MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D3C29E.98E80480" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D3C29E.98E80480 Content-Location: file:///C:/6A0ACAC2/UA151360102_414B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
ІНСТРУКЦ=
ІЯ
для
медичного застосування лікарського засобу
=
ВІСТАМІД
=
(VISTAMID)
Склад:
діюча
речовина:
bicalutamide;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить бікалутаміду 150 мг;
допоміжні
речовини: лактози
моногідрат, повідон, кросповідон, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат,
оболонка: лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол
(ПЕГ 4000).
Лікарськ=
а форма.=
span> Таблетк=
и,
вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: білі кр=
углі
двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; на одному боці таблеток
гравіювання «ВСМ 150».
Фармакот=
ерапевтична група.=
span> Антиандр=
огенні засоби. =
Код АТХ L02B B03.
Фармакол=
огічні
властивості.
Фармакод=
инаміка.
Бікалутамід є нестероїдним антиандрогеном, що не=
має
іншого впливу на ендокринну систему. Препарат зв’язується з немутантними
андрогенними рецепторами («дикого типу»), не активуючи експресію генів, так=
им
чином пригнічуючи активність андрогенів. В результаті такого пригнічення
спостерігається регресія пухлин передміхурової залози. При відміні бікалута=
міду
в певної частини пацієнтів може виникати синдром відміни антиандрогенних
препаратів.
Бікалутамід
досліджували під час терапії пацієнтів з локалізованими (Т1–Т2, N0 чи Nx,
M0) чи місцеворозповсюдженими (Т3–Т4,=
N, M0;
Т1–Т2, N+, M0)
пухлинами передміхурової залози без метастазів у ході трьох
плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь 8113
пацієнтів. У цих дослідженнях бікалутамід призначали як невідкладну гормона=
льну
терапію або як допоміжний засіб при радикальній простатектомії чи радіотера=
пії
(головним чином, зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани
спостереження 9,7 року у 36,6 % та 38,17 % усіх пацієнтів, які приймали
бікалутамід чи плацебо відповідно, спостерігалось об’єктивне прогресування
захворювання.
Зменшення ризику об’єктивного прогресування
захворювання спостерігалося у більшості пацієнтів у групах, проте було найб=
ільш
помітним у тих, які мали найвищий ризик прогресування захворювання. Тому
клініцисти можуть вирішити, що оптимальною стратегією лікування для пацієнт=
ів з
низьким ризиком прогресування захворювання, особливо при ад’ювантному
застосуванні препарату після радикальної простатектомії, може бути гормонал=
ьна
терапія до початку прогресування захворювання.
На момент медіани періоду спостереження 9,7 року жодної різниці у рівні загального виживання не спостерігалося, причому смертність становила 31,4 % (співвідношення ризиків =3D 1,01; 95 % довірчий інтервал 0,94–1,09). Однак під= час аналізу результатів дослідницьких підгруп деякі тенденції були очевидними.<= o:p>
Дані щодо виживання без прогресії захворювання та
дані щодо загального виживання, що ґрунтувалися на аналізі за методом
Каплана–Мейера, у пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком простати наведені=
у
таблицях 2 та 3.
Таблиця 2
Співвідношення
кількості пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком та пацієнтів із прогресу=
ванням
захворювання у підгрупах із різними схемами лікування
Популяційний аналіз |
Група лікування |
Події (%) на момент 3 роки |
Події (%) на момент 5 років |
Події (%) на момент 7 років |
Події (%) на момент 10 років |
Динамічне спостереження ( |
Бікалутамід |
19,7 % |
36,3 % |
52,1 % |
73,2 % |
Плацебо |
39,8 % |
59,7 % |
70,7 % |
79,1 % |
|
Радіотерапія (n=3D305) |
Бікалутамід |
13,9 % |
33,0 % |
42,1 % |
62,7 % |
Плацебо |
30,7 % |
49,4 % |
58,6 % |
72,2 % |
|
Радикальна простатектомія (=
n=3D 1719) |
Бікалутамід |
7,5 % |
14,4 % |
19,8 % |
29,9 % |
Плацебо |
11,7 % |
19,4 % |
23,2 % |
30,9 % |
Таблиця 3
Загальне виживання у пацієнтів із
місцеворозповсюдженим захворюванням у підгрупах із різними схемами лікуванн=
я
Популяційний аналіз |
Група лікування |
Події (%) на момент 3 роки |
Події (%) на момент 5 років |
Події (%) на момент 7 років |
Події (%) на момент 10 років |
Динамічне спостереження ( |
Бікалутамід |
14,2 % |
29,4 % |
42,2 % |
65,0 % |
Плацебо |
17,0 % |
36,4 % |
53,7 % |
67,5 % |
|
Радіотерапія (n=3D305) |
Бікалутамід |
8,2 % |
20,9 % |
30,0 % |
48,5 % |
Плацебо |
12,6 % |
23,1 % |
38,1 % |
53,3 % |
|
Радикальна простатектомія (=
n=3D 1719) |
Бікалутамід |
4,6 % |
10,0 % |
14,6 % |
22,4 % |
Плацебо |
4,2 % |
8,7 % |
12,6 % |
20,2 % |
У пацієнтів із локалізованим захворюванням, які
отримували тільки бікалутамід, достовірної різниці у виживанні без
прогресування захворювання немає. Також у пацієнтів із локалізованим
захворюванням, які отримували бікалутамід як ад’ювантну терапію після
радіотерапії (ВР =3D 0,98; 95 % ДІ 0,80–1,20) чи радикальної простатектомії=
(ВР =3D
1,03; 95 % ДІ 0,85–1,25), достовірної відмінності у рівні загального вижива=
ння
не спостерігалося. У пацієнтів із локалізованим захворюванням, до яких в ін=
шому
випадку застосували б тактику динамічного спостереження, також спостерігаєт=
ься
тенденція до зменшення рівня виживання порівняно з пацієнтами, які приймали
плацебо (ВР =3D 1,15; 95 % ДІ 1,00–1,32). З огляду на це співвідношення
ризику/користі застосування Бікалутаміду пацієнтам із локалізованим
захворюванням не вважається доцільним.
В іншій програмі ефективність бікалутаміду для
лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком простати без метастазува=
ння,
яким була показана негайна кастрація, була продемонстрована у 2 дослідження=
х, у
яких взяли участь 480 попередньо не лікованих пацієнтів із раком простати б=
ез
метастазування (М0). На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень
смертності становив 56 % і достовірно не відрізнявся у групах застосування
бікалутаміду та кастрації (ВР =3D 1,05; ДІ 0,81–1,36); однак рівноцінність =
обох
методів лікування не можна оцінити статистично.
У ході 2 досліджень, у яких взяли участь 805
попередньо не лікованих пацієнтів із метастазуванням (М1) при рівні смертно=
сті
43 %, бікалутамід був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу
виживання (співвідношення ризиків =3D 1,30; довірчий інтервал 1,04–1,65), п=
ри
цьому чисельна різниця у часі до смерті становила 42 дні (6 тижнів) при мед=
іані
виживання 2 роки.
Бікалутамід є рацематом із антиандрогенною
активністю, представлений майже виключно R-енантіомером.
Фармакок=
інетика.
Абсорбція та розподіл
Бікалутамід добре всмоктується після перорального
прийому. Немає доказів клінічно значимого ефекту прийому їжі на біодоступні=
сть
препарату.
(S=
)-енантіомер
дуже швидко виводиться порівняно із (R=
)-енантіомером;
період напіввиведення останнього з плазми становить приблизно 1 тиждень.
При щоденному застосуванні бікалутаміду (=
R)-енантіомер через його тривалий пер=
іод
напіввиведення кумулюється у плазмі в 10-кратній концентрації.
Плато концентрації (R)-енантіомера
на рівні приблизно 22 мкг/мл спостерігається при застосуванні денної дози 1=
50
мг бікалутаміду. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99 % від
загальної кількості циркулюючих енантіомерів.
Фармакокінетика (R)-енантіомера
не залежить від віку, наявності ураження нирок або легкого чи помірного
ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів із тяжкими ураженнями печі=
нки
(R)-енантіомер повільніше елімінується=
із
плазми.
Бікалутамід має високий ступінь зв’язування із
білками (рацемат – 96 % (R=
)-енантіомер
– > 99 %) та інтенсивно метаболізується (шляхом оксидації та
глюкуронізації), його метаболіти однаковою мірою виділяються з сечею та жов=
чю.
У ході клінічного дослідження середня концентрац=
ія (R)-бікалутаміду в спермі чоловіків, я=
кі
його отримували у дозі 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду=
, яка
потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевих зносин, є
низькою та може становити приблизно 0,3 мкг/мл. Цей рівень є нижчим за той,=
що
у лабораторних тварин призводить до зміни потомства.
Клінічні характеристики.
Показання.
Вістамід показаний для монотерапії або як допомі=
жна
терапія при радикальній простатектомії чи радіотерапії пацієнтам із
місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози при високому ризику
прогресування захворювання.
Вістамід також показаний для лікування пацієнтів=
із
місцеворозповсюдженим неметастатичним раком передміхурової залози, для яких
хірургічна кастрація чи інші медичні втручання не показані чи неприйнятні=
span>.
Протипоказання. =
Вістамід протипоказаний для застосування жінкам =
та
дітям.
Вістамід не слід призначати пацієнтам, у яких
спостерігалися реакції гіперчутливості до діючої речовини чи будь-яких
допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Протипоказане одночасне застосування бікалутамід=
у з
терфенадином, астемізолом чи цизапридом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви=
ди
взаємодій.
Дослідження іn=
vitro показали, що R-бікалутамід
є інгібітором CYP 3A4
та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP
2С9, 2С19 та 2D6. Хоча клінічні дослідження, у ході
яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не
свідчать про потенційну взаємодію із бікалутамідом, середня концентрація
мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилась до 80 % після
одночасного його застосування протягом 28 днів із бікалутамідом.
Для препаратів із вузьким терапевтичним діапазон=
ом
таке підвищення може мати велике значення. Тому одночасне застосування із
терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним. Також бікалутамід
слід з обережністю застосовувати із такими сполуками, як циклоспорини та
блокатори кальцієвих каналів. Може виникнути необхідність у зменшенні дози =
цих
препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають
побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину
рекомендують проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазм=
і та
за клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування
бікалутамідом.
З обережністю слід призначати бікалутамід при
застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окислення препарату (таких=
як
циметидин, кетоконазол). Теоретично це може призвести до підвищення
концентрації бікалутаміду в плазмі, що може зумовити посилення побічних ефе=
ктів
препарату.
Дослідження іn=
vitro показали, що бікалутамід може витіс=
няти
кумариновий антикоагулянт варфарин з ділянок його зв’язування із білками. Т=
ому
у разі призначення бікалутаміду пацієнтам, які вже отримують кумаринові
антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг протромбінового=
часу.
Особливості застосування.
Лікування слід починати під безпосереднім нагляд=
ом
лікаря.
Бікалутамід активно метаболізується в печінці. Д=
еякі
дані дають підставу вважати, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки
виведення препарату уповільнюється, а це може призвести до кумуляції
бікалутаміду. Тому бікалутамід слід
застосовувати з обережністю пацієнтам із помірними чи тяжкими ураженнями
печінки.
Через можливість змін функції печінки слід
періодично проводити контроль печінкових проб. Більшість змін спостерігають=
ся
протягом перших 6 місяців застосування бікалутаміду.
Зрідка при застосуванні бікалутаміду спостерігаю=
ть
тяжкі зміни з боку печінки, повідомляють навіть про смертельні випадки. Якщо
спостерігаються тяжкі зміни, лікування бікалутамідом слід припинити.
За наявності об’єктивних ознак прогресування
захворювання та при підвищеному рівні PSA=
span>
(простатичного специфічного антигену) слід розглянути можливість припинення
терапії бікалутамідом.
Показано, що бікалутамід пригнічує активність
цитохрому Р450 (CYP 3<=
span
lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif=
";
mso-ansi-language:EN-US'>A4), тому слід проявляти обережність у
разі одночасного його призначення із препаратами, що метаболізуються перева=
жно CYP 3A4.
Пацієнти з рідкісними спадковими формами
непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом
мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Застосув=
ання
у період вагітності або годування груддю.
Вістамід протипоказаний для застосування жінкам.
Застосування бікалутаміду протипоказане жінкам у період вагітності і годува=
ння
груддю.
Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.
Бікалутамід не впливає на здатність керувати
автомобілем чи працювати зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі=
, що
зрідка може виникати сонливість. Пацієнти, які приймають цей препарат, пови=
нні
дотримуватися обережності.
Спосіб застосування та дози.
=
Дорослі
пацієнти чоловічої статі, включаючи пацієнтів літнього віку: перорально по
одній таблетці 150 мг один раз на добу.
Вістамід слід приймати безперервно, щонайменше
протягом 2 років чи до появи змін у розвитку захворювання.
=
Ниркова
недостатність: пацієнтам з нирковою недостатністю корекція доз=
и не
потрібна.
=
Печінкова
недостатність: пацієнтам із легкою печінковою недостатністю
корекція дози не потрібна. У пацієнтів із помірною чи тяжкою печінковою
недостатністю може спостерігатися підвищене накопичення препарату
Діти. Бікалутамід протипоказаний =
для
застосування дітям.
Передозування.
Немає даних щодо передозування у людей. Специфіч=
ного
антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним,
оскільки бікалутамід значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у
незміненому вигляді в сечі. При передозуванні показана загальна підтримувал=
ьна
терапія, включаючи моніторинг життєво важливих показників.
Побічні реакції.
Побічні реакції зазначено у таблиці 1 за частото=
ю:
дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті
(≥1/1000, ≤1/100), рідкі (≥1/10 000, ≤1/1000), дуже
рідкі (≤1/10 000), частота невідома (на основі доступних даних неможл=
иво
встановити частоту виникнення).
Таблиця 1
Система органів |
Частота |
Побічна реакція |
Порушення з боку крові та лімфатичної системи<= o:p> |
Часті |
Анемія |
Порушення з боку імунної системи |
Нечасті |
Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк,
кропив’янка |
Порушення метаболізму та харчування |
Часті |
Зменшення апетиту |
Психічні розлади |
Часті |
Зниження лібідо, депресія |
Порушення з боку нервової системи |
Часті |
Запаморочення, сонливість |
Судинні порушення |
Часті |
Припливи |
Порушення з боку середостіння, грудної клітки =
та
дихальної системи |
Нечасті |
Інтерстиціальна легенева хвороба. Є повідомлення про летальні випадки. |
Порушення з боку травної системи |
Часті |
Біль у животі, запор, диспепсія, метеоризм, ну=
дота |
Гепатобіліарні розлади |
Часті |
Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення
активності трансаміназ1 |
Рідкі |
Печінкова недостатність. Є повідомлення про
летальні випадки. |
|
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p> |
Дуже часті |
Висип |
Часті |
Алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся,
сухість шкіри, свербіж |
|
Порушення з боку нирок та сечовидільної систем=
и |
Часті |
Гематурія |
Порушення з боку репродуктивної системи та
молочних залоз |
Дуже часті |
Гінекомастія та болючість молочних залоз2=
|
Часті |
Еректильна дисфункція |
|
Загальні порушення та стан місця введення |
Дуже часті |
Астенія |
Часті |
Біль у грудній клітці, набряк |
|
Обстеження |
Часті |
Збільшення маси тіла |
1 Зміни з бо=
ку
печінки рідко є тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні
лікування чи після його припинення.
2 Більшість
пацієнтів, які отримують бікалутамід як
монотерапію, відмічають гінекомастію чи болючість молочних залоз. У ході
дослідження 5 % пацієнтів класифікували ці симптоми як тяжкі. Дуже рідко
гінекомастія може спонтанно не зникнути після відміни терапії, особливо піс=
ля
тривалого лікування.
Термін придатності. =
5 років.=
Умови
зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 10 та=
блеток
у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.
Категорія
відпуску. За
рецептом.
Виробник=
.
Сінтон Хіспанія, С. Л. (Synthоn
Hispaniа, S.L.).
Місцезна=
ходження.
Пол.
Лес Салінес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона,
08830, Іспанія.