IНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

НІТОПІН

(NITOPIN®)

Склад:

діюча речовина: nimodipine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить німодипіну 30 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна,
крохмаль кукурудзяний, полівідон, кросповідон, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, макрогол 4000, титану діоксид
(E 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.

Основні фізико-хімічні
властивості: білі або жовтуваті двоопуклі
таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Селективні блокатори кальцієвих каналів з переважним впливом на судини.
Похідні дигідропіридину. Німодипін.

Код АТХ C08C A06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Німодипін є блокатором кальцієвих каналів
дигідропіридинової групи з переважним впливом на судини головного мозку.
Німодипін збільшує церебральну перфузію, зокрема в ділянках із погіршеною
перфузією, шляхом розширення артерій. Цей ефект пропорційно більший у менших
судинах, ніж у більших.

В умовах in vitro
вазоконстрикцію, спричинену різними вазоактивними речовинами (наприклад
серотонін, простагландин та гістамін) або препаратами крові та продуктами
розпаду крові, вдавалося попередити або зменшити (до 75 %) застосуванням
німодипіну.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування лікарський засіб
швидко всмоктується. Максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається
через 30–60 хв після перорального застосування. Незважаючи на високу
шлунково-кишкову абсорбцію німодипіну, абсолютна біодоступність становить
5–15 %, що пояснюється екстенсивним пресистемним метаболізмом (близько
85–95 %).

Розрахований об’єм розподілу (Vss, двокамерна модель)
при внутрішньовенному введенні дорівнює 0,9–2,3 л/кг маси тіла. Загальний
(системний) кліренс становить 0,8–1,6 л/год/кг. Німодипін на 97–99 %
зв’язується з білками плазми крові.

Метаболічне видалення німодипіну здійснюється головним
чином системою цитохрому P450 3A4. Німодипін виводиться у вигляді
метаболітів, що утворюються переважно шляхом дегідрогенізації
дигідропіридинового кільця та окисного О-деметилювання. Окисне розщеплення
ефіру, гідроксилювання 2- та 6-метил-груп та глюкуронізація як реакція
кон’югації є наступними важливими ланками метаболізму. Три основні метаболіти,
визначені у плазмі крові, не виявили або виявили лише незначну залишкову
терапевтичну активність.

Не виявлено індукуючої або інгібуючої активності щодо
ферментів печінки. Виведення метаболітів у людини здійснюється на 50 % нирками
та на 30 % із жовчю.

При пероральному застосуванні максимальна концентрація
у плазмі крові та площа під кривою «концентрація-час» зростають пропорційно
дозі аж до найвищої досліджуваної дози (90 мг). Кінетика виведення є
лінійною. Період напіввиведення німодипіну становить від 1,1 до 1,7 години.
Термінальний період напіввиведення 5–10 годин не є релевантним для встановлення
рекомендованого інтервалу між прийомом доз лікарського засобу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика та лікування ішемічних неврологічних розладів після
субарахноїдального крововиливу внаслідок розриву аневризми.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до німодипіну або до інших компонентів лікарського
засобу.

Під час та впродовж одного місяця після інфаркту міокарда або епізоду
нестабільної стенокардії.

Застосування у комбінації з рифампіцином або протиепілептичними засобами
(фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) через значне зниження ефективності
лікарського засобу Нітопін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які впливають на німодипін

Німодипін метаболізується через систему цитохрому P450 3A4, локалізовану
як у слизовій оболонці кишечнику, так і в печінці. Таким чином, лікарські
засоби, відомі як інгібітори або індуктори цієї ензимної системи, при
одночасному застосуванні можуть вплинути на пресистемний метаболізм або кліренс
німодипіну.

При застосуванні німодипіну одночасно з нижченаведеними лікарськими
засобами слід взяти до уваги ступінь, а також тривалість взаємодії.

Одночасне застосування німодипіну перорально та рифампіцину або
протиепілептичних засобів, що є індукторами системи цитохрому P450 3A4 (такі як
фенобарбітал, фенітоїн або карбамазепін), протипоказане. Ефективність
лікарського засобу Нітопін може бути знижена, якщо одночасно застосовуються ці
лікарські засоби.

Одночасне застосування пацієнтам літнього віку німодипіну у дозі 30 мг 3
рази на добу та антидепресанту нортриптиліну в дозі 10 мг 3 рази на добу
призводило до незначного зниження плазмових рівнів німодипіну, тоді як плазмові
рівні нортриптиліну не змінювалися. Добова доза, що застосовується пацієнтам із
субарахноїдальним крововиливом, у 4 рази перевищує дозу, що застосовувалася у
цьому дослідженні, тому клінічна значущість цієї взаємодії при лікуванні
субарахноїдального крововиливу внаслідок розриву аневризми не визначена.

При одночасному застосуванні з наступними лікарськими
засобами, що є інгібіторами системи цитохрому P450 3A4, слід контролювати
артеріальний тиск і у разі необхідності розглянути питання про коригування дози
німодипіну:

-
макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин);

-
противірусні засоби для лікування ВІЛ: інгібітори протеази
(наприклад ритонавір);

-
протигрибкові засоби групи азолів (наприклад кетоконазол);

-
нефазодон.

Хоча формальні дослідження для вивчення потенційної
взаємодії між німодипіном та цими лікарськими засобами не проводилися, не можна
виключити ймовірність збільшення плазмових концентрацій німодипіну (див. розділ
«Особливості застосування»).

Азитроміцин хоча і належить за структурою до класу макролідних
антибіотиків, не є інгібітором CYP3A4.

Одночасне застосування пацієнтам літнього віку
німодипіну у дозі 30 мг 2 рази на добу та антидепресанту флуоксетину
20 мг на добу призводило до підвищення рівня німодипіну у плазмі крові
майже на 50 % та значного зниження рівня флуоксетину без впливу на його
активний метаболіт норфлуоксетин (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування німодипіну з протисудомним
лікарським засобом (вальпроєва кислота) або антагоністом H2-рецепторів
(циметидин) може призвести до збільшення плазмової концентрації німодипіну
(див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на досвід застосування антагоніста кальцію
ніфедипіну, одночасне застосування з хінупристином/дальфопристином
може призвести до збільшення плазмових концентрацій німодипіну (див. розділ
«Особливості застосування»).

Вплив німодипіну на інші
лікарські засоби

У дослідженнях на тваринах встановлено, що одночасне
застосування німодипіну та зидовудину призводить до збільшення AUC зидовудину
та зменшення його об’єму розподілу й кліренсу. Клінічна значущість цієї
взаємодії невідома, але, зважаючи на дозозалежний характер профілю побічних ефектів
зидовудину, цю взаємодію слід враховувати у пацієнтів, які одночасно отримують
німодипін та зидовудин.

Інші типи взаємодій

Гіпотензивні лікарські засоби.

При одночасному застосуванні німодипін може посилювати
гіпотензивний ефект таких гіпотензивних лікарських засобів:

-
діуретики;

-
бета-блокатори;

-
інгібітори АПФ (ангіотензинперетворювальний фермент);

-
A1-антагоністи;

-
інші антагоністи кальцію;

-
альфа-адреноблокатори;

-
інгібітори фосфодіестерази-5;

-
альфа-метилдопа.

Однак, якщо неможливо уникнути комбінацій такого типу,
необхідно уважно стежити за станом пацієнта.

Не рекомендується одночасно з німодипіном вживати
грейпфрутовий сік, оскільки це може призвести до збільшення плазмових
концентрацій німодипіну через інгібування окисного метаболізму
дигідропіридинів. Як наслідок, може посилюватися гіпотензивний ефект. Цей ефект
може тривати принаймні 4 дні після останнього вживання грейпфрутового соку.

Доведена відсутність
взаємодії

У дослідженні, в якому вивчався вплив застосування 90
мг німодипіну (у розділених дозах) пацієнтам літнього віку, які отримували
галоперидол, не виявлені ознаки потенційних взаємодій. Значущість цих
результатів для застосування при субарахноїдальному крововиливі не встановлена,
оскільки при цьому німодипін застосовується у більш високих дозах.

При одночасному застосуванні німодипіну перорально та
діазепаму, дигоксину, глібенкламіду, індометацину, ранітидину та варфарину не
виявили жодної потенційної взаємодії.

Особливості застосування.

Нітопін у формі таблеток не слід одночасно застосовувати з розчином
німодипіну.

Нітопін не слід застосовувати пацієнтам із субарахноїдальним крововиливом
внаслідок травми, оскільки не встановлений сприятливий профіль співвідношення
користь/ризик та для цього показання не можуть бути визначені специфічні групи
пацієнтів, які б отримували користь.

Нітопін слід з обережністю застосовувати пацієнтам із набряком мозку або
підвищенням внутрішньочерепного тиску тяжкого ступеня. Хоча не було
продемонстровано, що лікування лікарським засобом Нітопін асоціюється з
підвищенням внутрішньочерепного тиску, у таких випадках або при підвищенні
вмісту води у тканинах мозку (генералізований набряк головного мозку)
рекомендується ретельний контроль стану пацієнта.

Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпотензією
(систолічний тиск менше 100 мм рт. ст.).

У пацієнтів із цирозом печінки, які отримують Нітопін, може знижуватися
кліренс лікарського засобу, тому у таких пацієнтів рекомендується ретельний
контроль артеріального тиску.

Німодипін метаболізується ензимною системою цитохрому P450 3A4.
Лікарські засоби, відомі як інгібітори або індуктори цієї ензимної системи,
можуть впливати на пресистемний метаболізм або змінювати кліренс німодипіну
(див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»
та «Спосіб застосування та дози» – «Пацієнти із порушеннями функції печінки»).

До лікарських засобів, відомих як інгібітори ензиму
цитохрому P450 3A4 і що можуть спричиняти збільшення плазмових
концентрацій німодипіну, належать:

-
макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин);

-
противірусні засоби для лікування ВІЛ: інгібітори протеази
(наприклад ритонавір);

-
протигрибкові засоби групи азолів (наприклад кетоконазол);

-
антидепресанти нефазодон і флуоксетин;

-
хінупристин/дальфопристин;

-
циметидин;

-
вальпроєва кислота.

При одночасному застосуванні з будь-яким із цих лікарських засобів слід
контролювати артеріальний тиск і за необхідності знизити дозу німодипіну.

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Відповідні контрольовані дослідження щодо застосування лікарського засобу
вагітним жінкам не проводилися. Дослідження репродуктивної токсикології на
тваринах із пероральним введенням німодипіну продемонстрували відсутність
тератогенного впливу, однак у дослідженнях на тваринах продемонстрована
репродуктивна токсичність. Якщо німодипін необхідно застосовувати під час
вагітності, слід ретельно зважити користь та потенційні ризики залежно від
тяжкості клінічної картини.

Період годування груддю.

Виявлено, що концентрація німодипіну та його метаболітів у грудному молоці
за порядком величин відповідає концентрації у плазмі крові матері. Під час
застосування німодипіну слід припинити годування груддю.

Репродуктивна функція.

У поодиноких випадках в умовах запліднення in vitro антагоністи кальцію асоціювалися з оборотними біохімічними
змінами в ділянці голівки сперматозоїдів, що може призводити до порушення
функції сперми. Невідомо, наскільки значущими є ці зміни при короткотривалому
лікуванні.

Здатність впливати
на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими
механізмами може бути порушена у зв’язку з можливим виникненням запаморочення.

Спосіб застосування та дози.

Субарахноїдальний крововилив
внаслідок розриву аневризми

Рекомендована доза становить 2 таблетки. Приймають з
інтервалами 4 години (загальна добова доза – 360 мг), запиваючи водою.
Застосування слід розпочати впродовж 4 днів після субарахноїдального
крововиливу, тривалість прийому – 21 день.

У разі проведення оперативного втручання застосування
лікарського засобу Нітопін слід продовжити (у зазначеному вище дозуванні) до
завершення 21-денного періоду лікування.

У разі розвитку побічних реакцій за потреби слід
зменшити дозу або припинити лікування.

Субарахноїдальний крововилив внаслідок травми

Застосування німодипіну не рекомендується, оскільки не встановлений сприятливий
профіль користь/ризик.

Пацієнти
з порушеннями функції печінки

При тяжкому порушенні функції печінки, зокрема при
цирозі печінки, біодоступність німодипіну може збільшуватися внаслідок зниження
пресистемного метаболізму та метаболічного кліренсу. Дія лікарського засобу та
побічні реакції, наприклад зниження артеріального тиску, у цих пацієнтів можуть
бути більш вираженими.

У таких випадках дозу слід зменшити (залежно від
артеріального тиску), а у разі необхідності – припинити лікування.

При одночасному застосуванні з інгібіторами або
індукторами CYP 3A4 може виникнути потреба у корекції дози (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Особливі вимоги щодо дозування при застосуванні
пацієнтам літнього віку відсутні.

Спосіб
застосування

Таблетки слід ковтати
цілими, запиваючи невеликою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі.
Інтервал між послідовними дозами повинен становити не менше 4 годин.

Необхідно уникати вживання грейпфрутового соку (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування німодипіну
пацієнтам віком до 18 років не встановлені.

Лікарський засіб не застосовують дітям.

Передозування.

Симптоми. При гострому передозуванні
спостерігаються виражена артеріальна гіпотензія, тахікардія або брадикардія, а
у разі перорального застосування – розлади з боку шлунково-кишкового тракту та
нудота.

Лікування. При гострому передозуванні
необхідно негайно припинити застосування препарату Нітопін. При призначенні
екстреної допомоги показана симптоматична терапія. При пероральному
застосуванні німодипіну як захід екстреної терапії рекомендується промивання
шлунка з подальшим застосуванням активованого вугілля. При суттєвому зниженні
артеріального тиску внутрішньовенно вводять норадреналін або допамін. Оскільки
специфічний антидот невідомий, при лікуванні інших побічних реакцій слід
керуватися найбільш вираженими симптомами.

Побічні реакції.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, визначених у
процесі клінічних досліджень при застосуванні німодипіну за показанням
«субарахноїдальний крововилив внаслідок розриву аневризми», які за частотою
розподілено за наступними категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000,
≤ 1/100), рідко (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), дуже
рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо визначити
на основі наявних даних).

У кожній групі за частотою побічні реакції
представлено у порядку зменшення серйозності.

З боку крові та лімфатичної
системи: нечасто –
тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: нечасто – алергічна реакція, висипання.

З боку нервової системи: нечасто – головний біль.

З боку серця: нечасто – тахікардія; рідко – брадикардія.

З боку судинної системи: нечасто – артеріальна гіпотензія,
вазодилатація.

З боку травної системи: нечасто – нудота; рідко – кишкова
непрохідність.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – транзиторне підвищення активності
ферментів печінки.

З боку органів дихання, грудної
клітки та середостіння: невідомо
– гіпоксія.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С, у
захищеному від світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих
плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Анфарм Еллас С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності.

61-й км Національної дороги Афіни-Ламія, Схіматарі Віотіас, 32009, Греція.