Інструк= ціЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕНОКСИБ⁼

(DENOXIB)

Склад:

діюча речо= вина: целекоксиб;

1 капсула = містить 100 мг або 200 мг цел= екоксибу;

допоміжні = речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон (К-30); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; титану діоксид (Е 171)= ; желатин.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

для капсул по 100 мг: білі непрозорі тверді желатинові капсули розміру «3= » з гравіюванням «М» на кришечці та «12» на корпусі капсули, заповнені білим або майже білим гранульованим порошком;

для капсул по 200 мг: білі непрозорі тверді желатинові капсули розміру «1»= з гравіюванням «М» = на кришечці та «13» на корпусі капсули, заповнені білим або майже білим гранульова= ним порошком.

Фармакотерапевтична група. Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксиби.

Код АТХ M01A H01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Целекоксиб має знеболювальні, протизапальні та жароз= нижувальні властивості. Вважається, що його механізм дії пов’язаний з інгібуванням син= тезу простагландинів, переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб є потужним інгібітором синтезу простагл= андинів in vitro. Концентрації целекокс= ибу, які були досягнуті під час терапії, спричиняли ефекти in vivo.

Простагландини підвищують чутливість аферентних нерві= в та посилюють дію брадикініну, стимулюючи біль, у моделях на тваринах. Простагл= андини є медіаторами запалення. Оскільки целекоксиб є інгібітором синтезу простагл= андинів, механізм його дії може бути зумовлений зниженням рівня простагландинів у периферичних тканинах.<= /span>

Фармакодинамічні властивості
Тромбоцити. За даними клінічних досліджень з участю здорових добровольців, застосування целекоксибу у разових= дозах до 800 мг та багаторазових дозах до 600 мг 2 рази на добу протягом періоду = до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не впливало на зменшенн= я агрегації тромбоцитів або подовження часу згортання крові. Через= відсутність впливу на тромбоцити целекоксиб не можна застосовувати як замін= ник ацетилсаліцилової кислоти для профілактики захворювань серцево-<= /b>судинної системи. Невідомо, чи впливає <= /span>целекоксиб на тромбоцити щодо підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних р= еакцій.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу простагландину Е2 (ПГE2) може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення р= еабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в = інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що ПГE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, = перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика

Показники впливу целекоксибу збі= льшуються приблизно пропорційно до дози після застосування 200 мг препарату 2 рази на добу; при вищих дозах сп= остерігається менш пропорційне збільшення показників. Препарат характеризується широким р= озподілом та високим рівнем зв’язування з білками крові. Целекоксиб метаболізується г= оловним чином CYP2C9 з періодом напіввиведення приблизно 11 годин.

Абсорбція. Пікові рівні целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 г= одини після перорального застосування. При застосуванні препарату натще у дозі до 200 мг 2 рази на добу як <= /span>максимальна= концентрація препарату у пла= змі крові (C_max), т= ак і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) приблизно пропорційні до дози; при вищих дозах значення C_max та AUC збільшуються сублінійн= о. Дослідження абсолютної біодост= упності препарату не проводили. При багатораз= овому застосуванні рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекокс= ибу у групі здорових добровольців наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Кінетика розподілу разової дози (200 мг) целекоксибу = у здорових добровольців¹<= /o:p>

Середні (коефіцієнт варіації, %) значення фармакокі= нетичних параметрів

C_max, нг/мл

T_max, год

Ефективний t_1/2, год

Vss/F, л

CL/F, л/год

705 (38)

2,8 (37)

11,2 (31)

429 (34)

27,7 (28)

¹ ^–добровольці після застосування препарату натще (n=3D36,= 19–52роки)=

Vss/F – об’єм розподілу в рівноважному стані.

CL/F – плазмовий кліренс.

Вплив вживання їжі. При застосуванні целекоксибу під час вжи= вання їжі з високим вмісто= м жирів С_max спостерігалась із затрим= кою приблизно на 1–2 години з підвищенням AUC від 10 % до 20 %. При застосуванні препарату натще у = дозах понад 200 мг спостерігається сублінійне збільшення значень C_max та AUC, що пов’язують з низьк= ою розчинністю препарату у водному середовищі.=

Одночасне застосування целекоксибу з антацидами, що м= істять алюміній та магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазм= і крові зі зниженням показника C_max на 37 % та AUC на 10 %. Деноксиб у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати неза= лежно від вживання їжі. Для = покращення всмоктування слід застосовувати вищі дози = (400 мг 2 рази на добу) разом із їжею.

У здорових дорослих добровольців загальний вплив при = системному застосуванні (AUC) целекокс= ибу не відрізнявся при проковтуванні капсули та при розведенні її вмісту в яблучно= му пюре. Після прийому вмісту капсули з яблуч= ним пюре не спостерігали жодних значущих змін показників C_max, T_max або t_1/2(= період напіввиведення)(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. У здорових добровольців при застосуванні в клі= нічному діапазоні доз целекоксиб майже повністю зв’язується з білками крові (прибли= зно на 97 %). Дослідження in vitro доводять, що целекоксиб зв’язується головним чином з альбуміном та меншою мірою – з α₁-кислотним глікопротеїном. Видимий об’єм розподілу у стані рівноваги становить приблизно 400= л, що вказує на широкий розподіл препарату в тканинах.= Целекоксиб не д= емонструє переважного зв’язування з еритроцитами.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу головним чином здійснює= ться за допомогою CYP2C9. У плазмі крові людини було виявлено 3 метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова= кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ц= і метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться головним чином ш= ляхом печінкового метаболізму та лише невелика кількість (менше 3 %) незміненого препарату виводиться із сечею та калом.<= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'> Після перорального застосування одноразової= дози препарату, міченого радіоізотопом, приблизно 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Осн= овним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в = сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес= абсорбції, що робить t_1/2 біль= ш варіабельним. Ефективний t_1/2 становить приблизно 11 годин за умов зас= тосування натще. Кліренс плазми крові ст= ановить приблизно 500 мл/хв= .

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) у рівнов= ажному стані C_maxбула на 40 % вища і AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку= C_max і AUC для = целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, = але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу пацієнтам літнього = віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід = розпочинати з найменшої рекомендованої дози (див. = розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. За даними досліджень у 152 пацієнтів з ювенільним ревм= атоїдним артритом віком від 2 до 17 років та масою тіла ≥ 10 кг з ураженням од= ного чи багатьох суглобів або із системними проявами ювенільного= ревматоїдного артриту оцінювалась фармакокінетика рівноважного стану після застосування ц= елекоксибу в експериментальній формі суспензії для перорального застосування. Фармакок= інетичний популяційний аналіз показав, що кліренс (нескориг= ований за масою тіла) при пероральному= застосуванні целекоксибу зростає менш ніж пропорційно до збільшення маси тіла, причому п= рогнозувалося, що у пацієнтів з масою тіла 10 та 25 кг кліренс буде меншим на 40 % та 24 %= відповідно порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом з масою= тіла 70 кг.

Застосування капсул целекоксибу = по 50 мг 2 рази на добу пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артрито= м з масою тіла ≥ 12 та ≤ 25 кг та капсул по 100 мг пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла > 25 кг має забезпечи= ти подібну концентрацію целекоксибу у плазмі крові до тієї, що спостерігалася під час = клінічного дослідження, в якому було продемонстровано не меншу ефективність целекоксиб= у, порівняно з напроксеном,= у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу= (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досліджень застосування целекоксибу пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артрито= м віком до 2 років або масою тіла менше 10 кг не проводили. Також не проводили дослідження тривалістю більше 24 тижнів.

Расова приналежність.= Враховуючи результати мета-аналізу фармакокінетичних досліджень, було зроблено припущення, що значення AUC целекоксибу у представників негроїдної раси на 4= 0 % вище= , ніж у представників європеоїдної раси. Пояснення та клінічна значущість ци= х результатів невідомі.

Порушення <= u>функції печінки. Фармакокінетичне дослідження у= пацієнтів з легкими<= /span> (клас А за класифікацією Чайлда= 722;П’ю) та помірним= и (клас В за класифікацією Чайлда= 722;П’ю) порушеннями функції <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; letter-spacing:-.1pt;mso-ansi-language:UK'>печінки показало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані підвищується приблизно на 40 % та 180 % відповідно порівняно<= span lang=3DUK> зі здоровими добровольцями групи контролю. Тому <= /span>рекомендовану добову дозу Деноксибу <= span style=3D'letter-spacing:-.1pt'>у капсулах слід зменшити приблизно на 50 % при застосуванні пацієнтам із поруш= еннями функції печінки помірного = ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда−П’ю).

Порушення функції нирок.<= /u> Згідно з результатами перехресних досліджень, AUC целекоксибу у пацієнтів з хронічною нирковою недостат= ністю (швидкість клубочкової фільтрації 35–60 мл/хв) була приблизно на 40 % менша, ніж у пацієнтів з нормальною функцією = нирок. Значущого зв’язку між швидкістю клуб= очкової фільтрації та кліренсом целекоксибу виявлено не було.

Дослідження взаєм= одії лікарських засобів

Дослідження in vitro свідчать, що целекоксиб не є інгібітором цитохрому P450 2C9, 2C19= або 3A4. Дослідження іn vivo показа= ли, що:

Аспірин. При застосуванні НПЗП з аспірином ступінь їх зв’язування з білками кров= і знижувався, хоча кліренс незв’язаної форми НПЗП не змінювався. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Щодо клінічно значущих взаємодій НПЗП з аспірином див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Препарати літію. У дослідженні, яке проводили з участю здорових добровольців, середні рівноважні рівні літію у плазмі крові підвищувалися приблизно на 17 % у пацієнтів, які застосовували 450 мг препарату літію 2 р= ази на добу в комбінації з целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно= з тими, хто застосовував тільки препарат літію (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 ра= з на добу призводило до двократного підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9 (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші лікарські засоби. Були проведені дослідження in vivo щодо впливу целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), фенітоїну та толбутам= іду, але клінічно значущих взаємодій виявлено не було.

Фармакогеноміка. = В окремих пацієнтів з генетичним поліморфізмом (гомозиготністю за CYP2C9*2 та поліморфізмом CYP2C9*3) спостерігається зниж= ення активності CYP2C9, що призводить до зниження ферментативної активності. Обмежені дані, опубліковані у чотирьох звітах, які включали загалом 8 пацієнтів, гомозиготних за CYP2C9*3/*3, показали, що у цих пацієнтів систем= ні рівні целекоксибу були в 3–7 р= азів вищими порівняно з пацієнтами з генотипами CYP2C9*1/*1 та *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу у пацієнтів з іншими поліморфізмами CYP2C9, так= ими як *2, *5, *6, *9 та*11, не оцінювалася. За розрахунками, частота гомозигот= ного генотипу *3/*3 становить від 0,3 % до 1,0 % для різних етнічних груп (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У ході подвійно сліпого рандомізованого контрольовано= го дослідження (PRECISION; NCT00346216) комплексної безпеки для серцево-судинн= ої системи у пацієнтів із остеоартритом (ОА) та ревматоїдним артритом (РА) із серцево-судинними захворюваннями або високим ризиком їх розвитку порівнював= ся целекоксиб із напроксеном та ібупрофеном. Пацієнти були рандомізовані для отримання початкової дози 100 мг целекоксибу двічі на добу, 600 мг ібупрофе= ну тричі на добу або 375 мг напроксену двічі на добу з можливістю збільшення д= ози за необхідності для лікування болю.

Для оцінювання не меншої ефективності (80 %) експерта= ми робочої групи дослідників антитромбоцитарних препаратів (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) була визначена первинна комбінована кінцева точка, що включала в себе летальний наслідок через серцево-судинні захворюв= ання (включаючи смерть від крововиливів), нелетальний інфаркт міокарда та нелетальний інсульт. Усім пацієнтам було призначено у відкритому режимі езомепразол (20–40 мг) як гастропротектор. Рандомізація в групи лікування б= ула стратифікована за початковим рівнем застосуванням низьких доз аспірину.

Додатково проводилося 4-місячне дослідження (PRECISION-ABPM) для оцінювання впливу трьох вищезазначених препаратів на артеріальний тиск, вимірюваний під час амбулаторного моніторингу.

Целекоксиб у дозі 100 мг двічі на добу порівняно з напроксеном або ібупрофеном у відповідних дозах відповідав попередньо визначеним критеріям не меншої ефективності (p < 0,001 для не меншої ефективності в обох порівняннях) для вищезазначеної комбінованої кінцевої точки, визначеної APTC.

При аналізі популяції пацієнтів з призначеним лікуван= ням протягом 30 місяців летальність з усіх причин становила 1,6 % у групі целекоксибу, 1,8 % у групі ібупрофену та 2,0 % у групі напроксену.

Оскільки збільшення дози целекоксибу до 200 мг двічі = на добу відбулося у порівняно невеликої частки від загальної кількості пацієнт= ів, що приймали целекоксиб (5,8 %), результати дослідження PRECISION не є прийнятними для визначення відносної безпеки для серцево-судинної системи застосування целекоксибу в дозі 200 мг двічі на добу порівняно з ібупрофено= м і напроксеном у відповідних дозах.

У додатковому дослідженні PRECISION-ABPM з участю 444 пацієнтів станом на четвертий місяць застосування целекоксибу в дозі 100 мг двічі на добу знижувало середньодобове значення систолічного артеріального тиску на 0,3 мм рт. ст., тоді як застосування ібупрофену та напроксену у відповідних дозах підвищувало середньодобове значення систолічного артеріального тиску на 3,7 і 1,6 мм рт. ст. відповідно. Ці зміни продемонстрували статистично та клінічно значущу різницю в 3,9 мм рт. ст. (= р =3D 0,0009) між целекоксибом та ібупрофеном і статистично незначущу різницю в 1= ,8 (р =3D 0,119) мм рт. ст. між целекоксибом і напроксеном.<= /p>

Клінічні характеристики

Показання<= o:p>

Для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїд= ного артриту та анкілозивного спондиліту (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів (див= . розділ «Особливості застосування»).

Для лікування первинної дисменореї (див. розділ «Особ= ливості застосування»).

Протипоказання

Деноксиб протипоказаний пацієнтам:

- з відомою гіперчутливістю (наприклад, анафілактичні = реакції та серйозні шкірні реакції) до целекоксибу або до будь-яких компонентів лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»);

- з наявністю в анамнезі бронхіальної астми, випадків = кропив’янки або інших реакцій алергічного типу після застосування ацетилсаліц= илової кислоти або інших НПЗП. = У таких пацієнтів були зареєстровані тяжкі, інколи летальні анафілактичні реакції н= а НПЗП (див. розділ «Особливості застосування»);

- після проведення хірургічної операції з аортокоронарного шунтування (д= ив. розділ «Особливості застосування»);

- в яких були зареєстровані реакції алергічного типу д= о сульфаніламідних препаратів;

- з установленою ішемічною хворобою серця, захворюван= нями периферичних артерій та/або цереброваскулярною хворобою;<= o:p>

- з активною пептичною виразкою або шлунково-кишковою кровотечею;

- з розрахунковим кліренсом креатиніну < 30 мл/хв;=

- із застійною серцевою недостатністю (клас II–IV за класифікацією NYHA);

- із тяжким порушенням функції печінки (альбумін у сироватці крові < 25 г/л або показник за шкалою Чайлда — П’ю ≥ 10)= .

Взаємодія з іншим= и лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські = засоби, що впливають на гемостаз. Целекоксиб та антикоагулянти, такі як варфарин, виявляють синергічний ефект на кровотечі. Одночасне застосуван= ня целекоксибу та антикоагулянтів підвищує ризик виникнення серйозної кровотечі порівняно = із застосуванням кожного з цих препаратів окремо.

Серотонін, який вивільняється тромбоцитами, відіграє = важливу роль у гемостазі. Дослідження типу «випадок-контроль» та когортні епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування= лікарських засобів, які перешкоджають зворотному захопленню серотоніну, та НПЗП підвищ= ує ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосування НПЗП як монотерапії.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно = застосовують Деноксиб та антико= агулянти (наприклад, варфарин), антит= ромбоцитарні препарати (наприкла= д, ацетилсал= іцилову кислоту), селективні інг= ібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну= та норепінефрину (ІЗЗСН), на предмет виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості засто= сування»).

Ацетилсаліцилова кислота. Контрольовані клінічні дослідження показали, що одночасне застосування = НПЗП та ацетилсаліцилової кислоти у дозі, яка виявляє знеболювальний ефект, не зумовлює жодного більшого= терапевтичного ефекту, ніж застосування НПЗП окремо. У клінічному дослідженні одночасне за= стосування НПЗП й ацетилсаліцилової кислоти супроводжувалося значним підвищенням частоти побічних реакцій з боку ш= лунково-кишкового тракту порівняно із за= стосуванням НПЗП окремо (див. розділ «Особливості застосування»).

За даними двох досліджень з участю здорових добровольців та пацієнтів з остеоа= ртритом і хронічними захворюваннями серця відповідно виявлено, що целекоксиб (у дозі 200–400 мг/добу) не впливає на кардіопротекторну антитромбоцитарну дію ацетилсаліц= илової кислоти (у дозі 100–325 мг).

Зазвичай не рекомендується одночасно застосовувати Деноксиб та ацетилсаліцилову кислоту у знеболювальних дозах через підвищений ризик виникнення кровотечі (д= ив. розділ «Особливості застосування»). Деноксиб не можна застосовувати замість ацетилсаліц= илової кислоти у низькій дозі д= ля профілактики захворювань серцево-судинної с= истеми.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатор= и рецепторів ангіотензину та β-адреноблокат= ори. НПЗП можуть зменшувати гіпотензивний ефект інгібіторі= в АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів (у тому числі пропранололу).

Одночасне застосування НПЗП з інгібіторами АПФ або бл= окаторами рецепторів ангіотензину пацієнтам літнього віку, пацієнтам зі зневодненням (у тому числі внаслідок терапії діур= етиками), а також пацієнтам із порушеннями роботи нирок може призвести до порушення функції нирок, у тому числі до гострої ниркової недо= статності. Ці ефекти зазвичай є оборотними.

При одночасному застосуванні Деноксибу та інгібіторів= АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів слід здійснювати моніторинг артеріального тис= ку, щоб переконатися у досягненні необхідного рівня артеріального тиску.

При одночасному застосуванні Деноксибу та інгібіторів= АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину пацієнтам літнього віку та особам зі зневодненням або порушеннями функції нирок слід з= дійснювати моніторинг пацієнтів на предмет виникнення ознак порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування= »).

Під час одночасного застосування цих лікарських засобів паці= єнтам слід вживати належну кількість рідини. На початку одночасного застосування = цих препаратів та періодично після цього слід проводити оцінку функції нирок.

Діуретики. Клінічні д= ослідження, а також спостереження, проведені після виходу препарату на ринок, показали,= що у деяких пацієнтів НПЗП можуть знижувати натрійуретичну дію петльових діурети= ків (наприклад, фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Цей ефект пояснюється інгібуванням = НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні<= /span> Деноксибу з діуретиками слід спостерігати за = пацієнтами<= /span> щодо появи ознак порушення функції нирок, додатково переконуючи= сь в ефективності діуретика= , включаючи антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості заст= осування»).

Дигоксин. = Повідомлялося, що одночасне застосування целекоксибу = з дигоксином призводить до підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові та подовж= ення періоду його напіввиведення.

Під час одночасного застосування Деноксибу з дигоксином слід= здійснювати= моніторинг рівня дигоксину в сиро= ватці крові.

Препарати літію. = НПЗП спричиняли підвищення рівня літію у плазмі крові та зниження ниркового кліренсу = літію. Середня мінімальна концентрація літію підвищувалася на 15 %, а нирковий клі= ренс знижувався приблизно на 20 %. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синте= зу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні Деноксибу із препаратами літію слід здійснювати= моніторинг ознак токсичної дії літію на пацієнт= ів.

Метотрексат. Одночасне = застосування НПЗП та метотрексату може призводити до підвищення ризику токсичності= метотрексату (наприклад, нейтропенії, тромбоцитопенії, порушення функції ниро= к).

Целекоксиб не впливає на фармакокінетику метотрексату.

Протягом одночасного застосування Деноксибу з метотре= ксатом слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет токсичнос= ті метотрексату.

Циклоспорин. Одночасне застосування Деноксибу з циклоспорином може= підвищувати рівень нефротоксичності останнього.

Протягом одночасного застосування Деноксибу з циклосп= орином слід здійснювати моніторинг пацієнтів щодо ознак порушення функції нирок.

НПЗП та саліцилат= и. Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або = саліцилатами (наприклад, дифлунізалом та = салсалатом) підвищує ризик токсичності для шлунково-кишкового тракту з незначним підвищенням ефективності або без підвище= ння взагалі (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або = саліцилатами не рекомендується.

Пеметрексед. Одночасне застосування Деноксибу та пеметрекседу може= підвищувати ризик пов’язаної із застосуванням пеметрекседу мієлосупресії та токсичної д= ії на нирки та шлунково-кишковий тра= кт (див. інструкцію для медичного застос= ування пеметрекседу).

При одночасному застосуванні Деноксибу та пеметрексед= у пацієнтам із порушеннями функції н= ирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 до 79 мл/хв, слід відстежувати= ознаки мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт.

Слід уникати застосування НПЗП з коротким t_{1/2
(наприклад,} диклофена= к та індометацин) протягом двох днів до і після, а також у день застосування пем= етрекседу.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії м= іж пеметрекседом та НПЗП з тривалішим t_{1/2 =}(наприклад,= мелоксикам і набуметон) пацієнтам, які застосовують = ці НПЗП, слід припинити їх застосування щонайменше за 5 днів до застосування пеметре= кседу, у день застосування пеметрекседу та в наступні 2 дні після його застосуванн= я.

Інгібітори або ін= дуктори CYP2C9. Метаболізм= целекоксибу опосередковується переважно ізоферментом цитохрому P450 CYP2C9 у печінці. О= дночасне застосування целекоксибу з лікарськими засобами, які є відомими інгібіторами CYP2C9 (наприклад, флук= оназол), може посилювати рівень впливу і токсичність целекоксибу, тоді як одночасне = застосування з індукторами CYP2C9 (наприклад, рифампін) може призводити до послаблення е= фективності целекоксибу.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу= , оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу в комбінації з інгіб= іторами або індукторами цитохрому CYP2C9 обґрунтованою є корекція дози цього препар= ату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Субстрати CYP2D6.= Результати досліджень in vitro свідчать, що целекоксиб, хоч і не є субстратом, є інгібітором CYP= 2D6. Отже, потенційно можлива взаємодія лікарських засобів in vivo = з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2D6 (наприклад, атомоксетин), а також целек= оксиб може підвищувати рівень впливу та токсичність цих лікарських засобів.

Перед призначенням целекоксибу слід оцінити анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекокси= бу в комбінації зі субстратами цито= хрому CYP2D6 обґрунтованою є корекція дози цього препарату (див. розділ «Фармакок= інетика»).

Кортикостероїди. = Одночасне застосування кортикостероїдів із целекоксибо= м може підвищувати ризик виникнення виразок у шлунково-кишковому тракті або кровотечі.<= o:p>

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно = застосовують Деноксиб та кортико= стероїди, щодо появи ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

=

Особливості засто= сування

Серцево-судинні т= ромботичні явища. За даними клінічних досліджень декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років, виявлено<= /span> підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромб= отичних реакцій, у тому ч= ислі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з<= /span> наявних даних, неясно, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти с= ерйозних тромботичних серцево-судинних = ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням= НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнень, так= і у пацієнтів без таких захворювань та факторів ризику. Однак пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищ= у абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початково= му рівні. У деяких спостережних дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризи= к серйозних тромботичних серцево-судинних = ускладнень з’являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних се= рцево-судинних ускладнень найбільш ста= більно спостерігали при застосуванні препарату у вищих дозах.

За даними клінічного дослідже= ння APC (профілактика аденоми шляхом застосування целеко= ксибу), спостерігалося підвищення ризику приблизно у 3<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'> рази для комбінованої кінцевої точки (летального = наслідку через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокард= а або інсульту) у групах лікування целекоксибом у дозі 400 мг 2 рази на добу та целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази на добу порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику = в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином б= уло наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Було проведено рандомізоване контрольоване клінічне дослідження «Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)» відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом порівняно з таким при застосуванні неселекти= вних НПЗП напроксену та ібупрофену. Целекоксиб характеризувався не меншою ефективністю, ніж напроксен та ібупрофен (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій = з боку серцево-судинної системи у пац= ієнтів, які застосовують НПЗП, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можл= ивого періоду лікування. Лікарі та п= ацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу = лікування, навіть у разі відсутності у минулому симптомів з бок= у серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симпто= ми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, які необхідно вжити у разі їх виникнення.=

Прямі докази того, що одночасне застосування <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>ацетилсаліц= илової кислоти зменшує підвищен= ий ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та целекоксибу підвищує ризик виникненння серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування», підр= озділ «Шлунково-кишкова кровотеча, в= иникнення виразок та перфорації»).

За даними дослідження<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'> CLASS, сумарні показники Каплана − Майєра через 9 місяців при периферичному набряку у па= цієнтів, які отримували целекоксиб<= /span> у дозі 400 мг 2 рази на добу (у 4 та 2 рази більше за рекомендовані дози = при ОА та РА відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу становили 4,5 %, 6,9 % та 4,7 % відповідно. = При цьому частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієн= тів, які отримували целекоксиб, ібупрофен= і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % та 2,5 % відповідно.

Стан після хірург= ічної операції з аортокоронарного шунтування. За даними двох великих контрольованих клінічних досліджень<= /span> застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП = для контролювання болю у перші 10–14 днів після = аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та ін= сульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розді= л «Протипоказання»).

Пацієнти після ін= фаркту міокарда. У процесі спостережних досліджень, проведених Данським націона= льним реєстром, було продемонстровано, що пацієнти, які застосовують НПЗП у період після інфаркту міока= рда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричинено= го серцево-судинним захворюванням, та летал= ьного наслідку з будь-якої причини, починаючи= з першого тижня лікування. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летальног= о наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками н= а 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна= кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда,= аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження про= демонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосов= ують НПЗП, зберігається.

Шлунково-кишкова = кровотеча, виникнення виразок та перфорації. НПЗП, у тому числі целекоксиб, спричиняють серйозні = побічні реакції з боку шлунково-кишков= ого тракту, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, ш= лунка, тонкого і товстого кишечнику, які можуть бути летальними. Ці серйозні побіч= ні реакції можуть виникнути у будь-який ч= ас із попередн= іми симптомами у пацієнтів, які = застосовували целекоксиб, або без них. Тільки в одного з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у ве= рхньому відділі шлунково-кишкового тра= кту під час лікування НПЗП супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1 % пац= ієнтів, які застосовували препарат протягом 3–6 місяців, і приблизно у 2–4 % п= ацієнтів, які застосовували препарат протягом одного року, спостерігали виразки верхн= іх відділів шлунково-кишкового тракту, тяж= кі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗП. Проте навіть короткочасна тер= апія НПЗП пов’язана з ризиком.

Фактори ризику шл= унково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків пептичної ви= разки та/або шлунково-кишкової крово= течі, які приймали НПЗП, мали більш ніж у 10 разів вищий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з п= ацієнтами, які не ма= ли цих факторів ризику. Інші фактори, що підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які застосовують НПЗП, включают= ь довшу тривалість лікування НПЗП, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, = ацетилсаліц= илової кислоти, антикоагулянтів = або СІЗЗС, тютю= нопаління, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний = стан здоров’я. Більшість повідомлень про побічні реакції з летальним н= аслідком з боку шлунково-кишкового тракту, що надходили <= /span>у післяреєс= траційний період, були зареєстров= ані у пацієнтів літнього віку або в ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з п= рогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику ро= звитку шлунково-кишкової кровотечі.

У процесі дослідження<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'> CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки = у всіх пацієнтів через 9 місяців становила 0,78 %, а у підгрупі пацієнтів, які при= ймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти – 2,19 %. У пацієнтів віком від 65 ро= ків частота випадків становила 1,40 % через 9 місяців та 3,06 % при одночасному застосу= ванні ацетилсаліцилової кислоти.

Стратегія мінімізації ризиків з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, як= і застосовують НПЗП:

- застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату прот= ягом найкоротшого можливого періоду;

- уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно= ;

- уникати застосування пацієнтам групи високого ризику= , окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникне= ння кровотечі; у<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'> таких пацієнтів, а також у пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування ал= ьтернативних препаратів замість НПЗП;

- постійно спостерігати щодо ознак та симптомів= утворення<= /span> виразки шлунково-кишкового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗП;

- у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку шл= унково-кишкового тракту слід негайно ро= зпочати обстеження і лікування та припинити застосування Деноксибу до того мом= енту, поки серйозна побічна= реакція з боку шлунково-кишкового трак= ту не буде виключена;

- при одночасному застосуванні низьких доз ацетилсаліц= илової кислоти для профілактики= серцево-судинних ускладнень слід здійсню= вати більш ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність= . Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) (в 3 рази або більше вище верхньої межі норми) було = зареєстровано приблизно у 1 % пацієнтів, які застосовували НПЗП, у клінічних дослідженнях= . Крім того, були зареєстровані рідкісні, інколи летальні випадки тяжкого порушенн= я функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недос= татність.

До<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'> 15 % пацієнтів, які приймають<= /span> НПЗП, можуть мати граничне підвищення рівня одного або кількох печінкових ферментів, а значне підвищення рівня АЛТ або АСТ (приблизно у 3 = або більше разів відносно верхньої межі норми) спостерігалося приблизно в 1 % пацієнтів, які приймали НПЗП. Пацієнтів слід проінформувати про симптоматику гепато= токсичності (наприклад, нудота, підвищена втомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жов= тяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клін= ічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки, або виникнення системних проявів захворювання (напри= клад, еозинофілія, висипання), застосування Деноксибу слід негайно припинити та п= ровести клінічне обстеження пацієнта.

Артеріальна гіпер= тензія. Застосування НПЗП= , у тому числі целекоксибу, може призвести д= о розвитку артеріальної гіпертензії або погіршання вже існуючої артеріальної гіпертенз= ії, і у кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцев= о-судинної системи. У пацієнтів, які приймають інгібіто= ри АПФ, діуретики групи тіазидів або петльові діуретичні засоби, може спостерігатис= я порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні НПЗП (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід здійснювати моніторинг артеріального тиску на початку застосування препарату= та впродовж курсу терапії.

Серцева недостатн= ість та набряк. Результати спільного метааналізу Групи сумісного аналізу антитромбоцитарної терапії (Trialists’ Collaboration) результатів рандомізованих контрольованих дослід= жень коксибу та традиційних НПЗП продемонстрували приблизно двократне підвищення показника госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НП= ЗП, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У дослідженні Данського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НП= ЗП підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю та летального наслідку.

Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗП, спостерігали затримку рідини та набряк. Застосування целекоксибу може послаблювати серцево-судинні е= фекти декількох лікарських засобів, що використовуються для лікування цих захворю= вань (наприклад, діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Нефротоксичність.= Тривале застосування НПЗП призводило до медулярного н= екрозу нирок та інших ушкоджень нирок.

Також нефротоксичність спостерігалася у пацієнтів, у = яких компенсуючу роль у підтриманні ниркової перфузії відігравали= ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричиняти залежне від дози= зменшення продукування простагландинів, та, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що м= оже спричиняти = виражену декомпенсацію функції н= ирок. До групи підвищеного ризику розвитк= у цих реакцій належать пацієнти, які мають порушення функції нирок, зневоднення, гіповоле= мію, серцеву недостатність, дисфункцію печінки, пацієнти, які приймають діуретик= и, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, а також пацієнти літнього віку. Припинення лікування НПЗП зазвичай супроводж= ується поверненням до стану, що спостерігався до початку лікування.

Інформація про контрольовані клінічні дослідження із = застосуванням целекоксибу у пацієнт= ів з прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив Деноксибу на нирки може пр= искорювати прогресування вже наявного порушення функції нирок у пацієнтів. =

Перед початком лікування Деноксибом слід відкоригуват= и зневоднення або гіповолемію, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушеннями= функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, з= неводненням або гіповолемією під час застосування Деноксибу слід здійснювати моніторинг= функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вз= аємодій»). Слід уникати застосування Деноксибу пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, ко= ли очікується, що користь переважатиме ризик порушення функції нирок. Якщо Деноксиб застосовувати пацієнтам із прогресуючим захворюванням= нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет<= /span> появи ознак порушення функції нирок.

Гіперкаліємія. Випадки підвищення концентрації калію в сироватці к= рові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні НПЗП, навіт= ь у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією ни= рок ці ефекти були пов’язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.

Анафілактичні реа= кції. Застосування целекоксибу було пов’язане з розвитком а= нафілактичних реакцій у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а= також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Деноксиб є сульфаніламідним препаратом, при цьому як НПЗП, та= к і сульфаніламідні препарати можуть спричиняти реакції алергічного типу, у тому числі анафілак= тичні симптоми та небезпечні для життя або менш тяжкі епізоди бронхіальної астми = в деяких чутливих осіб (див. розділ «Протипоказання»).

У випадку анафілактичної реакції необхідно звернутися <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>для отриман= ня невідкладної медичної допомоги.

Загострення бронхіальної астми, пов’язане з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти. Частина пацієнтів= із бронхіальною астмою може мати аспіринову астму, що м= оже включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно ле= тальний бронхоспазм; непереносимість ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП. = Оскільки перехресна реактивність між ацетилсаліциловою кислотою та іншими НПЗП була зареєстрована у таких чутливих д= о ацетилсаліц= илової кислоти пацієнтів, засто= сування Деноксибу протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості до ацетилсаліц= илової кислоти (див. розділ «Пр= отипоказання»). При застосуванні Деноксибу пацієнтам із вже існуючою бронхіальною астмою (б= ез відомої чутливості до ацетилсаліцилової кислоти) слід здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет зміни озн= ак та симптомів бронхіальної астми.

Серйозні шкірні р= еакції. Деноксиб може сприч= иняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна ери= тема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідерм= альний некроліз, медикаментозні висипання із симптомами еозинофілії та системними симптомами, а т= акож гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Ці серйозні реакції можу= ть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.=

Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми= серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування Деноксибу при п= ершій появі висипання на шкірі або будь-= яких інших ознак гіперчутливості. Деноксиб протипоказаний для застосування пацієнтам з = наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗП (див. розділ «Протипоказання»)= .

Реакція на лікарс= ький засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

Повідомлялося про реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) у пацієнтів, які заст= осовували НПЗП, такі як Деноксиб. Деякі з цих випадків мали летальний наслідок або становили загрозу для життя. DRESS-синдром зазвичай, хоча і не винятково, проявляється підвищенням температури, висипом, лімфаденопатією та/або набря= ком обличчя. Інші клінічні прояви можуть включати гепатит, нефрит, гематологічні відхилення, міокардит або міозит. Іноді симптоми DRESS-синдрому можуть бути подібними до гострої вірусної інфекції. Часто присутня еозинофілія. Оскільки цей синдром має різні прояви, можуть бути уражені й інші системи органів. Важливо зазначити, що можливі ранні прояви гіперчутливості, такі як підвище= ння температури або лімфаденопатія, навіть без видимого висипу. Якщо такі ознаки або симптоми спостерігаються, слід припинити застосування Деноксибу та нега= йно обстежити пацієнта.

Токсичність для плода

Передчасне закрит= тя артеріальної протоки у плода. Слід уникати застосування НПЗП, включаючи Деноксиб, вагітним жінкам приблизно з 30-го тижня вагітності. НПЗП збільшують ризик передчасного закр= иття артеріальної протоки у плода приблизно на цьому терміні вагітності.

Олігогідрамніон / ниркова недостатність у новонароджених. Застосування НПЗП, включаючи= Деноксиб, приблизно з 20-го тижня вагітності може спричинити порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках – до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча нечасто повідомлялося про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗП. Олігогідрамніон часто, але не завжди, є оборотним після припинення лікування. Ускладнення тривалого олігогідрамніону можуть, наприклад, включа= ти контрактури кінцівок та затримку дозрівання легень. У деяких випадках післяреєстраційного застосування порушення функції нирок у новонароджених потребували інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.

Якщо лікув= ання НПЗП необхідне приблизно між 20-м та 30-м тижнями вагітності, слід обмежити застосування Деноксибу до найнижчої ефективної дози та якомога коротшої тривалості. Слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу амніотич= ної рідини, якщо лікування Деноксибом триває більше 48 годин. Слід припинити пр= ийом Деноксибу у разі розвитку олігогідрамніону і продовжити спостереження відповідно до клінічної практики (див. розділ «Застосування у період вагітн= ості або годування груддю»).

Гематологічна ток= сичність. У пацієнтів, які = застосовують НПЗП, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою = або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у п= ацієнта при застосуванні Деноксибу наявні будь-як= і ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або пока= зника гематокриту.

НПЗП, у тому числі Деноксиб, можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі с= упутні фактори як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, = інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад, ацетилсал= іцилова кислота), СІЗЗС та ІЗЗСН можуть підвищувати цей ризик. Слід здійснювати моніт= оринг таких пацієнтів щодо появи ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими= лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Маскування запале= ння та підвищеної температури. Фармакологічна активність Деноксибу, що полягає у зменшенні запалення та, можливо, у зниж= енні підвищеної температури, може зменшити практичну цінність діагностичних озна= к при виявленні інфекцій.

Моніторинг результатів лабораторних аналізів. Оскільки с= ерйозні шлунково-кишкові кровотечі, ге= патотоксичність та ушкодження нирок мож= уть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість монітор= ингу пацієнтів, які застосовують НПЗП протягом тривалого періоду часу. Моніторин= г передбачає періодичне виконання загального та біохімічного аналізів крові (див. розділ= «Особливості застосування»).

За даними контрольованих клінічних досліджень,= підвищення рівня азоту сечовини крові виникало часті= ше у пацієнтів, які приймали целекоксиб, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це відхилення від норми результату = лабораторного аналізу також спостерігали у пацієнтів, які протягом цих досліджень отримув= али препарати порівняння групи НПЗП. Клінічна значущість цього відхилення від норми не бу= ла встановлена.

Дисеміноване внут= рішньосудинне згортання крові. Оскільки п= ід час застосування Деноксибу існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосуди= нного згортання крові у дітей із системними проявами ювенільного ревматоїдного артрит= у, слід здійснювати моніторинг пацієнтів щодо ознак і симптомів порушення згортання= крові або кровотечі та інформувати пацієнтів і їхніх опікунів про необхідність як= омога швидше повідомляти про симптоми.

Фертильність. Виходячи з того, що механізм дії НПЗП (у тому числі Деноксибу<= /span>) опосередкований простагландинами, застосування цих = препаратів може затримувати чи перешкоджати розриву фолікула яєчника, що може бути пов= ’язано з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Опубліковані результати досліджень = на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів потенційно мо= же порушувати опосередкований простагландинами розрив фолікула, необхідний для овуляції. = Невеликі дослідження у жінок, які застосовували НПЗП, також продемонстрували оборотну затримку овуляції. С= лід розглянути можливість відміни Деноксибу у жінок, які мають труднощі з зачаттям, або які проходять обстеження з приводу безпліддя.

Препарат містить лактозу. При встановленні непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися = з лікарем, перш ніж приймати цей препарат.

= ;

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Застосування НПЗП, включаючи целекоксиб, може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода та порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках – до ниркової недостатн= ості у новонароджених. Через ці ризики слід обмежувати дозу та тривалість застосування целекоксибу приблизно між 20-м і 30-м тижнями вагітності та уникати застосування целекоксибу приблизно з 30-го тижня вагітності.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода. Застосування НПЗП, включаючи целекоксиб, приблизно з 30-го тижня вагітності збільшує ризик передчасного закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрамніон / ниркова недостатність у новонародже= них. Застосування НПЗП приблизно з 20-го тижня вагітності було пов’язане з випадками порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону, а в деяких випадках – до ниркової недостатності у новонароджених.

На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, стосовно інших потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП жінкам протягом І або ІІ триместрів вагітності не можна було зробити остаточних висновків. У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетального летального наслідку та збільшення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу у дозах, що приблизно в 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 мг 2 рази на д= обу. Крім того, структурні порушення (наприклад дефекти перегородки, зрощення ре= бер, зрощення сегмента грудини та деформації сегментів грудини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу у дозах, які приблизно в 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу д= ля людини. Дані, отримані в дослідах на тваринах, демонструють важливу роль простагландинів у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоцист та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібітор= ів синтезу простагландинів наприклад целекоксибу, призводило до підвищення час= тоти пре- та постімплантаційних втрат. Відомо, що простагландини також відіграють важливу роль у розвитку нирок плода. В опублікованих дослідженнях на тварин= ах повідомлялося, що інгібітори синтезу простагландинів погіршують розвиток нирок при застосуванні у клінічно значущих дозах.

Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефекті= в і викиднів для зазначеної популяції невідомий. Усі вагітності супроводжуються= фоновим ризиком вроджених вад розвитку, викиднів або інших небажаних наслідків. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик серйозних вроджених вад= та викиднів при клінічно визнаній вагітності становить від 2 % до 4 % та від 1= 5 % до 20 % відповідно.

Побічні реакції у плода / новонародженого.=

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода=

Слід уникати застосування НПЗП жінкам приблизно з 30-= го тижня вагітності, оскільки НПЗП, включаючи целекоксиб, можуть спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрамніон / ниркова недостатність у новонародже= них

Якщо прийом НПЗП необхідний приблизно з 20-го тижня вагітності, слід обмежити застосування найнижчою ефективною дозою та якомога коротшою тривалістю. Якщо лікування целекоксибом триває понад 48 годин, слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу на наявність олігогідрамніону. Якщо спостерігається олігогідрамніон, слід припинити застосування целекоксибу та продовжувати лікування відповідно до клінічної практики (див. нижче «Дані, отримані для людини»).

Перейми та пологи. Досліджень впливу целекоксибу на перейми або пологи = не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗП, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту = мертвонародження.

Дані, отримані для людини. Наявні дані не дають можливості оцінити наявність або відсутність ембріофетальної токсичності, пов’язаної із застосуванням целекоксибу.

Вплив целекоксибу на перебіг переймів та пологів у вагітних жінок невідомий.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода=

У публікаціях повідомляється, що застосування НПЗП приблизно на 30-му тижні вагітності та пізніше може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрамніон / ниркова недостатність у новонародже= них

Опубліковані дослідження та повідомлення щодо післяреєстраційного застосування описують застосування НПЗП жінкам приблизн= о на 20-му тижні вагітності або пізніше, яке було пов’язане з порушенням функції нирок у плода, що призвело до олігогідрамніону, а в деяких випадках - і до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча існують нечасті повідомлення про олігогідрамніон вже через 48 годин пі= сля початку прийому НПЗП. У багатьох випадках, але не завжди, зменшення кількос= ті амніотичної рідини було тимчасовим та минало після припинення прийому препарату. Існує обмежена кількість повідомлень про застосування НПЗП жінка= м та порушення функції нирок у новонароджених без олігогідрамніону, деякі з яких були необоротними. Деякі випадки порушення функції нирок у новонароджених потребували лікування із застосуванням інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.

Методологічні обмеження цих післяреєстраційних дослід= жень та повідомлень включають відсутність контрольної групи; обмежену інформацію щодо дози, тривалості та часу експозиції препарату; одночасне застосування інших лікарських засобів. Ці обмеження перешкоджають достовірній оцінці риз= ику несприятливих наслідків для плода та новонароджених при застосуванні НПЗП ї= хнім матерям. Оскільки опубліковані дані про безпеку для новонароджених стосують= ся переважно недоношених дітей, узагальнення певних повідомлених ризиків для доношених немовлят, які піддаються впливу НПЗП через застосування матері, є неоднозначним.

Годування груддю. Нечисленні дані трьох опублікованих звітів стосують= ся загалом 12 жінок, які годували груддю, та свідчать про низький вміст целекоксибу у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила 10–40 мкг/кг/добу, що складало менше 1 % від терапевтичної дози д= ля дворічної дитини у перерахунку на масу тіла. У звіті про двох немовлят віко= м 17 та 22 місяці, яких годували груддю, не повідомляли про жодні побічні реакці= ї.

Застосовувати целекоксиб жінкам, які годують груддю, = слід з обережністю. Користь для здоров’я і розвитку дитини від грудного годування слід оцінювати порівняно з клінічною потребою матері в целекоксибі, а також будь-якими потенційними побічними ефектами целекоксибу або впливом основного захворювання матері на немовля.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами

У <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>випадку появи таких побічних реакцій як запаморочення, верти= го або сонливість при застосуванні целекоксибу слід уникати керування транспортним= и засобами та роботи з механізмами.

Спосіб застосуван= ня та дози

Загальні інструкц= ії щодо дозування. Перед прий= няттям рішення про застосування Деноксибу слід ретельно зважити очікувані потенційні переваги т= а ризики від його застосування та р= озглянути доцільність інших варіантів лікування. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого періо= ду згідно з метою лікування окремого пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Деноксиб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Остеоартрит. При лікуванні остеоартриту доза Деноксибу становить 2= 00 мг на добу одноразово або по 100 мг 2 рази на добу.

Ревматоїдний артрит. При лікуванні ревматоїдного артриту доза Деноксибу становить від 100 до= 200 мг 2 рази на добу.

Анкілозуючий спондиліт. Для лікування анкілозуючого спондиліту добова доза Деноксибу становить 200 мг, яку слід приймати одразу (прийом 1= раз на добу) або ділити (прийом 2 рази на добу). Якщо протягом 6 тижнів не спос= терігається позитивного ефекту, дозу препарату можна збільшити до 400 мг на добу. Якщо = протягом 6 тижнів не спостерігається ефекту при застосуванні препарату у дозі 400 мг= на добу, відповідь на лікування є малоймовірною, тому слід розглянути альтернативні = варіанти лікування.

Контроль гострого болю та = лікування первинної дисменореї. Для контролю гострого болю та лікування первинної дис= менореї початкова доза Деноксибу становить 400 мг з наступним застосуванням додатко= вої дози 200 мг у перший день у разі необхідності. У наступні дні рекомендована доза= препарату становить 200 мг 2 рази на добу у разі необхідності.

Особливі групи пацієнтів=

Печінкова недостатність. У пацієнтів із порушенн= ями функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас B за класифікацією Чайлда−П’ю) дозу препарату слід зменшити на 50 %.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів CYP2C9.<= /span> У дорослих пацієнтів із відомим або підозрюваним уповільненням метаболізму субстратів CYP2C9 н= а підставі генотипу або попереднього досвіду застосування інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн), целекоксиб слід застосовувати, починаючи з половини мінімальної рекомендованої дози.

Пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом та відомим або підозрюваним повільним метаболізмом субстратів CYP2C9 слід розглянути можливість застосування альтернативного лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакогеноміка»).

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку, порівняно з пацієнтами молодш= ого віку, мають більший ризик розвитку таких серйозних побічних реакцій, асоційованих= із застосуванням НПЗП, як побічні реакції з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тр= акту та/або з боку нирок.

Якщо передбачувана користь для пацієнтів літнього вік= у є більшою, ніж потенційний ризик, слід роз= починати застосування препарату з найнижчої дози та моніторити стан пацієнта щодо ро= звитку побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Із загальної кількості пацієнтів, які застосовували <= /span>целекоксиб<= /span> у процесі дореєстраційних клінічних досліджень, вік більше ніж 3300 пацієнтів = становив 65–74 роки, при цьому вік приб= лизно 1300 додаткових пацієнтів був від 75 років. Суттєвих відмінностей щодо ефективно= сті для цієї категорії пацієнтів та для пацієнтів молодшого віку виявлено не було. = У клінічних дослідженнях, у процесі яких порі= внювали функцію нирок (визначали за швидкістю клубочкової фільтрації, азотом сечови= ни крові та креатиніном) та функцію тромбоцитів (визначали за часом кровотечі та агр= егацією тромбоцитів), не спостерігали різниці у результатах для добровольців літньо= го віку та добровольців молодшого віку. Проте, як і при застосуванні інших НПЗП, у = тому числі тих, які вибірково пригнічують ЦОГ-2, у період після виходу препарату на ринок було більше спонтанних повідомлень= про шлунково-кишкові події з летал= ьним наслідком та про гостру ниркову недостатність у пацієнтів літнього віку порівняно з п= ацієнтами молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>

Діти

Деноксиб не показаний для зас= тосування дітям.

Передозування

Симптоми гострого передозування НПЗП зазвичай обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блювання= м та болем в епігастральній ділянці живота і зазвичай є оборотними при застосува= нні підтримувальної терапії. Були зареєстровані випадки шл= унково-кишкової кровотечі. У рід= кісних випадках були зареєстровані артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недоста= тність, пригнічення дихання та кома (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

У процесі клінічних досліджень випадків передозування <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>целекоксибо= м зареєстровано не було. У результат= і застосування препарату у дозах до 2400 мг на = добу протягом періоду до 10 днів у 12 пацієнтів випад= ків серйозної інтоксикації зареєстровано не було. Інформація про можливість виведення цел= екоксибу шляхом гемодіалізу відсутня, але, виходячи з високого ступеня зв’язування з білками плазми крові (> 97 %), можн= а припустити, що діаліз при передозуванні буде неефективним.

Після передозування НПЗП пацієнтам необхідно проводити = симптоматичне та підтримувальне лікування. Спеціальні антидоти відсутні. Слід розг= лянути можливість викликати блювання та/або застосувати активоване вугілля (60–100 г для дорослих, 1–2 г на 1 кг маси тіла дітям) та/= або осмотичний проносний засіб пацієнтам, у яких протягом чотирьох годин після здійснення = ін’єкції спостерігаються симптоми передозування, а також пацієнтам з тяжким передозу= ванням (доза, що в 5–10 разів перевищ= ує рекомендовану дозу).

Форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або = гемоперфузія не застосовуються через високе зв’язування з білками крові.

Для отримання додаткової інформації щодо лікування пе= редозування необхідно звернутися до токсикологічного центру.

Побічні реакції

Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату не можна безпосередньо порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях іншого препарату, й очікувати такої ж частоти на практиці. Однак інформація= про побічні реакції під час клінічних досліджень забезпечує основу для визначен= ня побічних реакцій, що можуть бути пов’язаними з використанням препарату, і д= ля отримання приблизних показників частоти.

Нижчезазнач= ені побічні реакції були зареєстровані у 0,1–1,9 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб (100–200 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз= на добу).

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна грижа, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блюван= ня.

З боку серцево-судинної системи: = погіршання перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інф= аркт міокарда, серцева недостатність.

Загальні розлади: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізований набряк, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, гарячка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль, периферичний набряк / затримка рідини.

З боку центральної та периферичної нервової системи: судоми ніг, гіпертонія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.

Розлади слу= ху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.

Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.

З боку печі= нки та жовчного міхура: підвищення рівнів печінкових ферментів (у тому числі підвищення рівнів аспартаттрансам= інази та аланінтрансамінази).

Метаболічні= та аліментарні розлади: підвищення рівня азоту сечі, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рів= ня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.

З боку тромбоцитів (кровотеча або згортання крові): екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку псих= іки: анорексія, стривоженість, підвищений апетит, депресія, нервозність, сонливість.

З боку кров= і: анемія.

З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, посилення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкір= и та її придатків: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макулопапульозні висипання, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив’янка.

Розлади у м= ісці застосування: панікуліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам’яна хвороба.

Нижчезазнач= ені серйозні побічні реакції (причинний зв’язок не оцінювався) були зареєстрова= ні у < 0,1 % пацієнтів.

З боку серцево-судинної системи: непритомність, застійна серце= ва недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: кровотеча зі шлунково-кишково= го тракту, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка, виразка стравоходу, виразка кишечнику, виразка товстої кишки, непрохідність кишечнику, перфорац= ія кишки, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишкова непрохідність.

Загальні розлади: сепсис, раптовий летальний наслідок.

З боку печі= нки та жовчного міхура: холелітіаз.=

З боку кров= і та лімфатичної системи: тромбоцитоп= енія.

З боку нерв= ової системи: атаксія, суїцид (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку ниро= к: гостра нирк= ова недостатність.

Дослідження застосування препарату при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту.=

У 12-тижневому подвійно сліпому дослідженні з активним контролем 242 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років застосовували целекоксиб або напроксен; 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 3 мг/кг 2 рази на добу, 82 пацієнти застосовували целекок= сиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу та 83 пацієнти застосовували напроксен у дозі= 7,5 мг/кг 2 рази на добу. Найпоширенішими побічними реакціями (³ 5 %), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найпоширенішими побічними реакціями (³ 5 %), що реєструвалися у пацієн= тів, які застосовували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищен= ня температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (таблиця 3). Під час цього 12-тижневого подвійно сліпо= го дослідження із застосуванням целекоксибу у дозах 3 та 6 мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на зростання та розвиток не спостерігалося. Між групами лікування не спостерігали значущих відмінностей= у кількості клінічних загострень увеїту або системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневій відкритій розширеній фазі описаного вище подвійно сліпого дослідження 202 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі= 6 мг/кг 2 рази на добу. Частота побічних реакцій була подібною до показника, отриманого під час подвійно сліпого дослідження; не спостерігали жодних нео= чікуваних клінічно значущих побічних реакцій.

Нижчезазнач= ені додаткові побічні реакції спостерігали у ≥ 0,1 % та < 1 % пацієнті= в, які застосовували целекоксиб, з частотою, що перевищувала частоту виникнення при прийомі плацебо у довготривалих дослідженнях з профілактики поліпів. Пр= о ці побічні реакції або не повідомляли під час контрольованих досліджень препар= ату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок, або їх спостерігали з більшою частотою у тривалих плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів:

З боку нерв= ової системи: ішемічний інсульт.

З боку орга= нів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон’юнктиву.

З боку орга= нів слуху та рівноваги: лабіринтит.=

З боку серц= я: нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.<= /span>

З боку суди= н: тромбоз глибоких вен.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчн= ика.

Результати лабораторних аналізів: підвищений рівень калію в кро= ві, підвищений рівень натрію в крові, підвищений рівень тестостерону в крові.

Травма, отруєння та ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля= .

Досвід застосування препарату після виходу на ринок=

Після виход= у на ринок препарату були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки про= ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинний зв’язок із впливом препарату.

З боку серцево-судинної системи: васкуліт, тромбоз глибоких ве= н.

Загальні розлади: анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

З боку печі= нки та жовчного міхура: некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність (іноді з летальними наслідками або така,= що вимагає трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (іноді з летальними наслідками), печінковий некроз, холестаз, холестатичний гепатит.=

З боку кров= і та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична ане= мія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні розлади: гіпоглікемія, гіпонатріємія.

З боку нерв= ової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив (включаючи летальний внутрішньочерепний крововилив).

З боку ниро= к: інтерстиціальний нефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гломерулонефрит з мінімальним ураженням.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значе= ння. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Для цього лікарського засобу не потрібні будь-які спеціальні = умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей= місці.

Упаковка. По 10 капсул= у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Мікро Лабс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадженн= я його діяльності

Ділян= ка №. S.155 - S.159 та N1, Промислова зона Верна, Фаза ІІІ та Фаза IV, Верна Салкетт, In-403 722, Індія.

Середні (коефіцієнт варіації, %) значення фармакокі= нетичних параметрів
C_max, нг/мл	T_max, год	Ефективний t_1/2, год	Vss/F, л	CL/F, л/год
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
¹ ^–добровольці після застосування препарату натще (n=3D36,= 19–52роки)=