ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИСПЛАТИН - МІЛІ

(CISPLATIN - MILI)

Склад:

діюча
речовина: cisplatin;

1мл розчину містить 0,5 мг цисплатину;

допоміжні
речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Лікарська
форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: прозорий,
безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.
Протипухлинний засіб. Код АТХ L01X A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є
неорганічною сполукою, яка містить важкий метал – платину. Цисплатин
зв'язується з усіма основами ДНК, особливо атомами N-7 гуаніну та аденіну, та
інгібує синтез ДНК внаслідок формування перехресних зв'язків (зшивок) всередині
ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічуються, проте меншою
мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов'язана
переважно з інгібуванням синтезу ДНК, існують й інші механізми його
антинеопластичної дії. Зокрема цисплатин підвищує імуногенність пухлин.
Онколітична дія цисплатину порівнянна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин
також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості й підвищує чутливість
до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази
циклу.

Фармакокінетика.
Після внутрішньовенного введення у дозах 20-120 мг/м2 поверхні тіла
цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається
у печінці, передміхуровій залозі та нирках, дещо нижча – у сечовому міхурі,
м'язах, яєчках, підшлунковій залозі та селезінці і найнижча – у кишечнику,
надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку, в тому числі мозочку.
Через 2 години після введення понад 90 % від загальної кількості цисплатину у
плазмі крові зв'язується з білками. Цей зв'язок, ймовірно, має необоротний
характер. Зв'язаний з білками цисплатин не має протипухлинних властивостей.
Фармакокінетика цисплатину має нелінійний характер. Без участі ферментів він
трансформується в один або декілька метаболітів. Після струминного
внутрішньовенного введення у дозі 50-100 мг/м2 поверхні тіла процес
елімінації цисплатину з плазми крові має двофазний характер. Тривалість періоду
напіввиведення у першій фазі (розподілу) становить 10-60 хвилин, а у другій
(термінальній) фазі – 2-5 діб. Період напіввиведення цисплатину з плазми крові
триваліший у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Теоретично він також може
бути більш тривалим у хворих з асцитом через інтенсивне зв'язування цисплатину
з білками.

Внаслідок значного зв'язування платини з
білками крові спостерігається тривале або неповне виведення цисплатину з
організму. За період 84-120 годин із сечею виводиться 27-45 % введеної дози.
При тривалих інфузіях кількість екскретованого із сечею цисплатину більша.
Екскреція з калом мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному
міхурі та товстому кишечнику.

Клінічні
характеристики.

Показання.

-
Поширений або метастатичний рак
яєчка;

-
поширений або метастатичний рак
яєчника;

-
поширений або метастатичний рак
сечового міхура;

-
поширений або метастатичний
плоскоклітинний рак голови та шиї;

-
поширений або метастатичний
недрібноклітинний рак легень;

-
поширений або метастатичний
дрібноклітинний рак легень;

-
лікування цервікальних пухлин у
комбінації з променевою терапією.

Цисплатин можна застосовувати як самостійно,
так і у комбінованій терапії.

Препарат застосовується для лікування дорослих
та дітей.

Протипоказання.

-
Підвищена чутливість до цисплатину
або до інших препаратів, які містять платину або до будь-якого
компоненту препарату, в анамнезі.

-
Порушення функції нирок (кліренс
креатиніну < 60 мл/хв).

-
Дегідратація організму (для
запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- і
постгідратація).

-
Пригнічення функції кісткового
мозку.

-
Порушення слуху.

-
Нейропатія, спричинена лікуванням
цисплатином.

-
Період вагітності та годування
груддю.

-
Застосування разом з вакциною
проти жовтої лихоманки і проведення профілактичної терапії фенітоїном.

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з будь-якими іншими
цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з цисплатином необхідно
дотримуватися правил безпеки: обов'язково користуватися захисним одягом
(одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками), при
можливості працювати під витяжкою.

Слід запобігати потраплянню розчинів
цисплатину на шкіру та/або слизові оболонки. Якщо це все ж сталося, уражене
місце промивають великою кількістю води і змащують кремом при появі подразнення
(у деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

Вагітні медичні працівники не повинні
працювати з цисплатином.

Невикористані розчини, інструменти та
матеріали, які використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, повинні бути знищені
згідно з визначеною процедурою.

Дозування (розрахунок дози) цисплатину слід
проводити особливо обережно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.

Мієлосупресивна дія цисплатину посилюється при
супутньому застосуванні інших препаратів, які пригнічують функцію кісткового
мозку, або променевої терапії.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися
при супутньому лікуванні гіпотензивними засобами, які містять фуросемід,
гідралазин, діазоксид і пропранолол.

При супутньому застосуванні алопуринолу,
колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози цих препаратів часом доводиться
коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової
кислоти у крові.

За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять
у дозах понад 60 мг/м2 поверхні тіла і у яких сечовиділення не
перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід проводити форсований діурез
з використанням канальцевих діуретиків, оскільки це може призвести до
ушкодження нирок і посилення ототоксичності.

Симптоми ототоксичної дії цисплатину
(наприклад, запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому
застосуванні тамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину,
фенотіазинів, тіоксантинів або триметобензамідів.

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини,
аміноглікозиди) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад, аміноглікозиди)
потенціюють токсичну дію цисплатину на відповідні органи. Під час або після
лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, які виводяться
переважно через нирки (наприклад, блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин
може знижувати ниркову елімінацію.

При комбінованому застосуванні та цисплатину
спостерігається посилена екскреція білка та посилювалась нефротоксичність.
Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі
іфосфамід не ототоксичний.

Відмічалось, що відповідь на терапію
цисплатином пацієнток з прогресуючим раком яєчника гірша при супутньому
застосуванні піридоксину і гексаметилмеламіну.

Встановлено, що при введенні у після цисплатину
кліренс паклітакселу може знижуватися на     33 % і таким
чином може посилюватися нейротоксичність.

При комбінованій терапії цисплатином,
блеоміцином та етопозидом у кількох випадках було зафіксовано зниження
концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати
рівні літію.

У пацієнтів з метастатичними або поширеними
пухлинами доцетаксел у комбінації з цисплатином спричинював більш тяжкий
нейротоксичний ефект (залежний від дози та сенсорний), ніж обидві діючі
речовини у вигляді монотерапії у схожих дозах.

При одночасному застосуванні цисплатину та
циклоспорину слід враховувати надмірне пригнічення імунної системи з ризиком
розвитку лімфопроліферації.

Цисплатин може зменшувати абсорбцію фенітоїну
і таким чином знижувати ефективність протиепілептичної терапії.

Хелатуючі сполуки, зокрема пеніциламін, можуть
знижувати ефективність лікування цисплатином.

Під час і протягом трьох місяців після
закінчення лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Застосування вакцини проти жовтої лихоманки суворо протипоказане через ризик
розвитку летального системного захворювання. З огляду на виникнення ризику
системного захворювання, рекомендується застосовувати інактивовані вакцини.

При одночасному застосуванні оральних
антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника
міжнародного нормалізованого відношення (INR).

У пацієнтів, які отримують одночасно цисплатин
та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може
знижуватись до субтерапевтичних рівнів.

Особливості застосування.

Цисплатин
реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому слід уникати
використання інструментів, які містять алюміній (наприклад, системи для
внутрішньовенних інфузій, голки, катетери, шприци). Детальніше див. розділ
«Несумісність».

Лікування цисплатином має здійснюватися під
наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Для цисплатину характерна кумулятивна
ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дія. Його токсичність може
посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими препаратами, які чинять
токсичну дію на зазначені органи та системи.

Нефротоксичність.

Цисплатин спричиняє важкі кумулятивні
нефротоксичні ефекти. Кумулятивна і дозозалежна ниркова недостатність є
основним фактором токсичності, який обмежує дозу цисплатину. Найчастіше
відзначається падіння рівня клубочкової фільтрації, яке проявляється підйомом
рівня креатиніну сироватки крові і зниженням ефективного ниркового плазмотоку.
Гіперурикемія та гіперальбумінемія можуть сприяти розвитку нефротоксичності.
Перед введенням наступної дози необхідно впевнитися у нормалізації функції
нирок. Для зниження нефротоксичності необхідно проводити адекватну гідратацію
хворих перед, під час і після внутрішньовенного введення цисплатину. Діурез 100
мл/год або більше має мінімізувати нефротоксичну дію цисплатину. Належний
діурез може бути забезпечений за допомогою попередньої гідратації шляхом
внутрішньовенного введення 2 л відповідного розчину або
аналогічної гідратації після введення цисплатину (рекомендується введення
розчину в обсязі 2500 мл/м² протягом 24 годин). Якщо активної
гідратації недостатньо для підтримання належного діурезу, можуть бути
призначені осмотичні діуретики (наприклад, манітол).

Нейропатія

Повідомлялося про випадки тяжкої нейропатії.
Ці ускладнення можуть бути незворотними і можуть проявлятися у вигляді
парестезії, арефлексії, втрати пропріоцептивної чутливості та відчуття
вібрацій. Повідомлялося також про випадки втрати рухової функції. Неврологічне
обстеження пацієнтів слід проводити на регулярній основі.

Ототоксичність.

Симптомами ототоксичності можуть бути шум у
вухах та/або порушення слуху у діапазоні високих частот (4000 до 8000 Гц). У
деяких випадках може спостерігатися порушення слуху у нормальному слуховому
діапазоні (250-2000 Гц). Втрата слуху може бути односторонньою або
двосторонньою і має більшу частоту і тяжкість при повторному введенні
препарату, але у поодиноких випадках повідомлялося про розвиток глухоти після
першого введення цисплатину. Також можливі глухота і порушення роботи
вестибулярного апарату у комбінації із системними запамороченнями
(вертиго).Попереднє або одночасне опромінювання зони черепа збільшує ризик
ототоксичних ускладнень, що може бути пов’язано з піком концентрації цисплатину
у плазмі крові. Однак лише у поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність
до нормального спілкування після лікування цисплатином. У дітей ускладнення
можуть бути серйознішими. Не з’ясовано, чи є ототоксичність, індукована
цисплатином, оборотною. Перед початком лікування цисплатином і перед початком
кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіограми.

Перед лікуванням, у процесі терапії і після
лікування цисплатином необхідно контролювати:

·
функцію нирок;

·
функцію печінки;

·
функцію системи кровотворення
(кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

·
рівні електролітів сироватки крові
(концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи необхідно повторювати щотижня протягом
усього періоду лікування цисплатином.

Наступний курс терапії не можна розпочинати до
нормалізації головних показників, а саме (у дорослих):

·
креатинін сироватки крові: ≤
130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

·
сечовина: < 25 мг/дл;

·
кількість лейкоцитів: > 4,0 ´ 109/л;

·
кількість тромбоцитів: > 100 ´ 109/л;

·
аудіограма: результати у межах
нормальних показників.

Особлива обережність необхідна при лікуванні
пацієнтів з периферичною невропатією, не спричиненою цисплатином, а також
пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

Реакції в
місці введення.

Враховуючи
можливість ектравазації, протягом введення препарату рекомендується пильний
нагляд за можливими інфільтратами в місці інфузії.

У випадку
ектравазації необхідно:

·
негайно припинити інфузію
цисплатину;

·
не рухаючи голку, виконати
аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9 % розчином натрію хлориду
(особливо у разі застосовування розчину для інфузій з концентрацією цисплатину
вище за рекомендовану).

Нудота і
блювання.

Після введення цисплатину часто
спостерігаються нудота, блювання, діарея (зазвичай через 1-4 години після
введення цисплатину). Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минають протягом
24 годин. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після
введення препарату. Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти
запобігти нудоті та блюванню або ж зменшити їх інтенсивність. Втрати рідини
унаслідок блювання або діареї необхідно компенсувати.

Мієлосупресія
та порушення з боку крові.

Цисплатин спричиняє дозозалежну і переважно
оборотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний
характер. Відзначені поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної
анемії (оборотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, який,
можливо, був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих дозах
можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз
та/або апластичну анемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину
кількість лейкоцитів у пацієнтів може значно знижуватися (до 1,5 ´ 109/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів
спостерігається приблизно через 21 добу (у деяких пацієнтів вона може
зменшуваться до 50 ´ 109/л
і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб.

Електролітні
розлади.

Внаслідок ушкодження ниркової системи
цисплатином у ниркових канальцях зменшується реабсорбція деяких катіонів і
можуть виникати електролітні розлади (гіпомагніємія, гіпокальціємія,
гіпонатріємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія). Важливий контроль електролітів.

Алергічні
реакції.

Як і при
застосуванні інших платиновмісних лікарських засобів, в більшості випадках
протягом перфузії можуть з’являтися прояви реакцій гіперчутливості
(анафілактичні реакції). В такому випадку необхідно припинити перфузію та
розпочати відповідне симптоматичне лікування (антигістамінні, адреналін та/або
глюкокортикоїди). Повідомлялося про перехресні реакції, інколи летальні, з
усіма сполуками платини.

Потенційна
канцерогенність.

Теоретично цисплатин є канцерогенним (виходячи
з механізму його дії), проте практичних доказів цього немає. У поодиноких
випадках спостерігалися прояви гострого лейкозу на тлі терапії цисплатином, які
в цілому асоціюються і з іншими лейкомогенними препаратами.

Мутагенність, тератогенність,
ембріотоксичність.

Цисплатин
являється бактеріальним мутагеном та спричиняє хромосомні аберації в культурах
тваринних клітин. Цисплатин чинить тератогенний та ембріотоксичний вплив у
мишей.

Інфекції.

Особлива
обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із гострими бактеріальними та
вірусними інфекціями.

Фертильність.

Цисплатин може спричинити тимчасову або
постійну безплідність. Тому чоловікам, які в майбутньому бажають стати
батьками, необхідно порадитися стосовно кріоконсервації їх сперми до початку
терапії.

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.
Немає достатньої кількості інформації щодо
застосування цисплатину у вагітних жінок. Цисплатин може мати токсичний вплив
на плід та, ґрунтуючись на фармакологічних властивостях, може спричиняти
серйозні дефекти плода. Дослідження на тваринах засвідчили репродукційну
токсичність та трансплацентарну канцерогенність. Тому цисплатин не слід
застосовувати вагітним, якщо для цього немає життєвих показань.

І чоловікам, і жінкам репродуктивного віку,
які приймають цисплатин, слід користуватися контрацептивними засобами для
запобігання заплідненню під час і щонайменше протягом 6 місяців після
лікування препаратом. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей,
йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика.

Годування
груддю. Цисплатин був виявлений у грудному молоці,
тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати
транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте профіль
побічних реакцій (наприклад, нефротоксичність) може негативно впливати на
здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Пацієнтам, у
яких з’являються ці явища (наприклад, сонливість або блювання), не слід
керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Цисплатин-Мілі, концентрат для приготування
розчину для інфузій, перед застосуванням слід розводити.

Приготування
розчину для інфузій.

Цисплатин-Мілі перед застосуванням необхідно
розвести в асептичних умовах. При приготуванні і введенні розчину для інфузій
не можна використовувати вироби медичного призначення частини, яких містять
алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для
внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Необхідну кількість концентрату для розчину
для інфузій, розраховану згідно з наведеними рекомендаціями, розвести 1-2 л 0,9 % розчину
натрію хлориду або сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у
співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду
становить 0,45 %, а глюкози – 2,5 %).

У разі неможливості гідратації перед введенням
цисплатину концентрат також може бути розведений сумішшю 0,9 % розчину натрію
хлориду і 5 % розчину манітолу у співвідношенні 1 : 1 (у такому
розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а манітолу – 2,5 %).

Розчини для інфузій з концентрацією цисплатину
0,1 мг/мл, приготовані шляхом розведення Цисплатину-Мілі 0,9 % розчином
натрію хлориду, сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози
у співвідношенні 1 : 1 є фізично і хімічно стабільними протягом 28
діб, а розведені сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину манітолу у
співвідношенні 1 : 1, - протягом 48 годин у разі зберігання у
захищеному від світла місці при температурі 2-8°C. З мікробіологічної точки
зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування. Якщо
розчин не використовується негайно, за тривалістю та умовами його зберігання
повинен стежити медичний персонал або лікар. Зазвичай час зберігання не повинен
перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо тільки
розчин не готувався у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Можна застосовувати лише прозорі та безбарвні
розчини без видимих механічних включень. Розчин для інфузій призначений лише
для одноразового використання.

Розведений розчин можна вводити лише шляхом внутрішньовенної
краплинної інфузії.

Дози
для дорослих та дітей

Дози цисплатину визначати залежно від
нозології, очікуваної реакції пацієнта на терапію, а також з огляду на те,
застосовується цисплатин у вигляді монотерапії чи як складова комбінованої
хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для
дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми
лікування:

·
одноразове введення дози
50-120 мг/м2 поверхні тіла кожні 3-4 тижні;

·
щоденне введення доз
15-20 мг/м2 поверхні тіла протягом 5 днів з повторенням курсів
кожні 3-4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози повинні
бути нижчими. Стандартна доза становить 20 мг/м2 або більше одноразово
кожні 3-4 тижні.

Розпочинати наступний курс лікування можна
лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості
застосування»).

Пацієнти
з порушенням функції нирок або пригніченою функцією кісткового мозку

При розвитку порушень функції нирок або
пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином
знижувати.

Спосіб застосування

Для
внутрішньовенної краплинної інфузії.

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом
внутрішньовенної краплинної інфузії протягом 6-8 годин. Протягом 2-12 годин до введення препарату і не менше 6 годин після
закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму,
яка необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення
цисплатину. Гідратація здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання одного з
таких розчинів: 0,9 % розчину натрію хлориду або суміші 0,9 % розчину натрію
хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1.

Гідратація до лікування цисплатином: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених
розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин із загальним
об’ємом щонайменше 1 л.

Гідратація після введення препарату: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із
зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин. Якщо
після гідратації сечовиділення менше за 100-200 мл/год, може бути
необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно ввести 37,5 мг
манітолу у вигляді 10 % розчину (375 мл 10 % розчину манітолу) або
застосовувати діуретики за умови нормальної функції нирок. Манітол або
діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує
60 мг/м2 поверхні тіла. Необхідно, щоб пацієнт вживав велику
кількість рідини протягом 24 годин після вливання цисплатину для забезпечення
достатнього виділення сечі.

Діти.

У дітей перед початком наступного курсу
лікування слід перевірити, щоб головні показники (креатинін сироватки крові,
сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повернулися до відповідних вікових
норм.

Передозування.

Гостре передозування цисплатину може призвести
до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти,
офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківки), значного пригнічення
функції кісткового мозку, нудоти, що не піддається лікуванню, блювання та/або невриту.
Передозування може бути летальним. Ефективна гідратація та осмотичний діурез
одразу ж після передозування можуть зменшити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування
(≥ 200 мг/м2 поверхні тіла) внаслідок проходження
цисплатину крізь гематоенцефалічний бар’єр може спостерігатися безпосередній
вплив на респіраторний центр з виникненням загрозливих для життя респіраторних
розладів і порушення кислотно-лужного балансу.

Специфічного антидоту у випадку передозування
цисплатином немає. Навіть якщо провести гемодіаліз протягом 4 годин після
передозування, ефект від виведення цисплатину з організму буде дуже незначним,
оскільки цисплатин міцно та швидко зв’язується з білками.

У випадку передозування показані загальні
підтримуючі заходи.

Побічні реакції.

Небажані побічні ефекти залежать від доз
цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Інфекції
та інвазії: сепсис, інфекції (іноді ускладнення
інфекцій з летальним наслідком).

З боку
нирок і сечовидільної системи: нефротоксичність (має
кумулятивний характер); порушення функції нирок; гостра ниркова недостатність з
некрозом канальців, що проявляється уремією або анурією; ниркова недостатність
(може бути як оборотною, так і необоротною) гіперурикемія (безсимптомна або із
симптомами подагри); підвищення концентрації креатиніну і сечовини у сироватці
кров. Гідратація до і після введення цисплатину і діурез 100 мл/год або
більше зменшують ризик нефротоксичних уражень. (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

З боку системи
крові та лімфатичної системи: лейкопенія,
тромбоцитопенія, анемія, мієлосупресія (має кумулятивний характер), тяжке
пригнічення функції кісткового мозку, включаючи агранулоцитоз та/або апластичну
анемію (після введення цисплатину у високих дозах); Кумбс-позитивна гемолітична
анемія (оборотна після закінчення терапії), гемоліз (див. розділ «Особливості
застосування»).

Доброякісні,
злоякісні, неспецифічні пухлини: гостра лейкемія,
вторинний нелімфобластний лейкоз. Теоретично цисплатин є канцерогенним (див.
розділ «Особливості застосування»).

З боку
травного тракту: анорексія, нудота, блювання, біль у
ділянці шлунка, запор, діарея, запалення слизових оболонок ротової порожнини,
металеві відкладення на яснах, гикавка (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку
гепатобіларної системи: гепатотоксичність, порушення функції печінки (з
підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ), підвищення рівнів печінкових
ферментів і білірубіну крові.

Метаболічні
розлади: гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія,
гіпофосфатемія, гіпокаліємія (з м’язовими спазмами та/або змінами ЕКГ),
підвищення концентрації заліза у крові, зниження рівня альбуміну,
гіперхолестеринемія, зневоднення.

З боку
органів слуху та вестибулярного апарату: ототоксичність
(має кумулятивний характер), порушення слуху у діапазоні високих частот
(4000-8000 Гц) або у звичайному слуховому діапазоні (250-2000 Гц); шум у вухах,
глухота, порушення роботи вестибулярного апарату у комбінації із системними
запамороченнями (вертиго) (див. розділ «Особливості
застосування»).

З боку
органів зору: порушення зору, порушення
кольоросприймання, втрата зору, неврит зорового нерва, розпливчатий зір,
пігментація сітківки, однобічниий ретробульбарний неврит із втратою гостроти
зору, набряк диску зорового нерва з порушеннями зору, коркова сліпота. Побічні реакції з боку зору можуть
бутиоборотними і після закінчення лікування зір відновлюється.

З боку
нервової системи: нейротоксичність, периферична
невропатія (зазвичай двобічна і сенсорна), нейропатія (парестезії, арефлексія,
втрата вібраційної та пропріоцептивної чутливості), втрата смакової функції,
втрата тактильної функції, ретробульбарний неврит з втратою зору і порушеннями
церебральних функцій (сплутаність свідомості, невиразне мовлення, кіркова
сліпота, втрата пам’яті, параліч), симптом Лермітта, автономна нейропатія і
мієлопатія спинного мозку, тяжкі ураження головного мозку (гострі
цереброваскулярні ускладнення, церебральний артеріїт, оклюзія сонної артерії,
енцефалопатія,
геморагічний інсульт, ішемічний інсульт), судоми. Якщо у
пацієнта відзначений один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування
цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути
оборотною, однак у деяких пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після
закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть
відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози (див.
розділ «Особливості застосування»).

З боку
імунної системи: імуносупресія, алергічні реакції,анафілактичні
реакції (з такими проявами як висипання, кропив’янка, еритема, свербіж),
ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, тахікардія, задишка,
бронхоспазм, набряк обличчя, пропасниця. У таких випадках може бути необхідним
лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами
(див. розділ «Особливості застосування»).

З боку
шкіри та підшкірної клітковини: шкірні
висипання,еритема, свербіж, алопеція.

З боку
дихальної системи: задишка, бронхоспазм, осиплість
голосу, свистячі хрипи у легенях, пневмонія, дихальна недостатність.

З боку
серцево-судинної системи:порушення серцевого ритму
(брадикардія, тахікардія та інші аритмії), зміни ЕКГ, зупинка серця (надзвичайно
рідко при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками), тяжка
ішемічна хвороба серця, порушення серцевої діяльності, інфаркт міокарда,

З боку
судинної системи: артеріальна
гіпотензія, васкулярні порушення (церебральна або
коронарна ішемія, порушення периферичної циркуляції крові, подібні до синдрому
Рейно), тромботична мікроангіопатія (гемолітичний уремічний синдром),
лейкоенцефалопатія, емболія легеневої артерії, тромботична мікроангіопатія у
поєднанні з гемолітичним уремічним синдромом, венозна тромбоемболія (часто).

З боку
ендокринної системи: підвищення рівня амілази у
сироватці крові, неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

Загальні
розлади та зміни у місці введення: слабкість, озноб,
гіпертермія, астенія, підвищена втомлюваність. Після внутрішньовенного введення
препарату можливий локальний набряк і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт
у місці ін'єкції. Враховуючи можливість екстравазації, рекомендується ретельно
контролювати стан місця інфузії на предмет можливої інфільтрації під час
введення препарату (див. розділ «Особливості
застосування»).

Репродуктивні
розлади: порушення сперматогенезу, порушення овуляції;
болюча гінекомастія, аменорея, азооспермія.

Термін придатності.2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС в
оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці. Не переохолоджувати.

Несумісність.

Цисплатин вступає в реакцію з алюмінієм з
утворенням чорного платинового осаду. Тому при приготуванні і введенні розчину
для інфузій не можна використовувати інструменти з частинами, які містять
алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для
внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців тощо).

Цисплатин не можна змішувати з будь-якими
лікарськими препаратами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування
та дози».

Цисплатин-Мілі не можна розводити 5 % розчином
глюкози або 5 % розчином манітолу, а можна лише їх сумішами з 0,9 % розчином
натрію хлориду.

Антиоксиданти (наприклад, натрію
метабісульфіт), бікарбонати (натрію бікарбонат), сульфати, фторурацил і
паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних системах.

Упаковка. По 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник. Венус Ремедіс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР
Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205,
Індія.

Заявник. Мілі Хелскере Лімітед.

Місцезнаходження заявника.

2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд Хаус, Касл Стріт, Тонтон,
Сомерсет, Англія,

TA1 4AS, Велика Британія.