ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

ЕФФАХОП 600=

<= /b>

Склад:<= /b>

діюча речов= ина: efavirenz;

1 таблет= ка, вкрита плівковою оболонкою, містить ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, покриття Opadry Yellow 03B52055: гіпромелоза, заліза оксид жовтий = (Е 172), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь.

=

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з надписом «ML 12» з одного боку та гладенькі з іншого.<= /o:p>

<= /p>
Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05А G0= 3. =

<= /p>
Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка. <= /span>

Механізм ді= ї. Ефавіренц являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіре= нц є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгі= бує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Противірусна дія.<= /i> Вільна концентрація ефавіренцу, необхідна для 90-95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діап= азону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавіренцу в клітинній культурі п= роти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавіренцу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до і= нших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна змі= на вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавіренцу в комбінац= ії з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримували ефавіренц без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 10= 0, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою й часто тільк= и в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі,= пов’язана зі стійкістю до ефавіренцу, не залежала від інших противірусних препаратів,= що застосовувалися у комбінації з ефавіренцом.

Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавіренцу, невірапіну та делавірдину на клітинн= их культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості= до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавіренцом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що = має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності з ефавіренцом.

Вірусні ізо= ляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавіренцу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавіренцу, виявилися також стійк= ими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять із цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщен= ня K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавіренцом три ізоляти залишилися чутливими до ефавіренцу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.<= /span>

Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази має низьку ймовірні= сть внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавіренц= ом і NRTIs має також низьку ймовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні ефекти

Контрольова= них досліджень застосування ефавіренцу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції,= а саме пацієнтам із числом CD4-клітин <50 в 1 мм³, а також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводилося.

Досвід клінічного застосування в процесі контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно 1 рік, під = час яких ефавіренц застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниж= ення вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа C= D4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскрипта= зи. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавіренцу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавіренцом і 800 мг кожні 8 годин при застосув= анні без ефавіренцу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному= із цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворо= тної транскриптази кожні 12 годин.

Діт= и. На сьогодні проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть участь 57 дітей у віці 3-16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотн= ої транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну активн= ість і безпеку ефавіренцу в комбінації з нелфінавіром (20-30 мг/кг 3 рази на доб= у) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Старт= ова доза ефавіренцу була еквівалентна 600 мг (розрахована відповідно до віку й = маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі NC =3D F аналізу відсотка пацієнтів із концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, стоновив 60 % (95 %, ДІ 47, 72) і 53 % (ДІ 40, 66) на підставі відсотка пац= ієнтів із концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середнє число CD4= -клітин збільшилося на 63±34,5 клітин/мм³ порівняно з вихідним рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді у доросл= их пацієнтів.

Фармакокінетика. <= /span>

Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавіренцу в плазмі к= рові l,6-9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов’язане із прийомом препарату збільшення максимальної концентрації (С_mах) і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) відзначалося при дозуванні = до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігал= ося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі крові (3-5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації в плазмі крові досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого с= тану фармакокінетики середні показники C_max, C_minі AUC мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. = У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу, стійка C_{max<=
/sub>
становила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [середнє±стандартне відхилення (% коефіцієнт
мінливості (CV))], стійка C_min становила 5,6±3,2 мкМ (57 %), а <=
/span>AUC становила 184±73 мкМ/годину (40 %).}

Вплив продуктів харчування. AUC і Cmax після разового прийому ефавіренцу в дозі 600 мг у таблетках, вкритих плівко= вою оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22-33= %) і 79 % (90 % ДІ: 58-102 %) відповідно, коли таблетки приймалися разом з їже= ю з високим вмістом жирів порівняно із прийомом таблеток натще.

Розподіл. Ефавіренц = має високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N=3D9), які одержува= ли ефавіренц у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0,= 26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавіренцу в плазмі крові.

Біотрансформація. У дослідже= ннях за участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини зафіксовано, що ефавіренц перетворюється в гідроксильовані похідні, що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно за участю системи цитохрому Р450 з подальшою глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP= 3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренц= у, і що він інгібує ізоферменти 2С9, = 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У процесі досліджень in vitro ефавіренц не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР20= 6 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавіренцу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключено потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних я= вищ, пов'язаних із прийомом ефавіренцу.

Було виявле= но, що ефавіренц індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200-400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався ме= нший ступінь кумуляції препарату, ніж передбачалося (на 22-42 % нижчий), і більш короткий граничний період напіввиведення – 40-55 годин (період напіввиведен= ня одноразової дози становить 52-76 годин).

Виведення. Ефавіренц має відносно велик= ий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози й 40-55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34 % міченої ізотопом дози ефавіренцу і менше 1 % дози ефавіре= нцу виділяється із сечею в незміненому стані.

Тільки в од= ного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П’= ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить про можливі= сть набагато більшого ступеня кумуляції.

Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які отримували дозу, еквівалентну 600 мг ефавіренцу (доза розрахована відповідно до віку та маси тіла), стійка C_max становила 14,1 мкМ, стійка C_min становила 5,6 мкМ і AUC становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавіренцу в дітей була такою ж= , як у дорослих.

Стать, расо= ва приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також= у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінети= ка ефавіренцу. Є обмежені дані про те, що уродженці країн Азії й Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавіренцу, однак будь-як= ої зниженої переносимости ефавіренцу в таких пацієнтів не спостерігалося. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводилися.

<= /p>
Клінічні характеристики. <= /i>

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих і дітей з масою тіла біл= ьше 40 кг.

=

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до активної речовини або до інших компонентів, які входять до ск= ладу препарату. =

– Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П’ю).

– Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препарат= ів і появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажа= них явищ (таких як серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання) чи з алкало= їдами Sekale Cornutum (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергон= овіном, метилерготаміном). Одночасний прийом із препаратами рослинного походження, = що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрації у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефав= іренцу.

Одночасне застосування з елбасвіром (EBR) та гразопревіром (GZR) через потенційне зниження концентрації у плазмі крові EBR та GZR.

Препарат протипоказаний паціє= нтам із:

‒ випадками раптового летального наслідку або вродженим подовженням інтервалу QTc на електрокардіограмі або будь-яким іншим клінічн= им станом, відомим як подовження інтервалу QTc, у сімейному анамнезі;

‒ симптоматичною серцевою аритмією або клінічно значущою брадикардією, або застійною серцевою недостатністю, що супроводжується зменшенням викиду крові лівим шлуночком, в анамнезі;

‒ тяжким порушенням електролітного балансу, наприк= лад гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Одночасний прийом із препарат= ами, що подовжують інтервал QTc, такими як антиаритмічні препарати класів IA та = III, нейролептики, антидепресанти, деякі антибіотики (макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби), деякі антигістамінні препа= рати (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби, метадон.<= /p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза= ємодій.

Ефавіренц є= in vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентраці= й у плазмі крові. Ефавіренц in vitro є т= акож інгібітором CYP3A4. Теоретично ефавіренц може початково підвищити вплив на субстрати цитохрому CYP3A4, тому слід контролювати субстрати з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренц м= оже бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9, однак інгібування спостерігалося = in vitro та загальн= ий ефект сумісного застосування із субстратами цих ензимів не визначений.=

Дія ефавіре= нцу може підвищитися з одночасним застосуванням препаратів (наприклад, ритонаві= ру) або з їжею (наприклад, із грейпфрутовим соком), які інгібують активність CY= P3A4 або CYP2B6. Речовини або рослинні препарати (наприклад, екстракт гі= нкго білоби та звіробій звичайний), що індукують ці ензими, мо= жуть призвести до зменшення концентрації ефавіренцу в плазмі крові. Одночасне застосування ефавіренцу зі звіробоєм звичайним протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування ефавіренцу з екстрактом гінкго бі= лоби не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, = що подовжують інтервал QT

Ефавіренц протипоказаний при одночасному застосуванні препаратів (вони можуть викликати подовжений інтервал QTc і Torsade de Pointes: антиаритмічні засоби класів IA і III, нейролептики й антидепресанти, деякі антибіотики, включаючи деякі агенти наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазоло= ві і тріазольні протигрибкові засоби, деякі неседативні антигістамінні засоби (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби та метадон (див. розділ «Протипоказання»).

Педіатрична популяція

Дослідження= взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання до сумісного застосування:

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків (див. розділ «Протипоказання»).

Елбасвір/гразопревір

Одночасне застосування ефавіренцу з елбасвіром/гразопревіром протипоказ= ане, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пояснюється значним зниженням концентрації елбасвіру і гразопревіру у плазмі крові, спричиненої індукцією CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання»).

Звіробій (St.John’s wort) – (Hypericum perforatum) <= o:p>

Cупутнє застосування ефавіренцу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентр= ації ефавіренцу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що повʼязано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспор= ту протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його с= лід припинити, перевірити рівень вірусу та, по можливості, рівень ефавіренцу. Рівень ефавіренцу може збільшитись після припинення застосування звіробою т= а, можливо, знадобиться корекція дози ефавіренцу. Індукуючий ефект звіробою мо= же продовжуватись найменше 2 тижні після припинення його застосування.

&nb= sp;

Інші взаємодії

Взаємодії ефавіренцу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусни= ми препаратами наведено у таблиці (посилення зазначено як «= », зменшенн= я як «¯», без змін= як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

Взаємодія між ефавіренцом та іншими лікарськими засобами у дорослих

Лікарськи= й засіб у межах кожної терапевтичної групи (доза)

Вплив на концентрацію препарату.

Середня відносна зміна AUC, C_maх, C_min з довірчими інтервал= ами за їх наявності^а (механізм)

Рекоменда= ція щодо одночасного застосування з ефавіренцом

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ

= Антиретровірусні засоби

= Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренц<= /o:p>

(400 мг 1 раз на добу/ 100 = мг 1 раз на добу/ 600 = мг 1 раз на добу, усі препарати вводились під час їди)

Атазанавір (після їди):

AUC: « (від ¯9 до 10)

C_maх: 17= %* (від 8 до 27)

C_min: ¯42= %* (від ¯31 до ¯51)

Ефавіренц не рекомендується застосовувати разом з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір потрібно застосовувати разом із ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, то в комбінації з ефа= віренцом рекомендується збільшити дозу як атазанавіру, так і ритонавіру відповідно= до 400 мг і 200 мг, і при цьому потрібно забезпечити ретельний клінічний контроль.

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренц<= /o:p>

(400 мг 1 раз на добу/ 200 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу, усі препарати вводились під час їди)

Атазанавір (після їди):

AUC: « */** (від ¯10 до 26)

C_maх: « */** (ві= д ¯5 до 26)

C_min: 12= %*/** (від ¯16 до ¯49)

(індукція CYP3A4).

* При порівнянні з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг 1= раз на добу ввечері без ефавіренцу. Це зменшення C_min атазанавіру = може негативно впливати на ефективність атазанавіру.

**На підставі результатів попереднього порівняння.

Дарунавір/ритонавір/ ефавіренц <= /o:p>

(300 мг 2 рази на добу*/<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'> 100 мг 2 рази на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

*менше, ніж рекомендовані дози, схожі результати очікуються при рекомендованих дозах.

Дарунавір:

AUC: ¯13 %

C_maх: ¯31= %

C_min: ¯15= %

(індукція CYP3A4).

Ефавіренц:

AUC: 21 = % =

C_maх: 17= %

C_min: 15= %

(інгібування CYP3A4).

Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром

800/100 мг 1 раз на добу може призводити до субоптимальної C_{min =}дарунавіру. Якщо ефавіренц потрібно застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонаві= ром, то потрібно використовувати схему дарунавір/ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу щодня. Таку комбінацію потрібно використовувати з обережністю.

Фосампренавір/ ритонавір/ефавіренц (700 мг 2 рази на добу/ 100 мг 2 рази на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Клінічно незначуща фармакокінетична взаємодія.

Корекція дози не потрібна.

Фосампренавір/ нелфінавір/ефавіренц

Взаємодію не вивчали

Корекція дози не потрібна.

Фосампренавір/ саквінавір/

ефавіренц

Взаємодію не вивчали

Не рекомендується, оскільки системна дія обох інгібіторів протеази зн= ачно зменшується.

Індинавір/ефавіренц<= /o:p>

(800 мг через кожні 8 годин/ 200 мг 1 раз на добу)

Індинавір:

AUC: ¯31 % (від ¯8 до 47)

C_min: ¯40= % .

Схоже зменшення системної дії індинавіру спостерігалось при введенні індинавіру в дозі 1000 мг через кожні 8 годин разом з ефавіренцом по 600<= /span> мг щодня

(індукція CYP3A4).

Ефавіренц:

відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Клінічно значуще зниження концентрації індинавіру не спостерігалось, проте потрібно враховувати ступінь спостережуваної фармакокінетичної взаємодії при вибиранні схеми, до складу якої входить як ефавіренц, так і індинавір.

При введенні ефавіренцу разом із індинавіром або індинавіром/ ритонав= іром корекція дози не потрібна.

Індинавір/ритонавір/ ефавіренц

(800 мг 2 рази на добу/

100 мг 2 рази на добу/

600 мг 1 раз на добу)

Індинавір:

AUC: ¯25 % (від ¯16 до 32)^b=

C_maх: ¯17= % (від ¯6 до 26)^b=

C_min: ¯50= % (від ¯40 до ¯59)^b=

Ефавіренц:

відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Середньогеометрична величина C_min для індинавіру (0,33 мг/л) при введенні разом із ритонавіром та ефавіренцом була вище, ніж середня попередня величина C_min (0,15 мг/л) при введенні одного індинавіру в дозі 800 мг через кожні 8 годин. У пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1 (n =3D 6) фармакокінетика індинавіру та ефавіренцу загалом не відрізнялась від дани= х, отриманих для неінфікованих добровольців.

Див. також нижче дані щодо ритонавіру.

Лопінавір/ритонавір у вигляді капсул або перорального розчину /ефавіренц.

Лопінавір/ритонавір у вигляді таблеток/ ефавіренц

(400/100 = мг 2 рази= на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

(500/125 = мг 2 рази= на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Значне зниження системної дії лопінавіру.

Концентрація лопінавіру:

¯30-40 %

Концентрація лопінавіру: подібна до концентрації лопінавіру/ритонавір= у у дозі 400/100 = мг 2 рази= на добу без ефавіренцу.

При сполученому застосуванні ефавіренцу потрібно збільшувати дози лопінавіру/ритонавіру у вигляді капсул або перорального розчину на 33 % (4 капсули /~6,5 = мл 2 рази= на добу замість 3 капсул/5 = мл 2 рази= на добу). Таке лікування потрібно проводити з обережністю, оскільки така корекція дози може бути недостатньою для деяких пацієнтів.

При введенні разом з ефавіренцом у дозі 600 мг 1 раз на добу дозу лопінавіру/ритонавіру у вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг 2 рази на добу.

Див. також нижче дані щодо ритонавіру.

Нелфінавір/ефавіренц

(750 мг через кожні 8 годин/ 600 мг 1 раз на добу)

Нелфінавір:

AUC: 20 = % (від 8 до 34)

C_maх: 21= % (від 10 до 33)

Така комбінація загалом добре переносилась.

Корекція дози не потрібна.

Ритонавір/ефавіренц

(500 мг 2 рази на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Ритонавір:

AUC вранці: 18 = % (від 6 до 33)

AUC ввечері: «

C_maх вранці: 24= % (від 12 до 38)

C_maх ввечері: «

C_min вранці: 42= % (від 9 до 86)^b=

C_min ввечері: 24= % (від 3 до 50)^b=.

Ефавірензц:

AUC: 21 = % (від 10 до 34)

C_maх: 14= % (від 4 до 26)

C_min: 25= % (від ¯7 до ¯46)^b=

(гальмування CYP-опосередкованого окиснювального метаболізму).

При введенні ефавіренцу разом із ритонавіром у дозі 500 мг або 600 мг 2 рази на добу ця комбінація погано переносилась (наприклад, виникали запаморочення, нудота, парестезія та збільшення рівня ферментів печінки).

Достатні дані про переносимість ефавіренцу у комбінації з ритонавіром= у низькій дозі (100 = мг 1-2 ра= зи на добу) відсутні.

При застосуванні ефавіренцу разом із ритонавіром у низькій дозі потрі= бно враховувати можливість збільшення частоти побічних явищ, повʼязаних з ефавіренцом, через можливу фармакодинамічну взаємодію.

Саквінавір/ритонавір /ефавіренц

Взаємодію не вивчали.

Було отримано недостатньо даних, щоб можна було скласти рекомендації = щодо дози. Застосовувати ефавіренц у комбінації зі саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не = рекоменду= ється.

Антагоніст хемокінового рецептора CCR5

Маравірок/ефавіренц (100 = мг 2 рази= на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Маравірок:

AUC₁₂: ¯45= % (від ¯38 до ¯51)

C_maх: ¯51= % (від ¯37 до ¯62).

Концентрацію ефавіренцу не визначали, жодного ефекту не очікується.

Див. інформацію щодо лікарських засобів, в яких міститься маравірок.<= /span>

Інгібітор переносу ланцюга інтегразою

Ралтегравір/ефавіренц (400 мг 1 раз на добу/-)

Ралтегравір:

AUC: ¯36 %

C₁₂: ¯21= = % =

C_max: ¯36= = % (індукц= ія UGT1A1).

Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

Нуклео= зидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази/ ефавіренц

Спеціальні дослідження для ефавіренцу у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводились, за винятком ламівудину, зидовудину та тенофовіру, дизопрокси= лу фумарату. Клінічно значущі взаємодії не очікуються, оскільки нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази метаболізуються іншим шляхом, ніж ефавіренц, і навряд чи будуть конкурувати за однакові метаболічні фермент= и та шляхи виведення з організму.

Корекція дози не потрібна.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази/ ефавіренц

Взаємодію не вивчали.

Оскільки застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявилося некорисним щодо ефективності та безпеки, то не рекомендується вводити ефавіренц разом з іншим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази.

Противірусні препарати для лікування гепатиту С<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Боцепревір/ефавіренц

(800 мг 3 рази на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Боцепревір:

AUC: «19 = %*

C_maх: «8<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-fareast-language:UK'> %

C_min: ¯44= %.

Ефавіренц:

AUC: «20 = %<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

C_maх: «11= %

(індукція CYP3A – ефект щодо боцепревіру)

* 0-8 годин.

Відсутність ефекту («) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤20 % або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤25 %.

Концентрація боцепревіру в плазмі зменшилася після застосування з ефавіренцом.

Спостереження зниження концентрації боцепревіру в плазмі, що є клініч= ним наслідком цього, не було оцінено безпосередньо.

Телапревір/ефавіренц

(1,125 = мг через кожні 8 годин/ 600 мг 1 раз на добу)

Телапревір (у відношенні до 750 мг через кожні 8 годин):<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

AUC: ¯18% (¯8 - ¯27)

C_maх: ¯14= % (¯3 - ¯24)

C_min: ¯25= % (¯14 - ¯34) %.

Ефавіренц:

AUC: ¯18 % (¯10 - ¯26)

C_maх: ¯24= % (¯15 - ¯32)

C_min: ¯10% (¯1 - ¯19)

(CYP3A індукція ефавіренцом).

Якщо ефавіренц та телапревір застосовують разом, телапревір застосовується по 1,125 = мг через кожні 8 годин.

Симепревір/ефавіренц

(150 мг 1 раз на добу/ 600 = мг 1 раз на добу)

Симепревір

AUC: ↓71 = % (↓= ;67 - ↓74)

C_max: ↓51 = % (↓= ;46 - ↓56)

C_min: ↓91 = % (↓= ;88 - ↓92).

Ефавіренц:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Відсутніс= ть ефекту («) дорівнює зменшенню середньої оцінки відноше= ння приблизно на ≤ = 20= % або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 %

(індукція ензиму CYP3A4).

Одночасне введення симепревіру з ефавіренцом призводить до значного підвищення концентрації симепревіру в плазмі крові, у зв’язку з чим відбу= вається індукція CYP3A ефавіренцом, яка може призвести до втрати терапевтичного ефекту симепревіру. Одночасне введення симепревіру з ефавіренцом не реком= ендується.

Софосбувір/велпатасвір

↔софосбувір

↓велпатасвір

↔ефавіренц

Одночасне введення софосбувіру/ велпатасвіру з ефавіренцом призвело до зниження (приблизно на 50 = %) систем= ного впливу велпатасвіру. Механізм впливу на велпатасвір ‒ це індукція C= YP3A і CYP2B6 ефавіренцом. Не рекомендується одночасне застосування софосбувір= у/ велпатасвіру з ефавіренцом.= Для отримання додаткової інформації див. Інформацію про застосування софосбувіру/велпатасвіру.

Велпатасвір/софосбувір/ воксилапревір

↓велпатасвір

↓воксилапревір

Не рекомендується одночасне застосування велпатасвіру/ софосбувіру/во= ксилапревіру з ефавірензом, оскільки воно може знижувати концентрації велпатасвіру та воксилапревіру. Для отримання додаткової інформації див. Інформацію про застосування для велпатасвіру/софосбувіру/ воксилапревіру.

Інгібітори протеази:

елбасвір/гразопревір

↓елбасвір

↓гразопревір

↔ефавіренц

Одночасне застосування ефавіренцу з елбасвіро= м/гразопревіром протипоказане, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відпов= іді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пояснюється значним зниженням концентр= ації елбасвіру і гразопревіру у плазмі крові, спричиненої індукцією CYP3A4. Для отримання додаткової інформації див. Інформацію про застосування елбасвіру/гразопревіру.

Глекапревір/пібрентасвір

↓глекапревір

↓пібрентасвір

Супутнє введення глекапревіру/ пібрентасвіру з ефавіренцом може значно зменшити плазмові концентрації глекапревіру і пібрентасвіру, що призводить до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосу-вання глекапревіру/пібрентасвіру з ефаві= ренцом. Для отрим= ання додаткової інформації зверніться до інформації про застосування комбінації глекапревір/пібрентасвір.

Антибіоти= ки

Азитроміцин/ефавіренц (600 = мг 1 раз на добу/ 400 мг 1 раз на добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Кларитроміцин/ ефавіренц

(500 мг чер= ез кожні 12 годин/ 400 мг 1 раз на добу)

Кларитроміцин:

AUC: ¯39 % (від ¯30 до ¯46)

C_maх: ¯26= % (від ¯15 до ¯35).

14-гідроксиметаболіт кларитроміцину:

AUC: 34 = % (від 18 до 53)

C_maх: 49= % (від 32 до 69).

Ефавіренц:

AUC: «

C_maх: 11= % (від 3 до 19)

(індукція CYP3A4).

Висипання виникали у 46 = % неінфікованих добровольців, які отримували ефавіренц і кларитроміцин.

Клінічне значення цих змін концентрації кларитроміцину в плазмі крові= невідоме. Замість кларитроміцину можна застосовувати інший препарат (наприклад, азитроміцин). Коректувати дозу ефавіренцу не потрібно.

Інші макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин)/ефавіренц=

Взаємодію не вивчали.

Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози.

Антимікобактеріальні засоби=

Рифабутин/ефавіренц

(300 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Рифабутин:

AUC: ¯38 % (від ¯28 до ¯47)

C_maх: ¯32= % (від ¯15 до ¯46)

C_min: ¯45= % (від ¯31 до ¯56).

Ефавіренц:

AUC: «

C_maх: «

C_min: ¯12= % (від ¯24 до ¯1)=

(індукція CYP3A4).

Добову дозу рифабутину при введенні разом з ефавіренцом потрібно збільшити на 50 = %.

При введенні рифабутину 2 -3 рази на тиждень у комбінації з ефавіренц= ом можна подвоїти дозу рифабутину у схемі лікування.

Рифампіцин/ефавіренц (600 = мг 1 раз = на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Ефавіренц:

AUC: ¯26 % (від ¯15 до ¯36)

C_max: ¯20= % (від ¯11 до ¯28)

C_min: ¯32= % (від ¯15 до ¯46)

(індукція CYP3A4 і CYP2B6).

У пацієнтів з масою тіла 50 = кг і біль= ше збільшення добової дози ефавіренцу до 800 мг при його застосуванні разом із рифампіцином може забезпечувати таку саму системну дію, як і добова доза 600 = мг без супутнього введення рифампіцину. Клінічний ефект такої корекції дози дета= льно не оцінювали. При корекції дози потрібно враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну реакцію. Коректувати дозу рифампіцину не потрібно.

Протигрибкові засоби=

Ітраконазол /ефавіренц (200 через кожні 12 го= дин/ 600 мг 1 раз на добу)

Ітраконазол:

AUC: ¯39 % (від ¯21 до ¯53)

C_max: ¯37= % (від ¯20 до ¯51)

C_min: ¯44= % (від ¯27 до ¯58)

(зменшення концентрації ітраконазолу: індукція CYP3A4).

Гідроксіітраконазол:

AUC: ¯37 % (від ¯14 до ¯55)

C_max: ¯35= % (від ¯12 до ¯52)

C_min: ¯43= % (від ¯18 до ¯60).

Ефавіренц:

відсутність клінічно значущої фармакокінетичної зміни.

Оскільки не можна скласти рекомендацій щодо дози ітраконазолу, то потрібно розглянути можливість застосув= ання іншого протигрибкового засобу.

Посаконазол/ефавіренц

(--/400 = мг 1 раз = на добу)

Посаконазол:

AUC: ¯50 %

C_max: ¯45= %

(індукція UDP-g).

Потрібно уникати супутнього застосування посаконазолу та ефавіренцу, = якщо тільки переваги для пацієнта не переважують ризик.

Вориконазол/ефавіренц (200 = мг 2 рази= на добу/ 400 мг 1 раз на добу)

Вориконазол/ефавіренц

(400 мг 2 рази на добу/ 300 мг 1 раз на добу)

Вориконазол:

AUC: ¯77 %

C_max: ¯61= %.

Ефавіренц:

AUC: 44 = %<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

C_max: 38= %.

Вориконазол:

AUC: ¯7 % (від ¯23 до 13)*

C_max: 23= % (від ¯1 до 53)*.

Ефавіренц:

AUC: 17% (від 6 до 29)**

C_max: «**.

* Порівняно із застосуванням одного ефавіренцу в дозі 200 мг 2 рази на добу.

** Порівняно із застосуванням одного ефавіренцу в дозі 600 мг 2 рази на добу

(конкурентне гальмування окиснювального метаболізму).

Коли ефавіренц застосовують разом із вориконазолом, підтримуючу дозу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірен= цу зменшити на 50 = %, тобто = до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення лікування вориконазолом потрібно відновити початкову дозу ефав= іренцу.

Флуконазол/ефавіренц

(200 мг 1 раз на добу/ 400 мг 1 раз на добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Кетоконазол та інший імідазоловий протигрибковий засіб

Взаємодію не вивчали.

Через відсутність даних не можна скласти рекомендації щодо дози.

Протималярійні засоби

Артеметер/лумефантрин/ ефавіренц

(таблетки по 20/120 = мг, 6 разів по 4 таблетки кожні 3 дні/

600 мг 1 раз на добу)

Артеметер:

AUC: ¯51 %

C_max: ¯21= %.

Дигідроартемізинін:

AUC: ¯46 %

C_max: ¯38= %.

Лумефантрин:

AUC: ¯21 %

C_max: «.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Ефавіренц:

AUC: 17 = % =

C_max: «

(індукція CYP3A4).

Зниження концентрації артеметеру, дигідроартемізиніну, лумефантрину може призвести до зменшення антималярійної ефективнос= ті. Рекомендується контролювати одночасне застосування ефавіренцу та артеметеру/лумефантрину у таблетках.

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/ефавіренц

(250/100 = мг однора= зово/ 600 мг 1 раз на добу)

Атоваквон:

AUC: ¯75 % (від ¯ 62 до ¯84)

С_max: ¯44= % (від ¯ 20 до ¯61).

Прогуаніл:

AUC: ¯43 % (від ¯7 до ¯65)

С_max: «

У разі можливості потрібно уникати супутнього застосування атоваквону= та прогуанілу разом з ефавіренцом.

Антацидні засоби= <= /p>

Антацид гідроокис алюмінію – гідроокис магнію – симетикон/ ефавіренц<= o:p>

(30 мл одноразово/ 400 мг одноразово).

Фамотидин/ефавіренц (40 = мг одноразово/ 400 мг одноразово)

Ані гідроокис алюмінію/гідроокис магнію, ані фамотидин не змінює абсорбцію ефавіренцу.

Супутнє введення ефавіренцу з лікарськими засобами, які змінюють рН у шлунку, не повинно впливати на абсорбцію ефавіренцу.

Заспокійливі засоби<= /i><= /p>

Лоразепам/ефавіренц

(2 мг одноразово/ <= /span>

600 мг 1 раз на добу)

Лоразепам:

AUC: 7 = % (від 1 до 14)

C_max: 16= % (від 2 до 32).

Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Для будь-якого лікарського засобу корекція дози не потрібна.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Варфарин/ефавіренц.

Аценокумарол/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Ефавіренц може збільшувати або зменшувати концентрацію у плазмі крові та ефекти варфарину або аценокоумаролу.

Може знадобитись корекція дози варфарину або аценокоумаролу.

Пр= отисудомні засоби

Карбамазепін/ефавіренц

(400 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Карбамазепін:

AUC: ¯27 % (від ¯20 до ¯33)

С_max: ¯20= % (від ¯15 до ¯ 24)

C_min: ¯35= % (від ¯24 до ¯ 44).

Ефавіренц:

AUC: ¯36 % (від ¯32 до ¯40)

С_max: ¯21= % (від ¯15 до ¯ 26)

C_min: ¯47= % (від ¯41 до ¯ 53)

(зменшення концентрації карбамазепіну: індукц= ія CYP3A4; зменшення концентрації ефавіренцу: індукція CYP3A4 і CYP2B6).

Величини AUC, C_max і C_{min
для активного епоксидного метаболіту карбамазепіну при рівноважному стані
залишались незмінними. Ефекти при супутньому введенні вищих доз ефавіренцу
або карбамазепіну не вивчали.}

Не можна скласти рекомендації щодо дози. Потрібно розглянути можливіс= ть застосування іншого протисудомного засобу.

Потрібно періодично визначати концентрацію карбамазепіну в плазмі кро= ві.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні засоби, які є субстратами= для ізоферментів системи CYP450

Взаємодію не вивчали. При супутньому застосув= анні ефавіренцу може зменшуватись або збільшуватись концентрація в плазмі крові фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудом-них засобів, які є субстрата= ми для ізоферментів системи CYP450.

При супутньому введенні ефавіренцу з протисудомним засобом, який є субстратом для ізоферментів системи CYP450, потрібно періодично визначати концентрацію протисудомного засобу.

Вальпроєва кислота/ефавіренц

(250 мг 2 рази на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Обмежені дані свідчать про відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти.

Корекція дози ефавіренцу не потрібна. За пацієнтами потрібно провести спостереження для контролю нападів.

Вігабатрин/ефавіренц. Габапентин/ефавіренц.

Взаємодію не вивчали. Клінічно значуща взаємо= дія є малоймовірною, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться із сечею виключно у незміненій формі і навряд чи вони будуть конкурувати з ефавіре= нцом за метаболічні ферменти і шляхи виведення.

Корекція дози не потрібна.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

= Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну=

Сертралін/ефавіренц (50 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на д= обу)

Сертралін:

AUC: ¯39 % (від ¯27 до ¯50)

С_max: ¯29= % (від ¯15 до ¯40)

C_min: ¯46= % (від ¯31 до ¯58).

Ефавіренц:

AUC: «

С_max: 11= % (від ¯6 до ¯16)

C_min: «

(індукція CYP3A4).

Збільшувати дозу сертраліну потрібно залежно від клінічної реакції. Для ефавіренцу корекція дози не потрібна.

Пароксетин/ефавіренц (20 = мг 1 раз = на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Флуоксетин/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Оскільки флуоксетин має такий самий метаболічний профіль, як і пароксетин, тобто чинить сильний інгібіторний вплив на CYP2= D6, то для флуоксетину можна очікувати таку саму відсутність взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Норепінефрин та інгібітори = зворотного захоплення дофамін= у

Бупропіон/ефавіренц [150 = мг однора= зово (затримане вивільнення)/ 600 = мг 1 раз = на добу]

Бупропіон:

AUC: ¯55 % (від ¯48 до ¯62)

С_max: ¯34= % (від ¯21 до ¯47).

Гідроксибупропіон:

AUC: «

С_max: 50= % (від 20 до 80)

(індукція CYP2B6).

Збільшувати дози бупропіону потрібно залежно від клінічної реакції, а= ле не потрібно перевищувати максимальну рекомендовану дозу бупропіону. Корек= ція дози ефавіренцу не потрібна.

АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ

Цетиризин/ефавіренц (10 мг одноразово/ 600 мг 1 раз на добу)

Цетиризин:

AUC: «

C_max: ¯24= % (від ¯18 до ¯30).

Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Ефавіренц:

відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ

= Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем/ефавіренц

(240 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Дилтіазем:

AUC: ¯69 % (від ¯55 до ¯79)

С_max: ¯60= % (від ¯50 до ¯68)

C_min: ¯63= % (від ¯44 до ¯75).

Дезацетилдилтіазем:

AUC: ¯75 % (від ¯59 до ¯84)

С_max: ¯64= % (від ¯57 до ¯69)

C_min: ¯62= % (від ¯44 до ¯75).

N-монодезметилдилтіазем:

AUC: ¯37 % (від ¯17 до ¯52)

С_max: ¯28= % (від ¯7 до ¯44)

C_min: ¯37= % (від ¯17 до ¯52).

Ефавіренц:

AUC: 11 = % (від 5 до 18)

С_max: 16= % (від 6 до 26)

C_min: 13= % (від 1 до 26)

(індукція CYP3A4).

Збільшення фармакокінетичних параметрів ефавіренцу не вважається клін= ічно значущим.

Корекцію дози дилтіазему потрібно проводити залежно від клінічної реакції.

Корекція дози ~~ефавіренцу не~~ ~~потрібна.~~

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін

Взаємодію не вивчали. При супутньому введенні ефавіренцу з блокатором кальцієвих каналів, який є субстратом для ферменту CYP3A4, може зменшуват= ись концентрація блокатора кальцієвих каналів у плазмі крові.

Корекцію дози блокатора кальцієвих каналів потрібно проводити на підс= таві клінічної реакції.

ЛІКАРСЬКІ= ЗАСОБИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази=

Аторвастатин/ефавіренц

(10 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Аторвастатин:

AUC: ¯43 % (від ¯34 до ¯50)

С_max: ¯12= % (від ¯1 до ¯26).

2-гідроксиіаторвастатин:

AUC: ¯35 % (від ¯13 до ¯40)

С_max: ¯13= % (від ¯0 до ¯23).

4-гідроксиіаторвастатин:

AUC: ¯4 % (від ¯0 до ¯31)

С_max: ¯47= % (від ¯9 до ¯51).

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю:

AUC: ¯34 % (від ¯21 до ¯41)

С_max: ¯20= % (від ¯2 до ¯26).

Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози.

Корекція дози для ефавіренцу не = потрібна.=

Правастатин/ефавіренц

(40 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Правастатин:

AUC: ¯40 % (від ¯26 до ¯57)

С_max: ¯18= % (від ¯59 до ¯12).

Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози правастатину. Корекція дози для ефавіренцу не потрібна.

Симвастатин/ефавіренц

(40 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Симвастатин:

AUC: ¯69 % (від ¯62 до ¯73)

С_max: ¯76= % (від ¯63 до ¯79).

Симвастатинова кислота:

AUC: ¯ 58 % (від ¯39 до ¯68)

С_max: ¯ 51 % (ві= д ¯32 до ¯ 58).

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю:

AUC: ¯60 % (від ¯52 до ¯68)

С_max: ¯62= % (від ¯55 до ¯78)

(індукція CYP3A4).

Сполучене введення ефавіренцу та аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливає на величини AUC або С_maxдля ефавіренцу.

Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може знадобитись корекція дози симвастатину.

Корекція дози для ефавіренцу не = потрібна.=

Розувастатин/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Розувастатин значною мірою виділяється з калом у незміненій формі, тому взаємодія з ефавіренцом є малоймовірна.

Корекція дози не потрібна.

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Для перорального застосування:

етинілестрадіол + норгестимат/ефавіренц (0,035 мг + 0,25 = мг 1 раз = на добу/

600 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол:

AUC: «

С_max: «

С_min:¯8<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-family:"Tim= es New Roman"; mso-fareast-language:UK'> % (від 14 до ¯25).

Норелгестромін (активний метаболіт):

AUC: ¯64 % (від ¯62 до ¯67)

С_max: ¯46= % (від ¯39 до ¯52)

С_min: ¯82= % (від ¯79 до ¯85).

Левоноргестрел (активний метаболіт):

AUC: ¯83 % (від ¯79 до ¯87)

С_max: ¯80= % (від ¯77 до ¯83)

С_min: ¯86= % (від ¯80 до ¯90)

(індукція метаболізму).

Ефавіренц: відсутність клінічно значущої взаємодії. Клінічне значення= цих ефектів невідоме.

Додатково до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надій= ний бар’єрний протизаплідний засіб.

Інʼєкція: депо-медроксипрогестерон-ацетат (DMPA)/ефавіренц

(DMPA у дозі 150 мг одноразово внутрішньом’язово)

У 3-місячному дослідженні для оцінки лікарської взаємодії не відмічал= ись значні розбіжності фармакокінетичних параметрів медроксипрогестерон-ацета= ту між пацієнтками, яким проводили антиретровірусну терапію, до складу якої входив ефавіренц, та пацієнтками, яким не проводили антиретровірусну тера= пію. Схожі результати були отримані іншими дослідниками, хоча у другому дослідженні відмічались більш варіабельні величини концентрації медроксип= рогестеронацетату у плазмі крові. В обох дослідженнях концентрація прогестерону в плазмі крові у пацієнток, які застосовували ефавіренц та DMPA, залишалась низькою, що вказує на пригніч= ення овуляції.

Через наявність обмеженої інформації потрібно додатково до гормональн= их контрацептивів застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб.

Імплантат:

етоногестрел/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватись системна дія етоногестрелу (індукція CYP3A4).

Були отримані поодинокі постмаркетингові повідомлення про неефективні= сть контрацепції при застосуванні етоногестрелу пацієнтками, яким проводили лікування ефавіренцом.

Додатково до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надій= ний бар’єрний протизаплідний засіб.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ<= /b>

Імунодепресанти, метаболічний розпад яких здійснюється за допомогою CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус)/ ефавіренц<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватись системна дія імунодепресанта (індукція CYP3A4). Такі імунодепресанти не повинні впливати на системну д= ію ефавіренцу.

Може знадобитись корекція дози імунодепресанта. На початку або після припинення лікування ефавіренцом рекомендується проводити ретельне контролювання концентрації імунодепресанта протягом мінімум 2 тижн= ів (до досягнення стабілізації концентрації).

ОПІОЇДНІ ЗАСОБИ<= /b>

Метадон/ефавіренц

(стабільна підтримуюча доза 35-100 мг 1 раз на добу/600 = мг 1 раз = на добу)

Метадон:

AUC: ¯52 % (від ¯33 до ¯66)

С_max: ¯45= % (від ¯25 до ¯59)

(індукція CYP3A4).

У дослідженні за участю пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, яким проводили внутрішньовенне введення препараті= в, сполучене введення ефавіренцу разом із метадоном призводило до зниження концентрації метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому відміни опіатів. Для зменшення виразності ознак синдрому відміни дозу метадону збільшували у середньому на 22 %.

Потрібно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак синдрому відм= іни та, у разі потреби, збільшення дози метадону для зменшення виразності озн= ак синдрому відміни.

Бупренорфін/налоксон/ ефавіренц

Бупренорфін:

AUC: ¯50 %.

Норбупренорфін:

AUC: ¯71 %.

Ефавіренц:

відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Незважаючи на зменшення системної дії бупренорфіну, у пацієнтів не відмічались ознаки синдрому відміни. При сполученому введенні корекція до= зи бупренорфіну або ефавіренцу не потрібна.

^аЯкщо не заз= начено інакше, то наводяться 90 % довірчі інтервали.

^b95 % довірчі інтервали.

<= /b>

Особливості застосування.

Немає доста= тніх клінічних даних про застосування ефавіренцу хворим із вираженою стадією ВІЛ-інфекції, а саме пацієнтам із кількістю CD4-клітин < 50 в 1 мм³⁼, а також у разі неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази не відзначалася, од= нак дотепер немає достатніх даних про ефективність комбінованої терапії на основі інгіб= ітора протеази, якщо немає клінічного ефекту від застосування комбінованої терапі= ї, що містить ефавіренц.

Препарат не слід застосовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не с= лід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у разі застосування інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренц застосовують як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для застосування в комбінації з ефавіренцом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вір= усу.

При признач= енні препаратів одночасно з ефавіренцом лікарі повинні звернутися до інструкції = для застосування цих препаратів.

= Одночасне з= астосування ефавіренцу з фіксованою комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, із рифампіцином).

= Одночасне застосування ефавіренцу зі софосбувіром/велпатасвіром не рекомендоване (див= . розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Одночасне застосування ефавіренцу з велпатасвіром/софосбувіром/воксилапревіром не рекомендоване (див. розділ «Взає= модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= При одночас= ному застосуванні глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом можна значно зменшити плазмові концентрації глекапревіру і пібрентасвіру, що призводить до знижен= ня терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Одночасне застосування екстракту гінкго білоби не рекомендоване (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= При признач= енні препаратів одночасно з Еффахоп 600 лікарі повинні звернутися до інструкції = для застосування цих препаратів.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренц, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти = або через кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У разі якщо прийом якого-небудь антиретровірусного препарату в складі комбінованої тера= пії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом усіх відмінених антиретровірусних препаратів потрібно відновити відр= азу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервам= и та подальшими повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендуєт= ься через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапі= ї.

Висипання.

У процесі клінічних досліджень ефавіренцу повідомлялося про випадки л= егких або помірних висипань, які зазвичай минають у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипань. У менше ніж 1 % пацієнтів, я= кі отримували ефавіренц, зафіксовано випадки тяжких висипань з утворенням пухи= рів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. Ефавіренц слід відмінити при виникненні тяжких висипань з утворенням пухирі= в, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавіренцом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стій= ких до терапії.

Досвід заст= осування ефавіренцу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежен= ий. Прийом ефавіренцу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса-Джонсо= на), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскрипта= зи.

Психіатричні симптоми.

Побічні ефекти з боку психіки спостерігали у хворих, які отримували ефавіренц. Пацієнти із психічними розладами в анамнезі, найімовірніше, мають більший ризик розвитку цих серйозних психічних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнтів із депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосув= ання про суїцид, марення і психозоподібну поведінку та кататонію. Пацієнтів необхідно попереджати про те, = що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки ймовірного зв’язку цих симптомів із застосу= ванням ефавіренцу. Якщо цей зв’язок буде встановлений, необхідно визначити, = чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції, що включали, проте не обмежувались такими симптомами, як запаморочення, безсон= ня, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1-2 дні лікування і минають після перших двох-чотирьох тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми з боку нервової системи, найімовірніше, зменшаться у міру продовження терапії і не= є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психічних симптомів.<= /o:p>

Судоми.

Судоми спостерігалися у дорослих і дітей, які отримували ефавіренц, зазвичай за наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як= фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій у плазмі крові. У процесі дослідження лікарської взаємодії концентрація карбамазепіну в плазмі крові знижувалася при одночасному засто= суванні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами= в анамнезі.

Захворювання печінки.

Існує невелика кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі чи інших ідентифікованих факторів ризику. Необхідність контролю ферментів печінки також слід розглянути у пацієнтів б= ез порушення функції печінки в анамнезі чи інших факторів ризику.

= Подовження інтервалу QTс.

= При застосуванні ефавіренцу спостерігалося подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Слід розгля= нути альтернативи ефавіренцу для одночасного застосування препарату з відомим ризиком Torsade de Pointes або при його призначенні пацієнтам із підвищеним ризиком виникнення двонаправленої шлуночкової тахікардії.

Вживання їжі.

Застосування ефавіренцу під час вживання їжі мо= же призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення побічних реакцій. Рекомендовано приймати препарат натще, переважно перед сном.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйоз= ні клінічні стани чи загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігают= ься протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocysti= s carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінк= и; у разі потреби призначають лікування. Та= кож повідомлялось про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в умовах імунної реактивації; однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть зв’язуватися через багато місяців після початку лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму.=

= Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни частково можуть = бути повʼязані з контролем за хворобою та стилем життя. Для ліпідів є в дея= ких випадках доказ впливу терапії, тоді як для збільшення маси тіла не існує сильних доказів, які б повʼязували це з будь-якою конкретною терапією.= Клінічний о= гляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини. Рішен= ня потрібно приймати на основі вимірювання ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз.

Незважаючи = на те, що етіологія повинна вважатися мультифакторною (включаючи застосування = кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід інформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

= Уролітіаз/н= ефролітіаз.

= Cерйозні і несерйозні випадки утворення каменів у нирках були зареєстро= вані у пацієнтів, які отримували ефавіренц; здебільшого такі реакції спостерігал= ися у пацієнтів, в анамнезі яких були сечокам’яна хвороба та/або супутнє застосування препаратів, які мають літогенний потенціал. За даними наукової літератури, були виявлені ниркові камені, що у своєму складі містять метабо= літи ефавіренцу. Повідомлення про летальні випадки відсутні. Випадки сечокам’яної хвороби були зареєстровані під час постмаркетингового спостереження ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію ефавіренцом. Оскільки ці випадки були зареєстровані в клінічній практиці, оцінити їх частоту неможли= во.

= Злоякісні новоутворення.

= Потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень, пов’язаний із застосуванням ефавіре= нцу, не є вищим, ніж у разі застосування інших антиретровірусних препаратів. Підвищення ризику виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів, які засто= совували ефавіренц, не виявлено. У пацієнтів, які застосовують антиретровірусні лікарські засоби, відсутній підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворе= нь.

Спеціальні групи пацієнтів.

Захворювання печінки.

= Ефавіренц протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (д= ив. розділ «Протипоказання») і не рекомендується пацієнтам із помірною печінков= ою недостатністю через недостатність даних для визначення необхідності коригув= ання дози. Оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно з участю системи цитохрому Р450, а також у звʼязку з тим, що є тільки обмежений клінічн= ий досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого ступеня тяжкості. За пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо предмету виявлення небажаних явищ, повʼязаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лаборатор= ні дослідження для оцінки стану печінки.

= Безпека та ефективність застосування ефавіренцу пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розви= тку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ з боку печінки.= У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під= час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується і пов= инна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ пос= тійно перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питан= ня про переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випад= ку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернут= ися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність.=

Фармакокіне= тика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’яз= ку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % дози, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку.

Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

= Педіатрична популяція.

= Ефавіренц не вивчали у дітей віком до 3 років, тому ефавіренц не треба призначати цій категорії пацієнтів. Ефавіренц у формі таблеток не підходить для дітей= з масою тіла менше 40 кг. Повідомляло= ся про висипання у 59 з 182 дітей (32 %), які отримували ефавіренц, висип= ання було тяжким у шести пацієнтів. Може бути розглянута профілактика відповідни= ми антигістамінними препаратами до початку терапії ефавіренцом у дітей.

= Допоміжні речовини. Лактоза.

= Препарат Еффахоп 600 містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат. Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

= Жінки репродуктивного віку

= Ефавіренц не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування. Перед початком лікування ефавіренцом жінки репродуктивно= го віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони повинні завжди застосовувати методи барʼєрної контрацепції разом з іншими методами контрацепції (наприклад, із пероральними або іншими гормональними контрацептивами, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення ефавіренцу рекомендується застосовувати адекватні засоби контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавіренцу.= =

= Жінкам, які приймають ефавіренц, потрібно запобігати вагітності ( в дослідженнях на приматах препарат чинив тератогенну дію).

= Вагітність<= o:p>

= Надійшло 7 ретроспективних звітів про дефекти нервової трубки у плода, в тому числі менінгоміелоцеле, всі у жінок, для лікування яких застосовували ефавіренц (= за винятком будь-яких комбінованих таблеток, що містять фіксовану дозу ефавіре= нцу) у І триместрі. Також повідомляли про 2 випадки (1 перспективний і 1 ретроспективний), пов’язані з дефектами нервової трубки, при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містять ефавіренц, емтрицитабі= н і тенофовіру дизопроксилу фумарат. Причинно-наслідковий звʼязок цих поді= й із застосуванням ефавіренцу не встановлено, а знаменник невідомий. Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний ризик буде стосуватися жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

= Станом на липень 2013 року у Реєстр застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) були надані перспективні звіти про 904 вагітності із застосуванням ефавіренцу з І триместру вагітності, в результаті яких 7= 66 дітей народилися живими. Повідомлялось, що в однієї дитини був дефект нерво= вої трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до тих, = які спостерігаються у дітей, які зазнали впливу режимів лікування, до яких не входить ефавіренц. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній сукупності населення становить 0,5-1 випадок на 1000 живонароджених.

= Годування груддю

= Показано, що ефавіренц потрапляє у молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавіренцу на новонароджених/немовлят. Не можна виключ= ати ризик впливу на немовлят. Під час лікування препаратом слід припинити годув= ання груддю. Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендуєт= ься, щоб за будь-яких обставин ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю немовлят.

= Фертильніст= ь

= Вплив ефавіренцу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі оцінювали при системній експозиції препарату, еквівалентній або нижчій від тієї, що досягається в організмі людини при прийомі рекомендованих доз ефавіренцу. У= цих дослідженнях ефавіренц не погіршував спаровування або плодючість самців і с= амок щурів (дози до 100 мг/кг 2 рази на добу) та не впливав на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг 2 рази на добу). Репродуктивний потенціал потомства самок щурів, які отримували ефавіренц, не був порушений.

= =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцін= ки можливого впливу ефавіренцу на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами не проводилися. Ефавіренц може спричиняти запаморочення, зниження концентрації й/або сонливість. Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що у разі по= яви подібних симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом або робота зі складними механізмами.

<= /b>

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Лікування повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції. <= /span>

Супутня антиретровірусна терапія. Препарат застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Рекомендова= но приймати препарат натще. Встановлено зростання концентрації препарату в плазмі крові при прийомі з їжею, що може призвести до збільшення частоти виникнення побічних реакцій.

Для поліпше= ння переносимості побічних реакцій з боку нервової системи рекомендується прийм= ати препарат перед сном.

Дорослі та підлітки з масою тіла більше 40 кг.

Рекомендова= не дозування ефавіренцу у поєднанні з нуклеозидним аналогом інгібіторів зворот= ної транскриптази (НІЗТ) та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Препарат Еффахоп 600 не підходить для дітей з масою тіла менше 40 кг.

Корекція дозування. Якщо препарат призначають ра= зом із вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшувати до 400 мг к= ожні 12 годин; дозу препарату потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування препарату слід відновити.

Рифампіцин. При супутньому введенні препарату з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози преперату до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що= в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % дози ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.<= o:p>

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержув= ати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнтів слід ретельно обстежити щодо небажаних явищ, пов’= язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Діти.

Еффахоп 600 не призначають дітям із масою тіла менше 40 кг. Ефавіренц не застосовують дітям віком до 3 років через відсутність клінічного досвіду.

=

Передозуван= ня.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли препарат у дозі 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного паціє= нта спостерігалися мимовільні м’язові скорочення.

Лікування. = У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтриму= ючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організм= у й спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту нем= ає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз м= оже видалити із крові істотну кількість препарату.

=

Побічні реакції.

= Були проведені дослідження серед 9000 пацієнт= ів, які приймали ефавіренц. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу у комбінації з інгібіто= рами протеази та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях, найчастішими побічними реакціями, принаймні середнього ступеня тяжкості (щонайменше у 5 % пацієнтів), були висипання (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найбільш помітними побічними реакціями, пов’язаними із застосуван= ням ефавіренцу, були висипання та симптоми з боку ЦНС. Симптоми з боку ЦНС зазв= ичай виникають незабаром після початку терапії і в цілому зникають після перших = 2–4 тижнів. Під час застосування ефавіренцу у пацієнтів також повідомлялось про серйозні побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса‒Джонс= она та мультиформна еритема, побічні реакції з боку психіки, включаючи тяжку депресію, самогубство, психоз та судоми. Прийом ефавіренцу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

= Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренц, оцінювали у контрольованому дослідженні, де пацієнти отримували ефавіренц + зидовудин + ламівудин (n =3D 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренц + індинавір (n =3D 415, середня тривалість 102 тижні) або інди= навір + зидовудин + ламівудин (n =3D 401, середня тривалість 76 тижнів)= . Тривале застосування ефавіренцу в цьому дослідженні не було пов’язано з будь-якими новими загрозами безпеки.

= Помірні або тяжкі побічні реакції, які могли бути повʼязані з режимом терапії і про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавіренцу в рекомендованій дозі= у складі комбінованої терапії, зазначені нижче. Також курсивом вказані побічні реакції, що спостерігаються у постмаркетингових умовах у звʼязку з антиретровірусною схемою лікуванн= я, що містить ефавіренц. Частота реакцій визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, = < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < = 1/1 000); дуже рідко (< 1/10000).

З боку імунної системи

нечасто

підвищена чутливість

Мет= аболічні порушення

часто

гіпертригліцеридемія*

нечасто

гіперхолестеринемія*

З боку психіки

часто

патологічні сновидіння, занепокоєння, депресія, безсоння*

нечасто

схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз= ^†, спроби самогубства, суїцида= льне мислення, кататонія*

рідко

марення^‡<= /i>, неврози^‡, самогубство^‡*

З боку нервової системи

часто

порушення мозочкової координації та рівноваги^†<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*

нечасто

відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення,* тремор^†

З боку органів зору

нечасто

розпливчасте бачення

З боку органів слуху і лабіринту

нечасто

шум у вухах^†, запаморочення

З боку судин

нечасто

припливи^†=

З боку шлунково-кишкового тракту

часто

біль у животі, діаре= я, нудота, блювання

нечасто

панкреатит

Гепатобіліарні порушення

часто

підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)*, підвищення рівня аланін- амінотрансферази (АЛТ)*, підвищення рівня гаммаглутамінтрансферази (ГГТ)*

нечасто

гострий гепатит

рідко

печінкова недостатність‡*

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини

дуже часто

висипання (11,6 %)*

часто

свербіж

нечасто

ексудативна мультифо= рмна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона*

рідко

фотоалергічний дерматит†

З боку репродуктивної системи і молочних зало= з

нечасто

гінекомастія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Загальні порушення

часто

підвищена втомлюваність

*,†,‡ Більш докладно див. розділ «О= пис окремих побічних реакцій».

=

= Опис окремих побічних реакцій

= Інформація щодо постмаркетингового спостереження

= † Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, однак щодо частоти були використані дані = з 16 клінічних досліджень (n =3D 3969).

= ‡ Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, але вони не спостерігалися у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена, базуючись на визнач= еній верхній межі 95 % довірчого інтервалу при 0 випадків у кількості пацієнтів, які проходили лікування ефавіренцом у цих клінічних дослідженнях (n =3D 3969).

= Вис= ипання

У клінічних дослідженнях у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, спостерігалося висипання на шк= ірі порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольних гру= пах. Вважається, що у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, висипання пов’язані з лікуванням. Тяжкі випадки висипання спостерігались менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 1,7 % пацієнтів припин= или лікування через висипання. Випадки мультиформної еритеми або синдрому Стіве= нса–Джонсона становили приблизно 0,1 %.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступ= еня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникають при продовженні прийо= му ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через висипання. При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили приймати інші антиретровірусні препарати класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), обмежений.

= Зафіксовані випадки повторних висипань після переходу з невірапіну до ефавіренцу становлять від 13 до 18 % порівняно з показниками, що спостерігались у пацієнтів, які приймали ефавіренц у клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми з боку психіки

= Серйозні психічні побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували ефавіренц. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

=

=

Курс лікування ефавіренцом

(n =3D 1,008)

Контрольний курс лікування

(n =3D 635)

Тяжка депресія

1,6 %

0,6 %

Думки про самогубство

0,6 %

0,3 %

Спроби суїциду

0,4 %

0 %

Агресивна поведінка

0,4 %

0,3 %

Параноїдальні реакції

0,4 %

0,3 %

Маніакальні реакції

0,1 %

0 %

= =

= Пацієнти, я= кі мають в анамнезі психічні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щ= одо розвитку даних серйозних побічних реакцій з боку психіки із частотою виникн= ення кожного з перерахованих вище реакцій від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Були також = постмаркетингові повідомлення про летальний наслідок від самогубства, марення, психозоподібн= ої поведінки та кататонії.

= З б= оку нервової системи

У клінічно контрольованих випробуваннях часто повідомляли про побічні реакції, які включали, але не обмежувалися запамороченням, безсонням, сонливістю, порушенням концентрації та патологічними сновидіннями. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>Симптоми з боку нервової системи від помірних до тяжких спостерігалис= ь у 19 % пацієнтів (тяжкі випадки 2 %) порівняно з 9 % пацієнтів (тяжкі випадки 1 %), які отримували контрольний курс лікування. У клін= ічних дослідженнях 2 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, припинили терапі= ю у зв’язку з появою таких симптомів.

Симптоми з = боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. У дослідженнях неінфікованих добровольц= ів типові симптоми з боку нервової системи у середньому з’являються через 1 го= дину після введення дози і тривають приблизно 3 годин. Симптоми з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренц приймати разом з ї= жею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу у плазмі крові. Для т= ого, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати лікарський засіб перед сном. Цей режим прийому реко= мендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження до= зи або дробний прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.=

= Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії випадки впе= рше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренц, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній гр= упі пацієнтів.

Печ= інкова недостатність

Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, у = тому числі у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику, містили дані про раптову хворобу та хворобу, що швидко прогресує, і в деяких випадках призводить до необхідності трансплант= ації або призводить до летального наслідку.

Синдром реактивації імунної системи

= У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялось про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак = час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть з’явитися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).=

= Остеонекроз=

= У клінічних= дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, вираженою стадією ВІЛ-інфекції або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невід= ома (див. розділ «Особливості застос= ування»).

= Від= хилення лабораторних показників

= Печінкові ферменти: підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу (5-8 % після тривалого лікування у клінічному дослідженні). Подібні підвищення спостерігалися у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5&nb= sp;% після тривалого лікування). Підвищення ГГТ більш ніж у 5 разів вище ВМН спостерігалося у 4 % всіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавір= енцу і в 1,5-2 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 3 % пацієнтів, = які отримували контрольний курс після тривалого лікув= ання). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які отримують ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів. Під час довготривалого дослідження 1 % пацієнтів у кожній групі лікування терапію припиняли через розлади печінки = або жовчовидільної системи.

= Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвище= ння концентрації амілази у сироватці крові більше ніж в 1,5 раза вище ВМН спостерігалося у 10 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і в 6 % пацієнтів, які отримували контрол= ьний курс лікування. Клінічне значення асимптоматичного підвищення концен= трації амілази у сироватці крові невідоме.

= Ліп= одистрофія та порушення метаболізму

= Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).=

= Діти. Побічні реа= кції у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання виникає частіше (59 пацієнтів зі 182 (32 %), які проходили лікування ефавіренцом), ніж у дорослих, і частіше буває більш тяжким [тяжкі випадки в= исипань спостерігались у 6 дітей зі 182 (3,3 %)]. Призначення дітям до початку терапії ефавіренцом відповідних антигістамінних препаратів з метою профілак= тики висипань може бути доцільним.

Інші особливі групи

Ферменти печінки у пацієнтів, коінфікованих гепатитом В або С: <= /i>у даних довготривалого дослідження 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували ефавіренц (середня тривалість терапії 68 тижнів), і 84 пацієнти, які отриму= вали контрольний курс лікування (середня тривалість 56 тижнів), були серопозитивними на скринінг на гепатит В (повер= хневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованих пацієнтів у цьому дослідженні виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у 5 разів вище ВМН у 13 % пацієнтів, які приймали ефавіренц, та у 7 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікув= ання, а підвищення рівня AЛТ більш ніж у 5 разів вище ВМН ‒ у 20 % і 7 % відповідно. Серед коінфікованих пацієнтів 3 % з групи пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 2 % з контроль= ної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

=

Термін придатності. 3 роки.

=

Умови зберігання.<= /span>

Зберігати при темпера= турі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступн= ому для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картон= ній упаковці.

<= /p>
Категорія відпуску. За рецептом.

<= /p>
Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

<= /p>
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

&n= bsp;

З боку імунної системи
нечасто	підвищена чутливість
Мет= аболічні порушення
часто	гіпертригліцеридемія*
нечасто	гіперхолестеринемія*
З боку психіки
часто	патологічні сновидіння, занепокоєння, депресія, безсоння*
нечасто	схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз= ^†, спроби самогубства, суїцида= льне мислення, кататонія*
рідко	марення^‡<= /i>, неврози^‡, самогубство^‡*
З боку нервової системи
часто	порушення мозочкової координації та рівноваги^†<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*
нечасто	відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення,* тремор^†
З боку органів зору
нечасто	розпливчасте бачення
З боку органів слуху і лабіринту
нечасто	шум у вухах^†, запаморочення
З боку судин
нечасто	припливи^†=
З боку шлунково-кишкового тракту
часто	біль у животі, діаре= я, нудота, блювання
нечасто	панкреатит
Гепатобіліарні порушення
часто	підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланін- амінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня гаммаглутамінтрансферази (ГГТ)*
нечасто	гострий гепатит
рідко	печінкова недостатність‡*
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини
дуже часто	висипання (11,6 %)*
часто	свербіж
нечасто	ексудативна мультифо= рмна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона*
рідко	фотоалергічний дерматит†
З боку репродуктивної системи і молочних зало= з
нечасто	гінекомастія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>
Загальні порушення
часто	підвищена втомлюваність

=	Курс лікування ефавіренцом (n =3D 1,008)	Контрольний курс лікування (n =3D 635)
Тяжка депресія	1,6 %	0,6 %
Думки про самогубство	0,6 %	0,3 %
Спроби суїциду	0,4 %	0 %
Агресивна поведінка	0,4 %	0,3 %
Параноїдальні реакції	0,4 %	0,3 %
Маніакальні реакції	0,1 %	0 %