MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB97E9.5F986A80" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80 Content-Location: file:///C:/680C9290/UA207900101_7C30.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКj= 2;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 <= /span>

Бозентаl= 5; Аккорд 125 мг таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою =

(Bosentan Accord 125 mg film-coated tablet)=

 <= /span>

Скла= ;д:

діюч= ;а речовина: бозентан;

1 таблетl= 2;а, вкрита плівковою оболонкою, м= 110;стить бозентану (у вигляді моногідратm= 1;) 125 мг;

допо= ;міжні речовини: крохмаль кукурудзянl= 0;й, крохмаль прежелатинo= 0;зований (кукурудзян = 80;й), натрію крохмальглo= 0;колят (тип А), повідон К-90, магнію стеарат;

плівковk= 7; покриття Opadry 03K520012 жовтий у т.ч.: гіпромелозk= 2; 6cP (E 464); титану діоксид (E 171); триацетат, тальк (E553b), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), вода очищен = 72;.

 

Лікарсьl= 2;а форма. Тk= 2;блетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Осно= ;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: таблетки овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, приблизно 11,00 мм довжино= ю, 5,00 мм шириною, світлого оранжевого = 82;ольору, з тисненням IB2 на одній стороні і рі= 074;ні з іншої сторони.

 

Фармакоm= 0;ерапевтичн= 072; група<= /span>

Антигіпk= 7;ртензивні засоби для лікування л = 77;геневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Бозентан.=

Код АТХ C02K = X01.

 

Фармакоl= 3;огічні властивостo= 0;

Фарм= ;акодинамік = 72;

Механізl= 4; дії

Бозентаl= 5; – антагоніс = 90; рецептора подвійного ендотеліну, за структурою близький до = 088;ецепторів ендотеліну = 40; і В (ETA і ETB). Бозентан знижує як легеневий, так і систем= 085;ий судинний опір, що призводить до збільшен = 85;я серцевого викиду без збільшення частоти серцевих скорочень.

Нейрогоl= 8;мон ендотелін-1 (ЕТ-1) є одним іk= 9; найпотужніm= 6;их вазоконстрl= 0;кторів, має здатніс = 90;ь індукувати фіброз, клітинну проліферацo= 0;ю, гіпертрофіn= 2; і ремоделюваl= 5;ня міокарда, а також виявляє протизапалn= 0;ну активність. Ці ефекти опосередкоk= 4;ані зв’язуваннn= 3;м ендотеліну = 79; рецепторамl= 0; ETA і ETB, розташованl= 0;ми в ендотелії та клітинах гладких м’язів суди = 85;. Концентрацo= 0;я ET-1 у тканинах o= 0; плазмі кров = 10; підвищуєтьl= 9;я при деяких серцево-суд = 80;нних захворюванl= 5;ях і патології сполучної тканини, у тому числі легеневій артеріальнo= 0;й гіпертензіo= 1; (ЛАГ), склеродермo= 0;ї, гострій і хр= 086;нічній серцевій недостатноl= 9;ті, ішемії міок = 72;рда, системній гіпертензіo= 1; та атероскл = 77;розі, що дозволяє передбачитl= 0; участь ЕТ-1 у патогенезі = 10; розвитку ци = 93; захворюванn= 0;. При ЛАГ та серце= 074;ій недостатноl= 9;ті, за відсутностo= 0; антагонізмm= 1; рецепторів до ендотеліну (ЕТ), підвищен&= #1085;я концентрацo= 0;ї ET-1 сильно корелює з тя= 078;кістю і прогнозом вказаних захворюванn= 0;.

Бозентаl= 5; перешкоджаn= 8; зв’язуваннn= 2; ET-1 та інших пептидів ET до рецепторів ETA і ETB, з дещо вищою спорідненіl= 9;тю до рецепторів ETA (Кі стан= ;овить 4,1-43 нМ), ніж до рецепторів ETB (Kі станl= 6;вить 38-730 нМ). Бозентан cпецифічно блокує рецептори ET і не зв’язуєтьсn= 3; з іншими рец= 077;пторами.

Ефективl= 5;ість

Моделі н = 72; тваринах

У тварин із легенево = 02; гіпертензіn= 8;ю тривале пероральне застосуванl= 5;я бозентану з = 84;еншувало легеневий судинний опір і оборо= 090;ну дію на легеневу гіпертрофіn= 2; і гіпертроф = 10;ю правого шлуночка. У тваринній моделі леге = 85;евого фіброзу бозентан зменшував в = 10;дкладання колагену в легенях.

Ефективl= 5;ість у дорослих пацієнтів і = 79; ЛАГ

Було проведено два рандомізовk= 2;ні подвійні сл = 10;пі багатоцентl= 8;ові плацебо-кон = 90;рольовані дослідженнn= 3; з участю 32 (дослідженн = 03; AC-052-351) і 213 (дослідженн = 03; AC-052-352 [BREATHE-1]) доросли&#= 1093; пацієнтів і = 79; ЛАГ III-IV класу з= 072; функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ (первинна аб= 086; вторинна легенева гіпертензіn= 3;, головним чином склеродермo= 0;я). Через 4 тижні прийо&#= 1084;у бозентану в дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу підтри = 84;увальні дози, що вивчали у ци= 093; дослідженнn= 3;х, становили 125 мг 2 рази на до= бу у дослідженнo= 0; AC-052-351 та 125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу у досліджен = 85;і AC-052-352.

Бозентаl= 5; почали додатково застосовувk= 2;ти до поточної терапії пацієнтів, яка включал = 72; комбінацію антикоагулn= 3;нтів, вазодилатаm= 0;орів (наприклад, блокатори кальцієвих каналів), діуретиків, кисню і дигоксину, а= 083;е не епопростенl= 6;л. Контроль здійснювавl= 9;я завдяки застосуванl= 5;ю плацебо та поточної терапії.

Первиннl= 6;ю кінцевою точкою в кожному з до= 089;ліджень була зміна дистанції тесту із         =         6-хв = 80;линною ходьбою на 12-му тижні (у першому дос = 83;ідженні) і на 16-му тижні – у другому дослідженнo= 0;. В обох дослідженнn= 3;х лікування бозентаном призводило до значного збільшення здатності переносити фізичне навантаженl= 5;я. При застосуванl= 5;і плацебо відбувалосn= 3; збільшення відстані ходьби порівняно з = 087;очатковим рівнем, на 76 м ( = 88; =3D 0,02; т-тест) і 44 м     (р =3D 0,0002; тест Манна-У= 111;тні U) від первинної кінцевої точки кожно = 75;о дослідженнn= 3; відповідно. Відмінностo= 0; між цими двома групами (125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази нk= 2; добу) не були статистичнl= 6; значущими, але існує тенденція д = 86; поліпшення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я у групі пацієнтів, які отримували бозентан у дозі 250 мг 2 раз = 80; на добу. <= /span>

Поліпшеl= 5;ня переносимоl= 9;ті фізичних навантаженn= 0; (дистанції ходьби) було очевидним п = 10;сля 4 тижнів лікування, чітко прослідковm= 1;валося після 8 тижнів лікування і зберігалосn= 3; протягом періоду 28 тижнів подвійного = 89;ліпого лікування у вибраній групі паціє = 85;тів.

У ретроспектl= 0;вному аналізі відповіді н = 72; основі зміни у хвилинах ходьби (за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ) і задишки у 95 па= цієнтів, які рандомізовk= 2;но приймали бо = 79;ентан 125 мг 2 рази на добу у плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х, було встановленl= 6;, що на 8-му тижні стан 66 хворих покр = 72;щився, стан 22 був стабільним = 10; стан семи погіршився. = 047; 22 пацієнтів, стан яких бу= 074; стабільним на 8-му тижні, стан 6 покращився на 12–16-му тижнo= 0; і стан 4 погіршився порівняно з = 087;очатковим рівнем. У сем&#= 1080; пацієнтів, чий стан пог= 110;ршився на 8-му тижні, стан трьох покращився на 12–16-му тижнo= 0;, стан чотирь = 86;х погіршився порівняно з = 087;очатковим рівнем.<= /span>

Зафіксоk= 4;ано, що у пацієнтів з ЛАГ застосу = 74;ання бозентану супроводжуk= 4;алося збільшенняl= 4; серцевого індексу і поєднувалоl= 9;я зі значним зниженням тиску в легеневій артерії, легеневого судинного опору (ЛСО) та середнього тиску у правому передсерді.

При застосуванl= 5;і бозентану спостерігаl= 3;ося зменшення симптомів ЛАГ. Вимірюваннn= 3; задишки під час ходьби продемонстl= 8;увало поліпшення = 91; пацієнтів, які приймал = 80; бозентан. Лікування препаратом призводило до поліпшення стану за фун= 082;ціональною класифікацo= 0;єю ВООЗ у 42,4 % паці= 108;нтів (плацебо – 30,4 %). Загальна зміна класу за функціон = 72;льною класифікацo= 0;єю ВООЗ у проце= 089;і обох досліджень була значно кращою у пац= 110;єнтів, які приймал = 80; бозентан, порівняно з плацебо. При лікуванні бозентаном прослідковm= 1;валося значне зниження шв = 80;дкості клінічного погіршення порівняно з плацебо через 28 тижнів.<= /span>

У рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (AC-052-364 [EARLY]) пацієнтl= 0; з ЛАГ, які нал&= #1077;жать до II класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ (середн= 108; початкове значення – 6 хвилин на відстань ходьби 435 м), за = 89;тосовували бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім – у дозуванні 125 мг 2 рази на добу або плацебо протягом 6 місяців.

 

 

Л&= #1057;О (дин.сек/см5)<= /span>

&#= 1055;ройдена відстань впродовж

6-х= вилинної ходьби (м)

 

П&= #1083;ацебо (n=3D88)

Б&= #1086;зентан (n=3D80)

П&= #1083;ацебо (n=3D91)

Б&= #1086;зентан (n=3D86)

Початковий рівень (BL); середнє значення (стандартне відхилення)

802 (365= )

851 (535= )

431 (92)=

443 (83)=

Зміна порівняно з &= #1087;очатковим рівнем; середнє значення (стандартне відхилення)

128 (465= )

-69 (475= )

-8 (79)<= /span>

11 (74)<= /span>

Е&= #1092;ект від лікування

-22,6 %<= /span>

19

95 % ДІ

-34, -10=

-4,42

р-= значення

< 0.0= 001

0,0758 <= /span>

Д= 052; =3D довірча межа; Л&= #1057;О =3D легеневий судинний опір; СВ =3D стандартне відхилення

 

У дослідженнn= 3; були включені пацієнти, як= 110; не проходил = 80; лікування ЛАГ або ті, які протяго = 84; тривалого часу застосовувk= 2;ли силденафіл = 74; однаковій дозі. Супутньою первинній кінцевій точці виступала відсоткова = 79;міна порівняно з = 087;очатковим ЛСО та зміна від базової лінії в 6 хвилинах ходьби протягом 6 місяців порівняно з плацебо.

Лікуванl= 5;я бозентаном пов’язано з = 10; зниженням швидкості клінічного погіршення, яка визначаєтьl= 9;я як комбінація симптоматиm= 5;ної прогресії, госпіталізk= 2;ції з приводу ЛА= 043; і летальног = 86; наслідку порівняно з плацебо (пропорційн = 77; зниження ризику 77 %, 95 % ДІ     20–94 %, р =3D 0,0114). Лікувальниl= 1; ефект було з= 091;мовлено поліпшенняl= 4; у компонент = 10; симптоматиm= 5;ної прогресії. Зафіксованl= 6; 1 випадок госпіталізk= 2;ції, пов’язаний = 79; погіршенняl= 4; ЛАГ у групі прийому бозентану і 3 випадки госпіталізk= 2;ції у групі прий= 086;му плацебо. Тільки 1 лета&#= 1083;ьний випадок спостерігаk= 4;ся у кожній групі лікування протягом 6-місячного подвійного сліпого дослідженнn= 3;, тому неможл = 80;во зробити висновок пр = 86; виживання.

Отриманl= 6; довгострокl= 6;ві дані від пацієнтів, яких лікували бо= ;зентаном у контрольовk= 2;ній фазі та/або які були переведені = 79; плацебо на бозентан у фазі розширення без контрол = 02; плацебо у дослідженнo= 0; EARLY. Середня тр= ;ивалість впливу лікування бозентаном = 89;тановила 3,6 ± 1,8 року (до 6,1 року), причому 73 % пацієнтів застосовувk= 2;ли препарат протягом пр = 80;наймні 3 років і 62 % – протягом принаймні 4 років. Пацієнти можуть отримувати додаткове л = 10;кування ЛАГ, яке передбаченl= 6; відкритим р = 86;зширеним дослідженнn= 3;м. У більшості = 087;ацієнтів було діагностовk= 2;но ідіопатичнm= 1; або спадков = 91; ЛАГ (61 %). Загалом 78 % пацієнтів віднесено д = 86; класу II за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ. Вижива= 085;ня за шкалою Каплана-Мей = 08;ра становило 90 % і= ; 85 % через 3 і 4 рок = 80; відповідно після почат = 82;у лікування. Протягом такого ж періоду час = 91; у 88 % і 79 % пацієнтів н = 77; зафіксованl= 6; погіршення ЛАГ (що визначаєтьl= 9;я як летальни = 81; наслідок з усіх причин, трансплантk= 2;ція легень, миго= 090;лива септостоміn= 3; або початок внутрішньоk= 4;енного або підшкірногl= 6; лікування п = 88;останоїдам&#= 1080;). Відносні внески попередньоk= 5;о лікування п = 83;ацебо у подвійній сліпій фазі та іншими лі= 082;арськими засобами, що розпочалисn= 3; протягом відкритого розширеногl= 6; дослідженнn= 3;, невідомі.

У проспе = 82;тивному багатоцентl= 8;овому рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (AC-052-405 [BREATHE-5]) пацієнтів з ЛАГ класу III за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ і фізіологічl= 5;им комплексом Ейзенменгеl= 8;а, пов’язаногl= 6; із вроджено = 02; вадою серця, вони приймали бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, поті= 084; – у дозуванн= 110; 125 мг 2 рази на добу протягом наступних 12 тижнів. Основною метою було продемонстl= 8;увати, що бозентан не погіршить гіпоксемію. Через 16 тижнів сере = 76;нє насичення крові кисне = 84; було збільш = 77;но у групі застосуванl= 5;я бозентану н= ;а 1 % (95 % ДІ – 0,7-2,8 %) порівняно з групою плацебо, що свідчить пр = 86; те, що бозентан не погіршує гіпоксемію. Середній ЛС = 54; було значно знижено у гр= 091;пі бозентану (l= 7;ереважний ефект проде = 84;онстровано у підгрупі пацієнтів з двонаправлk= 7;ним внутрішньоl= 9;ерцевим шунтом). Чер = 77;з 16 тижнів середнє плацебо-ско = 88;ектоване збільшення 6-хвилинної дистанції ходьби було 53 м (р =3D 0,0079), що відображає поліпшення здатності переносити фізичне навантаженl= 5;я. 26 пацієнтів продовжуваl= 3;и отримувати = ;бозентан у фазі 24-тижневого = 074;ідкритого розширеногl= 6; дослідженнn= 3; (АС-052-409) BREATHE-5 (середня три= 074;алість лікування становила 24,4 &plusm= n; 2 тижні), ефективнісm= 0;ь загалом підтримуваl= 3;ася.

Відкритk= 7; розширене непорівнялn= 0;не дослідженнn= 3; (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пацієнтів класу III за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ, із ЛАГ, пов’язаною = 79; ВІЛ-інфекці = 08;ю. Пацієнти отримували = ;бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 т = 80;жнів, після чого – у дозуванні 125 мг 2 рази на до= бу протягом наступних 12 тижнів. Післ= 103; 16 тижнів прийому препарату зафіксованl= 6; значне поліпшення початкових даних щодо здатності переносити фізичне навантаженl= 5;я: середнє збільшення відстані 6 хвилин ходь = 73;и було 91,4 м від 332,6 l= 4; у середньом = 91; від початкових = 76;аних (р  < 0,001). Неможливо зробити висновок пр = 86; вплив бозен= ;тану на антиретровo= 0;русну ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу.<= /span>

Не існує жодного дослідженнn= 3;, яке б продем= 086;нструвало позитивний вплив застосуванl= 5;я бозентану н = 72; виживання. Однак тривалі рок = 80; життя були зафіксованo= 0; для всіх пацієнтів, які застосовувk= 2;ли бозентан у двох ключов = 80;х плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х (AC-052-351 і AC-052-352) і/або двох неконтрольl= 6;ваних відкритих розширених дослідженнn= 3;х. Середня тривалість впливу бозентану становила 1,9 ± 0,7 року (мінімум –  0,1 року, максимум – 3,3 року) і спост&#= 1077;рігалася у пацієнтів протягом у с= 077;редньому 2 ± 0,6 року. У більшості пацієнтів було діагностовk= 2;но первинну ЛА = 43; (72 %), віднесену до класу III за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ (84 %). У цій загальній кількості населення оцінка виживання з = 72; шкалою Каплана-Мей = 08;ра була 93 % і 84 % (1 і 2 роки після початку застосуванl= 5;я бозентану) в= 110;дповідно. В&= #1080;живання було нижчим = 091; підгрупі пацієнтів і = 79; вторинною ЛАГ порівняно і = 79; системним склерозом. На оцінку могл = 72; вплинути ініціація лікування епопростенl= 6;лом у 43 з 235 пацієнтів.=

Досліджk= 7;ння, проведене с = 77;ред дітей з ЛАГ

BREATHE-3 (AC-052-356)

Бозентаl= 5; у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, був оцінени = 81; у відкритом = 91; неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; без контрол = 02; плацебо у дітей віком від 3 до 15 рокіk= 4; з ЛАГ. Це дослідженнn= 3; було розроблено насамперед як фармакокінk= 7;тичне (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнти страждали н = 72; первинну ЛА = 43; або ЛАГ, пов’язану і = 79; вродженими = 79;ахворюванн&#= 1103;ми серця, і належали до класу II за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ або до класу III перед початком дослідженнn= 3;. Пацієнти були розділені н = 72; 3 групи відповідно до маси тіла, їм вводили бозентан у дозі прибли = 79;но 2 мг/кг 2 рази нk= 2; добу протягом 12 тижнів. Поло= 074;ині пацієнтів у кожній груп = 10; вже вводили внутрішньоk= 4;енно епопростенl= 6;л, і доза епопр= 086;стенолу залишалася незміненою протягом ус = 00;ого терміну дослідженнn= 3;.

Середнє збільшення від початко = 74;их даних у серцевому індексі становило 0,5 л= /хв/м2, середнє зменшення середнього ЛАТ – 8 мм рт. сm= 0;., а середнє зниження ЛС = 54; – 389 дин. с. см -5. Гемодинаміm= 5;не поліпшення від початко = 74;их даних було схожим як у п&#= 1072;цієнтів, які додатково отримували епопростенl= 6;л, так і у паціє&#= 1085;тів, які його не отримували. Параметри тесту на фізичну витривалісm= 0;ь на 12-му тижні порівняно з = 087;очатковими даними дуже різнилися і не були значними.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 – неконтрольl= 6;ване дослідженнn= 3; без контрол = 02; плацебо, що проводилосn= 3; з бозентан у &#= 1092;ормі таблеток, що диспергуютn= 0;ся у ротовій порожнині, у підтримуваl= 3;ьній дозі 4 мг/кг 2 рази на добу з участю пацієнтів віком від 2 до = 11 років. Це дос&#= 1083;ідження було насамперед розроблено як фармакок = 10;нетичне дослідженнn= 3; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). На початку  до= слідження пацієнти мали ідіопатичнm= 1; або сімейну ЛАГ і належали до класу II або III з= 072; функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ. У дослідженнo= 0; FUTURE 1 середнє значення експозиції для вивченн = 03; лікування становило 13,1 &= #1090;ижня (діапазон: 8,4–21,1). Пацієнти були забезпеченo= 0; подовженим = 87;рийомом бозентану у формі дисперговаl= 5;их таблеток у дозі 4 мг/кг 2 рази на добу у процесі проведення неконтрольl= 6;ваної розширеної фази дослідженнn= 3; FUTURE 2, в якому середнє зна = 95;ення тривалості лікування становило 2,3 р= оку (діапазон: 0,2-5 років). Поча = 90;ковими даними дослідженнn= 3; FUTURE 1 було те, що пацієнти приймали епопростенl= 6;л. Пацієнти не = 97;одавно розпочали застосовувk= 2;ти спеціальні препарати д = 83;я лікування ЛАГ під час дослідженнn= 3;. Погіршення ЛАГ за шкало= 102; Каплана-Мей = 08;ра (летальний наслідок, трансплантk= 2;ція легенів або госпіталізk= 2;ція з приводу по= 075;іршення ЛАГ) за 2 роки становило 78,9 %. Виживання за шкалою Каплана-Мей = 08;ра протягом 2 років становило 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)<= /span>

У цьому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; без контрол = 02; плацебо при застосуванl= 5;і бозентану у формі таблеток, що диспергуютn= 0;ся у ротовій порожнині, у дозуванні 32 мг 64 дітей зі с= ;табільною ЛАГ віком ві= 076; 3 місяців до 11 років були рандомізовk= 2;ні на 24 тижні лікування б = 86;зентаном у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 рази на добу. Дослідженнn= 3; було насамп = 77;ред розроблено як фармакокінk= 7;тичне (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), тому кінцев = 10; точки ефективносm= 0;і тільки досліджуваl= 3;ись. Етіологія ЛАГ, згідно з класифікацo= 0;єю Дани Пойнт, включала ідіопатичнm= 1; і спадкову ЛАГ та асоційованm= 1; з коригувальl= 5;ою операцією н = 72; серці й ішемічною хворобою се = 88;ця, пов’язаною = 10;з системно-ле = 75;еневими шунтами, у тому числі і= 079; синдром Ейзенменгеl= 8;а. Пацієнти належали до класу I за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ, класу II або III перед початком лікування у процесі проведення дослідженнn= 3;. На початку дослідженнn= 3; пацієнти отримували препарати для лікування ЛАГ (найчастіше тільки інгібітор ФДЕ-5 [силденафіл] [3= 5,9 %], тільки бозе= нтан [10,9 %] або поєднання бозентану, ілопросту і силденафілm= 1; в 10,9 % пацієнті = 74;) і продовжуваl= 3;и лікування ЛАГ у процес= 110; дослідженнn= 3;.

На початку дослідженнn= 3; менше половини вк = 83;ючених пацієнтів застосовувk= 2;ли тільки бозе = 85;тан без поєднання з іншими препаратамl= 0; для лікування ЛАГ. 40,6 % пацієнтів застосовувk= 2;ли бозентан як монотерапіn= 2; протягом 24 ти&= #1078;нів дослідженнn= 3;, не відчуваючи погіршення ЛАГ. Аналіз загальної кількості добровольцo= 0;в показав, що стан більшості з них залишав = 89;я принаймні стабільним (тобто без погіршення), приймаючи з = 72; основу непедіатриm= 5;ну конкретну функціоналn= 0;ну оцінку клас = 91; ВООЗ (97 % – 2 рази на добу, 100 % – 3 рази на добу) і глобальни = 81; задовільниl= 1; клінічний стан (94 % – 2 рази на добу, 93 % –   на добу) протягом усього періоду лік = 91;вання. Оцін&#= 1082;а функції виживання з = 72; шкалою Каплана-Мей = 08;ра для погіршення ЛАГ (летальний наслідок, трансплантk= 2;ція легень або госпіталізk= 2;ція через погіршення ЛАГ) протяго= 084; 24 тижнів становила 96,9 % = 10; 96,7 % у групах прийому бозентану 2 рази на добу і 3 рази на добу відповідно.&nbs= p;Не було отримано ніяких доказів щод = 86; переваг клінічного ефекту дозування 2 мг/кг 3 рази на добу порівняно з 2 мг/кг 2 рази на добу.<= /span>

Проведеl= 5;ня дослідженнn= 3; у новонароджk= 7;них із персистуючl= 6;ю легеневою гіпертензіn= 8;ю у новонароджk= 7;них (ПЛГН):<= /span>

FUTURE 4 (AC-052-391)<= /span>

Було проведено подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; новонароджk= 7;них, у тому числі &#= 1085;едоношених (гестаційни = 81; вік 36–42 тижні) із ПЛГН. Пацієнти із субоптималn= 0;ною відповіддю на інгаляці = 81;ний оксид азоту (IN= O), незважаючи на принаймн = 10; 4 години безперервнl= 6;го лікування, застосовувk= 2;ли бозентан у формі таблеток, що диспергуютn= 0;ся у ротовій порожнині, у дозі 2 мг/кг 2 рk= 2;зи на добу або плацебо через назогастраl= 3;ьний зонд додатково д = 86; терапії стандартноk= 5;о лікування INO до повного відлучення INO або до невдалого лікування (щ= 086; визначаєтьl= 9;я як потреба в екстратілеl= 9;ній мембранній = 86;ксигенації [ЕКМО] або в ініціюваннo= 0; альтернатиk= 4;ного легеневого вазодилатаm= 0;ора) і протягом більше 14 днів.=

Середнє значення дл = 03; вивчення лікування становило 4,5 (діапазон: 0,5–10,0) днів у групі бозентану і 4,0 (діапазон: 2,5–6,5) дні – у групі плацебо.

Результk= 2;ти не вказують на додатков = 10; переваги бозентану в цій групі пацієнтів.

Середніl= 1; термін завершення дії INO становить 3,7 дня (95 % КН 1,17; 6,95) у групі бозентану і 2,9 дня (95 % КН 1,26; 4,23) – у групі плацебо (р =3D 0,34).

Середніl= 1; термін завершення відключеннn= 3; від штучного дихання становив 10,8 дня (95 % КН 3,21; 12,21 дня) при прийомі бозентану і 8,6 дня (95 % КН 3,71; 9,66 дня) у групі плацебо (р =3D 0,24).

В одного пацієнта із групи бозентану спостерігаl= 3;ося неефективнk= 7; лікування (потреба в ЕКМО за визначенняl= 4; протоколу) н= 072; основі зростаючих значень індексу оксигенаціo= 1; протягом 8 годин після першої дози досліджуваl= 5;ого препарату. Стан цього пацієнта ві = 76;новився протягом 60-денного періоду спо = 89;тереження.<= span style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman CYR",serif;mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>

Комбінаm= 4;ія з епопростенl= 6;лом

Комбінуk= 4;ання бозентану т = 72; епопростенl= 6;лу було досліджено = 91; двох дослідженнn= 3;х: AC-052-355 (BREATHE-2) і AC-052-356 (BREATHE-3). Дослідженнn= 3; AC-052-355 було багатоцентl= 8;овим рандомізовk= 2;ним подвійним сліпим у паралельниm= 3; групах бозентану порівняно з плацебо у пацієнтів з тяжкою ЛАГ, які отримув = 72;ли супутню терапію епопростенl= 6;лом. Дослідженнn= 3; AC-052-356 було відкритим без контрол = 02; плацебо, неконтрольl= 6;ваним дослідженнn= 3;м, у якому 10 із 19 пацієнтів дитячого віку отриму = 74;али комбінованm= 1; терапію бозентаном = 10; епопростенl= 6;лом протягом 12 тижнів. Профіль безпеки ком = 73;інації не відрізнявсn= 3; від того, який очікув = 72;вся від кожного компонента, = 110; комбінованk= 2; терапія добре переносилаl= 9;я дітьми і дор= 086;слими. Клінічний ефект застосуванl= 5;я такої комбінації не продемонстl= 8;овано.

Системнl= 0;й склероз із прогресуючl= 0;м виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)<= /span>

Дk= 4;а рандомізовk= 2;ні подвійні сліпі багатоцентl= 8;ові плацебо-кон = 90;рольовані дослідженнn= 3; були проведені з участю 122 (дослідженн = 03; AC-052-401 [RAPIDS-1]) і 190 (дослідженн = 03; AC-052-331 [RAPIDS-2]) доросли= 093; пацієнтів і = 79; системним склерозом і виразковим ураженням кінцівок (з активним виразковим ураженням пальців в анамнезі протягом попередньоk= 5;о року).<= /span>

У дослідженнo= 0; AC-052-331 зафіксованl= 6;, що пацієнти = 089;траждали принаймні від однієї виразки пал = 00;ців, яка нещодавно з’явилася; 85 % пацієнтів страждали н = 72; постійне виразкове ураження кінцівок на початковомm= 1; рівні. Через 4 тижні прийому пре = 87;арату бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу досліджуваl= 3;и підтримуваl= 3;ьну дозу 125 мг 2 раз = 80; на добу в обох цих дослідженнn= 3;х. Тривалість подвійного сліпого лікування становила 16 тижнів у дослідженнo= 0; AC-052-401 і 24 тижні – у дослідженнo= 0; AC-052-331.

Бm= 1;ло дозволено застосовувk= 2;ти фонову тера = 87;ію системного склерозу і виразок пальців, якщ= 086; вони залишалися незміненимl= 0; протягом принаймні 1 місяця до початку лікування і протягом періоду подвійного сліпого дос = 83;ідження.

Кo= 0;лькість нових виразок від базового (по= 095;аткового) значення дослідженнn= 3; до кінцевог = 86; значення дослідженнn= 3; було первинною к = 10;нцевою точкою в обо= 093; дослідженнn= 3;х. Лікування бозентаном призвело до зменшення к = 10;лькості нових виразок протягом усього терм = 10;ну терапії порівняно з плацебо. У дослідженнo= 0; АС-052-401 протяго= 084; 16 тижнів подвійної с = 83;іпої терапії у пацієнтів у групі бозентану зафіксованl= 6; у середньом = 91; 1,4 нових виразок порівняно і = 79; 2,7 нових виразок у групі плаце = 73;о. У дослідженнo= 0; AC-052-331 протягом 24 = ;тижнів подвійного сліпого дослідженнn= 3; відповідні показники становили 1,9 порівняно і = 79; 2,7 нових виразок пальців відповідно. = 042; обох дослід = 78;еннях пацієнти, як= 110; приймали бозентан, були менш схильні до розвитку нових вираз = 86;к під час дослідженнn= 3; (їм потрібно&nb= sp; було більше часу для утворення кожної наступної нової виразки), ніж ті, хто приймав плацебо. Ефект бозентану щодо скорочення кількості нових виразок пальців був більш вираж = 77;ний у хворих із множинними виразками.

В обох випадках не спостерігаl= 3;ося впливу бозе = 85;тану на тривалість загоєння виразок пальців.

Фарм= ;акокінетик = 72;

Фармакоl= 2;інетика бозентану в основному б = 91;ла досліджена = 91; здорових добровольцo= 0;в. Обмежені дані у пацієнтів показують, щ= 086; вплив бозентану н = 72; дорослих пацієнтів з ЛАГ приблиз = 85;о у 2 рази більший, ніж на здорових = 076;орослих добровольцo= 0;в.

У здорових добровольцo= 0;в фармакокінk= 7;тика бозентану залежить ві = 76; дози і часу. Кліренс і обсяг розподілу знижуються зі збільшен = 85;ям внутрішньоk= 4;енної дози та зі збільшенняl= 4; часу.<= /span>

Після пероральноk= 5;о прийому системний в = 87;лив пропорційнl= 0;й у дозі до 500 мг. При прийомі внутрішньо = 91; більш високій доз = 10; збільшення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (Cmax) і площі під кривою «концентраm= 4;ія-час» (AUC) бозентану щодо прийнятої дози непропорціl= 1;ні та досягаютьсn= 3; з меншою швидкістю.

Всмоктуk= 4;ання

У здорових добровольцo= 0;в абсолютна біодоступнo= 0;сть бозентану становить приблизно 50 % і не залежить від вживанн = 03; їжі. Cmax досn= 3;гається протягом 3-5 годин.<= /span>

Розподіl= 3;

Зв’язувk= 2;ння бозентану з білками плазми кров = 10;, головним чи = 85;ом з альбуміно = 84;, становить 98 %. Бозентан не проникає в еритроцити.

Об’єм розподілу (приблизно 18 л) визначаєтьl= 9;я після внутр = 10;шньовенног&#= 1086; введення дози 250 мг.

Метаболo= 0;зм і виведення

Після одноразовоk= 5;о внутрішньоk= 4;енного введення препарату в дозі 250 мг кліренс ста = 85;овить 8,2 л/год, періоk= 6; напіввиведk= 7;ння (t½) – 5,4 години.<= /span>

Після багаторазоk= 4;ого дозування плазмова концентрацo= 0;я бозентану поступово зменшуєтьсn= 3; до 50-65 % порівняно з тією, що спостерігаl= 3;ася після одноразовоk= 5;о введення дози. Це зниження пов'язано, ймовірно, з автоіндукцo= 0;єю метаболізуn= 2;чих ферментів печінки. Ста= 090;ичні умови досягаютьсn= 3; протягом 3-5 днів.<= /span>

Бозентаl= 5; виводиться = 79; організму з жовчю, метаболізуn= 8;ться в печінці з участю CYP ізоферментo= 0;в CYP2C9 та CYP3A4, менше 3 % введеної пероральноo= 1; дози виявляєтьсn= 3; у сечі.<= /span>

Бозентаl= 5; утворює три метаболіти, = 110; тільки один із них є фармакологo= 0;чно активним. Це= 081; метаболіт в основному виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді з жовчю. У дорослих пацієнтів вплив активного метаболіту більший, ніж у здорових дорослих добровольцo= 0;в. У пацієнтів = 079; ознаками наявності холестазу вплив активного метаболіту може бути збільшено.

Бозентаl= 5; є індукторо = 84; CYP2C9 і CYP3A4, можливо, і CYP2C19 та Р-гліко&= #1087;ротеїну. У процесі досліджень = 91; лабораторнl= 0;х умовах бозентан га= ;льмує експорт солей жовчних кислот на культурах гепатоцитіk= 4; in vitro.<= /span>

Зафіксоk= 4;ано, що бозентан не чинить відповідноo= 1; інгібуючої дії на CYP ізоферментo= 0;в (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Отже, малоймовірl= 5;о, що бозентан збільшує плазмову концентрацo= 0;ю лікарських = 79;асобів, що метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми.

Фармакоl= 2;інетика в особливих групах паці = 08;нтів

На підставі досліджень не очікується, що фармакок = 10;нетика бозентану м= ;оже залежати ві = 76; статі, маси тіла, раси або віку дорослого населення.

Діти

Фармакоl= 2;інетику у хворих дітей вивча = 83;и у 4 клінічних дослідженнn= 3;х (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 і FUTURE 4). Фармакокінk= 7;тичні дані щодо дітей віком до 2 років обм&= #1077;жені. У процесі дослідженнn= 3; АС-052-356 [BREATHE 3] оцінюk= 4;али фармакокінk= 7;тику одноразовиm= 3; і багатораз = 86;вих пероральниm= 3; доз препарату б = 86;зентан у дітей віко= 084; від 3 до 15 рокі= в з ЛАГ. Застосовувk= 2;ли спочатку 2 мг/кг 2 рази на добу. У цьому дослідженнo= 0; вплив бозен = 90;ану згодом зменшився відповідно до відомих автоіндукцo= 0;йних властивостk= 7;й бозентану. Середнє значення AUC бозентану у дітей, які отримували препарат у дозуванні 31,25 мг, 62,5 мг або 125 мг= ; 2 рази на добу, становило 3,496 (49) нг•год/мл, 5,428 (79)&= nbsp;нг•год/мл і 6,124 (27) нг•год/мл відповідно = 10; було нижче, ніж значенн = 03; 8,149 (47) нг•год/м= л, що спостерігаl= 3;ося у дорослих п= 072;цієнтів з ЛАГ при дозуванні препарату 125 мг 2 рази на добу. У стійкому стані системний в = 87;лив у пацієнтів дитячого віку з масою тіла 10-20 кг, 20-10 кг = 110; > 40 кг станови= 074; 43 %, 67 % і 75 % відповідно порівняно і = 79; системним впливом у дорослих.

У дослідженнo= 0; АС-052-365 [FUTURE 1] дисперговаl= 5;і таблетки приймали діти з ЛАГ віком від 2 до = 11 років. Пропо= 088;ційність дози не була встановленk= 2; у стаціонар = 85;их концентрацo= 0;ях бозентану у плазмі кров = 10;, в той же час AUC була аналогічноn= 2; до оральних доз 2 мг/кг і 4 м= ;г/кг (AUC ɽ: 3,577 нг•гоk= 6; × годину/мл і 3= ,371 нг•год × годину/мл у д&#= 1086;зуванні 2 мг/кг 2 рази на добу і в дозуванні 4 мг/кг 2 рази на добу відповідно).&nb= sp;Середній вплив бозентану у = 076;ітей становив приблизно половину експозиції = 91; дорослих пацієнтів при застосу = 74;анні підтримуваl= 3;ьної дози 125 мг 2 раз = 80; на добу, але показав достатній збіг з експозицієn= 2; у дорослих.

У дослідженнo= 0; АС-052-373 [FUTURE 3] із застосуванl= 5;ям диспергуючl= 0;х таблеток вп = 83;ив бозентану н = 72; пацієнтів, які отримували 2 мг/кг 2 рази на добу, був порівнянниl= 4; з таким же у процесі проведення дослідженнn= 3; FUTURE 1. У загальні&= #1081; групі пацієнтів застосуванl= 5;я дози   2 мг/кk= 5; 2 рази на добу призвело до добової експозиції 8,535 нг•год/мл; AUC становила  =   4,268 нг•год/мл (CV – 61 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 2 років добов = 72; експозиція становила 7,879 l= 5;г•год/мл, AUC – 3,939 нг•год/мл= (CV – 72 %). У пацієнтів віком від   3 місяців до 1 року AUC стаl= 5;овила 5,914 нг•год/мл (CV –= 85 %), у хворих віком від 1 д= 086; 2 років – 3,507 нг•год/мл (CV – 70 %). У пацієнтів віком від 2 років денна експозиція становила 8,820 l= 5;г•год/мл, AUC – 4,410 нг•год/мл (CV – 58 %). Дозування бозентану 2 мг/кг 3 рази на добу не збільшило експозицію, щоденний вплив становив 7,275 нг•год/мл (CV – 83 %)= .

Отриманo= 0; дані досліджень BREA= THE 3, FUTURE 1 і FUTURE 3 свідчать, що вплив бозентану досягає фаз = 80; плато при за= 089;тосуванні нижчих доз у дітей, ніж у дорослих, а прийом препарату в дозі вище 2 мг/кг 2 рази на добу (4 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 ра= зи на добу) не призводить до збільшення = 74;пливу бозентану н = 72; дітей.<= /span>

У дослідженнo= 0; АС-052-391 [FUTURE 4], що проводилосn= 3; у новонарод = 78;ених, повільно і безперервнl= 6; збільшувалl= 0; концентрацo= 0;ю бозентану протягом пе = 88;шого інтервалу дозування, щ= 086; призвело до низької експозиції (AUC у цільній крові: 164 нг•го= ;д/мл). У стаціонарнl= 6;му стані AUC стk= 2;новила 6,165 нг•год/мл (CV –= 133 %), що аналогічно експозиції, яка спостерігаn= 8;ться у хворих на Л&#= 1040;Г дорослих, як= 110; застосовувk= 2;ли препарат у дозі 125 мг 2 раз = 80; на добу, і враховуючи співвідношk= 7;ння розподілу крові/плазм = 80; крові, що дор&#= 1110;внює 0,6.

Наслідкl= 0; відповідниm= 3; висновків щодо гепато = 90;оксичності невідомі. Стать і супутнє вну = 90;рішньовенн&#= 1077; введення епопростенl= 6;лу суттєво не впливали на фармакокінk= 7;тику бозентану.

Печінкоk= 4;а недостатніl= 9;ть

У пацієн = 90;ів із помірним = 80; порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; А за шкалою Чайлда-П’ю) не було вияв= 083;ено ніяких знач = 91;щих змін фармакокінk= 7;тики. Стаціонарнk= 2; AUC бозентану була на 9 % вище= ;, а AUC активного метаболіту (Ro 48-5033) у пацієнтів з легкою печінковою недостатніl= 9;тю на 33 % вище, ніж = 091; здорових дорослих добровольцo= 0;в.

Вплив помірного порушення функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда-П’ю) на фармакок = 10;нетику бозентану і його первинного метаболіту (Ro 48-5033 вивчали в дослідженнo= 0;, яке включал = 86; 5 пацієнтів з ЛАГ, пов’язаною = 79; портальною гіпертензіn= 8;ю і печінково = 02; недостатніl= 9;тю (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) і 3 пацієнтів з інших причи = 85; і нормально = 02; функцією печінки. У хворих діте = 81; з ураженням = 80; печінки (кла= 089; B за шкалою Ча&= #1081;лда-П’ю, середнє (95 % ДІ) стаціонарнk= 7; AUC бозентану становило  = 360 (212-613) нг•год/мл, тобто в 4,7 раза вище, ніж середнє (95 % > ДІ) AUC активного метаболіту (Ro 48-5033), яке становило 106 (58,4-1= 92) нг•год/мл, тобто в 12,4 разk= 2; вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки (бозентан: середнє [95 % ДІ] AUC  76,1[9,07-638] нг•год/&#= 1084;л; Ro 48-5033: середнє [95 % ДІ] AUC 8,57 [1,28-57,2] нг•год/мл). Хоча кількі = 89;ть включених пацієнтів була обмеже = 85;ою і з високою мінливістю, ці дані вказують на помітне збільшення експозиції бозентану і його первинного метаболіту Ro 48-5033 у пацієнті= 074; з помірними порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда-П’ю).

Фармакоl= 2;інетика бозентану н = 77; досліджуваl= 3;ась у пацієнтів із печінковою недостатніl= 9;тю (клас C за шкал= ою Чайлда-П’ю). Бозентан протипоказk= 2;но застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю від помірно = 11; до тяжкої (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю).

Ниркова недостатніl= 9;ть

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв) концентрацo= 0;я бозентану у плазмі кров = 10; зменшилася приблизно н = 72; 10 %. Концентрац= ;ія у плазмі крові метаболітіk= 4; бозентану у цих пацієнт = 10;в збільшиласn= 3; приблизно у 2 рази порівн = 03;но з нормально = 02; функцією нирок. Не пот&#= 1088;ібно здійснюватl= 0; коригуваннn= 3; дози у паціє= 085;тів з порушеннямl= 0; функції нирок. Відсm= 1;тній клінічний досвід у хворих, які перебуваютn= 0; на діалізі.

Враховуn= 2;чи фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0; та високий ступінь зв’язуваннn= 3; з білками пл= 072;зми крові, не очікується, що бозентан буде видалений і = 79; кровотоку шляхом діалізу зна = 95;ною мірою.<= /span>

Дані доклінічниm= 3; досліджень = 79; безпеки

Дворічнk= 7; дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості на тваринах показало підвищену частоту комбінованl= 6;ї гепатоцелюl= 3;ярної аденоми і карциноми у чоловіків при концентрацo= 0;ї у плазмі крові приблизно у 2–4 рази порівняно з плазмовою концентрацo= 0;єю, досягнутою = 74; терапевтичl= 5;ій дозі в орган= 110;змі людини. У тварин пероральне введення бо = 79;ентану протягом 2 років призвело до незначного збільшення комбінованl= 6;ї захворюванl= 6;сті щитовидної фолікулярнl= 6;ї аденоми клітин і карцином у чоловіків при концент = 88;ації у плазмі крові прибл = 80;зно у 9–14 разів більше порівняно з досягнутою при терапев = 90;ичній дозі в організмі людини. Бозентан бу = 74; негативним = 91; тестах на генотоксичl= 5;ість. У процесі досліджень, проведених на тваринах, зафіксованl= 6; легкий щитовидний = 75;ормональни&#= 1081; дисбаланс, спричинениl= 1; прийомом бозентану. Однак не отримано ніяких дока = 79;ів впливу бозентану н = 72; функції щитовидної залози (тироксин, ТТГ) в організмі людини.<= /span>

Вплив бозентану н = 72; мітохондріk= 2;льну функцію невідомий.

У процес = 10; досліджень, проведених на тваринах, зафіксованl= 6; тератогеннo= 0;сть бозентану при концентрацo= 0;ї у плазмі крові вище, ніж в 1,5 раза, порівняно з = 082;онцентраці&= #1108;ю у плазмі крові, що досягаєтьсn= 3; в терапевтичl= 5;ій дозі в організмі людини. Тератогеннo= 0; ефекти, включаючи вади розвит = 82;у голови і обличчя та магістральl= 5;их судин, проявилися залежно від дозування. Зафіксованl= 6; подібність картин вад розвитку, як= 110; спостерігаn= 2;ться з іншими антагоністk= 2;ми ET-рецепторів і демонструюm= 0;ь класовий еф = 77;кт у тварин, у яких штучно заблокованo= 0; (нокаутован = 10;) будь-які окремі гени заради дослідженнn= 3; їх функцій для симулюв = 72;ння людських захворюванn= 0;.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку необхідно з = 72;стосувати відповідні запобіжні заходи.<= /span>

Розвитоl= 2; тестикулярl= 5;ої трубчастої атрофії та порушення фертильносm= 0;і був пов’яза = 85;ий із хронічни = 84; введенням антагоністo= 0;в рецепторів ендотеліну = 91; тварин.<= /span>

У дослідженнn= 3;х фертильносm= 0;і самців і сам= 086;к тварин не спостерігаl= 3;ося впливу на кі= 083;ькість сперматозоo= 1;дів, їх рухливість = 10; життєздатнo= 0;сть або на продуктивнo= 0;сть спарювання чи фертильносm= 0;і при експозиції, = 097;о становили відповідно = 91; 21 і 43 рази більше, ніж очікуваний терапевтичl= 5;ий рівень у люд= 077;й. Також не бул= 086; ніякого несприятлиk= 4;ого впливу на розвиток ембріона до імплантаціo= 1; або імплантоваl= 5;ого.

Незначнk= 7; збільшення кількості випадків те = 89;тикулярної трубчастої атрофії спостерігаl= 3;ося у тварин, які отримували бозентан перорально = 91; дозах до 125 мг/кг/добу (приблизно в 4 рази вище максимальнl= 6;ї рекомендовk= 2;ної дози людини [МРДЛ] і найнижча протестоваl= 5;а доза) протягом 2 років, але в дозах не вищ= 077;, ніж 1500 мг/кг/добу (приблизно у 50 разів вище MРДЛ) протягом 6 місяців. У дослідженнo= 0; ювенільної токсичностo= 0; тварин, де вони були оброблені з 4-го дня після пологів до зрілого вік = 91;, спостерігаl= 3;ося зниження абсолютної ваги сім’яників = 10; придатків, а також зниже = 85;ня кількості сперматозоo= 1;дів у придатках після прикорму. Максимальнk= 2; нетоксична доза була у 21 раз (на 21-шу добу після пологів) і у 2,3 = ;раза (на 69-ту добу після пологів) більшою порівняно з терапевтичl= 5;им впливом на здоров’я людини відповідно.

Однак не було виявлено ніякого впливу на за= 075;альний розвиток, зростання, сенсорні, ко= 075;нітивні і репродуктиk= 4;ні функції при терапевтичl= 5;ому застосуванl= 5;і у людини на 21-шу добу після пологів у 7 ви&= #1087;адках (чоловіки) і 19 випадках у жінок. У біль&#= 1096; дорослому віці (69-й день після полог = 10;в) не було виявлено жодного впливу босентану п = 88;и збільшенні лікувальноo= 1; дії під час з&#= 1072;стосування у дітей з ЛАГ: = у 1,3 раза (для осіб чоловічої статі) та у 2,6 раза (для осіб жіночо = 11; статі).<= /span>

 

Клінічнo= 0; характерисm= 0;ики

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman CYR",serif;mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>Показання=

Лікув&= #1072;ння легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; для поліпшення = ;толерантно = 89;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я і клінічних симптомів у пацієнтів І = 30;I класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ.

Проде&= #1084;онстровано ефективнісm= 0;ь при таких станах:

- перв= инна (ідіопатичн = 72; і спадкова) легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;;

- втор= инна легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; щодо склеродермo= 0;ї без суттєвого інтерстиціk= 2;льного легеневого захворюванl= 5;я;

- леге= нева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, пов’язана і = 79; вродженими системно-ле = 75;еневими шунтами і синдромом Ейзенменгеl= 8;а.

Певне поліпшення також було продемонстl= 8;овано у пацієнтів = 079; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ІI класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ.

Зменш&= #1077;ння кількості н = 86;вих дигітальниm= 3; виразок у дорослих зі = 089;истемним склерозом і при прогресуючl= 6;му виразковомm= 1; ураженні кінцівок (пальців рук та ніг).

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>Протипоказ= ання

Підви&= #1097;ена чутливість до бозентан = 91; або до будь-я&#= 1082;ої з допоміжни = 93; речовин препарату.=

Печін&= #1082;ова недостатніl= 9;ть від помірно = 11; до тяжкої форми (клас В або С за шкалою        =     Чайлда-П’ю).

Почат&= #1082;ове підвищення активності печінкових трансфераз (аспартатам = 10;нотрансфер&#= 1072;зи (АСТ) та алані&= #1085;амінотранс= ;ферази (AЛТ)) більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми.

Одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у A.

Вагіт&= #1085;ість.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють надійні методи контрацепцo= 0;ї.

 

Взаємодo= 0;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій<= /b>

Досліджk= 7;ння взаємодії проводили тільки у дорослих.

Бозентаl= 5; є індукторо = 84; цитохрому P450 (CYP) ізоферментo= 0;в CYP2C9 та CYP3A4.<= /span>

Дані лабораторнl= 0;х досліджень = ;також свідчать пр = 86; індукцію CYP2C1= 9. Отже, концентрацo= 0;я у плазмі крові речовин, що метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми, буде знижен = 72; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з препарато = 84; бозентан. Необхідно враховуватl= 0; можливість змінення ефективносm= 0;і лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми. Потрібно провести корегуваннn= 3; доз цих ліка= 088;ських засобів на початку лікування, зміни дози або припинення супутньої терапії боз = 77;нтаном.

Бозентаl= 5; метаболізуn= 8;ться CYP2C9 і CYP3A4. Пригніченнn= 3; цих ізоферментo= 0;в може збільшити концентрацo= 0;ю у плазмі крові бозентану (див. кетоконазоl= 3;). Вплив інгібіторіk= 4; CYP2C9 на концентрацo= 0;ю бозентану н = 77; вивчений, тому слід з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти таку комбінацію.

Флуконаk= 9;ол та інші інгібітори, такі як CYP2C9 і CYP3A4. Одночасне застосуванl= 5;я з флуконазолl= 6;м, який пригнічує головним чином CYP2C9, але деякою міро = 02; також CYP3A4, може призвести д = 86; значного зб = 10;льшення концентрацo= 0;ї у плазмі крові бозентану. Тому не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти таку комбінацію. = 047; тієї ж причини не рекомендуєm= 0;ься супутнє зас = 90;осування потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (таких як кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3; або ритонавір) т= 072; інгібіторіk= 4; CYP2C9 (таких як вориконазоl= 3;) з бозентано = 84;.

Циклоспl= 6;рин A. Одночасl= 5;е застосуванl= 5;я бозентану і циклоспориl= 5;у А (інгібітор кальциневрl= 0;н) протипоказk= 2;но. При комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і початкова концентрацo= 0;я бозентану була прибли = 79;но у 30 разів вищою, ніж при монотер = 72;пії бозентаном. При стійком = 91; стані концентрацo= 0;я бозентану у плазмі кров = 10; була у 3–4 рази вищою, ніж при застосуванl= 5;і одного бозе = 85;тану. Механізм цієї взаємодії є найбільш імовірним, зважаючи на інгібуваннn= 3; транспорту = 86;посередков&#= 1072;ного поглинання білка бозен = 90;аном у гепатоцитаm= 3; через застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у. Концентрацo= 0;я у крові цикл= 086;спорину А (CYP3A4 субстрату) знизилася приблизно н = 72; 50 %. Це відбулося найімовірнo= 0;ше через індук = 94;ію CYP3A4 бозентаноl= 4;.

Такроліl= 4;ус, сиролімус. Немає даних щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я такролімусm= 1; або сиролімусу = 79; бозентаном. = 054;дночасне застосуванl= 5;я такролімусm= 1; або сиролім = 91;су і бозентану може призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї у плазмі крові бозентану з = 72; аналогією д = 86; застосуванl= 5;я із циклоспориl= 5;ом А. Одночасне &#= 1079;астосуванн= я бозентану може призвести д = 86; зниження плазмової концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; і сиролімус = 91;, тому не рекомендуєm= 0;ься. Необхідно здійснюватl= 0; ретельний нагляд за пацієнтами, які потребу = 02;ть комбінації бозентану з такролімусl= 6;м і сиролімусоl= 4;, зважаючи на концентрацo= 0;ю у крові цих препаратів.

Глібенкl= 3;амід. Одночасl= 5;е застосуванl= 5;я з бозентано = 84; у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшу = 08; плазмову концентрацo= 0;ю глібенкламo= 0;ду (CYP3A4 субстрату) на 40 % з потенціалоl= 4; значного зниження гіпоглікемo= 0;чного ефекту. Концентрацo= 0;я у плазмі кро= 074;і бозентану також знизилася н = 72; 29 %. Крім того, було зафіксованl= 6; збільшення випадків підвищеної амінотрансm= 2;ерази у пацієнтів, які отримували супутню терапію. Обидва преп = 72;рати, глібенкламo= 0;д і бозентан, інгібують обмін жовчних кислот, що можна поясн = 80;ти підвищенняl= 4; амінотрансm= 2;ерази. Не слід застосовувk= 2;ти таку комбінацію. Відсутні дані щодо вз= 072;ємодії бозентану з іншими сульфонілсk= 7;човинами.

Рифампіm= 4;ин. Одночасl= 5;е застосуванl= 5;я бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з рифампіцинl= 6;м, потужним індуктором CYP2= C9 і CYP3A49, 9 здоровим добровольцn= 3;м протягом 7 днів призводило до зниження = 087;лазмової концентрацo= 0;ї бозентану н = 72; 58 %. Таке зниження може досягати майже 90 % у кожному кон = 82;ретному випадку. В результаті значно зниж = 91;ється очікуваний ефект бозентану п = 88;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з рифампіци = 85;ом. Одночасне застосуванl= 5;я бозентану і = 088;ифампіцину не рекомендовk= 2;но. Недостатньl= 6; даних щодо інших індукторів CYP3= A4 (наприклад, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн і звіробій), але очікується, що їх одночасне застосуванl= 5;я призведе до зниження системного впливу бозентану. Н= 077; можна виключати клінічно значущого зниження ефективносm= 0;і.

Лопінавo= 0;р+ритонавір (та інші інгібітори = 87;ротеази). Одночасне застосуванl= 5;я бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з комбінацієn= 2; лопінавір+р = 80;тонавір 400 мг + 100 мг 2 рази на добу прот= 103;гом 9,5 дня у здорових добровольцo= 0;в призвело до збільшення плазмової к = 86;нцентрації бозентану у 48 разів порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям самого бозентану. Н= 072; 9 добу плазмо&#= 1074;а концентрацo= 0;я бозентану була прибли = 79;но у 5 разів вищою, ніж при застосуванl= 5;і тільки бозентану. Найімовірнo= 0;ше, ця взаємоді = 03; призводить до інгібуваннn= 3; ритонавіру опосередкоk= 4;аним поглинанняl= 4; транспортнl= 6;го білка в гепатоцити = 10; CYP3A4, зменшуючи тим самим виведення бозентану. Слід здійсн = 02;вати контроль переносимоl= 9;ті пацієнтом б = 86;зентану при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препарату з лопінавіроl= 4;+ритонавіро&#= 1084; або з іншими інгібітораl= 4;и протеази.

Після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з бозентано = 84; протягом 9,5 дн= я плазмова схильність лопінавіру = 10; ритонавіру знизилася незначною мірою до клінічної (приблизно н= 072; 14 % і 17 % відповідно). Проте повна індукція бозентану, можливо, не була досягн = 91;та, тому не можн= 072; виключити подальше зн = 80;ження інгібіторіk= 4; протеази. Необхідно з = 76;ійснювати відповідниl= 1; моніторинг терапії ВІЛ-інфекці = 11;. Аналогічні ефекти можн = 72; очікувати з іншими інгібітораl= 4;и протеази.

Інші антиретровo= 0;русні препарати. Через відсутністn= 0; даних неможливо надати жодних конкретних рекомендацo= 0;й щодо інших антиретровo= 0;русних агентів. У зв’язку з вираженою гепатотоксl= 0;чністю невірапіну, що може збільшити токсичністn= 0; печінки боз = 77;нтаном, ця комбінація не рекомендуєm= 0;ься.

Гормонаl= 3;ьні контрацептl= 0;ви. Одночасl= 5;е застосуванl= 5;я бозентану в дозі 125 мг 2 раз = 80; на добу протягом 7 днів з одноразовоn= 2; дозою пероральноk= 5;о контрацептl= 0;ва, що містить норетистерl= 6;н 1 мг + етинілестрk= 2;діол 35 мкг, призвело до зниження AUC норетистерl= 6;ну й етинілестрk= 2;діолу на 14 % і 31 % відповідно. Проте зменшення захищеностo= 0; в окремих па= 094;ієнтів становило 56 % і= ; 66 % відповідно. Таким чином, використанl= 5;я тільки контрацептl= 0;вів на основі гормону, нез= 072;лежно від способу введення (оральний, ін&#= 8217;єкційний, трансдермаl= 3;ьний або імплантоваl= 5;ий), не вважається надійним методом контрацепцo= 0;ї.

Варфариl= 5;. Одночасне застосуванl= 5;я варфарину з бозентаном = 91; дозі 500 мг 2 раз = 80; на добу протягом 6 днів зменшило плазмову концентрацo= 0;ю S-варфарину (CYP2C9 субстрату) і         R-варфарину (CYP3A4 субстрат) на 29 % і 38 % відповідно. Клінічний досвід щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я бозентану з варфарином = 91; пацієнтів з ЛАГ не призводить до клінічно значущих зм = 10;н відповідно до міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) або дози варфарину (базовий рівень порівняно і = 79; закінченняl= 4; клінічних досліджень). &#= 1050;рім того, частот= 072; змін до дози варфарину в процесі дос = 83;іджень, через зміни = 074; МНВ або щодо побічних ефектів, бул= 072; подібною у пацієнтів, які приймал = 80; бозентан і плацебо. При застосуванl= 5;і варфарину т = 72; аналогічниm= 3; пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів не потрібно регулюваннn= 3; дози на початку застосуванl= 5;я препарату бозентан, ал= 077; слід проводити моніторинг МНВ, особлив= 086; на початку застосуванl= 5;я бозентану і на період до титрування.

Симвастk= 2;тин. Одночасl= 5;е застосуванl= 5;я з бозентано = 84; у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшу = 08; плазмову концентрацo= 0;ю симвастатиl= 5;у (CYP3A4 субстрату) і його активного метаболіту бета-гідрок = 89;икислоти на 34 % і 46 % відповідно. Концентрацo= 0;я бозентану у плазмі кров = 10; не була пору= 096;ена при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і із симваста = 90;ином. Слід враховуватl= 0; моніторинг рівня холестеринm= 1; і проводити подальшу корекцію дози.<= /span>

Кетоконk= 2;зол. Одночасне застосуванl= 5;я бозентану у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу з кетоконазоl= 3;ом, потужним інгібітороl= 4; CYP3A4, збільшує плазмову концентрацo= 0;ю бозентану приблизно у 2 рази. Коригуваннn= 3; дози бозентану н = 77; потрібне і н= 077; продемонстl= 8;овано дослідженнn= 3;ми у природних умовах, аналогічне збільшення = 82;онцентраці&#= 1111; бозентану у плазмі кров = 10; очікується при застосуванl= 5;і з іншими сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (ітраконаз = 86;л, ритонавір). Однак при поєднанні з інгібітороl= 4; CYP3A4 пацієнти з незадовільl= 5;им метаболізмl= 6;м CYP2C9 піддаютьсn= 3; ризику збільшення концентрацo= 0;ї бозентану у плазмі кров = 10; з більш високою величиною, щ= 086; призводить до потенційно небезпечниm= 3; побічних реакцій.

Епопросm= 0;енол. Обмежені дані, отримані з дослідженнn= 3; (АС-052-356 [BREATHE 3]), коли 10 дітей отримували комбінацію бозентану т = 72; епопростенl= 6;лу, свідчать, що після введе = 85;ня як одної, так і декількох доз значенн = 03; Cmax і співвідношk= 7;ння AUC від моменту введення пр = 77;парату до визначення останньої, щ= 086; піддається кількісномm= 1; вимірюваннn= 2; концентрацo= 0;ї бозентану, було однаковим у пацієнтів з або без безперервнl= 6;ї інфузії епопростенl= 6;лу.

Силденаm= 2;іл. Одночасне застосуванl= 5;я бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу (стійки= 081; стан) із силденафілl= 6;м у дозуванні 80 мг 3 рази на добу (стійки= 081; стан) протягом 6 днів у здорових до = 73;ровольців призвело до зменшення н = 72; 63 % і співвідно= ;шення AUC від моменту введення препарату д = 86; визначення останньої, щ= 086; піддається кількісномm= 1; вимірюваннn= 2; концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; і збільшенн = 03; на 50 % співвідн= ;ошення AUC від моменту введення препарату д = 86; визначення останньої, щ= 086; піддається кількісномm= 1; вимірюваннn= 2; концентрацo= 0;ї бозентану. Тому таку комбінацію слід застос = 86;вувати з обережністn= 2;.

Тадалафo= 0;л. Бозентан (125 мг 2 рази на добу) знижув= 072;в системну експозицію тадалафілу (40&= nbsp;мг 1 раз на добу) на 42 % і Cmax на 27 % після кількох доз одночасногl= 6; введення. Тадалафіл н = 77; впливав на експозицію (AUC і Cmax) бозентану або його метаболітіk= 4;.

Дигоксиl= 5;. При одноча= сному застосуванl= 5;і протягом 7 днів препарату б = 86;зентан у дозуванні 500 мг 2 рази на добу з дигоксином AUC,= Cmax і Cmin зменшувk= 2;лися на 12 %, 9 % і 23 % від = 87;овідно. Механізмом цієї взаємодії м = 86;же бути індукція Р-глікопрот = 77;їну. Ця взаємоді = 03; не має клінічного значення.

Пацієнтl= 0; дитячого віку<= /span>

Досліджk= 7;ння з вивченням взаємодії були провед = 77;ні тільки сере = 76; дорослих пацієнтів.=

 

Особливl= 6;сті застосуванl= 5;я

Ефективl= 5;ість бозентану н = 77; була встановленk= 2; у хворих з тяжкою ЛАГ. Перехід до терапії, рекомендовk= 2;ної у разі тяжко= 111; стадії захв = 86;рювання (наприклад, епопростенl= 6;л), слід розгля = 76;ати, якщо клінічний стан пацієнта по = 75;іршується (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Співвідl= 5;ошення користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я бозентану н = 77; було встановленl= 6; у пацієнтів = 079; функціоналn= 0;ним станом ЛАГ I класу за фун= 082;ціональною класифікацo= 0;єю ВООЗ.<= /span>

Застосуk= 4;ання препарату бозента = 85;у необхідн= ;о розпочинатl= 0; тільки тоді, коли загаль = 85;ий систолічниl= 1; артеріальнl= 0;й тиск станов = 80;ть вище 85 мм рт. сm= 0;.

Не встановленl= 0;й позитивний вплив бозентану н = 72; загоєння існуючих ди = 75;італьних виразок.

Функція печінки

Асоційоk= 4;ане з бозентано = 84; підвищення рівня печінкових амінотрансm= 2;ераз (АСТ і/або АЛТ), є дозозалежнl= 0;м. Зміни рівня печінкових ферментів зазвичай виникають впродовж пе = 88;ших 26 тижнів лікування препаратом, але можуть виникати і пізніше (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Таке підвищення рівня печінкових ферментів частково може бути пов’язане з конкурентнl= 0;м інгібуваннn= 3;м виведення с = 86;лей жовчних кислот із гепатоцитіk= 4;, проте в розвитку порушення функції печінки ймо = 74;ірно залучені також інші механізми, які ще до кінця не з’ясовані. Н= 077; виключаєтьl= 9;я також можли = 74;ість накопиченнn= 3; бозентану в гепатоцитаm= 3;, що призводить до цитолізу = 079; потенційниl= 4; тяжким ураженням печінки, або наявність і = 84;унологічно&#= 1075;о механізму. Ризик порушення функції печінки також може підвищуватl= 0;сь у випадку одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з бозентано = 84; лікарських засобів, які є інгібітор = 72;ми експортної помпи солей жовчних кис = 83;от, наприклад рифампіцинm= 1;, глібенкламo= 0;ду та циклоспориl= 5;у А (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді = 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), проте дані щодо цього є обмеженими.

 

Рівень печінкових амінотранс= 092;ераз необхідно визначати перед початком лікування та в подальшому кожного місяця впродовж ус&#= 1100;ого періоду застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу. Крім цього, рівень печінкових амінотранс= 092;ераз потрібно визначати через       2 тижні після будь-якого підвищення дози препар&#= 1072;ту.

 

Рекомен= 076;ації у випадку підвищення рівня АЛТ/АС&= #1058;

 

Рівень АЛТ/АСТ &nbs= p;  Рекоменд&#= 1072;ції з лікування та моніторинг= 091;

> 3 та ≤ 5 × ВМН      Ре&#= 1079;ультат повинен бути підтве&#= 1088;джений повторним тестом на визначення печінкових ферментів. У випадку підтвердже= 085;ня потрібно приймати індивідуал= 100;не рішення щодо того, чи продовжува= 090;и застосуван= 085;я препарату (можливо, в нижчій дозі), чи припинити його застосуван= 085;я (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»). Моніторинг рівня амінотранс= 092;ераз повинен продовжува= 090;ися принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівень амінотранс= 092;ераз повертаєть= 089;я до показник&#= 1072;, який був перед лікуванням, тоді потріб&#= 1085;о розглянути можливість продовженн= 103; або відновленн= 103; лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

> 5 та ≤ 8 × ВМН      Ре&#= 1079;ультат повинен бути підтве&#= 1088;джений повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у випадку підтвердже= 085;ня потрібно припинити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу та здійснюват= 080; моніторинг рівня амінотранс= 092;ераз принаймні кожні       2 тижні. Якщо рівень амінотранс= 092;ераз повертаєть= 089;я до показника, який був перед лікув&#= 1072;нням, тоді потрібно розглянути можливість відновленн= 103; лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

> 8 × ВМН        &nbs= p;        Лік = 91;вання препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновленн= 103;.

У випадку появи клінічних симптомів, асоційован= 080;х з ураженням печінки, а саме: нудоти, блювання, підвищення температур= 080; тіла, болю в животі, жовтяниці, патологічн= 086;ї сонливості чи підвищеної втомлювано= 089;ті, грипоподіб= 085;их симптомів (артралгія, міалгія, підвищення температур= 080; тіла), лікув= ;ання препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновленн= 103;.

 

Відновл= 077;ння лікування препаратом

Відновл= 077;ння лікування препаратом потрібно розглядати тільки у випадку, якщо очікув&#= 1072;на користь від лікування препаратом переважає потенційни= 081; ризик і якщо рівень печі&#= 1085;кових амінотранс= 092;ераз знаходитьс= 103; у межах, які були перед лікуванням. Рекомендов= 072;на консультац= 110;я гепатолога. Відновленн= 103; лікування потрібно здійснюват= 080; згідно інструкцій, наведених у розділі «Спосіб застосуван= 085;я та дози». Ко= ;нтроль рівня амінотранс= 092;ераз потрібно виконати через 3 дні після відновленн= 103; лікування препаратом, після цього – через наст&= #1091;пні 2 тижні і в подальшому – відповідно до рекомендац= 110;й, наведених вище.

ВМН=3Dверхня межа норми=

 

Концентl= 8;ація гемоглобінm= 1;<= /span>

Виявленl= 6; вплив дози бозентану н = 72; зменшення рівня концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; в цільній крові. У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х, пов’язаних = 10;з застосуванl= 5;ям бозентану, зниження рівня гемог = 83;обіну не було прогресуючl= 0;м, гемоглобін стабілізувk= 2;вся після перши = 93; 4-12 тижнів терапії. Рекомендуєm= 0;ься контроль цього показ = 85;ика щомісячно перед початком терапії протягом перших 4 місяців, а потім – 1 раз н= а 3 місяці. Якщо спостерігаn= 8;ться клінічно зн = 72;чуще зниження гемоглобінm= 1;, слід провес = 90;и подальше обстеження пацієнта дл = 03; встановленl= 5;я причин і необхідносm= 0;і проведення відповідноo= 1; терапії. У період пост = 84;аркетингов&#= 1086;го дослідженнn= 3; зафіксованl= 6; випадки анемії, що вимагали переливаннn= 3; еритроциті&#= 1074;.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку<= /span>

Враховуn= 2;чи, що бозентан може зменши = 90;и ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів і зважаючи н= 072; ризик погір = 96;ення ЛАГ у зв’язк= 091; з вагітніст = 02;, а також враховуючи тератогеннo= 0; ефекти, які спостерігаn= 2;ться у тварин:

• не слід розпочинатl= 0; лікування б= ;озентаном жінок репродуктиk= 4;ного віку, якщо вони не використовm= 1;ють надійні методи контрацепцo= 0;ї та у разі негативногl= 6; тесту на ваг= 110;тність перед початком лікування;

• гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви не можуть ви= 089;тупати єдиним методом контрацепцo= 0;ї під час лікування б= ;озентаном;

• рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; щомісячне т = 77;стування на вагітність під час лікування з метою раннього виявлення вагітності.

Легеневk= 2; венооклюзіl= 1;на хвороба

У пацієнтів з легеневою венооклюзіl= 1;ною хворобою зареєстровk= 2;но випадки набряку лег = 77;нь при одночасномm= 1; прийомі вазодилатаm= 0;орів (в основному простациклo= 0;нів). Необхідно розглянути можливість асоційованl= 6;го облітеруючl= 6;го захворюванl= 5;я при виникне = 85;ні ознак набряку легень під час прийому бозентану у пацієнтів з ЛАГ. Відомо про рідкісн = 10; випадки набряку легень у пацієнтів, які раніше приймали бозентан та мали підозр = 02;ваний діагноз легеневої венооклюзіl= 1;ної хвороби.

ЛАГ у пацієнтів і = 79; супутньою лівошлуночl= 2;овою недостатніl= 9;тю

Не проводилосn= 3; жодного конкретногl= 6; дослідженнn= 3; у пацієнтів = 079; ЛАГ та супутньою дисфункцієn= 2; лівого шлуночка. Проте 1611 пацієнтів (804 з них приймал = 80; бозентан і 807 – плацебо) із т&#= 1103;жкою хронічною серцевою недостатніl= 9;тю (ХСН) лікувалися = 91; середньому протягом 1,5 ро= ку у плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (дослідженн = 03; АС-052-301/302 [ВКЛЮЧЕННЯ 1 і = 2]). Вказане дос = 83;ідження продемонстl= 8;увало збільшення кількості випадків госпіталізk= 2;ції у зв’язку з ХСН протяго = 84; перших 4-8 тижнів лікування бозентаном, що могло б бути результатоl= 4; утримання рідини. У цьому дослі = 76;женні затримка рідини супроводжуk= 4;алася початковим збільшенняl= 4; маси тіла, зн&#= 1080;женням концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; і збільшенн = 03;м кількості випадків набряку ніг. Наприкінці цього дослідженнn= 3; не виявлено = 088;ізниці ні щодо загальної госпіталізk= 2;ції, спричиненоo= 1; серцевою недостатніl= 9;тю, ні щодо летальностo= 0; серед пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію бозентаном та приймали = 087;лацебо. Рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; обстеження пацієнтів н = 72; наявність ознак затри = 84;ки рідини (наприклад, збільшення маси тіла), особливо якщо вони одночасно страждають від тяжкої систолічноo= 1; дисфункції. При виявленні вказаних ознак реком = 77;ндується розпочати лікування діуретикамl= 0; або збільшити дозу існуючих діуретиків. До початку терапії бозентаном необхідно враховуватl= 0; лікування діуретикамl= 0; у пацієнтів з ознаками затримки рідини.<= /span>

ЛАГ, пов’язана з ВІЛ-інфекці = 08;ю

Існує обмежений клінічний досвід дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я бозентану пацієнтам і = 79; ЛАГ, пов’язаною = 79; ВІЛ-інфекці = 08;ю, які приймаю = 90;ь антиретровo= 0;русні лікарські засоби. Дослідженнn= 3; взаємодії між бозентаном = 10; лопінавір+р= итонавір у здорових добровольцo= 0;в показали збільшення плазмової концентрацo= 0;ї бозентану з максимальнl= 0;м рівнем протягом перших 4 днів лікування. При признач = 77;нні бозентану пацієнтам, які застосо = 74;ують інгібітори протеази росту ритонавіру, необхідно ретельно контролюваm= 0;и переносиміl= 9;ть пацієнтами бозентану, особливо на початку фаз = 80; ініціації, враховуючи ризик артеріальнl= 6;ї гіпотензії, та здійснюв = 72;ти перевірку функції печінки. Не можна виключити підвищений довготриваl= 3;ий ризик печінкової токсичностo= 0; і гематологіm= 5;них побічних реакцій при застосуванl= 5;і бозентану в комбінації = 79; антиретровo= 0;русними лікарськимl= 0; засобами. Не= 086;бхідно здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів з ВІЛ-інфекці = 08;ю, оскільки пр = 80; взаємодії препаратів для її лікування з бозентаном може виникнути е = 92;ект індукуваннn= 3; бозентану н = 72; CYP450, що може впл&#= 1080;нути на ефективн = 10;сть антиретровo= 0;русної терапії.

 

Вториннk= 2; ЛАГ щодо хронічного обструктивl= 5;ого захворюванl= 5;я легень (ХОЗЛ)

Безпеку = 10; переносиміl= 9;ть бозентану досліджено = 74; розвідувалn= 0;ному, неконтрольl= 6;ваному     &= nbsp;  12-тижневом= ;у дослідженнo= 0; у пацієнтів із вторинно = 02; ЛАГ щодо тяжкого ХОЗ = 51; (стадія III за класифікацo= 0;єю GOLD). Спостерігаl= 3;ося збільшення хвилинної вентиляції та зниження насичення киснем. Найчастішиl= 4; побічним ефектом бул = 72; задишка, яка зникала піс = 83;я припинення терапії бозентаном.

Застосуk= 4;ання з іншими лікарськимl= 0; засобами

Одночасl= 5;е застосуванl= 5;я бозентану з циклоспориl= 5;ом А протипоказk= 2;но. Одночасне застосуванl= 5;я бозентану з глібенкламo= 0;дом, флуконазолl= 6;м і рифампіцинl= 6;м не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідl= 5;о уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я бозентану з інгібітороl= 4; CYP3A4 та інгібіт = 86;ром CYP2C9.

 

Зk= 2;стосування у період ваг= 110;тності або годування груддю

Вагітніl= 9;ть

Досліджk= 7;ння, проведені н = 72; тваринах, свідчать пр = 86; репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; (тератогенн = 91;, ембріотоксl= 0;чну, див. розділ «Фармакокіl= 5;етика. Дані доклінічниm= 3; досліджень = 79; безпеки»). Відсутні достовірні дані щодо застосуванl= 5;я бозентану вагітним. Потенційниl= 1; ризик для людей дотепер не встановленl= 6;. Бозентан протипоказk= 2;ний у період вагітності (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Застосуk= 4;ання жінкам репродуктиk= 4;ного віку<= /span>

Перед початком терапії боз = 77;нтаном у жінок репродуктиk= 4;ного віку необхідно п = 77;ревірити відсутністn= 0; вагітності, забезпечитl= 0; відповідні рекомендацo= 0;ї щодо надійн = 80;х методів контрацепцo= 0;ї та розпочат = 80; використан&= #1085;я надійної контрацепцo= 0;ї. Особи, які приписують лікарський засіб, та пацієнтки, яким призначаютn= 0; препарат, повинні знати, що через можливі фармакокінk= 7;тичні взаємодії бозентан може призвести д = 86; неефективнl= 6;сті гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів (див. розділ «<= /span>Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Таким чином, жінки репродуктиk= 4;ного віку не повинні застосовувk= 2;ти гормональнo= 0; протизапліk= 6;ні засоби (у тому числі пероральні, = 091; вигляді ін’єкцій, у формі імплантів або через шкіру) як єдиний мето = 76; контрацепцo= 0;ї, а також використовm= 1;вати додатковий або альтерн = 72;тивний надійний метод контрацепцo= 0;ї. При виникненні будь-яких сумнівів що = 76;о індивідуалn= 0;ного використанl= 5;я контрацептl= 0;вів для кожної пацієнтки рекомендуєm= 0;ься консультацo= 0;я гінеколога. Зважаючи на можливість неефективнl= 6;сті гормональнl= 6;ї контрацепцo= 0;ї під час лікування бозентаном, = 072; також враховуючи ризик того, що ЛАГ сильн= 086; погіршуєтьl= 9;я у період вагітності, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; щомісячно тестування на вагітніс = 90;ь протягом лікування бозентаном для забезпе = 95;ення раннього виявлення вагітності.

Період годування груддю<= /span>

Дані одного випадку описують присутністn= 0; бозентану в людському молоці в низьких кон = 94;ентраціях. Інформації про вплив бозентану н = 72; немовлят, яких годуют = 00; груддю, недо= 089;татньо. Ризик для немовляти, який знаходитьсn= 3; на грудному годуванні, н= 077; може бути виключений. Під час ліку= 074;ання бозентаном годування груддю не ре= 082;омендуєтьс&= #1103;.

Фk= 7;ртильність

Дl= 6;слідження на тваринах продемонстl= 8;ували тестикулярl= 5;ий ефект. У дослідженнo= 0; вивчення впливу бозентану н = 72; тестикулярl= 5;у функцію у пацієнтів-ч = 86;ловіків з ЛАГ у 6 з 24 пацієнтів (25 %) зафіксованl= 6; знижену концентрацo= 0;ю сперматозоo= 1;дів порівняно з початковим рівнем, щонайменше 50 % після 6 місяців лікування бозентаном. На підставі цих висновків і доклінічниm= 3; даних не мож= 077; бути виключено, щ= 086; бозентан може здійсн = 80;ти негативний вплив на сперматогеl= 5;ез у чоловіків. У дітей чоловічої статі не мож= 077; бути виключено довгострокl= 6;вий вплив на фертильнісm= 0;ь після лікув = 72;ння бозентаном.

Зk= 6;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Бm= 1;дь-яких конкретних досліджень не було пров= 077;дено для оцінки прямого впливу бозе = 85;тану на здатніст = 00; керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Проте прийо = 84; бозентану може спричиняти артеріальнm= 1; гіпотензію = 10;з симптомами запаморочеl= 5;ня або непритомноl= 9;ті, що можуть вплинути на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози

Спосіб застосуванl= 5;я

Таблеткl= 0; приймати внутрішньо вранці і ввечері, незалежно в = 10;д вживання їж = 10;, запиваючи водою.<= /span>

Дозуванl= 5;я

ЛАГ<= /span>

Терапію повинен призначати = 10; контролюваm= 0;и тільки ліка = 88;, який має досвід лікування Л = 40;Г.

Дорослі

Для дорослих пацієнтів лікування бозентаном розпочинатl= 0; з дози 62,5 мг (зас = 90;осовувати препарати бозентану у відповідноl= 4;у дозуванні) 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збіль = 96;увати дозу до підтримуваl= 3;ьної – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендацo= 0;ї можна використатl= 0; при відновленнo= 0; застосуванl= 5;я бозентану після перериваннn= 3; лікування.

Дії в раз= 110; клінічного погіршення = 51;АГ

У разі клінічного погіршення (наприклад, зменшення при 6-хвилинному тесті ходьб = 80;, щонайменше на 10 % порівняно з попереднімl= 0; результатаl= 4;и досліджень), незважаючи на застосув = 72;ння бозентану протягом принаймні 8 т&#= 1080;жнів (цільової дози щонайменше протягом 4 тижнів), повинні бут = 80; розглянуті альтернатиk= 4;ні методи лікування. Однак деякі пацієнти, у яких не зафіксованl= 6; жодної реакції піс = 83;я 8 тижнів лікування бозентаном, можуть позитивно реагувати після додаткових 4-8 тижнів лікування.

У разі пізнього клінічного погіршення, незважаючи на лікуванн = 03; бозентаном (після декіл= 100;кох місяців лікування), необхідно з = 76;ійснити повторну оцінку лікування. Деякі паціє = 85;ти не реагують добре на дозування 125 м= г бозентану 2 рази на добу, проте можут = 00; трохи поліпшити їхню здатність д = 86; фізичного навантаженl= 5;я, коли доза збільшуєтьl= 9;я до 250 мг 2 рази на добу. Необхідно провести ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі/риз = 80;ку такого застосуванl= 5;я препарату, враховуючи, що дозуванн = 03; впливає на гепатотоксl= 0;чність.

Припинеl= 5;ня лікування<= span style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman CYR",serif;mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>

Існує обмежений досвід щодо раптового п = 88;ипинення застосуванl= 5;я бозентану пацієнтам і = 79; ЛАГ. Ніяких ознак гострої оборотної д = 10;ї не спостерігаl= 3;ося. Однак, щоб уникнути мо = 78;ливого виникнення шкідливого клінічного погіршення через потенційниl= 1; ефект оборо = 90;ної дії, слід знижувати дозу поступ = 86;во (зменшити дозу вдвічі протягом 3-7 днів). Рекомендуєm= 0;ься здійснення посиленого моніторингm= 1; протягом періоду припинення прийому.

Припинеl= 5;ня прийому бозентану необхідно з = 76;ійснювати поступово при одночасномm= 1; введенні альтернатиk= 4;ної терапії.

Системнl= 0;й склероз із прогресуючl= 0;м виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)<= /span>

Лікуванl= 5;я призначає і контролює тільки ліка = 88;, який має досвід лікування системного склерозу.

Дорослі

Лікуванl= 5;я бозентаном потрібно розпочинатl= 0; з дози 62,5 мг (застосовув = 72;ти препарати бозентану у відповідноl= 4;у дозуванні) 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збіль = 96;увати дозу до підтримуваl= 3;ьної – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендацo= 0;ї можна використатl= 0; для повторного введення бо = 79;ентану після перериваннn= 3; лікування.

Контролn= 0;ований клінічний досвід дослідженнn= 3; з цими симптомами обмежений 6 місяцями.

Пl= 6;трібно постійно оцінювати реакцію пац = 10;єнта на лікуванн = 03; та необхіднісm= 0;ь продовженнn= 3; терапії, провести ретельну оцінку спів = 74;ідношення користі/риз = 80;ку застосуванl= 5;я препарату, враховуючи вплив дозування н = 72; гепатотоксl= 0;чність.

Особливo= 0; групи пацієнтів<= span style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman CYR",serif;mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>

Пацієнтl= 0; з порушеннямl= 0; функції печінки

Застосуk= 4;ання бозентану протипоказk= 2;но хворим на дисфункцію печінки від помірного д = 86; тяжкого ступеня. Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у пацієнтів з помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас A за шкал= ою Чайлда-П’ю).

Пацієнтl= 0; з нирковою недостатніl= 9;тю

Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у пацієнтів з порушеннямl= 0; функції нирок.<= /span>

Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у пацієнтів, які перебуваютn= 0; на діалізі.

Пацієнтl= 0; літнього віку<= /span>

Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у пацієнтів віком від 65 років.<= /span>

 

Дo= 0;ти<= /span>

Легеневk= 2; артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;

Показниl= 2;и фармакокінk= 7;тики у пацієнтів = 076;итячого віку свідчать пр = 86; те, що концентрацo= 0;я бозентану у плазмі кров = 10; у дітей з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю віком 1-15 років у середньом = 91; була нижча, ніж у дорослих пацієнтів, т= 072; не підвищувалk= 2;ся зі збільшенняl= 4; дози бозент = 72;ну понад 2 мг/кг маси тіла аб= 086; зі збільшен = 85;ям частоти прийому препарату з 2 до 3 разів на добу (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Вважається, що збільшення дозування а = 73;о частоти прийому препарату н = 77; призведе до додаткової клінічної користі.

Враховуn= 2;чи дані результати дослідженнn= 3; фармакокін&#= 1077;тики при застосуванl= 5;і препарату у дітей віком від 1 року, рекомендовk= 2;ною початковою та підтриму = 74;альною дозою є доза по 2 мг/кг зранку та ввечері.

У новонароджk= 7;них із персистуючl= 6;ю легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них переваги застосуванl= 5;я бозентану н = 77; спостерігаl= 3;ося на тлі стандартноk= 5;о лікування. Жодних рекомендацo= 0;й щодо дозува = 85;ня надати не можна (див. розділи «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Сl= 0;стемний склероз з активним виразковим = 91;раженням пальців

Дk= 2;ні щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату пацієнтам віком до 18 років відсутні. Фармакокінk= 7;тичні дані для боз= 077;нтану у дітей раннього віку відсутні.

 

Передозm= 1;вання

Бозентаl= 5; призначали = 91; вигляді разової доз = 80; до 2400 мг здоровим добровольцn= 3;м і до 2000 мг на добу протягом 2 місяців пацієнтам з іншими захворюванl= 5;ями, ніж легенев = 72; гіпертензіn= 3;. Найпошиl= 8;енішою побічною реакцією бу = 74; головний біль від легкого до помірного ступеня.

Сильне передозуваl= 5;ня може призвести д = 86; вираженої артеріальнl= 6;ї гіпотензії, що вимагає активної підтримки серцево-суд = 80;нної системи. У період постмаркетl= 0;нгового дослідженнn= 3; повідомлялl= 6;ся про передозуваl= 5;ня 10000 мг бозентаном = 91; пацієнта-пі = 76;літка чоловічої статі. Зафіксован= о такі симптоми: нудота, блювання, запаморочеl= 5;ня, підвищена пітливість = 10; затуманенн&= #1103; зору. Пацієн= 090; повністю одужав за 24 години завд = 03;ки підтримці артеріальнl= 6;го тиску. Бозен= 090;ан не видаляєтьсn= 3; за допомого = 02; діалізу.

 

Побічні реакції

У дослідженнn= 3;х, проведених щодо різних терапевтичl= 5;их показань, у цілому 2486 пацієнтів отримували бозентан у добовій доз = 10; в діапазоні від 100 мг до 2000 мг і 1838 пацієнтів отримували плацебо. Середня тривалість лікування с = 90;ановила 45 тижнів. Побічні реакції проявлялисn= 3; щонайменше = 91; 1 % пацієнтів, які приймал = 80; бозентан, із частотою щонайменше на 0,5 % більше, ніж у групі плацебо. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями були головний біль (11,5 %), набря&= #1082;/затримка рідини (13,2 %), тест на порушення ф = 91;нкції печінки (10,9 %) і анемія/зниж = 77;ння гемоглобінm= 1; (9,9 %).

Лікуванl= 5;я бозентаном було пов’язано з дозозалежнl= 0;м збільшенняl= 4; в амінотрансm= 2;еразі печінки і зниженням концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1;.

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися в досліджен = 85;ях і після припинення застосуванl= 5;я бозентану, вказані відповідно до такої кла= 089;ифікації частоти їх виникнення: дуже часто (> = ;1/10); часто (> 1/100 до <1/10); нечасто (> 1/1000 дl= 6; < 1/100); рідко (> 1/10000 дl= 6; <1/1000); дуже рідкl= 6; (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на о= 089;нові наявних даних).<= /span>

У межах кожного частотного угрупованнn= 3; побічні реакції наведені в порядку зменшення тяжкості. Немає клінічно значущих ві = 76;мінностей побічних реакцій між загальним набором даних і затвердженl= 0;ми вказівками.

 

Система-&#= 1086;рган-клас

Частота

Побічні реакції

З боку крові та лімфатично= 111; системи

часто

анемія, зниження рівня гемоглобін= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

частота невідома

анемія або зниження рівня гемоглобін= 091;, що вимагає трансфузії еритроцита= 088;ної маси1

нечасто

тромбоц= 080;топенія1, нейтропені= 103;, лейкопенія1

З боку імунної системи

часто

реакції гіперчутли= 074;ості (включаючи дерматит, свербіж та висипання)2

рідко

анафіла= 082;сія і/або ангіоневро= 090;ичний набряк1<= /p>

З боку нервової системи

дуже часто

головни= 081; біль3

часто

синкопе1,4

З боку органів зору

частота невідома

нечіткі= 089;ть зору1

З боку серця

часто

посилен= 077; серцебиття1,4

З боку судин

часто

гіперем= 110;я, артеріальн= 072; гіпотензія1,4

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

часто

закладе= 085;ість носа1

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

часто

гастрое= 079;офагеальна рефлюксна хвороба, діа&= #1088;ея

З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

дуже часто

відхиле= 085;ня від норми результаті= 074; печінкових функціонал= 100;них тестів (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)

нечасто

підвище= 085;ня рівня амінотранс= 092;ераз, асоційован= 077; з гепатитом (включаючи можливе заг&#= 1086;стрення перебігу фонового гепатиту) і/або жовтяниця1 (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

рідко

цироз печінки, печінкова недостатні= 089;ть1

З боку шкіри та підшкірної клітковини

часто

еритема

Загальн= 110; розлади та реакції у місці введення препарату

дуже часто

набряк, затримка рідини в організмі5

1 Дk= 2;ні отримані після закінчення прийому пре = 87;арату, частота базується н = 72; підставі ст = 72;тистичного моделюваннn= 3; даних плацебо-кон = 90;рольованих клінічних випробуванn= 0;.

2 Реакції підвищеної чутливості були зареєс = 90;ровані у 9,9 % хворих, як= 110; отримували бозентан, і у 9= ,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

3 Про головний біль повідомлялl= 0; 11,5 % хворих, які отримували бозентан, і 9,8 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо.

4 Ц= ;і типи реакці = 81; також можут = 00; бути пов’яз = 72;ними з основним захворюванl= 5;ям.

5 Про набряк або затримк = 91; рідини повідомлялl= 0; 13,2 % хворих, які отримували бозентан, і 10,9 % хворих, які отримували плацебо.

Протягоl= 4; періоду постмаркетl= 0;нгового дослідженнn= 3; були зареєстровk= 2;ні поодинокі в = 80;падки нез’ясованl= 6;го цирозу печінки піс = 83;я тривалої терапії бозентаном = 91; пацієнтів із множинними супутніми захворюванl= 5;ями і терапією лікарськимl= 0; засобами. Також були рідкісні випадки печінкової недостатноl= 9;ті. Тому необхідно строго дотримуватl= 0;ся місячного графіка для моніторингm= 1; функції печінки на час лікування бозентаном.

Дитячий вік

Неконтрl= 6;льовані клінічні дослідженнn= 3; хворих дитячого віку<= /span>

Результk= 2;ти дослідженнn= 3; безпеки препарату у першому дитячому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; із застосуванl= 5;ям таблеток, вкритих плівковою оболонкою (BREATHE 3:= 19 дітей, вік 10 років [діапазон 3-15 років], без контролю пл = 72;цебо, застосуванl= 5;я бозентану 2 мг/кг 2 рази на добу, тривалість лікування 12 тижнів) були аналогічні тим, які спостерігаn= 2;ться в основних дослідженнn= 3;х дорослих пацієнтів з ЛАГ. Під час дослідженнn= 3; BREATHE 3 найчастішиl= 4;и побічними реакціями були гіперемія (21 %), головний біль і поруш= 077;ння функції печінки (біохімічни = 81; показник) (кожні 16 %).<= /span>

Об’єднаl= 5;ий аналіз неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень, проведений при ЛАГ із застосуванl= 5;ям бозентану 32 мг, подрібнена таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продовженн= 103;) включав у цілому 100 дітей, які приймали бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази н&#= 1072; добу, 2 мг/кг 3 рази на добу або 4 мг/кг 2 рази на добу. На початку дослідженнn= 3; 6 пацієнтів були віком від 3 місяців до 1 року, 15 діт = 77;й були віком від 1 до 2 років і 79 – віком в= 110;д 2 до 12 років. Середня тривалість лікування становила 71,8 т= ;ижня (0,4-258 тижнів).

Результk= 2;ти дослідженнn= 3; безпеки препарату в цьому об’єднаномm= 1; аналізі неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень були подібн = 80;ми до тих, які отримані в основних до = 89;лідженнях у дорослих пацієнтів з ЛАГ, за винят&#= 1082;ом інфекцій, якими частіше хворіють ді = 90;и, ніж дорослі (69= ,0 % проти 41,3 %). Така різниця в частоті інфекції може бути ча= 089;тково зумовлена довшою середньою тривалістю лікування дітей (медіана – 71,8 тижня) порів= 085;яно з лікування = 84; дорослих (у середньому 17,4 тижня). Найчастіши= ми побічними реакціями були інфекц = 10;ї верхніх дихальних шляхів (25 %), легенева (артеріальн = 72;) гіпертензіn= 3; (20 %), ринофарингo= 0;т (17 %), пірексія (15 %), блювання (13 %), бронхіт (10 %), біль у черев= 085;ій порожнині (10 %) = 10; діарея (10 %). Не виявлено жо = 76;ної значущої відмінностo= 0; в несприятлиk= 4;ій частоті под = 10;й між пацієнтами старшими і віком до 2 рок&= #1110;в, однак такий висновок грунтуєтьсn= 3;  тільки на дослідженнo= 0; 21 дитини віком до 2 рок&= #1110;в, у тому числі 6 пацієнтів віком від 3 місяців до 1 року. Побічн= 110; реакції аномалій печінки та анемії (зниження ге= 084;оглобіну) зафіксованl= 6; у 9 % і 5 % пацієнтів відповідно.

У рандомізовk= 2;ному плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; у пацієнтів = 079;і стійкою легеневою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них (FUTURE 4), в цілому = 13 новонарод = 78;ених застосовувk= 2;ли дисперговаl= 5;ий бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу (8 пацієнтів отримували плацебо). Середнє значення тривалості лікування бозентаном = 10; плацебо становило відповідно 4,5 дня (діапазо= 085; 0,5-10,0 днів) і 4,0 дні (діапазон         =           2,5-6,5&= nbsp;дня). Найчастішиl= 4;и побічними реакціями при застосу = 74;анні бозентану і плацебо у па= 094;ієнтів були анемія (зменшення гемоглобінm= 1;) (7 і 2 пацієнти), генералізоk= 4;аний набряк (3 і 0 пацієнтів) і блювання (2 і 0 пацієнтів) відповідно.

Відхилеl= 5;ня лабораторнl= 0;х показників від норми

Відхилеl= 5;ня печінкової проби<= /span>

У клінічній програмі дозозалежнk= 7; підвищення печінкових трансамінаk= 9; зазвичай ві = 76;бувалося протягом перших 26 тижнів лікування, я= 082; правило, розвивалосn= 3; поступово і проходило в основному безсимптомl= 5;о. Після закінчення прийому препарату зафіксованl= 6; рідкісні ви = 87;адки цирозу печінки і печінкової недостатноl= 9;ті.

Механізl= 4; цього несприятлиk= 4;ого ефекту не ви= 103;влений. Ці підвищення можуть минати мимо = 74;ільно при продовженнo= 0; лікування підтримуваl= 3;ьною дозою бозентану або після зниження до = 79;и, але можливе виникнення необхідносm= 0;і перериваннn= 3; або припинення прийому препарату (див. розділ «Особливосm= 0;і застоуваннn= 3;»).

У 20 інтегрованl= 0;х плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х спостерігаl= 3;ося підвищення = 87;ечінкових трансамінаk= 9; > 3 рази ВМН (верхня межа норми) у 11,2 % пац&#= 1110;єнтів, які лікувалися бозентаном, порівняно з 2,4= % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення до 8 х ВМН були помічені у 3,6 % пацієнтів, я= 082;і отримували лікування бозентаном, = 110; в 0,4 % пацієнт&#= 1110;в, які отримували плацебо. Підвищення печінкових трансамінаk= 9; було пов’яз = 72;но з підвищенняl= 4; білірубіну (>= ; 2 х ВМН) без озн&= #1072;к біліарної обструкції = 74; 0,2 % (5 пацієнтіk= 4;), які приймал = 80; бозентан, і 0,3 % (6 пацієнтів), які приймал = 80; плацебо.

В узагальненl= 6;му аналізі 100 пацієнтів з ЛАГ із неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень = ;FUTURE 1/2 і FUTURE 3/пр = 86;довження, підвищення печінкових трансамінаk= 9; > 3 х ВМН спостерігаl= 3;ося у 2 % пацієнтів= .

У дослідженнo= 0; FUTURE 4, що включає 13 новонароджk= 7;них з ПЛГА, які приймали бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу протягом менше 10 днів (діапазон: 0,5-10,0 днів), не було випадків амінотрансm= 2;ерази печінки > 3 х ВМН під час лікування, але зафіксо = 74;ано 1 випадок гепатиту через 3 дні після закін = 95;ення лікування бозентаном.

Гемоглоk= 3;ін

У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х дорослих повідомлялl= 6;ся про зниженн = 03; концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; нижче 10 г/дл порівняно з = 087;очатковими значеннями = 91; 8,0 % пацієнтів, які приймал = 80; бозентан, і в 3,9 % пацієнтів, які приймал = 80; плацебо.

В узагальненl= 6;му аналізі 100 дітей з ЛАГ з неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень = ;FUTURE 1/2 і FUTURE = 3/продовжен= 085;я, у 10,0 % пацієнті = 74; повідомлялl= 6;ся про зменшення концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; від початко = 74;ого рівня до рівня нижче 10 г/дл.

У дослідженнo= 0; FUTURE 4 у 6 із 13 новонароджk= 7;них з ПЛГА спостерігаl= 3;ося зниження рівня гемог = 83;обіну всередині опорного діапазону н = 72; початковом&= #1091; рівні нижче нижньої меж = 10; норми під ча= 089; лікування.

Повідомl= 3;ення про побічні реакції

Пl= 6;відомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м:

https://aisf.dec.gov.ua =

 

Терм= ;ін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання

Блістер Алю-Алю: ліка&#= 1088;ський засіб не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання.

Блістер ПВХ/ПЕ/ПВДХ-А&#= 1083;ю: зберігати при температурo= 0; не вище 30 °C.

Зберігаm= 0;и у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

 

Упаковка

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 4 блістери у пачці.

 <= /span>

Категорo= 0;я відпуску. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>За рецептом= ;.

 

Виробниl= 2;

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: RU'>o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

 

Місцезнk= 2;ходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

 <= /o:p>

Заявник

Аккорд Хелскеа Б.В. / Accord Healthcare B.V.

Звернення з питань неналежної якості ліка = 88;ського засобу; питань, що стосуються безпеки застосуванl= 5;я та неналежногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу або рекламації приймаютьсn= 3; цілодобово (24/= 7) за телефоно = 84;: +380993100335 або електронноn= 2; поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com

 

Місцезнk= 2;ходження заявника =

вул. Вінхонтлааl= 5; 200, 3526 КВ м. Утрехт= ;, Нідерланди / Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, the Netherlands.

 

------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80 Content-Location: file:///C:/680C9290/UA207900101_7C30.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80 Content-Location: file:///C:/680C9290/UA207900101_7C30.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80 Content-Location: file:///C:/680C9290/UA207900101_7C30.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80 Content-Location: file:///C:/680C9290/UA207900101_7C30.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80 Content-Location: file:///C:/680C9290/UA207900101_7C30.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80 Content-Location: file:///C:/680C9290/UA207900101_7C30.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB97E9.5F986A80--