ІНСТРУКЦ&#= 1030;Я

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ІРИНОТЕКАН ШИЛПА

(Irinotecan S= hilpa)

Склад:

дo= 0;юча речовина: іринотекан= ;;

1 мл концентратm= 1; містить іl= 8;инотекану гідрохлориk= 6;у тригідрату 20 мг, що
еквівалентl= 5;о 17,33 мг іринотеканm= 1;;

k= 6;опоміжні речовини: сорбіт 400, кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористовоk= 6;нева, вода для ін’єкцій.=

&= #1051;ікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.<= /span>

Основ= 085;і фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: прозорl= 0;й світло-жовт = 86;го кольору розчин, вільний від видимих механічних включень.

Фарм= ;акотерапев = 90;ична група. Антинеопла&= #1089;тичні засоби. Іринотекан.

Код АТХ L01X X19.

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фарм= ;акодинамік = 72;.

Дані експерименm= 0;альних досліджень.

Іриноте = 82;ан є напівсинтеm= 0;ичним похідним ка = 84;птотецину. Це протипухлиl= 5;ний лікарський засіб, що виступає специфічниl= 4; інгібітороl= 4; ДНК-топоізо = 84;ерази І. Під дією карбоксил-е = 89;терази у більшості = 090;канин іринотекан метаболізуn= 8;ться до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищен = 86;ї топоізомерk= 2;зи І та більш цитотоксичl= 5;ою порівняно з іринотеканl= 6;м відносно ря = 76;у ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригн= 110;чення
ДНК-топоізо = 84;ерази І під дією іринотеканm= 1; чи SN-38 призводить до пошкодженнn= 3; одного ланц= 02;га ДНК, що блокує репл= 10;каційну вилку та призводить до цитотокс = 80;чної дії. Було встановленl= 6;, що такий цит= 086;токсичний ефект є залежним ві = 76; часу та є спе&#= 1094;ифічним до
S-фk= 2;зи клітинного циклу.

Іриноте = 82;ан та SN-38 in vitro не розпізнаютn= 0;ся значною мірою Р-глікопрот = 77;їном мультирезиl= 9;тентним білком та чинять цитотоксичl= 5;у дію на клітинні лі = 85;ії, резистентнo= 0; до впливу доксорубіцl= 0;ну та вінбластинm= 1;. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлиl= 5;ної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарци = 85;ома протоки підшлунковl= 6;ї залози Р03, аденокарциl= 5;ома молочної залози МА16/С, аденокарциl= 5;оми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансl= 7;лантатів пухлин людини (аденокарци = 85;ома товстої кишки Со-4, аденокарциl= 5;ома молочної залози Мх-1, аденокарциl= 5;оми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефект = 80;вний проти пухли = 85;, що експресуютn= 0; Р-глікопрот = 77;їн мультирезиl= 9;тентний білок (вінкр= 080;стин- та доксорубіцl= 0;нрезистент= 085;і лейкемії Р 388). Крім протипухлиl= 5;ної активності, найбільш значущою фармакологo= 0;чною дією іринот = 77;кану є пригніченнn= 3; активності = 72;цетилхолін&#= 1077;стерази.
Дані клінічних досліджень.

- Комбінованk= 2; терапія першої ліні= 11; метастатичl= 5;ої колоректалn= 0;ної карциноми.=

·          У комбінованo= 0;й терапії з фо= 083;іновою кислотою (ФК) та 5-фторурацил= 086;м (5-ФУ).

Дослідж = 77;ння ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів з метастати = 95;ним колоректалn= 0;ним раком, які ра&#= 1085;іше не отримували лікування цього захво = 88;ювання. Лікування проходило з = 72; схемами застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату «1&nb= sp;раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») або «1 раз на тиждень». Пр= 080; режимі лікування «1 раз на 2 тижні» на 1-й&= nbsp;день після введення ір = 80;нотекану гідрохлориk= 6;у у дозі 180 мг/м^{2<=
/sup>
поверхні
тіла (1 раз на
кожні 2 тижн=
10;)
проводили
інфузії ФК (200 =
мг/м² повер=
хні
тіла
внутрішньоk=
4;енно
протягом
2 годин) та 5-ФУ
(400 мг/м²
поверхні
тіла
внутрішньоk=
4;енно
болюсно, піс=
083;я
чого ще 600 мг/м=
²
поверхні
тіла
протягом
22 годин
внутрішньоk=
4;енно
у вигляді
інфузії). На 2-й
день ФК та 5-ФУ
вводили у ти=
093;
самих дозах
та за тією ж
схемою. При
режимі
лікування «1&nb=
sp;раз
на тиждень»
протягом 6 т
=
80;жнів
після
введення ір
=
80;нотекану
гідрохлориk=
6;у
у дозі 80 мг/м^{2
поверхні
тіла провод
=
80;ли
інфузії ФК (500 =
мг/м²
поверхні
тіла
внутрішньоk=
4;енно
протягом 2 г
=
86;дин)
та 5-ФУ (2300 мг/м^{2
поверхні
тіла
протягом
24 годин
внутрішньоk=
4;енно
у вигляді
інфузії).}}}

У дослідженнo= 0; комбінованl= 6;ї терапії із з= 072;стосування&= #1084; двох описан= ;их вище режимі = 74; лікування ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 198 пацієнтів.

Таблиця 1

= ;

Комбінован= ;і режими=

(n=3D198)

1 раз на тиждень

(n=3D50)

1 раз на 2 тижні=

(n=3D148)

Іринотекан +5-ФУ/ФК=

5-ФУ/ФК=

Іринотекан +5-ФУ/ФК=

5-ФУ/ФК=

Іринотекан +5-ФУ/ФК=

5-ФУ/ФК=

= Частота відповіді

= ( %)

= 40,8 *

= 23,1 *

= 51,2 *

= 28,6 *

= 37,5 *

= 21,6 *

Значенн&#= 1103; р=

= p < 0,001

= p=3D0,045

= p=3D0,005

= Медіана до прогресува= 085;ня (місяців)

= 6,7=

= 4,4=

= 7,2=

= 6,5=

= 6,5=

= 3,7

= Значення р

= p < 0,001

= НЗ

= p=3D0,001

= Медіана тривалості відповіді (місяців)

= 9,3=

= 8,8=

= 8,9=

= 6,7=

= 9,3=

= 9,5=

= Значення р

= НЗ

= p=3D0,043

= НЗ

= Медіана тривалості відповіді та стабіліз&#= 1072;ції (місяців)

= 8,6=

= 6,2=

= 8,3=

= 6,7=

= 8,5=

= 5,6=

= Значення р

= p < 0,001

= НЗ

= p=3D0,003

= Медіана неефективн= 086;сті лікування (місяців)

= 5,3=

= 3,8=

= 5,4=

= 5,0=

= 5,1=

= 3,0=

= Значення р

= p=3D0,0014

= НЗ

= p < 0,001

= Медіана виживання (місяців)

= 16,8

= 14,0

= 19,2

= 14,1

= 15,6

= 13,0

= Значення р

= p=3D0,028

= НЗ

= p=3D0,041

НЗ: Не значущий.=

*: Згідно з аналізом, проведеним = 91; групі виконання вимог протоколу.=

При застосуванl= 5;і схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжк = 86;го ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували = 90;ерапію іринотеканl= 6;м у комбінаці= 11; з
5-ФУ/ФК, та 25,6 % – у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропеніo= 1; тяжкого ступеня (кількість нейтрофіліk= 4; менша за 500 кл&= #1110;тин/мм³) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували = 10;ринотекан у комбінаці= 11; з 5-ФУ/ФК, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточногl= 6; погіршення = 89;тану здоров’я у г= 088;упі комбінованl= 0;х режимів із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; була значно більшою, ніж у групі лікування л = 80;ше 5-ФУ/ФК (р=3D0,046).

Якість життя у цьом= 091; дослідженнo= 0; ІІІ фази оці= 085;ювали за допомого= 02; опитувальнl= 0;ка EORTC QLQ-C30. Час до остаточногl= 6; погіршення = 91; групі лікув = 72;ння іринотеканl= 6;м був стабільно довшим. Поступові зміни показ = 85;ика Глобальногl= 6; Стану Здоров’я/як = 86;сті життя у груп= 110; комбінованl= 6;ї терапії із з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; були трохи кращими (хоч= 072; і не значущо), що свідчить про можливість ефективногl= 6; застосуван&#= 1085;я іринотеканm= 1; у складі комбінованl= 6;ї терапії без погіршення якості житт= 03;.

·          У комбінованo= 0;й терапії з бевацизумаk= 3;ом.

Оцінку застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у в комбінаці= 11; з іринотека = 85;ом/5-ФУ/ФК як лікуванн= 03; першої ліні= 11; метастатичl= 5;ої карциноми товстої або прямої кишк = 80; було проведено у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому клінічному дослідженнo= 0; фази ІІІ з активним контролем (дослідженн= 03; AVF2107g). Додавання бевацизумаk= 3;у до комбінації
іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК призводило до статистичнl= 6; значущого підвищення загальної виживаностo= 0;. Клінічна користь, оцінювана з = 72; показником загальної виживаностo= 0;, була очевидною у всіх попере = 76;ньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обран= 110; за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванl= 5;ям первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичl= 5;ого процесу. Результати оцінки ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; AVF2107g наведено у таблиці 2 ни = 78;че.

Таблиця 2

= ;

Група 1

Іринотека&#= 1085;/5-ФУ/ФК + плацебо

Група 2

Іринотека&#= 1085;/5-ФУ/ФК + Авастин^а

= Кількість пацієнтів

= 411=

= 402=

З = 72;гальна виживаніст= 100;

- Медіана (місяців)

15,6

20,3

- 95 % довірчий інтервал

14,29–16,99

18,46–24,18

- Співвіднош= 077;ння ризиків^б

0,660

- Значення р

0,00004

Виживання без прогресува= 085;ня

- Медіана (місяців)

6,2

10,6

- Співвіднош= 077;ння ризиків

0,54

- Значення р

<0,0001

Загальна частота відповіді

- Частота ( %)

34,8

44,8

- 95 % ДІ

30,2–39,6

39,9–49,8

= - Значення р

= ;

= 0,0036

Т = 88;ивалість відповіді

= - Медіана (місяців)

= 7,1=

= 10,4

= - 25–75 процентиль (місяців)

= 4,7–11,8

= 6,7–15,0

= ^а – 5 мг/кг через кожні 2 тижн= 10;;

^б – по = 88;івняно з контрольноn= 2; групою.

·          У режимі комбінованl= 6;ї терапії з цетуксимабl= 6;м.

Рандомі = 79;оване дослідженнn= 3; EMR 62 202-013 з участю= 599 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; з або без додаванням інфузій
5-ФУ/ФК (599 паціn= 8;нтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, я= 082;і характеризm= 1;валися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективносm= 0;і, отримані у цьому дослідженнo= 0;, наведено у таблиці 3 ни = 78;че.

Таблиця 3

Зм&= #1110;нна/ статистичн= 110; дані

Загальна кількість пацієнтів

Група пацієнтів з диким типом гена KRAS

Цетуксима&#= 1073; + іринотекан = +
5-ФУ/ФК<= /o:p>

(N=3D599)<= /o:p>

Іринотека = 85; +
5-ФУ/ФК (N=3D559)=

Цетуксима&#= 1073; + іринотекан + =
5-ФУ/ФК<= /o:p>

(N=3D17= 2)

Іринотека = 85; +
5-ФУ/ФК (N=3D176)

Час= 090;ота об’єктивно= 111; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)

- % (95 % ДІ)

46,9 (42,9; 51= ,0)

38,7 (34,8; 42= ,8)

59,3 (51,6; 66= ,7)

43,2 (35,8; 50= ,9)

= - Значення р

= 0,0038

= 0,0025

Час виживання без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я

= - Співвіднош= 077;ння ризиків (95 % CI)

= 0,85 (0,726; 0,998)

= 0,68 (0,501; 0,934)

= - Значення р

= 0,0479

= 0,0167

= ДІ – дові&#= 1088;чий інтервал.

·          У комбінованo= 0;й терапії з капецитабіl= 5;ом.

Результ = 72;ти рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази (CAIRO) підтверджуn= 2;ть застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у у початкові = 81; дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних двох = 090;ижнів з трьох) у комбінації = 79; іринотеканl= 6;м як терапії п= 077;ршої лінії для лікування пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. 820 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у групи послідовноk= 5;о лікування (n=3D410) або комбінованl= 6;ї терапії (n=3D410). Послідовне лікування складалося = 79; терапії першої ліні= 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 125= 0 мг/м²поверхні тіла 2 рази н= 072; добу протягом 14 д= 085;ів), терапії другої ліні= 11; (іринотекан 350 мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованl= 6;ї терапії третьої лінії (капец= 080;табін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 д= 085;ів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Комбінованk= 2; терапія складалася = 79; терапії першої ліні= 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази н= 072; добу протягом 14 д= 085;ів) у поєднанні = 079; іринотеканl= 6;м (250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої ліні= 11; (капецитабі = 85; 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази н= 072; добу протягом 14 д= 085;ів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). = Усі цикли лікування проводили з інтервалом = 74; 3 тижні. Під час лікування першої ліні= 11; медіана виживання без прогресуваl= 5;ня у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 &#= 1084;ісяця (95 % ДІ: 5,1–6,2 міс= 103;ця) для лікування капецитабіl= 5;ом як монотера = 87;ією та 7,8 місяця (95 %&nb= sp;ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р=3D0,0002).

Результ = 72;ти проміжного аналізу багатоцентl= 8;ового рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджуn= 2;ть можливість застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у у початкові = 81; дозі 800 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів з трь= 086;х) у комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м та бевацизу = 84;абом як терапії першої ліні= 11; для лікуван = 85;я пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. 115 пацієнтів було рандомізовk= 2;но для лікування комбінацієn= 2; капецитабіl= 5;у та іринотеканm= 1; (XELIRI) та бевацизумаk= 3;ом: капецитабіl= 5; (800 мг/м² поверхні тіла 2 рази н= 072; добу протягом 2 тижнів із с= 077;миденною перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30&n= bsp;хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бе&#= 1074;ацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30&#= 8211;90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні); зага&#= 1083;ом 118 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у групу лікування капецитабіl= 5;ом у комбінаці= 11; з оксаліплатl= 0;ном та бевацизумаk= 3;ом: капецитабіl= 5; (1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази н= 072; добу протягом 2 тижнів з се= 084;иденною перервою), оксаліплатl= 0;н (130 мг/м² поверхні тіла у вигляді дво = 75;одинної інфузії у 1-й &#= 1076;ень кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бе&#= 1074;ацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30&#= 8211;90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Вижи&#= 1074;ання без прогресуваl= 5;ня через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати = 83;ікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумаk= 3;ом та 74 % – у групі лікування XELOX та бевацизумаk= 3;ом. Загальна частота відповіді (повна та часткова ві = 76;повідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаk= 3;) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаk= 3;).

- Монотерапіn= 3; як терапія другої ліні= 11; метастатичl= 5;ої колоректалn= 0;ної карциноми.

Були проведені клінічні дослідженнn= 3; ІІ/ІІІ фази із застосуванl= 5;ям схеми дозування 1 = 88;аз на 3 тижні дл= 103; лікування більше 980 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективнl= 0;м. Ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; оцінювали у 765 пацієнтів, які на момен= 090; включення у дослідженнn= 3; мали документалn= 0;но підтверджеl= 5;е прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при застосуванl= 5;і 5-ФУ.

Таблиця 4

ІІІ Фаза

Іринотекан порівняно з підтримуюч= 080;м лікуванням

Іринотекан порівняно з 5-ФУ

Іринотекан= ;

n=3D183

Підтримуюч= ;е лікування

n=3D90

Значення р

Іринотекан= ;

n=3D127

5-ФУ

n=3D129

Значення р

= Виживання без прогресува= 085;ня через 6 міся&#= 1094;ів (%)

= НЗ

= НЗ

= ;

= 33,5 *

= 26,7

= p=3D0,03=

= Виживання через 12 місяців (%)

= 36,2 *

= 13,8

= p=3D0,0001

= 44,8 *

= 32,4

= p=3D0,0351

= Медіана виживання (місяців)

= 9,2*

= 6,5=

= p=3D0,0001

= 10,8*

= 8,5=

= p=3D0,0351

НЗ – не застосовно.

*&= nbsp; – Статисти = 95;но значуща різниця.

У дослідженнn= 3;х ІІ фази, проведених = 79; участю 455 пацієнтів із застосув = 72;нням схеми дозування 1 = 88;аз на 3 тижні виживання без прогресуваl= 5;ня через 6 місяц&#= 1110;в становило 30 %, а медіана виживання становила 9 = 84;ісяців. Медіана до прогресуваl= 5;ня становила 18 тижнів.

Також були проведені дослідженнn= 3; ІІ фази без порівняння = 79; участю 304 пацієнтів, яким вводил = 80; лікарський засіб у дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньоk= 4;енних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих &= #1076;ослідження= ;х медіана до прогресуваl= 5;ня становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 = 084;ісяців. Профіль безпечностo= 0;, що спостері = 75;ався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування з = 72; щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м²&#= 1087;оверхні тіла, був подібним до показників, = 086;триманих у дослідженнn= 3;х схеми введення пр = 77;парату 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епі = 79;оду рідких випорожненn= 0; становила 11 днів.

- У комбінованo= 0;й терапії з цетуксимабl= 6;м після неефективнl= 6;сті цитотоксичl= 5;ої терапії із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;.

Ефектив = 85;ість застосуванl= 5;я комбінації = 94;етуксимабу та іринотеканm= 1; досліджуваl= 3;и у двох клінічних дослідженнn= 3;х. Загалом комбінованm= 1; терапію отримали 356 пацієнтів з метастати = 95;ним колоректалn= 0;ним раком, що експресуваk= 4; рецептори д = 86; епідермальl= 5;ого фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксичl= 5;а терапія із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; виявилася неефективнl= 6;ю. Мінімальниl= 1; індекс стан = 91; здоров’я за Карновськиl= 4; становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – = 805; 80 балам.

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; EMR 62 202-007 порівнювалl= 0; застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї терапії цетуксимабl= 6;м та іринотеканl= 6;м (218 пацієнтів) із монотерапіn= 8;ю цетуксимабl= 6;м (111 пацієнтів).=

У відкритому дослідженнo= 0; IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджуваl= 3;и комбінованm= 1; терапію (138 па&= #1094;ієнтів).

Результ = 72;ти оцінки ефективносm= 0;і, отримані у цих дослідженнn= 3;х, наведені у таблиці 5 ни = 78;че.

Таблиця 5

Дослідж&#= 1077;ння

N

Частота об’єктивно= 111; відповіді²<= o:p>

Частота контролю хвороби¹<= /span><= o:p>

Виживан&#= 1085;я без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, місяці

Тривалі&#= 1089;ть загальної виживаност= 110;, місяців<= o:p>

= ;

= ;

n ( %)=

95 % ДІ

n ( %)=

95 % ДІ

Медіана

95 % ДІ

Медіана

95 % ДІ

Цетуксимаб= ; + іринотекан

EMR 62 202-007

218=

50

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6=

7,6; 9,6

IMCLCP02- 9923

138

21

(15,2)

9,7; 22,3

84

(60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб= ;

EMR 62 202-007

111=

12 (10,8)

5,7; 18,1

36

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

ДІ – до= ;вірчий інтервал.

¹–частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабіль = 85;им перебігом захворюванl= 5;я протягом щонайменше 6&nb= sp;місяців).

² –частота об’єктивноo= 1; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показникамl= 0; частоти об’єктивноo= 1; відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресуваl= 5;ня комбінація цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; є більш ефективною, = 085;іж монотерапіn= 3; цетуксимабl= 6;м. У рандомізо = 74;аному дослідженнo= 0; не було продемонстl= 8;овано впливу на загальну виживаністn= 0; (співвіднош = 77;ння ризиків 0,91, значення р=3D0,48).

Фармако = 82;інетика/фар&= #1084;акодинамік= ;а.

Виражен= 10;сть основних проявів токсичностo= 0;, що мали місц= 077; при застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та = 084;етаболіту SN-38. Була встановленk= 2; значуща кор = 77;ляція між вираженістn= 2; гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; (мінімальні значення, до яких знижув = 72;лися рівні лейкоцитів та нейтрофіліk= 4;) або діареї т= 072; значеннями AUC для іринотеканm= 1; та метаболі = 90;у SN-38 при монотерапіo= 1;.

·      Паці= ;єнти зі зниженою активністю UGT1= A1.

Уридинд = 80;фосфат-глюк&= #1091;ронілтранс= ;фераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічнo= 0;й інактиваціo= 1; SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, з утворення = 84; неактивногl= 6;
SN-38-глюкуронід= ;у (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризm= 1;ється високим поліморфізl= 4;ом, що призводи = 90;ь до різного ступеня впливу на метаболізм = 91; пацієнтів. Один особливий варіант ген = 72; UGT1A1 містить поліморфну ділянку в області промотора; цей варіант носить назв = 91; UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові по = 88;ушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера аб = 86; синдром Кріглера-На = 81;яра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результати мета-аналіз = 91; свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-На = 81;яра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жил= 100;бера) входять до групи підвищеногl= 6; ризику виникнення гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; (3 та 4 ступені&= #1074;) після введення середніх аб = 86; високих доз іринотеканm= 1; (> 150 мг/м²). Взаємозв’яk= 9;ок між генотипом UGT1A1 та виникнен = 85;ям діареї внаслідок дії іринотеканm= 1; не встановл = 77;но.

На даний час недостатньl= 6; клінічних даних для висновку щодо доцільностo= 0; генотипуваl= 5;ня пацієнтів з = 72; алелями UGT1A1.=

Фармако= 082;інетика.<= /p>
У дослідженнo= 0; І фази з участю 60 пацієнтів, які кожні 3 тижні отрим = 91;вали іринотекан = 91; дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньоk= 4;енної інфузії, бул= 086; продемонстl= 8;овано, що профіль виведення іринотеканm= 1; має двофазн = 80;й або трифазний х = 72;рактер. Середній кліренс препарату з плазми кров= 10; становив 15 л/год/м², а об’єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані (Vss) станl= 6;вив 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведk= 7;ння з плазми у першій фазі трифазної моделі стан = 86;вив 12 хвилин, у другій фазі = 211; 2,5 години, а період напіввиведk= 7;ння в кінцевій фазі станов = 80;в 14,2 години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а с&#= 1077;редня тривалість = 82;інцевого періоду напіввиведk= 7;ння цієї сполук = 80; становить 13,8 години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендовk= 2;ної дози 350 мг/м² поверхні тіла середн= 10; значення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і становили 7,7 мкг/мл для іринотеканm= 1; та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/м&= #1083; відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуалn= 0;ні зміни фармакокінk= 7;тичних характерисm= 0;ик.

Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики іринотеканm= 1; був проведений = 91; вибірці 148 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан = 91; різних доза = 93; та за різним= 080; схемами дозування у дослідженнn= 3;х ІІ фази. Фармакокінk= 7;тичні параметри, встановленo= 0; за допомого= 02; трикамерноo= 1; моделі, були подібними д = 86; параметрів, отриманих під час досліджень = 30; фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотеканm= 1; (СРТ-11) та SN-38 зрос= ;тає пропорційнl= 6; до введеної до = 79;и СРТ-11. Фармакокінk= 7;тика цих сполук н= 077; залежить ві = 76; кількості попередніх циклів лікування т = 72; схеми дозування.=

Зв’язув = 72;ння з білками плазми in vitro становило приблизно 65 % для іринотеканm= 1; та приблизн = 86; 95 % для SN-38.

Дослідж = 77;ння балансу мас = 80; та метаболізмm= 1; із застосуванl= 5;ям препарату, міченого із = 86;топом ¹⁴С, продемонстl= 8;ували, що більш ніж 50= % введеної внутрішньоk= 4;енно дози іринотеканm= 1; виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді, при= 095;ому 33 % дози виводиться = 79; калом (переважно з= 072; допомогою жовчі) та 22 % – o= 0;з сечею.

Кожен з д&#= 1074;ох наступних шляхів метаболізмm= 1; забезпечує перетворенl= 5;я мінімум 12 % дози:

- гідроліз пі = 76; дією карбоксилеl= 9;терази з утворення = 84; активного метаболіту SN-3= 8, що виводить = 89;я з організму переважно з = 72; рахунок глю = 82;уронізації з подальшим виведенням глюкуроновl= 6;го кон’югату з = 72; допомогою печінки та нирок (менш н&#= 1110;ж 0,5 % дози іринотеканm= 1;). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшом = 91; зазнає гідр = 86;лізу у кишковому тракті;

- окислення з = 72; допомогою цитохромів P450= 3A призводить до розриву зовнішньогl= 6; піперидиноk= 4;ого кільця з утворенням похідного а = 84;інопентано&#= 1074;ої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Незміне = 85;ий іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі кров= 10;. Далі у поряд= 082;у зниження кількості йдуть похідне амі = 85;опентаново&#= 1111; кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє зн = 72;чущу цитотоксичl= 5;у дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази, кліренс іринотеканm= 1; знижується = 87;риблизно на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг іринотеканm= 1;/м² поверхні тіла призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі кров= 10;, як і при введ&#= 1077;нні 350 мг іринотеканm= 1;/м² поверхні тіла пацієнтам з пухлиною з нормальнимl= 0; показникамl= 0; функції печінки.

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показ= 072;ння.

Лікуван = 85;я пацієнтів з поширеним колоректалn= 0;ним раком:

·       у комбінації = 79; 5-фторурацил= ;ом (5-ФУ) та фоліно= ;вою кислотою (ФК) пацієнтам, які не отримували попередньоo= 1; хіміотерап&#= 1110;ї для лікування поширеного = 79;ахворюванн&#= 1103;;

·       як монотерапіn= 3; пацієнтам, яким встановленl= 0;й режим лікування і = 79; застосуванl= 5;ям
5-ФУ виявився неефективнl= 0;м.

У комбінації = 79; цетуксимабl= 6;м іринотекан застосовувk= 2;ти для лікування метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку з диким типом гена KRAS, що експресу= 08; рецептори д = 86; епідермальl= 5;ого фактора рос = 90;у пацієнтам, які раніше н= 077; отримували = 83;ікування від метастатичl= 5;ого раку або для &#= 1103;ких цитотоксичl= 5;е лікування і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; виявилося неефективнl= 0;м.

У комбінації = 79; 5-ФУ, ФК та бевацизумаk= 3;ом іринотекан застосовувk= 2;ти як терапію першої ліні= 11; пацієнтам і = 79; метастатичl= 5;ими карциномамl= 0; товстої або прямої кишк = 80;.

У комбінації = 79; капецитабіl= 5;ом (з додавання= 084; бевацизумаk= 3;у або без нього) ірино= 090;екан застосовувk= 2;ти як терапію першої ліні= 11; пацієнтам і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком.

Протипоказ&= #1072;ння.

•          Хронічні запальні захворюванl= 5;я кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

•          Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; до іринотеканm= 1; гідрохлориk= 6;у тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентіk= 4; лікарськог&#= 1086; засобу Іринотекан Шилпа.

•          Період вагі= тності або годуван = 85;я груддю.

•          Рівень білірубіну вище верхньої ме = 78;і норми більш ніж у 3 рази.

•           Тяжка недостатніl= 9;ть кісткового мозку.

•          Загальн = 80;й стан пацієнта > 2 (з= 072; класифікацo= 0;єю ВООЗ).<= /p>
•          Супутнє лікування звіробоєм.=

•          Супутнє застосуванl= 5;я живих атенуйованl= 0;х вакцин (наприклад, вакцина проти жовто= 11; гарячки).

Особливі заходи безпеки.

<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -bidi-font-family: "Arial CYR";letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language: RU'>Під час приготуванl= 5;я та введення іринотекану слід бути обережними та користув = 72;тися окулярами, маскою та рукавичкамl= 0;. Якщо концентрат або приготовлеl= 5;ий розчин для інфузій потр&= #1072;пив на шкіру, його слід негайно повністю змити водою = 079; милом. &= #1071;кщо концентрат або приготовлеl= 5;ий розчин для інфузій потр&= #1072;пив на слизові оболонки, їх слід негайн = 86; промити водою.

Знищ&= #1077;ння

У= сі матеріk= 2;ли, що використовm= 1;валися для розведе = 85;ня і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартниm= 3; процедур дл= 03; цитостатикo= 0;в.

Розч= ;ин препарату І = 88;инотекан Шилпа у розчинах дл= 03; інфузій (0,9 % розчин (маса/об’єм) натрію хлориду та 5 % розчин (маса/об’єм) глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільнісm= 0;ь протягом до 28 днів за умови захищення від дії світла та зберігання = 91; контейнераm= 3; з поліетиленm= 1; низької щільності або ПВХ-конт= 077;йнерах при 5 °C або 30 °C. Було продемонстl= 8;овано, що при відсутностo= 0; захисту від = 089;вітла розчин зберігає фізико-хімі = 95;ну стабільнісm= 0;ь до 3 днів.

Водн= ;очас з метою зниження ризику мікробіолоk= 5;ічної контамінацo= 0;ї рекомендовk= 2;но готувати розчини для інфузії безпосередl= 5;ьо перед введенням т = 72; проводити інфузії яко = 84;ога швидше післ= 03; приготуванl= 5;я розчину. Якщ= 086; розчин не введено одразу післ= 03; приготуванl= 5;я, то відповідалn= 0;ність за умови та т&#= 1077;рмін зберігання розчину до моменту йог = 86; введення несе користувач. Якщо розчин не готували = 074; контрольовk= 2;них та валідованиm= 3; асептичних умовах, його слід зберігати п = 88;и 2–8 °C протягом не довше ніж 24 години.

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Немо= ;жливо виключити взаємодію між іриноте = 82;аном та блокаторамl= 0; нейром’язоk= 4;ої взаємодії. Оскільки ір = 80;нотекан чинить антихолінеl= 9;теразну дію, препара= 090;и, що також чинять антихолінеl= 9;теразну дію, можуть збільшуватl= 0; тривалість нейром’язоk= 4;ого блокування сульфаметоl= 5;ію та протидія = 90;и нейром’язоk= 4;ому блокуванню недеполяриk= 9;уючих препаратів.

Резу= ;льтати декількох досліджень продемонстl= 8;ували, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я протисудомl= 5;их препаратів-= 10;ндукторів CYP3A (наприклад карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л або фенітої = 85;) знижує рівень експозиції іринотеканm= 1;, SN-38 та SN-38-глюкуронід= ;у, та призводить до зменшенн= 03; фармакодинk= 2;мічного ефекту. Дія т&#= 1072;ких протисудомl= 5;их препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуронід= ;у на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3= A, зниження рівня експозиції іринотеканm= 1; та його метаболітіk= 4; може бути зу= 084;овлене також посиленою глюкуронізk= 2;цією та більш інтенсивниl= 4; виведенням = 79; жовчю.

У результаті дослідженнn= 3; було встановленl= 6;, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я кетоконазоl= 3;у призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту
SN-38 підвищувал= ;ась на 109 % порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; як монотерапіo= 1;.

Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при лікуван = 85;і пацієнтів, які одночасно приймають і = 85;гібітори (наприклад кетоконазоl= 3;) або індукто = 88;и (наприклад рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн аб = 86; апалутамід) метаболізмm= 1; лікарських препаратів через цитохром P450 3A4. Одночасне застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та індуктор= 10;в/інгібітор&= #1110;в цього метаболічнl= 6;го шляху може призводити до зміни інтенсивноl= 9;ті метаболізмm= 1; іринотеканm= 1;, тому такого одночасногl= 6; застосуванl= 5;я слід уникат = 80; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Одно= ;часне застосуванl= 5;я 5-ФУ/ФК у складі комб= 10;нованої терапії не змінює фармакокінk= 7;тику іринотеканm= 1;.

Атазанавір&= #1091; сульфат. Одночасне застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; з атазанаві = 88;у сульфатом (інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може під&#= 1074;ищувати системну експозицію активного метаболіту іринотеканm= 1; SN-38. Лікарям сл= 10;д враховуватl= 0; цю можливість при одночас = 85;ому призначеннo= 0; цих двох пре= 087;аратів.

= Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичl= 5;их препаратів.

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений = 88;изик розвитку тр = 86;мбоемболіч&#= 1085;их явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай сл= 10;д застосовувk= 2;ти антикоагулn= 3;нти. У разі наявн= 086;сті показань до застосуванl= 5;я антикоагулn= 3;нтів-антаго&#= 1085;істів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролюваm= 0;и показник Міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення. Це пов’язан = 86; з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном = 94;их препаратів, високою індивідуалn= 0;ною варіабельнo= 0;стю показників тромбогеннl= 6;сті крові та можливістю взаємодії п = 77;роральних антикоагулn= 3;нтів і протирако = 74;их хіміотерапk= 7;втичних препаратів.

Проm= 0;ипоказане одночасне застосуванl= 5;я наступних лікарських засобів із препаратом = 30;ринотекан Шилпа (д= ;ив. розділ «Протипокаk= 9;ання»).=

- Живі атенуйованo= 0; вакцини (наприклад, вакцина проти жовто= 11; гарячки) – через ризик розвитку генералізоk= 4;аної реакції на вакцину з можливим летальним наслідком (наприклад інфекцій). Такий ризик збільшуєтьl= 9;я у пацієнтів із пригнічениl= 4; імунітетом внаслідок основного захворюванl= 5;я. Слід застос = 86;вувати інактивоваl= 5;і вакцини, якщ= 086; вони існуют= 00; (поліомієлі = 90;), однак реакція організму н = 72; такі вакцин = 80; може бути зменшена.=

- Звіробій (Hypericum perforatum) – через зниження рівня SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженнo= 0; фармакокін&#= 1077;тики (n=3D5), де іринотекан = 91; дозі 350 мг/м² поверхні тіла вводил = 80; у комбінаці= 11; зі звіробоє = 84; (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігаl= 3;ося зниження концентрацo= 0;ї SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, у плазмі крові на 42 %.

Не рекомендовk= 2;но одночасно застосовувk= 2;ти наступні лікарські засоби із препаратом = 30;ринотекан Шилпа.

Одноч= 072;сне застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та потужних інгібіторіk= 4; або індукторів цитохрому P450 3= A4 (CYP3A4) (наприклад карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоін аб = 86; апалу&#= 1090;амід) може призводити до зміни інтенсивноl= 9;ті метаболізмm= 1; іринотеканm= 1;, тому такого одночасногl= 6; застосуванl= 5;я слід уникат = 80; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Насm= 0;упні лікарські засоби застосовувk= 2;ти разом із препаратом = 30;ринотекан Шилпа слід з обережністn= 2;.

-   Циклоспори&= #1085;, такролімус R= 11; через ризик надмірного пригніченнn= 3; імунної системи з ри= 079;иком розвитку проліферацo= 0;ї лімфоцитів.

Інфо= ;рмація щодо впливу цетуксимабm= 1; на профіль безпечностo= 0; іринотеканm= 1; або про анал= 086;гічний вплив іринотеканm= 1; на цетуксим = 72;б відсутня.=

Резу= ;льтати специфічноk= 5;о дослідженнn= 3; взаємодії між лікарськимl= 0; засобами не продемонстl= 8;ували значного впливу бевацизумаk= 3;у на фармакокінk= 7;тику іринотеканm= 1; та його активного метаболіту SN-3= 8. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичностo= 0; внаслідок їхніх фармакологo= 0;чних властивостk= 7;й.

Інші комбінації.

Ант= 080;неопластич&= #1085;і засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацил= 091;). Побічні ефе = 82;ти іринотеканm= 1;, такі як мієлосупреl= 9;ія, можуть посилюватиl= 9;я іншими протипухлиl= 5;ними препаратамl= 0;, що мають подібний профіль побічних ефектів.=

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Застосовув&= #1072;ти Іринотека = 85; Шилпа слід = 074;инятково у відділенн= 10;, що спеціалізуn= 8;ться на проведен = 85;і цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї. Цей лікарсь = 82;ий засіб слід застосовувk= 2;ти лише під контролем лікаря із досвідом проведення протираковl= 6;го хіміотерапk= 7;втичного лікування.=

Врах= ;овуючи характер та частоту розвитку по = 73;ічних реакцій, у наступних випадках ір = 80;нотекан необхідно застосовувk= 2;ти лише після оцінки співвідношk= 7;ння очікуваної користі та м= 086;жливих ризиків від лікування:=

- для лікування пацієнтів і = 79; факторами ризику, зокрема пацієнтів і = 79; показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2.

- В окремих рідкісних випадках, коли вважає = 90;ься, що пацієнти навряд чи будуть дотр = 80;муватися рекомендацo= 0;й щодо лікування побічних ре = 72;кцій (необхідніс = 90;ь негайного т = 72; довготриваl= 3;ого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченl= 6;ї діареї). Таким пацієнтам р = 77;комендуєть&#= 1089;я ретельний нагляд в умовах стаціонару.

Відстрочен&= #1072; діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливи = 81; ризик розвитку відстроченl= 6;ї діареї, що виникає більш ніж через 24 години після засто = 89;ування іринотеканm= 1;, та в будь-який момент до по= 095;атку нового цикл = 91; лікування. При монотер = 72;пії медіана розвитку першого епізоду рід = 82;их випорожненn= 0; становила 5 днів з моме= 085;ту введення ір = 80;нотекану. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікаря про розвиток діареї та негайно розпочати в= 10;дповідну терапію.

До групи підвищеногl= 6; ризику розвитку ді = 72;реї належать пацієнти, як= 110; раніше отримували променеву терапію зон = 80; живота або таза, пацієнти, у яких на поча= 090;ковому рівні має місце гіперлейкоm= 4;итоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³<= /span> 2 та жінки. У разі відсут = 85;ості належного лікування діарея може = 089;тановити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю.

Післ= ;я першого епізоду рідких випорожненn= 0; пацієнту слід негайн = 86; розпочинатl= 0; прийом великої кількості рідини, що містить еле = 82;троліти, та проводит = 80; відповідне протидіареl= 1;не лікування. Проводити протидіареl= 1;не лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили іри = 85;отекан. Після виписки з лікарні пацієнту слід отрима = 90;и призначені препарати, щоб мати мож= 083;ивість розпочати лікування діареї одразу післ= 03; її виникнен = 85;я. Крім того, пацієнти повинні пов= 10;домити свого лікар= 03; з відділенн= 03;, в якому паці= 108;нту вводили іри = 85;отекан, про виникнення діареї.

Реко= ;мендоване на даний час &#= 1087;ротидіарей= не лікування полягає у застосуванl= 5;і великих доз лопераміду (4 мг на перше застосуванl= 5;я та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 г= 086;дин після останнього епізоду рідких випо = 88;ожнень. Схема лікування н = 77; підлягає мо = 76;ифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувk= 2;ти довше 48 годи= 085; у зв’язку з ризиком розвитку паралітичнl= 6;ї кишкової непрохідноl= 9;ті; водночас лікування н = 77; повинно тривати менше 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжуn= 8;ться тяжкою нейтропеніn= 8;ю (кількість нейтрофіліk= 4; менше 500 клітин/мм^{3),
додатково д
=
86;
протидіареl=
1;ного
лікування с
=
83;ід
з
профілактиm=
5;ною
метою
застосовувk=
2;ти
антибіотикl=
0;
широкого
спектра.}=

Дода= ;тково до застосуванl= 5;я антибіотикo= 0;в для лікування діареї рекомендовk= 2;но госпіталізm= 1;вати пацієнтів у наступних випадках:=

- діарея, що супроводжуn= 8;ться гарячкою;=

-   діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацo= 0;ю внутрішньоk= 4;енним шляхом);

- діарея, що зберігаєтьl= 9;я протягом 48 годин післ= 103; початку лікування високими дозами лопе = 88;аміду.

Лопе= ;рамід не слід застосовувk= 2;ти з профілакт = 80;чною метою навіт= 00; пацієнтам, у яких протяг = 86;м попередніх циклів лікування розвиваласn= 3; відстроченk= 2; діарея.

Паці= ;єнтам із діареєю тяжкого ступеня рек = 86;мендовано зменшити до = 79;у у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вплив на систему крові.

У клінічних дослідженнn= 3;х частота нейтропеніo= 1; 3–4 ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичностo= 0; Національнl= 6;го інституту раку (NCI CTC) була значно вищо= 02; у пацієнтів, яким раніше проводили опроміненнn= 3; органів малого таза/= 095;еревної порожнини, порівняно з = 087;ацієнтами, які такого опроміненнn= 3; не отримували. Пацієнти з п= 086;чатковим рівнем загального сироватковl= 6;го білірубіну 1,0 мг/дл або більше тако = 78; мали значно вищу імовір = 85;ість виникнення нейтропеніo= 1; 3–4 ступеня під час першого циклу терапії пор= 10;вняно з пацієнтам = 80;, у яких рівен= 100; білірубіну = 73;ув менше 1,0 мг/дл.=

Прот= ;ягом лікування і = 88;инотеканом рекомендовk= 2;но щотижня контролюваm= 0;и показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджатl= 0; про ризик розвитку не = 81;тропенії та про значущість гарячки. Нео= 073;хідно негайно розпочинатl= 0; лікування фебрильної нейтропеніo= 1; (температур = 72; > 38&= nbsp;°C та кількіст= 00; нейтрофіліk= 4; ≤ 1000 клітин/мм= ³) в умовах стаціонару із внутрішньоk= 4;енним введенням антибіотикo= 0;в широкого спектра дії.

Паці= ;єнтам з ускладненнn= 3;ми тяжкого ступеня з боку систем = 80; крові рекомендовk= 2;но зменшити до = 79;у у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У пацієнтів з = 076;іареєю тяжкого ступеня підвищуєтьl= 9;я ризик розвитку інфекцій та проявів гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз кров= 10;.

Порушення з боку печінк = 80;.

На пl= 6;чатковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Паці= ;єнтам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази слід щотижн= 03; контролюваm= 0;и показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі з= 085;иженням кліренсу іринотеканm= 1; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика») та підвищеним ризиком гематотоксl= 0;чності. Пацієнтам з рівнем білі = 88;убіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази – див. розділ «Протипокаk= 9;ання».
Нудота та блювання.=

Пере= ;д початком кожного курсу лікування і = 88;инотеканом рекомендуєm= 0;ься з профілактиm= 5;ною метою засто = 89;овувати протиблюваl= 3;ьні препарати. При застосуванl= 5;і препарату ч = 72;сто повідомлялl= 6;ся про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, щ= 086; супроводжуn= 8;ться відстроченl= 6;ю діареєю, потребують госпіталізk= 2;ції у найкоротшиl= 1; термін для проведення належного лікування.=

Гострий холінергічl= 5;ий синдром.

У разі відсут = 85;ості клінічних протипоказk= 2;нь (див. розділ «Побічні реакції») у випадку роз = 74;итку гострого холінергічl= 5;ого синдрому (ра= 085;ня діарея у комбінації = 79; різними іншими озна = 82;ами та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищен = 77; слиновиділk= 7;ння) слід вводит = 80; 0,25 мг атропін&= #1091; сульфату підшкірно.=

Появ= ;у цих симптомів, які можуть спостерігаm= 0;ися протягом аб = 86; одразу післ= 03; інфузії іри = 85;отекану, пов’язують = 79; антихолістk= 7;разною активністю = 87;очаткової сполуки іринотеканm= 1;. Передбачаєm= 0;ься, що при застосуванl= 5;і більш високих доз іринотеканm= 1; частота їх виникнення зростатиме.

Ліку= ;вати пацієнтів з астмою слід = 079; обережністn= 2;. Пацієнтам з гострим холінергічl= 5;им синдромом тяжкого ступеня перед застосуванl= 5;ям наступних доз іриноте = 82;ану рекомендовk= 2;но проводити профілактиm= 5;не лікування атропіну сульфатом.=

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканl= 6;м можливі неч = 72;сті випадки розвитку інтерстиціk= 2;льної хвороби легенів, що проявляєтьl= 9;я у вигляді утворення інфільтратo= 0;в у легенях. Інтерстиціk= 2;льна хвороба легенів мож = 77; призводити до летального наслідку. До факторів ри = 79;ику, можливо, пов’язаних із розвитко = 84; інтерстиціk= 2;льної хвороби легенів, відносять застосуванl= 5;я препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстиl= 4;улюючі фактори. За пацієнтами = 79; наявними факторами р = 80;зику до початку т= 072; під час лікування іринотеканl= 6;м слід ретельно спостерігаm= 0;и щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.=

Екстраваза&= #1094;ія.

Хоча іринотекан не належить до препарат= 10;в, що призводять до утворенн= 03; шкірних пух = 80;рців, його слід вводити з обережністn= 2;, щоб уникнут = 80; екстравазаm= 4;ії та контролюваm= 0;и стан місця інфузії щод = 86; ознак запалення. У випадку потрапляннn= 3; препарату з = 72; межі судини рекомендовk= 2;но промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієн= 090;и літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження бі = 86;логічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату І = 88;инотекан Шилпа слід підбирати з обережністn= 2; (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Хронічні запальні захворюванl= 5;я кишечнику та/або обструкція кишечнику.=

Паці= ;єнтам не слід застосовувk= 2;ти іринотекан до зникненн= 03; обструкції кишечнику (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Поруше= 085;ня функції нирок.

Спос= ;терігалося підвищення рівня сиров = 72;ткового креатиніну або азоту сечовини кр = 86;ві. Були випадк = 80; гострої ниркової недостатноl= 9;ті. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнn= 3;ми інфекцій аб = 86; зневодненнn= 3;м організму внаслідок н = 91;доти, блювання чи діареї. Крім того, надход= 080;ли повідомленl= 5;я про поодинокі випадки пор = 91;шення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.=

Променева терапія.

Паці= ;єнти, яким раніше проводили опроміненнn= 3; органів малого таза/= 095;еревної порожнини, мають підвищений ризик появи мієлосупреl= 9;ії після введення іринотеканm= 1;. Лікарі мают= 00; з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти даний лікарський засіб паціє = 85;там, які в минулому отримували екстенсивнm= 1; променеву терапію (наприклад опроміненнn= 3; > 25 % кісткового мозку протягом 6 т = 80;жнів до початку лікування іринотеканl= 6;м). Цій групі пацієнтів може знадобитисn= 3; коригуваннn= 3; дози препарату (див. розділ &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розлад= 080; з боку серця.

Післ= ;я застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; спостерігаl= 3;ися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюванl= 5;ями серця, іншим= 080; відомими факторами ризику розвитку захворюванn= 0; серця та у па&#= 1094;ієнтів, які раніше отримували цитотоксичl= 5;у хіміотерапo= 0;ю (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Відп= ;овідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слі= 076; вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюваннn= 2; (наприклад паління, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та гіперліпідk= 7;мія).

Розлади з боку судин.

У паm= 4;ієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутвореl= 5;ня, застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; в рідкісних випадках по = 74;’язували з виникненняl= 4; тромбоембоl= 3;ічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальнk= 2; тромбоембоl= 3;ія).

Вплив імунодепреl= 9;антів/підви&#= 1097;ена схильність до інфекцій.

Введ= ;ення живих або живих атенуйованl= 0;х вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок в = 87;ливу препаратів для хіміотерапo= 0;ї (у тому числі іринотеканm= 1;) імунітетом може призве = 89;ти до розвитку серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникат = 80; проведення вакцинації живими вакц = 80;нами пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь іринотекан. Дозволяєтьl= 9;я застосуванl= 5;я убитих або інактивоваl= 5;их вакцин, прот= 077; реакція на такі вакцин = 80; може бути послабленоn= 2;.

Інші фактори.

Оскі= ;льки цей лікарсь = 82;ий засіб місти = 90;ь сорбіт, його не можна застосовувk= 2;ти для лікування пацієнтів з= 10; спадковою н = 77;переносимі&#= 1089;тю фруктози.

У пацієнтів з= 10; зневодненнn= 3;м внаслідок д= 10;ареї та/або блювання, а також у пацієнтів і = 79; сепсисом мали місце нечасті випадки нир = 82;ової недостатноl= 9;ті, артеріальнl= 6;ї гіпотензії або недостатноl= 9;ті кровообігу.

Прот= ;ягом лікування т = 72; щонайменше протягом тр= 00;ох місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувk= 2;ти методи контрацепцo= 0;ї.

Слід уникати застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; в комбінаці= 11; з потужними інгібітораl= 4;и (наприклад кетоконазоl= 3;) або індукторамl= 0; (наприклад рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, ап= 072;лутамід) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінит = 80; метаболізм іринотеканm= 1; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Зас = 90;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.
Жінки репро= дуктивного віку/викори = 89;тання засобів контрацепцo= 0;ї у чоловіків та жінок.

Жінк= ;ам, які можуть завагітнітl= 0;, слід вживат = 80; ефективних заходів кон = 90;рацепції протягом лікування іринотеканl= 6;м та протягом 1 місяця післ= 03; лікування, а чоловікам – протягом лікування т = 72; протягом 3 місяців після закінчення курсу лікування.=

Період вагітності.

Дани= ;х щодо застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; вагітним жінкам нема= 08;. У дослідженнn= 3;х на тваринах було продемонстl= 8;овано, що іринотек = 72;н має ембріотоксl= 0;чну та тератогеннm= 1; дію. Таким чином, беруч= 080; до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іриноте = 82;ану, не слід застосовувk= 2;ти Іринотекан Шилпа у період вагітності, за винятком крайньої необхідносm= 0;і.

П = 77;ріод годування груддю.<= /span>

Міче= ;ний ¹⁴С іринотекан був виявлений у молоці само = 82; щурів. Невідомо, чи &#= 1087;роникає іринотекан = 91; грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на ча&#= 1089; лікування і = 88;инотеканом годування груддю слід призупинитl= 0; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Вплив н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію.= <= /span>

Інфо= ;рмація стосовно впливу іринотеканm= 1; на репродуктиk= 4;ну функцію людини відсутня. У дослідженнn= 3;х на тваринах були задоку = 84;ентовані побічні реакції іринотеканm= 1; на репродук = 90;ивну функцію потомства тварин.

Зда = 90;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Необ= ;хідно попереджатl= 0; пацієнтів про можливі = 89;ть розвитку запаморочеl= 5;ня або порушен= 00; зору протягом 24 годин післ= 103; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та рекомендувk= 2;ти їм при виникненні зазначених вище симптомів н = 77; керувати автотранспl= 6;ртом та не працювати з іншими механізмамl= 0;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Даний лікарський засіб призначениl= 1; для лікування в = 80;нятково дорослих. Розчин для інфузій необхідно в = 74;одити у периферичнm= 1; або центральну вену.

Приг= ;отування до внутрішньоk= 4;енного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять ш= 083;яхом ін’єкції, розчин препарату І = 88;инотекан Шилпа слід готувати з дотриманняl= 4; вимог асепт = 80;ки. Якщо у флаконі або після розчинення = 08; помітний преципітат, = 083;ікарський засіб слід утилізуватl= 0; з дотриманняl= 4; стандартниm= 3; процедур утилізації цитотоксичl= 5;их препаратів.

Дотр= ;имуючись норм асептики, ві= 076;бирати каліброванl= 0;м шприцом необхідну кількість розчину препарату І = 88;инотекан Шилпа з флакона та вводити доз = 91; в інфузійний = 87;акет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5&n= bsp;% розчин глюкози. Ретельно пе = 88;емішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Реко= ;мендовані дози препарату.=

При монотерапіo= 1; іринотекан зазвичай сл= 10;д призначати 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідний більш ретельний н = 72;гляд або які знаходятьсn= 3; у групі підвищеногl= 6; ризику розвитку тяжкої нейтропеніo= 1;, можна розгл= 03;нути щотижневу схему застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Монотерапі= 03; (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендова&= #1085;а доза препарату І = 88;инотекан Шилпа становить 350 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії тривалістю 30&#= 8211;90 хвилин через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Комб= ;інована терапія (для пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування): ефективн= 10;сть та безпека застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці= 11; з 5-ФУ та ФК оцінювали з = 72; наступною схемою дозування (д= 080;в. розділ «Фармакодиl= 5;аміка») – іринотека = 85; та 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні. Рекомендовk= 2;на доза препарату І = 88;инотекан Шилпа становить 180 мг/м²пове= 088;хні тіла, введених шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії тривалістю 30&#= 8211;90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії ФК а= 073;о 5-ФУ. Зазвичай слід застосовувk= 2;ти таку ж дозу іринотеканm= 1;, як і під час останніх ци = 82;лів лікування і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;. Іринотекан слід вводит = 80; не раніше ні= 078; через 1 годину після закінчення інфузії цет = 91;ксимабу.

&= #1050;орекція дози.

Іриноте = 82;ан слід вводит = 80; після адекватногl= 6; зникнення усіх побічних реакцій до ступеня
0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токс = 80;чності Національнl= 6;го інституту раку) та післ&#= 1103; повного припинення пов’язаної = 79; лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфу = 79;ії дозу препарату І = 88;инотекан Шилпа та
5-ФУ, якщо застосовуєm= 0;ься, слід знижувати з = 72;лежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігаl= 3;ися під час попе= 088;едньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування н = 72; 1–2 тижні для зникнення пов’язаних = 79; лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій доз = 91; іринотекан&= #1091; та/або 5-ФУ слід зменши = 90;и на 15–20 %:

- гематотоксl= 0;чність (нейтропені= 03; 4 ступеня, фебрильна нейтропеніn= 3; (нейтропені= 03;
3–4 ступеня т= 072; гарячка 2–4 ступеня), тромбоцитоl= 7;енія та лейкопенія (4&n= bsp;ступеня));<= /p>
- негематолоk= 5;ічна токсичністn= 0; (3–4 ступеня).

Паці= ;єнтам віком від 65 р&#= 1086;ків при застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; та капецита = 73;іну рекомендуєm= 0;ься знижувати д = 86;зу капецитабіl= 5;у до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази н= 072; добу.

&= #1058;ривалість лікування.=

Тера= ;пію іринотеканl= 6;м слід продовжуваm= 0;и до наявност= 10; об’єктивни&= #1093; ознак прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до виникнення = 85;еприйнятно&#= 1111; токсичностo= 0;.

Особливі групи пацієнтів.=

Пацієнт = 80; з порушеннямl= 0; функцій печінки.

Монотер = 72;пія.

      =     Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу іринот = 77;кану необхідно визначати з = 72; рівнем білірубіну = 74; крові (при підвищенні рівня білірубіну = 74;ище верхньої межі норми н= 077; більш ніж у 3 &#= 1088;ази). У таких пацієнтів з гіпербілірm= 1;бінемією та протромбінl= 6;вим часом, більшим ніж 50&= nbsp;%, кліренс іринотеканm= 1; знижується (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), внаслідок чого зроста= 08; ризик розвитку гематотоксl= 0;чності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижн= 03; контролюваm= 0;и показники клінічного аналізу крові.

      =     Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми н= 077; більш ніж у 1,5 раза рекомендовk= 2;на доза іринот = 77;кану становить 350 мг/м² поверхні тіла.

      =     Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази рекомендовk= 2;на доза препарату І = 88;инотекан Шилпа становить 200 мг/м² поверхні тіла.

      =     Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми б= 110;льш ніж у 3 рази не слід застосовувk= 2;ти Іринотекан Шилпа (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Інформа = 94;ія щодо застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці= 11; з іншими препаратамl= 0; пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.=

Пацієнт= 080; з порушення = 84; функцій нирок.

Застосо = 74;увати іринотеан пацієнтам з порушенням функцій нирок не рек= 086;мендується, оскільки дослідженнn= 3; щодо застосуванl= 5;я препарату такій категорії пацієнтів н = 77; проводили (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

П = 72;цієнти літнього віку.

Спец= ;іальних фармакокінk= 7;тичних досліджень = 79; участю пацієнтів літнього віку не пров= 086;дили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниже = 85;ня біологічниm= 3; функцій. Пацієнти ці= 08;ї вікової групи потребують більш інтенсивноk= 5;о спостережеl= 5;ня (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Поді= ;бно до інших протипухлиl= 5;них препаратів, = 030;ринотекан Шилпа слід готувати до застосуванl= 5;я та застосов = 91;вати з обережністn= 2;. Застосуванl= 5;я захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковl= 0;м.

= 059; разі потрапляннn= 3; концентратm= 1; або розчину для інфузії на шкіру слі= 076; негайно змити розчи = 85; та ретельно вимити місц = 77; контакту во = 76;ою з милом, а у разі потрапляннn= 3; на слизові оболонки – с= 083;ід негайно змити водою.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Утил= ;ізація.

Усі матеріали, щ= 086; застосовуюm= 0;ься для розчине = 85;ня та введення препарату, підлягають = 91;тилізації відповідно до стандартниm= 3; процедур медичного закладу щод = 86; застосовув&= #1072;ння цитотоксичl= 5;их препаратів.

<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Діти. Іринотека= 085; Шилпа призначениl= 1; для лікування в = 80;нятково дорослих.

Передозува&= #1085;ня.

Були отримані повідомленl= 5;я про передоз = 91;вання, що може мати летальний наслідок, пр= 080; застосуванl= 5;і доз препарату, щ= 086; приблизно в = 76;вічі перевищуваl= 3;и рекомендовk= 2;ну терапевтичl= 5;у дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропеніn= 3; тяжкого сту = 87;еня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до = 110;ринотекану не існує. Слід проводити максимальнl= 6; інтенсивне підтримуючk= 7; лікування, щоб запобіг = 90;и зневодненнn= 2; внаслідок діареї та що= 073; вилікувати можливі інфекційні ускладненнn= 3;.

Побіч= 085;і реакції.

Дані клініч= них досліджень.

Д = 72;ні щодо побічних реакцій бул = 80; отримані в ході досліджень = 84;етастатичн&#= 1086;го колоректалn= 0;ного раку; частот= 072; їх появи нав= 077;дена нижче. При застосуванl= 5;і препарату д = 83;я інших показань, окрім колоректалn= 0;ного раку, очікується виникнення схожих побі = 95;них реакцій.=

Найп&= #1086;ширенішими (≥ 1/10) дозолімітуn= 2;чими побічними реакціями іринотеканm= 1; є відстроче = 85;а діарея (виникає більше ніж через 24 годи= 085;и після введення препарату) т= 072; розлади з боку крові, включаючи нейтропеніn= 2;, анемію і тромбоцитоl= 7;енію.

Нейт&= #1088;опенія є дозолімітуn= 2;чим токсичним е = 92;ектом. Нейтропеніn= 3; мала оборотний характер і н= 077; була кумулятивнl= 6;ю; під час монотерапіo= 1; або комбінованl= 6;ї терапії середній ча = 89; до досягнення мінімальноk= 5;о рівня нейтр = 86;філів становив 8 днів.

Дуже часто спостерігаk= 4;ся транзиторнl= 0;й гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого сту = 87;еня.

Осно&= #1074;ними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, пітливість, міоз і підвищене слиновиділk= 7;ння, що виникали протягом інфузії іри = 85;отекану або впродов = 78; перших 24 год= 080;н після інфуз= 10;ї. Ці симптоми зникали після застосуванl= 5;я атропіну (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Моно&= #1090;ерапія.

П = 88;о наступні побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані з введенням і = 88;инотекану, повідомлялl= 6;ся у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовk= 2;ну дозу 350 мг/м² у вигляді монотерапіo= 1;. Частота виникнення побічних реакцій класифіковk= 2;на наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від= ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (³ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000). У межах кожної груп = 80; частоти побічні реакції наведені в порядку зменшення ї = 93; проявів.=

П = 86;бічні реакції, про які повідомлялl= 0; під час монотерапіo= 1; іринотекан&#= 1086;м (за схемою 350 мг/м² кожн= 110; 3 тижні):

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.

- З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи.

Дуже часто: нейтропеніn= 3;, анемія.

Часто: тромбоцитоl= 7;енія, фебрильна нейтропеніn= 3;.

- З боку травле = 85;ня та метаболізмm= 1;.

Дуже часто: зниження апетиту.=

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'> - З бок = 91; нервової системи.

Дуже часто: холінергічl= 5;ий синдром.=

- З боку шлунково-ки = 96;кового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

- З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

- З&#= 1072;гальні розлади та реакції у мі= 089;ці введення ін’єкції.=

Дуже часто: запалення слизових оболонок, пр= 086;пасниця, астенія.=

- Результати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підви= 097;ення рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужно= 11; фосфатази в крові.

О = 87;ис окремих побічних реакцій (при монотерапіo= 1;).

Тяжка діарея спостерігаl= 3;ася у 20 % пацієнтів, я= 082;і дотримувалl= 0;ся рекомендацo= 0;й з контролю д= 110;ареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, = 090;яжка діарея спос = 90;ерігалася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожненn= 0; після інфузії іри = 85;отекану становив 5 днів.

Нудота і блювання<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark7'> мали тяжкий перебіг у приблизно 10 % пацієнтів, які отримували = 87;ротиблювал&#= 1100;ні препарати.=

Запор спостерігаk= 4;ся у менш ніж 10 % пацієнтів.=

Нейтропені&= #1103; спостерігаl= 3;ася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь пер = 77;бігу (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3) спостерігаk= 4;ся у 22,6 % пацієнті= ;в. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, = 091; 18 % кількість нейтрофіліk= 4; була менше 1000 кліт&= #1080;н/мм³, включаючи 7,6 % з кількістю нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм³.

Повн&= #1077; відновленнn= 3; показників зазвичай тр = 80;вало до 22 днів.

Пропасниця = з нейтропеніn= 8;ю тяжкого ступеня спостерігаl= 3;ася у 6,2 % пацієнтів т = 72; 1,7 % всіх циклів терапії.=

Епіз&= #1086;ди інфекцій тр = 72;плялися приблизно у 10,= 3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропеніn= 8;ю у близько 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у 2 в&= #1080;падках це ускладненнn= 3; призвело до летального наслідку.=

Про анемію= повідомлял= и приблизно у 58,= 7 % пацієнтів (8 % з рівнем гемоглобінm= 1; < 8 г/дл та 0,9 % з рівнем гемоглобінm= 1; < 6,5 г/дл).

Тромбоцито&= #1087;енія (< 100000 к= ;літин/мм³) спостерігаl= 3;ася у 7,4 % пацієнтів (1,8 % всіх циклів терапії), серед яких у 0,= 9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитіk= 4; була на рівн= 110; £= 50000 клітин/м = 84;³.

У майже всіх пацієнтів відновленнn= 3; показників = 90;ривало до 22 днів.

Гострий холінергічl= 5;ий синдром.

Тран&= #1079;иторний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у 9 % пацієнті&#= 1074;, які отримув = 72;ли монотерапіn= 2;.

Астенія = мала тяжкий перебіг у менше ніж 10 % п= ацієнтів, які отримув = 72;ли монотерапіn= 2;. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між цим явищем т= 072; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й. Гарячка у ра= 079;і відсутностo= 0; інфекції або супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; траплялася у 12 % пацієнті&= #1074;, які отримув = 72;ли монотерапіn= 2;.

Лабораторн&= #1110; аналізи.

Неве&= #1083;ике або помірне транзиторнk= 7; підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9;, лужної фосфатази ч = 80; білірубіну спостерігаl= 3;ося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно = 91; разі відсутностo= 0; прогресуючl= 0;х метастазів = 91; печінці.

Неве&= #1083;ике або помірне транзиторнk= 7; підвищення рівня сироватковl= 6;го креатиніну = 89;постерігал&#= 1086;ся у 7,3 % пацієнтів.=

Комб&= #1110;нована терапія.

Опис&= #1072;ні в цьому розділі побічні реакції сто = 89;уються іринотеканm= 1;.

Нема&= #1108; жодних доказів тог = 86;, що цетуксимаб = 74;пливає на профіль безпеки іринотеканm= 1; або навпаки. Під час комбінованl= 6;ї терапії з це= 090;уксимабом надходили повідомленl= 5;я про додатко = 74;і побічні реакції, що очікуються = 87;ри застосуванl= 5;і цетуксимабm= 1; (наприклад в= 091;гровий висип у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та цетуксимабm= 1; також наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я відповідниm= 3; лікарських засобів.=

Далі наведені побічні реакції, про які повідомлялl= 0; у пацієнтів, які отримували капецитабіl= 5; у комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м, на додаток д= 086; тих реакцій, що спостерігаl= 3;ися при монотер = 72;пії капецитабіl= 5;ом або траплял = 80;ся з вищою частотою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом.

Дуже часто, всі ступені тяжкості побічних ре = 72;кцій: тром&= #1073;оз/емболія.

Част&= #1086;, всі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфа = 88;кт міокарда.

Част&= #1086;, побічні реакції 3 та 4 &= #1089;тупенів: фебр&= #1080;льна нейтропеніn= 3;.

Повна інформація про побічні реакції кап = 77;цитабіну наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Далі наведені побічні реакції 3 і 4 с&= #1090;упенів тяжкості, пр= 086; які повідомлялl= 0; у пацієнтів, які отримували капецитабіl= 5; у комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м та бевацизумаk= 3;ом, на додаток д= 086; тих реакцій, що спостері = 75;алися при монотерапіo= 1; капецитабіl= 5;ом або траплял = 80;ся з вищою частотою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом.

Част&= #1086;, побічні реакції 3 та 4 &= #1089;тупенів: нейт&= #1088;опенія, тромбоз/емб = 86;лія, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, ішемія/інфа = 88;кт міокарда.

Повна інформація про побічні реакції кап = 77;цитабіну та бевацизумаk= 3;у наведена у і= 085;струкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.=

Розв&= #1080;ток артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; 3 ступеня був основни = 84; суттєвим ризиком, пов= 217;язаним з додавання = 84; бевацизумаk= 3;у до болюсної дози препаратів = 10;ринотекан/5-Ф= ;У/ФК. Крім того, при застосуванl= 5;і цієї схеми лікування спостерігаl= 3;ося невелике зр = 86;стання частоти побічних реакцій хіміотерапo= 0;ї 3/4 ступеня – діареї та лейкопенії, = 087;орівняно з пацієнтам = 80;, які отримували тільки болюсну доз = 91; іринотекан/= 5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованl= 6;ї терапії з бевацизумаk= 3;ом наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Б = 91;ли проведені дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці= 11; з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку.

Дані безпеки щод = 86; побічних реакцій, отримані у ході клініч = 85;их досліджень показують, щ= 086; дуже часто спостерігаn= 2;ться побічні реакції 3 або 4= ступеня за шкалою Національнl= 6;го інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям терапії, з боку наступних класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-ки = 96;ковий тракт, шкіра та підшкірн = 72; тканина.

Д = 72;лі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеану = 10; про які повідомлялl= 0; у 145 пацієнтів, які отримували = 10;ринотекан у рекомендовk= 2;ній дозі 180 мг/м² в комбінованo= 0;й терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

П = 86;бічні реакції, про які повідомлялl= 0; під час комбінованl= 6;ї терапії з ір= 080;нотеканом (за схемою 180 мг/м² кожн= 110; 2 тижні):

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.

- З &= #1073;оку системи крові та лімфатичноo= 1; системи.

Дуже часто: тромбоцитоl= 7;енія, нейтропеніn= 3;, анемія.

Часто: фебрильна нейтропеніn= 3;.

- З боку травле = 85;ня та метаболізмm= 1;.

Дуже часто: зменшення а= ;петиту.

- З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічl= 5;ий синдром.=

- З боку шлунково-ки = 96;кового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запо= 088;.

- З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

- Загальні розлади та реакції у мі= 089;ці введення ін’єкції.=

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.=

Часто: пропасниця= .

- Результати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень.

Дуже часто: підвищення рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), під= ;вищення рівня білірубіну, підвищення = 88;івня лужної фосфатази в крові.

О = 87;ис окремих побічних реакцій (при комбінованo= 0;й терапії).

Тяжка діарея спостерігаl= 3;ася у 13,1 % пацієнті= ;в, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю д= 110;ареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, = 090;яжка діарея спос = 90;ерігалася у 3,9 %.

Нудота і блювання<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark7'> тяжкого ступеня спостерігаl= 3;ися з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та/або лопераміду = 89;постерігав&#= 1089;я у 3,4 % пацієнтів.

Нейтропені&= #1103; спостерігаl= 3;ася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь пер = 77;бігу (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3) був у 9,8 % паціє= ;нтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, = 091; 67,3 % кількість нейтрофіліk= 4; була менше 1000 кліт&= #1080;н/мм³, включаючи 2,7 % з кількістю нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3. Повне відновленнn= 3; показників зазвичай тр = 80;вало до 7–8 = 76;нів.

Пропасниця = з нейтропеніn= 8;ю тяжкого ступеня спостерігаl= 3;ася у 3,4 % пацієнтів т = 72;
0,9 % всіх циклів терапії.=

Епіз&= #1086;ди інфекції бу = 83;и приблизно у 2&n= bsp;% пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропеніn= 8;ю у близько 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 в&= #1080;падку це ускладненнn= 3; призвело до летального наслідку.=

Анемія спостерігаl= 3;ася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % з рівнем гемоглобінm= 1; < 8 г/дл).

Тромбоцито&= #1087;енія (< 100000 клітин/м&#= 1084;³) спостерігаl= 3;ася у 32,6 % пацієнтів т = 72; 21,8 % всіх циклів терапії. Вип= 072;дків тромбоцитоl= 7;енії тяжкого ступеня (< 50000 клітин/м= 084;³) не спостері = 75;алося.

Гострий холінергічl= 5;ий синдром.

Тран&= #1079;иторний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у
1,4 % пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію.

Астенія<= /span> мала тяжкий перебіг у 6,2 % п= ;ацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між цим явищем т= 072; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й.

Пропасн&= #1080;ця у разі відсутностo= 0; інфекції чи супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; мала місце у 6,2 % пац= ;ієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію.=

Лабораторн&= #1110; аналізи.

Тран&= #1079;иторне підвищення (1 та 2 с= 090;упенів тяжкості) си= 088;оваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігаl= 3;ося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно = 91; разі відсут = 85;ості прогресуючl= 0;х метастазів = 91; печінці. Транзиторнk= 7; підвищення рівня цих по= 082;азників 3 ступеня тяжкості сп = 86;стерігалос&#= 1103; у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків 4 с = 90;упеня тяжкості даної побічної реакції не с= 087;остерігало&= #1089;я.

Дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про підвище = 85;ня рівня амілази та/або ліпази.

Пові&= #1076;омлялося про рідкісн= 10; випадки гіпокаліємo= 0;ї та гіпонатр= 10;ємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.=

І = 85;ші побічні реа = 82;ції, про які повідомлялl= 0; у клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; за схемою 1 р= 072;з на тиждень.

У клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; повідомлял&#= 1080; про наступн= 10; додаткові п = 86;бічні реакції, пов’язані з використанl= 5;ям препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, канди= 076;омікоз шлунково-ки = 96;кового тракту, гіпо= 084;агніємія, висип, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаністn= 0; свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардіn= 3;, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, біль у грудях, підвищення = 75;аммаглутам&#= 1110;лтрансфера= зи, крововиливl= 0;, синдром лізису пухлини, сер= 094;ево-судинні захворюванl= 5;я (стенокарді= 03;, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міок = 72;рда, розлади з боку периферичнl= 0;х судин, судинні захворюванl= 5;я) і тромбоембоl= 3;ічні явища (артеріальн = 80;й тромбоз, ішемічний і = 85;сульт, порушення мозкового кровообігу, = 075;либокий тромбофлебo= 0;т, емболія судин нижнь = 86;ї кінцівки, легенева емболія, тромбофлебo= 0;т, тромбоз і раптовий ле = 90;альний наслідок) (ди&#= 1074;. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Післ&= #1103;реєстрацій= ;не спостережеl= 5;ня.

Част&= #1086;та виникнення побічних реакцій у пе= 088;іоді післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембl= 8;анозний коліт, один випадок яко = 75;о був документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий результатоl= 4; бактеріолоk= 5;ічного аналізу (Clostridium difficile), сепси = 89;.

З боку систе= ;ми крові та лімфатичноo= 1; системи: тромбоцитоl= 7;енія периферичнl= 6;ї крові з утво= 088;енням антитромбоm= 4;итарних антитіл.=

З боку травл= ;ення та метаболізмm= 1;: зневодненнn= 3; (внаслідок діареї та блювання), гіповолеміn= 3;.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактиm= 5;на реакція.=

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборот = 85;ий характер та = 091; деяких випадках були пов’язані з холінергічl= 5;им синдромом, щ= 086; спостерігаk= 4;ся під час або о&#= 1076;разу після інфузії іринотеканm= 1;, парестезія.

З боку серця= ;: артеріальн= а гіпертензіn= 3; (під час або після інфузії), серцево-суд = 80;нна недостатніl= 9;ть*.

З боку системи дихання, органів грудної клі = 90;ини та середостінl= 5;я: інтерстиці= альні захворюванl= 5;я легень, що пр&#= 1086;являються у вигляді легеневих інфільтратo= 0;в, під час лікування іринотеканl= 6;м спостерігаn= 2;ться нечасто (пов= 110;домляли про випадки таких ранні = 93; ефектів як задишка (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»)); заk= 6;ишка (див. розділ <= /span>«Особливос&= #1090;і застосуванl= 5;я»), гикавка.=

кишкова непрохідніl= 9;ть, ілеус: також &#= 1087;овідомляли про випадки ілеусу без попередньоk= 5;о виникнення коліту, мегаколон, шлунково-ки = 96;ковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнениl= 1; виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією, тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, симптоматиm= 5;не або безсимптомl= 5;е підвищення рівня ферментів підшлунковl= 6;ї залози, перфорація кишечнику.=

шкірні реакції.

реакції у місці інфузії.=

підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпаз = 80;, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія, що переважн = 86; пов’язана з діареєю та б= 083;юванням, дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про випадки підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; (АСТ і АЛТ) у разі відсут = 85;ості прогресуючl= 0;х метастазів печінки.=

скорочення м’язів або судоми.

порушення функції нирок і гостра ниркова нед = 86;статність зазвичай спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; інфікуваннn= 3;м та/або гіповолеміn= 8;ю, що розвинуласn= 3; внаслідок тяжкої шлунково-ки = 96;кової токсичностo= 0;*, ниркова недостатніl= 9;ть*.

гіпотензія*.

* Рідкісні випадки ниркової недостатноl= 9;ті, гіпотензії або серцево-суд = 80;нної недостатноl= 9;ті спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які перенесли зневодненнn= 3; внаслідок діареї та/аб= 086; блювання, чи сепсису.=

Термі= 085; придатностo= 0;. 3 роки.<= /p>
<= /span>

Умови зберігання.

. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

<= /span>

Упаковка.

По 5 мl= 3; або по 15 мл концентратm= 1; для розчину для інфузій = 091; флаконах з темного скл = 72;, закритих гумовою пробкою та алюмінієвиl= 4; ковпачком з фліп-офф компонентоl= 4;. По одному флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептоl= 4;.

= Виробни&= #1082;. Шилпа Медікеа Лімітед. <= /p>
=

Міс= ;цезнаходже = 85;ня виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності. Юніт 4, Фармасьютіl= 2;ал Формулейшиl= 5;с СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагаl= 8;, Телангана, 509301, Індія.

*= ;*	Комбінован= ;і режими= (n=3D198)	1 раз на тиждень (n=3D50)	1 раз на 2 тижні= (n=3D148)
Іринотекан +5-ФУ/ФК=	5-ФУ/ФК=	Іринотекан +5-ФУ/ФК=	5-ФУ/ФК=	Іринотекан +5-ФУ/ФК=	5-ФУ/ФК=

= Частота відповіді = ( %)	= 40,8 *	= 23,1 *	= 51,2 *	= 28,6 *	= 37,5 *	= 21,6 *

Значенн&#= 1103; р=	= p < 0,001	= p=3D0,045	= p=3D0,005
= Медіана до прогресува= 085;ня (місяців)	= 6,7=	= 4,4=	= 7,2=	= 6,5=	= 6,5=	= 3,7

= Значення р	= p < 0,001	= НЗ	= p=3D0,001
= Медіана тривалості відповіді (місяців)	= 9,3=	= 8,8=	= 8,9=	= 6,7=	= 9,3=	= 9,5=

= Значення р	= НЗ	= p=3D0,043	= НЗ
= Медіана тривалості відповіді та стабіліз&#= 1072;ції (місяців)	= 8,6=	= 6,2=	= 8,3=	= 6,7=	= 8,5=	= 5,6=


= Значення р	= p < 0,001	= НЗ	= p=3D0,003
= Медіана неефективн= 086;сті лікування (місяців)	= 5,3=	= 3,8=	= 5,4=	= 5,0=	= 5,1=	= 3,0=


= Значення р	= p=3D0,0014	= НЗ	= p < 0,001
= Медіана виживання (місяців)	= 16,8	= 14,0	= 19,2	= 14,1	= 15,6	= 13,0

= Значення р	= p=3D0,028	= НЗ	= p=3D0,041

*= ;*	Група 1 Іринотека&#= 1085;/5-ФУ/ФК + плацебо	Група 2 Іринотека&#= 1085;/5-ФУ/ФК + Авастин^а

= Кількість пацієнтів	= 411=	= 402=
З = 72;гальна виживаніст= 100;
- Медіана (місяців)	15,6	20,3
- 95 % довірчий інтервал	14,29–16,99	18,46–24,18
- Співвіднош= 077;ння ризиків^б		0,660
- Значення р		0,00004
Виживання без прогресува= 085;ня
- Медіана (місяців)	6,2	10,6
- Співвіднош= 077;ння ризиків		0,54
- Значення р		<0,0001
Загальна частота відповіді
- Частота ( %)	34,8	44,8
- 95 % ДІ	30,2–39,6	39,9–49,8
= - Значення р	= ;	= 0,0036
Т = 88;ивалість відповіді
= - Медіана (місяців)	= 7,1=	= 10,4
= - 25–75 процентиль (місяців)	= 4,7–11,8	= 6,7–15,0

Зм&= #1110;нна/ статистичн= 110; дані	Загальна кількість пацієнтів	Група пацієнтів з диким типом гена KRAS
Цетуксима&#= 1073; + іринотекан = + 5-ФУ/ФК<= /o:p> (N=3D599)<= /o:p>	Іринотека = 85; + 5-ФУ/ФК (N=3D559)=	Цетуксима&#= 1073; + іринотекан + = 5-ФУ/ФК<= /o:p> (N=3D17= 2)	Іринотека = 85; + 5-ФУ/ФК (N=3D176)
Час= 090;ота об’єктивно= 111; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
- % (95 % ДІ)	46,9 (42,9; 51= ,0)	38,7 (34,8; 42= ,8)	59,3 (51,6; 66= ,7)	43,2 (35,8; 50= ,9)
= - Значення р	= 0,0038	= 0,0025
Час виживання без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я
= - Співвіднош= 077;ння ризиків (95 % CI)	= 0,85 (0,726; 0,998)	= 0,68 (0,501; 0,934)
= - Значення р	= 0,0479	= 0,0167

	ІІІ Фаза
Іринотекан порівняно з підтримуюч= 080;м лікуванням	Іринотекан порівняно з 5-ФУ
Іринотекан= ; n=3D183	Підтримуюч= ;е лікування n=3D90	Значення р	Іринотекан= ; n=3D127	5-ФУ n=3D129	Значення р
= Виживання без прогресува= 085;ня через 6 міся&#= 1094;ів (%)	= НЗ	= НЗ	= ;	= 33,5 *	= 26,7	= p=3D0,03=
= Виживання через 12 місяців (%)	= 36,2 *	= 13,8	= p=3D0,0001	= 44,8 *	= 32,4	= p=3D0,0351
= Медіана виживання (місяців)	= 9,2*	= 6,5=	= p=3D0,0001	= 10,8*	= 8,5=	= p=3D0,0351