280

3

60

56

15

300

3

60

60

16

320

4

80

64

17

340

4

80

68

18

360

4

80

72

19

380

4

80

76

20

400

4

80

80

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:9.0pt;font-family:"Times New Roman"'>* Відобра= жає об’єм загальної добової дози.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:9.0pt;font-family:"Times New Roman"'>Утилізуйт= е розчин, якщо він не був використаний протягом 20 хвилин після приготування.

Для очищення орального дозуючого шприца витягнути плунжер з корпусу. Промити об= идві частини орального дозуючого шприца та медичну чашку теплою водою та висушит= и на повітрі. Після висушування орального дозуючого шприца вкласти плунжер назад= до корпусу. Зберігати оральний дозуючий шприц та медичну чашку для наступного використання.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього = віку

Безпека та ефективність застосування Кувану^® пацієнтам віком понад 65 ро= ків не були встановлені. Пацієнтам літнього віку препарат слід призначати з обережністю.

Пацієнти з ураженн= ям ниркової або печінкової функції

Безпека та ефективність застосування Кувану^® пацієнтам з ураженням нирко= вої або печінкової функції не були встановлені. Таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

&nb= sp;

Діти.

Препарат призначений для застосування дітям усіх вікових категорій. Для лікування дорослих та дітей застосовувати однакове дозування.

&nb= sp;

Передозування.

При застосуванні сапроптерину дигідрохлориду у дозах, вищих за максимальну рекомендовану дозу 20 мг/кг/добу, спостерігалися випадки головного болю та запаморочення. При передозуванні препарату слід проводити симптоматичне лікування. У дослідженні з однією надтерапевтичною дозою (100 мг/кг, що в 5 ра= зів перевищує максимальну рекомендовану дозу) спостерігалося скорочення інтерва= лу QT (-8,32 мс); ці дані потрібно враховувати під час лікування пацієнті= в з наявним скороченим інтервалом QT (наприклад, пацієнти зі спадковим синдромом короткого інтервалу QT).

&nb= sp;

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки

Побічні реакції спостерігалися приблизно у 35 % з 579 пацієнтів віком від 4 років, = яких лікували сапроптерину дигідрохлоридом (у дозі від 5 до 20 мг/кг/добу) у клінічних дослідженнях Кувану^®. Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як головний біль та ринорея.

У подальших клінічних дослідженнях побічні реакції спостерігалися приблизно у= 30 % з 27 дітей віком до 4 років, яких лікували сапроптерину дигідрохлоридом (у дозі від 10 до 20 мг/кг/добу). Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як зменшення рівня амінокислот (гіпофенілаланінемія), блювання та риніт.

Перелік побічних реакцій

В основних клінічних дослідженнях та під час постреєстраційного застосування Кувану^® були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції, частота яких визначається таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10), непошир= ені (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/100= 0), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановлена на підс= таві наявних даних).

З боку імунної системи<= /u>

Частота невідома: реакції гіперчутливості (включаючи серйозні алергічні реакції) та висипання.

З боку метаболізму та харчування

Поширені: гіпофенілаланінемія.

З боку нервової системи=

Дуже поширені: головний біль.

Дихаль= ні, торакальні та медіастинальні розлади

Дуже поширені: ринорея.

Поширені: фаринголарингеальний біль, закладеність носа, кашель.

З боку= шлунково-кишкового тракту

Поширені: діарея, нудота, диспепсія, блювання, абдомінальний біль.

Частота невідома: гастрит= , езофагіт.

Інфекції та інвазії

Поширені: фарингіт.<= /o:p>

Педіатрична група пацієнт= ів

Частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей були подібни= ми до тих, що спостерігаються у дорослих.

Термін придатності. 3 роки. <= /p>

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у щільно закритому флаконі для захисту від вологи. <= o:p>

Зберігати у недоступному для дітей місці.

= Упаковка.

По 30 або 120 таблеток у поліетиленовому флаконі, закритому алюмінієвою мембраною та кришкою із захистом= від доступу дітей. Кожен флакон містить невеликий пластиковий контейнер з осушувачем (силікагель). По 1 флакону у картонній коробці.=

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

БіоМарин Інтернешнл Лімітед/BioMarin International Limited.

Місцезнаходження виробник= а та адреса місця провадження його діяльності.

Шанбаллі, Рінгаскідді, Ко. Корк, Ірландія/Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.<= /o:p>

Маса тіла (кг)	Загальна доза (мг/добу)	Кількість таблеток для розчинення	Об’єм для розчинення (мл)	Об’єм розчину для введення (мл)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32