ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІПОБОН

(LIPOBON)

<= /p>
Склад:<= /b>

діюча речовина: езетиміб;

1 таблетка містить езетимібу 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, манітол, натрію кроскармелоза, гідроксипропі= лцелюлоза низькозаміщена, повідон-К25, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

<= /p>
Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Таблетки.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі таблетки білого або майже білого кольору, з фаскою, з гравіюванням у вигляді стилізованої літери Е на одній і номера 612 на іншій стороні таблетки, без = або майже без запаху.

<= /p>
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інші гіполіпідемічні засоби. Езетиміб. Код АТХ C10A X09.

<= /p>
Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії=

Езетиміб — це представник нов= ого класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорал= ьно активним та має механізм дії, відмінний від такого інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовч= них кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекул= ярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій облямівці тонкої кишки і пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину у печінку; статини знижують синтез хол= естерину у печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після двотижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівн= яно з плацебо.

Фармакодинамічні ефекти

Була проведена серія доклініч= них досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [¹⁴C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестер= ону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються пря= мо пропорційно до рівня загального холестерину (ХС) та ХС ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності) і обернено пропорційно до рівня ХС ЛПВЩ (ліпопротеїнів високої щільності).

Застосування езетимібу зі статином ефективно знижує ризик серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.<= o:p>

Клінічна ефективн= ість та безпека

У контрольованих клінічних дослідженнях езетиміб як монотерапія, а також із супутнім застосуванням зі статином значно знижував загальний холестерин (загальний ХС), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїн В (Апо-В) та тригліцериди (ТГ) і підвищував холестерин ліпопротеїнів високої щільності (= ХС ЛПВЩ) у пацієнтів із гіперхолестеринемією.

Первинна гіперхолестеринемія

У подвійно сліпому плацебоконтрольованому 8-тижневому дослідженні 769 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже отримували монотерапію статинами і у яких ХС = ЛПНЩ не відповідав цільовому рівню відповідно до Національної освітньої програми= щодо холестерину (NCEP) [США] (від 2,6 до 4,1 ммоль/л [від 100 до 160 мг/дл], залежно від базових характеристик), були рандомізовані для прийому езетиміб= у 10 мг або плацебо, додатково до поточної терапії статинами. =

Серед пацієнтів, які отримува= ли статини і у яких ХС ЛПНЩ не відповідав цільовому рівню на початковому етапі= (~ 82 %), значно більше пацієнтів, рандомізованих для прийому езетимібу, досяг= нули цільового рівня ХС ЛПНЩ в кінцевій точці дослідження порівняно з пацієнтами, рандомізованими для прийому плацебо: відповідно 72 % та 19 %. Відповідні зниження ХС ЛПНЩ суттєво відрізнялися (25 % та 4 % при застосуванні езетимі= бу порівняно з плацебо відповідно). Крім того, езетиміб, доданий до поточної терапії статинами, суттєво знизив загальний ХС, Апо-В, ТГ і підвищив ХС ЛПНЩ порівняно з плацебо. Езетиміб і плацебо, додані до терапії статинами, зменш= или середній рівень С-реактивного білка на 10 % і 0 % від початкового рівня відповідно.

У двох подвійно сліпих рандомізованих плацебоконтрольованих 12-тижневих дослідженнях з участю 1719 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією езетиміб у дозі 10 мг суттєво зн= изив загальний ХС (13 %), ЛПНЩ (19 %), Апо-В (14 %) і ТГ (8 %) і підвищив ХС ЛПВ= Щ
(3 %) порівняно з плацебо. Крім того, езетиміб не впливав на концентрацію жиророзчинних вітамінів А, D та Е, не впливав на протромбіновий час і, як і= нші ліпідознижувальні препарати, не заважав продукуванню адренокортикального стероїдного гормону.

У багатоцентровому подвійно сліпому контрольованому клінічному дослідженні (ENHANCE) 720 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг (n =3D 357) або симваста= тину 80 мг (n =3D 363) протягом 2 років. Основною метою дослідження було вивчення ефекту комбінованої терапії езетимібом/симвастатином на товщину інтима-медіа (ТІМ) сонних артерій порівняно з монотерапією симвастатином. Вплив цього сурогатного маркера на серцево-судинну захворюваність та летальність все ще= не продемонстровано. Первинна кінцева точка, зміна середньої ТІМ всіх шести сегментів сонних артерій, не відрізнялася значною мірою (р =3D 0,29) між дв= ома групами лікування, як було визначено за допомогою ультразвукового досліджен= ня у В-режимі. При застосуванні езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 = мг або тільки симвастатину 80 мг товщина інтима-медіа збільшилася відповідно на 0,0111 мм і 0,0058 мм протягом дворічного дослідження (початкова товщина ТІМ сонних артерій — 0,68 мм та 0,69 мм відповідно).

Езетиміб 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг зменшив рівень ХС ЛПНЩ, загальний ХС, Апо-B і ТГ значно більше, ніж симвастатин 80 мг. Процентне збільшення ХС ЛПВЩ було подібним д= ля двох груп лікування. Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг, відповідали його відомо= му профілю безпеки.

Діти

= У багатоцентровому подвійно сліпому контрольованому дослідженні 138 пацієнтів
(59 хлопчиків та 79 дівчат) віком від 6 до 10 років (середній вік 8,3 року)= із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ) з початковими рівнями ХС ЛПНЩ між 3,74 і 9,92 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо протягом 12 тижнів. <= /p>
= На 12-му тижні езетиміб суттєво знизив загальний ХС (–21 % проти 0 %), = ХС ЛПНЩ (–28 % проти –1 %), Aпо-B (–22 % проти –1 %), ХС ЛПВЩ (–26 % проти 0 %) порівняно з плацебо. Результати у двох групах лікування були подібними для = ТГ та ХС ЛПВЩ (–6 % проти +8 % та +2 % проти +1 % відповідно).

У багатоцентровому подвійно сліпому контрольованому дослідженні 142 хлопчики (стадія Таннера II або вищ= е) та 106 дівчаток після менархе віком від 10 до 17 років (середній вік
14,2 року) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ) з початко= вими рівнями ХС ЛПНЩ між 4,1 та 10,4 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг супутньо з симвастатином (10, 20 або 40 мг) або тільки симвастатину (10, 20 або 40 мг) протягом
6 тижнів, езетимібу і 40 мг симвастатину або тільки 40 мг симвастатину прот= ягом наступних 27 тижнів з подальшим відкритим супутнім прийомом езетимібу та си= мвастатину (10 мг, 20 мг або 40 мг) протягом 20 тижнів.

На 6-му тижні езетиміб із супутнім застосуванням симвастатину (всі дози) суттєво зменшив загальний ХС (38 % проти 26 %), ХС ЛПНЩ (49 % проти 34 %), Aпо-B (39 % проти 27 %), ХС ЛПВЩ (47 % проти 33 %) порівняно з монотерапією симвастатином (всі дози). Результати у двох групах лікування б= ули подібними для ТГ та ХС ЛПВЩ (–17 % проти –12 % та +7 % проти +6 % відповідно). На 33-му тижні результати були порівнянними з результатами на 6-му тижні, і значно більше пацієнтів, які отримували езети= міб та 40 мг симвастатину (62 %), досягли цільового рівня відповідно до NCEP (&= lt; 2,8 ммоль/л [110 мг/дл]) для ХС ЛПНЩ порівняно з тими, хто отримував 40 мг симвастатину (25 %). На 53-му тижні, наприкінці відкритого додаткового дослідження, вплив на ліпідні параметри зберігався.

Безпека та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації з симвастатином у дозі більше 40 мг на добу, дітям віком від 10 до 17 років, не вивчалися. Безпеку та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації з симвастатином, у дітей віком до 10 років не вивчали. Довгострокова ефективність терапії езетимібом у пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та летальності у зрілому віці= не досліджувалася.

Профілактика серцево-судинних ускладнень

У міжнародному дослідженні ефективності комбінованого препарату симвастатину/езетимібу (IMPROVE-= IT — багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження з активним контроле= м) взяли участь 18144 пацієнти, які були включені протягом 10 днів після госпіталіза= ції через гострий коронарний синдром (ГКС, гострий інфаркт міокарда [ІМ] або нестабільна стенокардія [НС]). На момент прояву ГКС ХС ЛПНЩ пацієнтів був ≤ 125 мг/дл (≤ 3,2 ммоль/л), якщо вони не отримували ліпідозниж= увальну терапію, або ≤ 100 мг/дл (≤ 2,6 ммоль/л), якщо вони отриму= вали ліпідознижувальну терапію. Усі пацієнти були рандомізовані у співвідношенні= 1:1 для прийому або езетимібу/симвастатину 10/40 мг (n =3D 9067) або симвастатину 40 мг (n =3D 9077) та знаходилися під наглядом у середньому 6 = років.

Середній вік пацієнтів станов= ив 63,6 року; 76 % були чоловічої статі; 84 % були європейського походження; 2= 7 % мали діабет. Середній показник ХС ЛПНЩ на момент дослідження був 80 мг= /дл (2,1 ммоль/л) у пацієнтів, що отримували ліпідознижувальну терапію (n =3D 6= 390), та 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) у тих пацієнтів, які не отримували попередню ліпідознижувальну терапію (n =3D 11 594). До госпіталізації у зв’язку з ГКС= 34 % пацієнтів отримували терапію статинами. Протягом 1 року середній показник ХС ЛПНЩ у пацієнтів, які продовжували терапію, становив 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/= л) у групі езетимібу/симвастатину і 69,9 мг/дл
(1,8 ммоль/л) у групі монотерапії симвастатином. Значення ліпідів загалом б= ули отримані для пацієнтів, які залишилися в досліджуваній терапії.<= /span>

Первинною кінцевою точкою була комбінація, що включала летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, гострий коронарний синдром (ГКС, що визначався як нелетальний інфаркт міокарда, задокументована нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації, або будь-яка процедура коронарної реваскуляризації, яка проходила як мінімум через 30 днів після призначення рандомізованого лікува= ння) і нелетальний інсульт. Дослідження показали, що лікування езетимібом при додаванні до симвастатину забезпечує поступову перевагу у зменшенні первинн= ої комбінованої кінцевої точки летального наслідку з причини серцево-судинної патології, ГКС та нелетального інсульту порівняно з симвастатином (відносний ризик знижується на 6,4 %, р =3D 0,016). Первинна кінцева точка спостерігал= ася у 2572 з 9067 пацієнтів (7-річний показник на основі методу Каплана — Меєра [= KM] 32,72 %) в групі езетимібу/симвастатину та 2742 з 9077 пацієнтів (7-річний показник на основі методу КМ 34,67 %) у групі симвастатину (див. рис.1 і та= блицю 1). Очікується, що ця додаткова перевага буде схожою з одночасним введенням інших статинів, які показали свою ефективність у зменшенні ризику серцево-судинних ускладнень. Загальна летальність у цій групі високого ризи= ку не змінилася (див. таблицю 1).

Загалом відзначалося зменшення ризику всіх типів інсультів; проте спостерігалося незначне збільшення ризик= у геморагічного інсульту в групі застосування езетимібу/симвастатину порівняно з симвастати= ном (див. таблицю 1). Ризик геморагічного інсульту при застосуванні езетимібу р= азом із високоактивними статинами у довгострокових дослідженнях результатів не б= ув оцінений.

Лікувальний ефект езетимібу/симвастатину в цілому відповідав загальним результатам у багатьох підгрупах, включаючи підгрупи відповідно до статі, віку, раси, наявності цукрового діабету в анамнезі, початкових рівнів ліпідів, попередньої терапії статинами, наявності попереднього інсульту та гіпертонії.

Рис= . 1. Вплив езетимібу/симвастатину на первинну комбіновану кінцеву точку, що включає летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, гострий коронарний синдром та нелетальний інсульт.

Основні серцево-судинні ускла= днення за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів у дослідженні IMPROVE-= IT.

Таблиця 1.

Результат<= /o:p>

Езетиміб/симвас= татин 10/40 мг^a

(n =3D 9067)

Симвастатин
40 мг^b

(n =3D 9077)

Відношення ризи= ків

(95 % ДІ)<= /o:p>

p-значення=

n

КМ % ^c

n

КМ % ^c

Первинна комбінована кінцева точка

Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, гострий коронарний синдром і нелетальний інсу= льт

2572

32,72 % <= /p>

2742

34,67 % <= /p>

0,936

(0,887, 0,988) <= /span>

0,016

Вторинні комбіновані кінцеві точки

Летальний наслідок через іш= емічну хворобу серця (ІХС), нелетальний інфаркт міокарда (ІМ), термінова коронар= на реваскуляризація після 30 днів

1322

17,52 % <= /p>

1448

18,88 % <= /p>

0,912

(0,847, 0,983) <= /span>

0,016

ГКС, нелетальний інсульт, л= етальний наслідок (всі причини)

3089

38,65 % <= /p>

3246

40,25 % <= /p>

0,948

(0,903, 0,996) <= /span>

0,035

Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, нелетальний ІМ, нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації, будь-яка реваскуляризація, нелетальний інсульт

2716

34,49 % <= /p>

2869

36,20 % <= /p>

0,945

(0,897, 0,996) <= /span>

0,035

Компоненти первинної комбінованої кінцевої точки та відібрані кінцеві точки ефективності (перші випадки зазначеного ускладнення у будь-який час)

Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології

537

6,89 %

538

6,84 %

1,000

(0,887, 1,127) <= /span>

0,997

Гострий коронарний синдром:=

Нелетальний ІМ <= /span>

945

12,77 % <= /p>

1083

14,41 % <= /p>

0,871

(0,798, 0,950) <= /span>

0,002

Нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації

156

2,06 %

148

1,92 %

1,059

(0,846, 1,326) <= /span>

0,618

Термінова коронарна реваскуляризація після 30 днів

1690

21,84 % <= /p>

1793

23,36 % <= /p>

0,947

(0,886, 1,012) <= /span>

0,107

Нелетальний інсульт

245

3,49 %

305

4,24 %

0,802

(0,678, 0,949) <= /span>

0,010

Усі ІМ (летальний та нелета= льний)

977

13,13 % <= /p>

1118

14,82 % <= /p>

0,872

(0,800, 0,950) <= /span>

0,002

Усі інсульти (летальний та нелетальний) =

296

4,16 %

345

4,77 %

0,857

(0,734, 1,001) <= /span>

0,052

Негеморагічний інсульт^=
d

242

3,48 %

305

4,23 %

0,793

(0,670, 0,939) <= /span>

0,007

Геморагічний інсульт <= /o:p>

59

0,77 %

43

0,59 %

1,377

(0,930, 2,040) <= /span>

0,110

Летальний наслідок з будь-я= кої причини

1215

15,36 % <= /p>

1231

15,28 % <= /p>

0,989

(0,914, 1,070) <= /span>

0,782

^a 27 % пацієнтам доза симвастатину була підвищена до 80 мг.

^c 7-річний показник на основі методу Каплана — Меєра.<= o:p>

^d Включає ішемічний інсульт або інсульт невизначеного типу.

= Профілактика основних судинних ускладнень при хронічному захворюванні н= ирок

= SHARP (дослідження щодо захисту серця та нирок) — це багатонаціональне рандомізоване плацебоконтрольоване подвійно сліпе дослідження з участю 9438 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок (ХЗН), третина з яких на початко= вому етапі знаходилися на діалізі. Загалом 4650 пацієнтам було призначено фіксов= ану дозу комбінації езетимібу 10 мг із симвастатином 20 мг, а 4620 — плацебо; пацієнти знаходилися під наглядом у середньому 4,9 року. Середній вік паціє= нтів становив 62 роки; 63 % були чоловічої статі; 72 % були європейського походж= ення; 23 % мали діабет; у тих, хто не отримував діаліз, середня оцінювана швидкіс= ть клубочкової фільтрації (ШКФ) становила 26,5 мл / хв / 1,73 м². Критеріїв введення ліпідів не було. Середній рівень ХС ЛПНЩ на початковому етапі становив 108 мг/дл. Через рік ХС ЛПНЩ знизився на 26 % при монотерапії симвастатином у дозі 20 мг та на 38 % при прийомі езетимібу у дозі 10 мг в комбінації з симвастатином у дозі 20 мг порівняно з плацебо, у тому числі у пацієнтів, які більше не приймали досліджувані ліки.

= Первинне порівняння, яке було визначено у протоколі SHARP, — це аналіз відповідно до початково призначеного лікування «основних судинних ускладнен= ь» (ОСУ: нелетальний ІМ або зупинка серця, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) тільки в тих пацієнтів, які спочатку були рандомізовані в групу езетимібу в комбінації з симвастатином (n =3D 4193) або в групу плаце= бо (n =3D 4191). Вторинні аналізи включали аналогічну комбінацію, проаналізовану = для всієї когорти, рандомізованої (на початковому етапі дослідження або через 1 рік) для прийому езетимібу в комбінації з симвастатином (n =3D 4650) або пл= ацебо (n =3D 4620), а також компоненти цієї комбінації.

= Аналіз первинної кінцевої точки показав, що езетиміб у комбінації із симвастатином значно зменшив ризик розвитку судинних ускладнень (749 пацієн= тів з ускладненнями у групі плацебо та 639 у групі езетимібу в поєднанні з груп= ою симвастатину) з відносним зменшенням ризику на 16 % (р =3D 0,001 ).

= Проте цей план дослідження не дозволив визначити окремо внесок монокомпонентного езетимібу в ефективність, щоб значно зменшити ризик виникнення судинних ускладнень у пацієнтів із ХЗН.

= Окремі компоненти ОСУ у всіх рандомізованих пацієнтів представлені в та= блиці 2. Езетиміб у комбінації із симвастатином значно зменшив ризик інсульту та = потреби у реваскуляризації.

= Крім того, ця комбінація показала кращі результати у зменшенні ризику нелетального інфаркту міокарда (ІМ) та зупинки серця порівняно з симвастати= ном окремо.

=

Основні судинні ускладнення за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів у дослідженні SHARP^a.

Таблиця 2.

Результат

Езетиміб 10 мг у комбінації з симвастатином 20 мг

(n =3D 4650)

Плацебо

(n =3D 4620)

Співвідношення ризику

(95 % ДІ)

Р-значення

Основні судинні ускладнення

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77 – 0,94)

0,001

Нелетальний ІМ

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66 – 1,05)

0,12

Зупинка серця

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78 – 1,10)

0,38

Будь-який інсульт

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66 – 0,99)

0,038

Негеморагічний інсульт

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60 – 0,94)

0,011

Геморагічний інсульт

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78 – 1,86)

0,40

Будь-яка реваскуляризація

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68 – 0,93)

0,004

Основні атеросклеротичні ускладнення (ОАУ)^b

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74 – 0,94)

0,002

= ^=
⁼

= Абсолютне зниження рівня холестерину ЛПНЩ, досягнуте застосуванням езет= имібу у комбінації з симвастатином, було нижчим серед пацієнтів з нижчим початков= им рівнем ХС ЛПНЩ (< 2,5 ммоль/л) та пацієнтів, які отримували діаліз на початковому етапі, ніж у інших пацієнтів, а відповідне зниження ризику в цих двох групах було меншим.

= Гомозиготна сімей= на гіперхолестеринемія (ГоСГ)

= У подвійно сліпому рандомізованому 12-тижневому дослідженні взяли участ= ь 50 пацієнтів з клінічним та/або генотиповим діагнозом ГоСГ, які отримували аторвастатин або симвастатин (40 мг), із супутнім аферезом ЛПНЩ чи без. Езетиміб супутньо з аторвастатином (40 або 80 мг) чи симвастатином (40= або 80 мг) значно знизив рівень ХС ЛПНЩ (на 15 %) порівняно зі збільшенням дози симвастатину або монотерапією аторвастатином від 40 до
80 мг.

= Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

= У подвійно сліпому плацебоконтрольованому 8-тижневому дослідженні 37 пацієнтів із гомозиготною ситостеролемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг (n =3D 30) або плацебо (n =3D 7). Деякі пацієнти отримували= інше лікування (наприклад, статини, смоли). Езетиміб значно знизив обидва основні рослинні стероли, ситостерол та кампестерол, відповідно на 21 % та 24 % порівняно з початковим рівнем. Вплив зменшення ситостеролу на захворюваніст= ь та летальність у цій популяції невідомий.

Стеноз аорти

SEAS (дослідження застосування симвастатину та езетимібу для лікування стенозу аорти) — це багатоцентрове подвійно сліпе плацебоконтрольоване дослідження середньою тривалістю
4,4 року з участю 1873 пацієнтів із безсимптомним стенозом аорти (СА), підтвердженим результатами Допплер-ехокардіографії, при якій швидкість пото= ку піка аорти була в межах від 2,5 до 4,0 м/с. Лише ті пацієнти, які, на думку лікарів, не потребували лікування статинами з метою зменшення ризику атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, були зараховані у досліджен= ня. Пацієнти були рандомізовані 1:1 для прийому плацебо або супутнього введення езетимібу 10 мг та симвастатину 40 мг щоденно.

Первинною кінцевою точкою була комбінація основних серцево-судинних ускладнень (ОСУ), до яких входив летал= ьний наслідок з причини серцево-судинної патології, заміна аортального клапана (ЗАК), застійна серцева недостатність (ЗСН) внаслідок прогресування СА, нел= етальний інфаркт міокарда, шунтування коронарної артерії (ШКА), черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), госпіталізація при нестабільній стенокардії та негеморагіч= ний інсульт. Ключовими вторинними кінцевими точками були комбінації підкласів категорій явищ первинних кінцевих точок.

Порівняно з плацебо, езетиміб/симвастатин 10/40 мг несуттєво знизив ризик ОСУ. Первинний результ= ат спостерігався у 333 пацієнтів (35,3 %) у групі езетимібу/симвастатину та у = 355 пацієнтів (38,2 %) у групі плацебо (відношення ризику в групі езетимібу/симвастатину
0,96; 95 % довірчий інтервал (ДІ): від 0,83 до 1,12; р =3D 0,59). Заміна ао= ртального клапана була проведена у 267 пацієнтів (28,3 %) у групі езетимібу/симвастат= ину та у 278 пацієнтів (29,9 %) у групі плацебо (відношення ризику 1,00; 95 % Д= І: від 0,84 до 1,18; р =3D 0,97). Менше пацієнтів мали ішемічні серцево-судинн= і ускладнення в групі езетимібу/симвастатину (n =3D 148), ніж у групі плацебо (n =3D 187) (відношення ризику, 0,78; 95 % ДІ: від 0,63 до 0,97; p =3D 0,02), головним = чином через меншу кількість пацієнтів, які перенесли шунтування коронарної артері= ї.

= Рак спостерігався частіше у групі езетимібу/симвастатину (105 проти 70,= р =3D 0,01). Клінічна значущість цього спостереження є невизначеною, оскільки в дослідженні SHARP більша кількість пацієнтів з будь-яким уперше виявленим р= аком (438 у групі езетимібу/симвастатину та 439 в групі плацебо) не відрізнялися. Крім того, у дослідженні IMPROVE-IT загальна кількість пацієнтів з будь-якою новою злоякісною пухлиною (853 у групі езетимібу/симвастатину та 863 у групі симвастатину) істотно не відрізнялася, і тому результати дослідження SEAS не можуть бути підтверджені дослідженням SHARP або IMPROVE-IT.

= =

= Фармакокінетика.<= o:p>

Абсорбція

Після прийому всередину езети= міб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активно= го фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (С_mах) у плазмі крові досягається через 1–2 години для езетимібу-глюкуроніду і через 4–12 години = для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки= ця сполука нерозчинна у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.

Одночасний прийом їжі (з низь= ким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкорон= ід зв’язуються з білками плазми крові людини на
99,7 % та 88–92 % відповідно.

Метаболізм

Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються у плазмі крові, і становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату у плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно вив= одяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввивед= ення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення

Після прийому добровольцями в= середину 20 мг ¹⁴С-езетимібу у плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і = 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протя= гом 10 днів. Через 48 годин сліди радіоактивності у плазмі крові не виявлялися.=

Особливі групи пацієнтів

Діти. Фармакокінетика езетимібу схожа у дітей віком від 6 р= оків і дорослих. Фармакокінетичних даних щодо застосування дітям віком до 6 років немає. Клінічний досвід у дітей і підлітків включає пацієнтів з ГоСГ, ГеСГ = або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнь= ого віку (понад 65 років) концентрація у плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС = ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози.

Печінкова недостатність. Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація — час» (АUC) для загального езетимібу було в 1,7 раза вищим у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження з багаторазовим прийомом езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня
(7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником= у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше= 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування= »).

Ниркова недостатність. Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (n =3D= 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл / хв / 1,73 м²) середнє значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n =3D 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів із порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози.

В одного пацієнта в цьому дос= лідженні (який мав нирковий трансплантат і отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать. Концентрація у плазмі крові загального езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езети= міб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

<= /p>
Клінічні характеристики.=

Показання.<= /i>

Первинна гіперхолестеринемія

Езетиміб у комбінації з інгібітором редуктази гідроксиметилглутарил-коензиму А (ГМГ-КоА) (статин) показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів з первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, якщо терапії тільки статином недостатньо.

Монотерапія езетимібом показа= на як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів з первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, для яких застосування статину= є недоцільним або існує його непереносимість.

Профілактика серцево-судинних подій

Езетиміб показаний для зменше= ння ризику серцево-судинних подій (див. розділ «Фармакодинаміка») у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анам= незі при додаванні до поточної терапії статинами або застосуванні одночасно зі статином.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ)

Езетиміб у комбінації зі стат= ином показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із ГоСГ. Пацієнти мож= уть також отримувати додаткове лікування (наприклад аферез ЛПНЩ).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)
Езетиміб показаний як допоміж= на терапія до дієти для пацієнтів із гомозиготною сімейною ситостеролемією.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

При супутньому прийомі езетим= ібу з будь-яким статином слід ознайомитися з інструкцією для застосування цього конкретного лікарського засобу.

Сумісна терапія езетимібу з будь-яким статином протипоказана у період вагітності або годування груддю. =

Застосування езетимібу в комбінації з будь-яким статином протипоказано пацієнтам із захворюваннями печінки у стадії загострення або нез’ясованими тривалими підвищеннями рівнів сироваткових трансаміназ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доклінічні дослідження показа= ли, що езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом і препаратами, що метаболізуються ферментами систе= ми цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав = на біодоступність езетимібу.

Антациди

Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін

При комбінованому застосуванн= і з холестираміном середнє значення площі під кривою «концентрація — час» (AUC) сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизн= о на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження холестери= ну ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) може уповільнитися. Фібрати
Якщо пацієнти отримують фенофібрат та езетиміб, лікарі повинні бути проінформовані про можливий риз= ик виникнення холелітіазу і захворювання жовчного міхура. При підозрі на холелітіаз у пацієнта, який отримує езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).=

Супутнє застосування фенофібр= ату або гемфіброзилу незначним чином підвищувало загальну концентрацію езетимібу (приблизно у 1,5 і 1,7 раза відповідно).

Одночасне застосування езетим= ібу з іншими фібратами не вивчали.

Фібрати можуть підвищувати виділення холестерину в жовч, що призводить до холелітіазу. У дослідженнях = на тваринах езетиміб іноді підвищував рівень холестерину в жовчі, але не у всіх видів. Літогенний ризик, пов’язаний з терапевтичним застосуванням езетимібу= , не можна виключити.

Статини

Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Циклоспорин

У ході дослідження з участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл= /хв при стабільній дозі циклоспорину 1 доза езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній попул= яції здорових пацієнтів, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n= =3D 17). Ще в одному дослідженні у пацієнта з трансплантованою ниркою і тяжкою нирко= вою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобі= в, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з пацієнтами контрольної групи, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресного дослідження з двома періодами з участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньо= му на 15 % (діапазон від зменшення на 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводили. Слід з обережністю розпочинати лікування езетимібом пацієнтам, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають езетиміб та циклоспорин, слід перевіряти концентрації циклоспорину.

Антикоагулянти

Одночасне застосування езетим= ібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження з участю
12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення п= ро збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. Якщо езетиміб застосовувати = на тлі прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, с= лід належним чином перевіряти МНВ.

Діт= и

Дослідження взаємодії у дітей не проводилися.

<= /b>

Особливості застосування.

При супутньому прийомі езетимібу з будь-яким статином слід ознайомитися= з інструкцією для застосування цього конкретного лікарського засобу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Ферменти печінки

У контрольованих дослідженнях супутньої терапії у пацієнтів, які отриму= вали езетиміб зі статинами, спостерігалися послідовні підвищення рівня трансамін= аз (у 3 або більше разів вище за верхню межу норми [ВМН]). При прийомі комбіна= ції езетимібу зі статином слід проводити функціональні печінкові проби на почат= ку терапії та згідно з рекомендаціями стосовно статину.

= У міжнародному дослідженні ефективності комбінованого препарату симвастатину/езетимібу&nbs= p; (IMPROVE-IT) 18144 пацієнти з ішемічною хворобою серця та випадками ГКС в анамнезі були рандомізовані для прийому езетимібу/симвастатину 10/40 мг щод= енно (n =3D 9067) або симвастатину 40 мг щоденно (n =3D 9077). Протягом середньо= го періоду спостереження 6 років частота послідовного підвищення трансаміназ (= у 3 або більше разів вище за ВМН) становила 2,5 % у групі прийому езетимібу/сим= вастатину та 2,3 % у групі симвастатину.

= У контрольованому клінічному дослідженні, у якому понад 9000 пацієнтів із хронічним захворюва= нням нирок були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг у комбінації із симвастатином 20 мг щоденно (n =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620) (середній= період спостереження 4,9 року), частота послідовного підвищення трансаміназ (у 3 а= бо більше разів вище за ВМН) становила 0,7 % у групі прийому езетимібу в комбінації з симвастатином і 0,6 % у групі плацебо.<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Скелетні м’язи<= /p>
= У післяреєстрацій= ному періоді повідомляли про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали ста= тин одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомляли дуже рід= ко при монотерапії езетимібом і у разі додавання езетимібу до інших засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенням рівня креатинкінази більше ніж у
10 разів від верхньої межі норми, слід негайно припинити прийом езетимібу, будь-якого статину та будь-якого з інших препаратів, які пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які поч= инають лікування езетимібом, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії= та необхідність терміново повідомляти про появу болю в м’язах, млявості або слабкості незрозумілої етіології.

= У дослідженні IMPROVE-IT 18144 пацієнти з ішемічною хворобою серця та випадками ГКС в анамнезі були рандомізовані для прийому езетимібу/симвастатину 10/40 мг щод= енно
(n =3D 9067) або симвастатину 40 мг щоденно (n =3D 9077). Протягом середньо= го періоду спостереження 6 років частота міопатії становила 0,2 % у групі прий= ому езетимібу/симвастатину та 0,1 % у групі симвастатину, де міопатія визначалася як м’язова слабкість= або біль незрозумілої етіології, коли рівень креатинкінази в сироватці крові був щонайменше у 10 разів вище за ВМН або коли за результатами двох послідовних= вимірювань рівень креатинкінази перевищував ВМН у 5 разів і більше, але менше ніж у 10 разів. Частота рабдоміолізу становила 0,1 % у групі прийому езетимібу/симвастатину та 0,2 % у групі симвастатину, де рабдоміоліз визнач= ався як м’язова слабкість або біль незрозумілої етіології, коли рівень креатинкі= нази в сироватці крові був щонайменше у 10 разів вище за ВМН з ознаками пошкодже= ння нирок або коли за результатами двох послідовних вимірювань рівень креатинкі= нази перевищував ВМН у 5 разів і більше, але менше ніж у 10 разів, з ознаками пошкодження нирок чи рівнем креатинкінази ≥ 10000 МО/л без ознак пошкодження нирок.

= У клінічному дослідженні, у якому понад 9000 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок = були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг в комбінації із симвастатином 20 = мг щоденно (n =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620) (середній період спостереженн= я 4,9 року), частота міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у групі прийому езетим= ібу в комбінації з симвастатином і 0,1 % у групі плацебо.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Печінкова недостатність

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня невідомі, езетиміб не рекомендов= аний для застосування цій категорії пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Діти

= Ефективність та безпеку езетимібу у пацієнтів віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією оцінювали у плацебоконтрольова= ному клінічному дослідженні протягом 12 тижнів. Вплив езетимібу протягом періоду лікування більше 12 тижнів у цій віковій групі не вивчали.

= Вплив езетимібу не вивчали у пацієнтів віком до 6 років.

Ефективність та безпека езетимібу, що призначали у комбінації із симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованому клінічному дослідженні з участю хлопчиків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не раніше ніж че= рез рік після менархе).

Під час цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчи= ків та дівчаток підліткового віку і жодної дії на тривалість менструального цик= лу в дівчаток. Однак дію езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду лікування більше 33 тижнів не вивчали.

Безпеку та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації із симвастатином у дозі більше 40 мг на добу, у дітей віком від 10 до 17 років= не вивчали.

= Безпеку та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації із симвастатином, у дітей віком до 10 років не вивчали.

Довгострокову ефективність терапії езетимібом у пацієнтів віком до 17 р= оків для зниження захворюваності та летальності у зрілому віці не досліджували.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Фібрати

Безпека та ефективність езетимібу при застосуванні з фібратами не встановлена.

При підозрі на холелітіаз у пацієнта, який отримує езетиміб та фенофібр= ат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід припинити.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Циклоспорин

Слід з обережністю розпочинати лікування езетимібом пацієнтам, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають езетиміб та циклоспорин, = слід перевіряти концентрації циклоспорину.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Антикоагулянти<= /p>
Якщо езетиміб застосовувати на тлі прийому варфарину, іншого кумариново= го антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Вплив допоміжних речовин

Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносності галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати ц= ей лікарський засіб.

Ліпобон містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто практич= но вільний натрію.

<= i>Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Терапія езетимібом у комбінації зі статином протипоказана у період вагітності або годування груддю (див. розділ «Протипоказання»); слід ознайомитися з інструкцією для застосування цього статину.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Вагітність

Езетиміб слід призначати вагітним жінкам, тільки якщо це явно необхідно. Клінічні дані про застосування езетимібу у період вагітності відсутні. Дослідження на тваринах із використанням езетимібу як монотерапії показали відсутність прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, ембріофе= тальний розвиток, пологи або постнатальний період розвитку.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Годування груддю

Езетиміб не слід застосовувати у період годування груддю. Дослідження на щурах показали, що езетиміб проникає молоко лактуючих тварин. Невідомо, чи проникає езетиміб у грудне молоко людини.

= Фертильність=

Клінічні дані про вплив езетимібу на фертильність людини відсутні. Езет= иміб не показав жодного впливу.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами не проводили. Але слід враховувати, що повідомляли про запаморочення при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

<= i>Спосіб застосування та дози.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Дозування

Протягом усього курсу лікування езетимібом пацієнт повинен дотримуватися стандартної ліпідознижувальної дієти.

Лікарський засіб застосовувати перорально. Рекомендована доза езетимібу становить 10 мг
(1 таблетка) на добу. Езетиміб можна приймати у будь-який час доби незалежно від прийому їжі.

При додаванні езетимібу до статину слід продовжувати прийом початкової = дози цього статину або більш високої дози статину, яка вже була призначена. У та= кому випадку слід ознайомитись з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Застосування паці= єнтам з ішемічною хворобою серця та випадками ГКС в анамнезі

Для поступового зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень пацієнтам з ішемічною хворобою серця та випадками ГКС в анамнезі езетиміб (= 10 мг) можна застосовувати у комбінації зі статином з підтвердженим сприятливим впливом на серцево-судинну систему.

Супутній прийом із секвестрантами жовчних кислот

Прийом езетимібу слід проводити не пізніше ніж за 2 години до або не ра= ніше ніж через
4 години після введення секвестранту жовчної кислоти.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Печінкова недостатність

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою
Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна. Лікування езетимібом не рекомендов= ано пацієнтам із помірним (7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) або тяжким (більше= 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки.

Ниркова недостатн= ість

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують корекції дози.

Діти.<= /span>

На початку лікування необхідний нагляд спеціаліста. <= /span>

Діти віком від 6 років: безпека та ефективність застосування езетимібу = дітям віком від 6 до 17 років не встановлена. Наявні на цей час дані наводяться у розділах «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування неможливі.

При застосуванні езетимібу зі статином слід ознайомитися з інструкцією = для застосування щодо дозування для дітей.

Діти віком до 6 років: безпека та ефективність застосування езетимібу д= ітям віком до 6 років не встановлена. Інформація відсутня.

<= i> =

<= i>Передозуван= ня.

У дослідженнях застосування езетимібу 50 мг/добу 15 здоровим учасникам протягом 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемі= єю протягом до 56 днів, як правило, добре переносилося. У тварин токсичність не спостерігалася: після одноразових пероральних доз 5000 мг/кг езетимібу — у щурів та мишей і 3000 мг/кг — у собак.

Повідомляли про декілька випадків передозування езетимібу; здебільшого передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними. У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів.

=

<= i>Побічні реа= кції.

У дослідженнях тривалістю до 112 тижнів езетиміб у дозі 10 мг на добу вводили окремо (2396 пацієнтам) або в комбінації зі статином (11308 пацієнт= ам) чи фенофібратом (185 пацієнтам). Побічні реакції, як правило, були незначними = та короткотривалими. Загальна частота побічних реакцій була подібною у групі прийому езетимібу та групі плацебо. Аналогічно частота припинення лікування через небажані явища була порівнянною у групі прийому езетимібу та групі пл= ацебо.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Езетиміб як монотерапія або в комбінації зі статином

= Нижчезазначені побічні реакції спостерігалися у клінічних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися езетимібом (N =3D 2396), та виникали частіше, ніж у групі плацеб= о (N =3D 1159), або спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися езетимібом супутньо зі статином (N =3D 11308), та виникали частіше, ніж у групі прийому тільки ста= тину (N =3D 9361). Побічні реакції, про які повідомлялося у післяреєстраційний п= еріод, виникали при застосуванні езетимібу окремо або супутньо зі статином.

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже ча= сто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 <1/1000), дуже рідко
(<1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Системи органів

Побічні реакції

Частота=

З боку обміну речовин та харчування

Зниження апетиту

Нечасто

З боку судинної системи

Припливи; гіпертензія

Нечасто

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель

Нечасто

Диспное

Невідомо

З боку шлунково-кишкового тракту<= /span>

Абдомінальний біль; діарея; метеоризм

Часто

Диспепсія; гастроезофагеальний рефлюкс; нудота; сух= ість у роті; гастрит

Нечасто

панкреатит; закреп

Невідомо

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини<= /o:p>

Міалгія

Часто

Артралгія; м’язові спазми; біль у шиї; м’язова слабкість; біль у кінцівках

Нечасто

Міопатія/рабдоміоліз

Невідомо

Загальні порушення та реакції у місці введення=

Втома

Часто

Біль у грудях, біль; астенія; периферичні набряки

Нечасто

Лабораторні дослідження

Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та/аб= о аспартатамінотрансферази (АСТ)

Часто

Підвищення рівня креатинфосфокінази в сироватці кро= ві; підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; відхилення від норми показник= ів функціональних печінкових проб

Нечасто

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія

Невідомо

З боку імунної системи

Гіперчутливість, включаючи висипання,

кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк=

Невідомо

Психічні порушення

Депресія

Невідомо

З боку нервової системи

Головний біль

Часто

Парестезія

Нечасто

Запаморочення

Невідомо

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Гепатит; холелітіаз; холецистит

Невідомо

З боку шкіри та підшкірних тканин

Свербіж; висипання; кропив’янка

Нечасто

Мультиформна еритема

Невідомо

Супутній прийом езетимібу та фенофібрату
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).=

У багатоцентровому подвійно сліпому плацебоконтрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування протягом періоду до 12 тижнів і 576 пацієнтів протягом періоду до= 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували лікування езетимібом= і фенофібратом, завершили 12-тижневе лікування, а
230 пацієнтів, які отримували лікування езетимібом і фенофібратом (у тому ч= ислі 109 пацієнтів, які отримували езетиміб як монотерапію протягом перших 12 тижнів), завершили однорічне лікування. Це дослідження було розроблено не д= ля порівняння груп лікування на предмет виникнення нечастих явищ. Частота виникнення (95 % ДІ) клінічно важливого підвищення (у 3 рази вище за верхню межу норми, послідовного) рівнів сироваткових трасаміназ становила 4,5 % (1,9 і 8,8) та 2,7 % (1,2 і 5,4) при монотерапії фенофібрат= ом та при одночасному застосуванні езетимібу з фенофібратом відповідно, з урахуванням тривалості лікування. Відповідні показники частоти виникнення х= олецистектомії становили 0,6 % (0,0 і 3,1) та 1,7 % (0,6 і 4,0) при монотерапії фенофібратом та при одночасному застосуванні езетимібу з фенофібратом відповідно, з урахуванням тривалості лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Діти (віком від 6 до 17 років)= <= /p>
= Відомо, що під час дослідження з участю дітей віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейн= ою або несімейною гіперхолестеринемією (n =3D 138) спостерігалося підвищення рівні= в АЛТ і/або АСТ (щонайменше у 3 рази вище за верхню межу норми, послідовне) у 1,1 %
(1 пацієнт) пацієнтів, які отримували лікування езетимібом порівняно з 0&nb= sp;% у групі плацебо. Підвищення рівнів креатинфосфокінази (у 10 і більше разів = вище за верхню межу норми) не спостерігалося. Про випадки міопатії не повідомлял= и.

Під час іншого дослідження з участю підлітків (віком від 10 до 17 років= ) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N =3D 248) спостерігалося підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ (щонайменше у 3 рази вище за верхню межу норми, послідовне) у 3 % (4 пацієнтів) у групі езетимібу/симвастатину порів= няно з 2 % (2 пацієнти) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2 % (2 пацієнти) і 0 % стосовно підвищення рівня креатинфосфокін= ази (КФК) у 10 і більше разів вище за верхню межу норми. Про випадки міопатії не повідомляли.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат= .

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Пацієнти з ішемічною хворобою серця та випадками ГКС в анамнезі

= У дослідженні IMPROVE-IT (див. розділ «Фармакодинаміка») з участю 18144 пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин 10/40 мг (n =3D 9067; з яких 6 % пацієнтам = було підвищено дози езетимібу/симвастатину до 10/80 мг) або симвастатин 40 мг (n= =3D 9077, з них 27 % було підвищено дози симвастатину до 80 мг), профілі безпеки були однаковими протягом середнього періоду спостереження 6 років. Частота припинення лікування через небажані явища становила 10,6 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 10,1 % у пацієнтів, які отримували симвастатин. Частота міопатії становила 0,2 % у групі прийому езетимібу/симвастатину та 0,1 % у групі симвастатину, де міопатія визначала= ся як м’язова слабкість або біль незрозумілої етіології, коли рівень креатинкі= нази в сироватці крові був щонайменше у 10 разів вище за ВМН або коли за результатами двох послідовних вимірювань рівень креатинкінази перевищував В= МН у 5 разів і більше, але менше ніж у 10 разів. Частота рабдоміолізу становила 0,1 % у г= рупі прийому езетимібу/симвастатину та 0,2 % у групі симвастатину, де рабдоміоліз визначали як м’язову слабкість або біль незрозумілої етіології, коли рівень= креатинкінази в сироватці крові був щонайменше у 10 разів вище за ВМН з ознаками пошкодже= ння нирок або коли за результатами двох послідовних вимірювань рівень креатинкі= нази перевищував ВМН у 5 разів і більше, але менше ніж у 10 разів, з ознаками пошкодження нирок чи рівнем креатинкінази ≥ 10000 МО/л без ознак пошкодження нирок.

Частота послідовного підвищення трансаміназ (щонайменше у 3 рази вище за ВМН) становила 2,5 % у групі прийому езетимібу/симвастатину та 2,3 % у групі симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Побічні ефекти, пов’язані з жовчним міхуром, відзначалися у
3,1 % та 3,5 % пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин та симвастатин відповідно. Частота госпіталізації через холецистектомію становила 1,5 % в = обох групах лікування. Рак (що визначали як будь-яку нову злоякісну пухлину) був діагностований під час дослідження у 9,4 % та 9,5 % відповідно.<= /span>

= Пацієнти з хронічним захворюванням нирок=

= У дослідженні SHA= RP (дослідження щодо захисту серця та нирок) (див. розділ «Фармакодинаміка») з участю понад 9000 пацієнтів, які отримували фіксовану комбінацію езетимібу 10 мг із симвастатином 20 мг щоденно (n =3D 4650) або плацебо (n =3D 4620), профілі = безпеки були порівнянними протягом середнього періоду спостереження 4,9 року. У цьо= му дослідженні були зареєстровані лише серйозні побічні реакції та припинення лікування через будь-які побічні реакції. Частота припинення лікування через побічні реакції була порівнянною (10,4 % у пацієнтів, які отримували езетиміб у комбінації із симвастатином, і 9,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо). Частота міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у пацієнтів, які отримували езетиміб у комбінації з симвастатином, і 0,1 = ;% у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ= (у 3 рази вище за ВМН) спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували езетим= іб у комбінації з симвастатином порівняно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плац= ебо (див. розділ «Особливості застосування»). У цьому дослідженні не було статистично достовірного збільшення частоти попередньо визначених побічних реакцій, включаючи рак (9,4 % при застосуванні езетимібу в комбінації з симвастатином, 9,5 % у групі плацебо), гепатит, холецистектомію, ускладнення жовчнокам’яної хвороби або панкреатиту.

Дані лабораторних досліджень

Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ щонайменше у 3 р= ази вище за ВМН) було подібним у групі прийому езетимібу (0,5 %) та у гру= пі плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3 % у пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, і 0,4 % у пацієнтів, я= кі приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники поверталися до початкового рівня після відміни терапії або при продовженні лікування.

У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КФК у 10 або більше разів вище за ВМН у 4 із 1674 пацієнтів (0,2 %), які приймали тільки езетим= іб, порівняно з 1 з 786 пацієнтів
(0,1 %), які приймали плацебо, та у 1 з 917 пацієнтів (0,1 %), які приймали езетиміб супутньо зі статином, порівняно з 4 з 929 пацієнтів (0,4 %), які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу = при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тіль= ки статин).

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарсь= кого засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім= законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf= .dec.gov.ua.

<= /p>
Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 = °С. Зберігат= и в оригінальній упаковці у захищеному від вологи місці.

=

Упаковка. <= /span>По 10 табле= ток в блістері; по 3 або по 6, або по 9 блістерів в картонній пачці.

Категорія відпуску= . За рецептом= .

Виробник. ЗАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1165, м. Будапешт, вул. Бекеньфелді, 118-120, Угорщина.

Результат<= /o:p>	Езетиміб/симвас= татин 10/40 мг^a (n =3D 9067)	Симвастатин 40 мг^b (n =3D 9077)	Відношення ризи= ків (95 % ДІ)<= /o:p>	p-значення=
n	КМ % ^c	n	КМ % ^c
Первинна комбінована кінцева точка
Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, гострий коронарний синдром і нелетальний інсу= льт	2572	32,72 % <= /p>	2742	34,67 % <= /p>	0,936 (0,887, 0,988) <= /span>	0,016
Вторинні комбіновані кінцеві точки
Летальний наслідок через іш= емічну хворобу серця (ІХС), нелетальний інфаркт міокарда (ІМ), термінова коронар= на реваскуляризація після 30 днів	1322	17,52 % <= /p>	1448	18,88 % <= /p>	0,912 (0,847, 0,983) <= /span>	0,016
ГКС, нелетальний інсульт, л= етальний наслідок (всі причини)	3089	38,65 % <= /p>	3246	40,25 % <= /p>	0,948 (0,903, 0,996) <= /span>	0,035
Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, нелетальний ІМ, нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації, будь-яка реваскуляризація, нелетальний інсульт	2716	34,49 % <= /p>	2869	36,20 % <= /p>	0,945 (0,897, 0,996) <= /span>	0,035
Компоненти первинної комбінованої кінцевої точки та відібрані кінцеві точки ефективності (перші випадки зазначеного ускладнення у будь-який час)
Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології	537	6,89 %	538	6,84 %	1,000 (0,887, 1,127) <= /span>	0,997
Гострий коронарний синдром:=
Нелетальний ІМ <= /span>	945	12,77 % <= /p>	1083	14,41 % <= /p>	0,871 (0,798, 0,950) <= /span>	0,002
Нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації	156	2,06 %	148	1,92 %	1,059 (0,846, 1,326) <= /span>	0,618
Термінова коронарна реваскуляризація після 30 днів	1690	21,84 % <= /p>	1793	23,36 % <= /p>	0,947 (0,886, 1,012) <= /span>	0,107
Нелетальний інсульт	245	3,49 %	305	4,24 %	0,802 (0,678, 0,949) <= /span>	0,010
Усі ІМ (летальний та нелета= льний)	977	13,13 % <= /p>	1118	14,82 % <= /p>	0,872 (0,800, 0,950) <= /span>	0,002
Усі інсульти (летальний та нелетальний) =	296	4,16 %	345	4,77 %	0,857 (0,734, 1,001) <= /span>	0,052
Негеморагічний інсульт^= d	242	3,48 %	305	4,23 %	0,793 (0,670, 0,939) <= /span>	0,007
Геморагічний інсульт <= /o:p>	59	0,77 %	43	0,59 %	1,377 (0,930, 2,040) <= /span>	0,110
Летальний наслідок з будь-я= кої причини	1215	15,36 % <= /p>	1231	15,28 % <= /p>	0,989 (0,914, 1,070) <= /span>	0,782

Результат	Езетиміб 10 мг у комбінації з симвастатином 20 мг (n =3D 4650)	Плацебо (n =3D 4620)	Співвідношення ризику (95 % ДІ)	Р-значення
Основні судинні ускладнення	701 (15,1 %)	814 (17,6 %)	0,85 (0,77 – 0,94)	0,001
Нелетальний ІМ	134 (2,9 %)	159 (3,4 %)	0,84 (0,66 – 1,05)	0,12
Зупинка серця	253 (5,4 %)	272 (5,9 %)	0,93 (0,78 – 1,10)	0,38
Будь-який інсульт	171 (3,7 %)	210 (4,5 %)	0,81 (0,66 – 0,99)	0,038
Негеморагічний інсульт	131 (2,8 %)	174 (3,8 %)	0,75 (0,60 – 0,94)	0,011
Геморагічний інсульт	45 (1,0 %)	37 (0,8 %)	1,21 (0,78 – 1,86)	0,40
Будь-яка реваскуляризація	284 (6,1 %)	352 (7,6 %)	0,79 (0,68 – 0,93)	0,004
Основні атеросклеротичні ускладнення (ОАУ)^b	526 (11,3 %)	619 (13,4 %)	0,83 (0,74 – 0,94)	0,002

Системи органів	Побічні реакції	Частота=
З боку обміну речовин та харчування	Зниження апетиту	Нечасто
З боку судинної системи	Припливи; гіпертензія	Нечасто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Кашель	Нечасто
Диспное	Невідомо
З боку шлунково-кишкового тракту<= /span>	Абдомінальний біль; діарея; метеоризм	Часто
Диспепсія; гастроезофагеальний рефлюкс; нудота; сух= ість у роті; гастрит	Нечасто
панкреатит; закреп	Невідомо
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини<= /o:p>	Міалгія	Часто
Артралгія; м’язові спазми; біль у шиї; м’язова слабкість; біль у кінцівках	Нечасто
Міопатія/рабдоміоліз	Невідомо
Загальні порушення та реакції у місці введення=	Втома	Часто
Біль у грудях, біль; астенія; периферичні набряки	Нечасто
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та/аб= о аспартатамінотрансферази (АСТ)	Часто
Підвищення рівня креатинфосфокінази в сироватці кро= ві; підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; відхилення від норми показник= ів функціональних печінкових проб	Нечасто
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи	Тромбоцитопенія	Невідомо
З боку імунної системи	Гіперчутливість, включаючи висипання, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк=	Невідомо
Психічні порушення	Депресія	Невідомо
З боку нервової системи	Головний біль	Часто
Парестезія	Нечасто
Запаморочення	Невідомо
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Гепатит; холелітіаз; холецистит	Невідомо
З боку шкіри та підшкірних тканин	Свербіж; висипання; кропив’янка	Нечасто
Мультиформна еритема	Невідомо