ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Іринотекан ФаРес

(= Irinotecan PhaRes)

&n= bsp;

Склад:

діюча речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини:= сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’= єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімі= чні властивості: прозорий, злегка жовтуватого кольору розчин.<= /span>

Фармако= терапевтична група. Антинео= пластичні засоби. Код АТХ L01X X19.

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармако= динаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецин= у. Іринотекан ФаРес ‒ це протипухлинний препарат, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що= є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівн= яно з іринотеканом, щодо низки ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення                 ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану або SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку<= /span>, та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний е= фект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Були випадки, коли іринотекан т= а SN-38 in<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-fareast-language:UK'> <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:EN-US;mso-fare= ast-language: UK'>vitro не розпізнавалися значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинили= цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спе= ктр протипухлинної активності in<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-fareast-language:UK'> <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:EN-US;mso-fare= ast-language: UK'>vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотранспланта= тів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р= <= /span>388). Крім протипухлинної активності препарату Іри= нотекан ФаРес, най= більш значущою фармакологічною дією лікарського засобу є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень<= /o:p>

- Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

·&nb= sp;         У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 п= ацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату: 1 раз н= а 2 тижні (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або 1 раз на тиждень. При режимі лікування 1 раз на 2 <= /span>тижні на 1-й день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м² поверхні ті= ла (1 раз на кожні 2 тижні) проводити інфузії ФК (200 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (400 мг/м² поверх= ні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м² поверхні т= іла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводит= и у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів після введення іринотекану в дозі 8= 0 мг/м² поверхні тіла проводять інфузії ФК<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-fareast-language:UK'> (500 мг= /м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/м² поверхні тіла протягом 24 г= один внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 1= 98 пацієнтів.

Комбінов= ані режими

(n=3D198)

1 раз на тиждень

(n=3D50)

1 раз на 2 тижні

(n=3D148= )

іринотек= ан +5-ФУ/ФК

5-ФУ/ФК<= o:p>

іринотек= ан +5-ФУ/ФК

5-ФУ/ФК<= o:p>

іринотек= ан +5-ФУ/ФК

5-ФУ/ФК<= o:p>

Частота відповіді

(%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

Значення= р

p < 0,001

p=3D0,045=

p=3D0,005=

Медіана до прогресування (місяців)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Значення р

p < 0,001

НЗ

p=3D0,001=

Медіана тривалості відповіді (місяців)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Значення р

НЗ

p=3D0,043=

NS

Медіана тривалості відповід= і та стабілізації (місяців)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Значення р

p < 0,001

НЗ

p=3D0,003=

Медіана неефективності лікування (місяців)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Значення р

p=3D0,0014

НЗ

p < 0,001

Медіана виживання (місяців)=

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Значення р

p=3D0,028=

НЗ

p=3D0,041=

НЗ: Незначущий.

*: Згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми 1 раз на тиждень частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Час= тота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм³) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотек= ан, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=3D0,046).<= /span>

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час= до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального стану здоров’я= /якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча незначущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

·&nb= sp;         У комбінованій терапії з бевацизумабом<= /span>

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лі= нії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активн= им контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попере= дньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органі= в та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідж= енні AVF2107g наведе= но у таблиці нижче.

<= /b>

Група 1=

іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо<= o:p>

Група 2

іринотекан/5-ФУ/ФК + <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: UK'>авасти= н ^а

Кількість пацієнтів

411

402

Загальна виживаність

- Медіана (місяців)

15,6

20,3

- 95 % довірчий інтервал (Д= І)

14,29 ‒16,99

18,46 ‒ 24,18

- Співвідношення ризиківб

0,660

- Значення р

0,00004

Виживання без прогресування=

- Медіана (місяців)

6,2

10,6

- Співвідношення ризиків

0,54

- Значення р

<0,0001

Загальна частота відповіді<= o:p>

- Частота ( %)

34,8

44,8

- 95 % ДІ=

30,2 ‒ 39,6

39,9 ‒ 49,8

- Значення р

0,0036

Тривалість відповіді

-Медіана (місяців)

7,1

10,4

- 25 ‒75 процентиль (місяців)

4,7‒11,8

6,7 ‒ 15,0=

а - 5 мг/кг через кожні 2 тижні;<= span style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast-font-family:"Ari= al Unicode MS"; mso-fareast-language:UK'>

^б - порівняно з контрольною г= рупою.

·&nb= sp;         У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом<= /o:p>

Рандомізоване дослідження EMR 62 202‒013 з участю 599 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додавання інфузій                          5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, паціє= нти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці нижче.

Змінна/статистичні дані

Загальна кількість пацієнтів

Група пацієн= тів з диким типом гена KRAS=

цетуксимаб + іринотекан +

5-ФУ/ФК

(= n=3D599)<= o:p>

іринотекан + 5-ФУ/Ф= К (n=3D559)

цетуксим= аб + іринотекан +=      5-ФУ/ФК

(n=3D172)<= o:p>

іринотекан +     5-ФУ/ФК (n=3D176)

Частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)

- % (95 % ДІ)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

- Значення р

0,0038

0,0025

Час виживання без прогресування захворювання

- Співвідношення ризиків (9= 5 % CI)

0,85 (0,= 726; 0,998)

0,68 (0,= 501; 0,934)

- Значення р

0,0479

0,0167

~~&n= bsp;~~

·&nb= sp;         У комбінованій терапії з капецитабіном<= /span>

Результати рандомізованого контрольованого дослідж= ення ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м^{2
поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів}із 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів <= /span>із метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=3D410)= або комбінованої терапії (n=3D410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозув= анні 1250 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350= мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу прот= ягом 14 днів та оксаліплатин 130 <= /span>мг/м2 поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозува= нні 1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (= 250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:EN-US;mso-fare= ast-language: UK'>XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000= мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу прот= ягом 14 днів та оксаліплатин 130 <= /span>мг/м2 поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом = у 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікува= ння, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1‑6,2 місяця) для лікування капецита= біном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0‑8,3 місяця) для XELIRI (р=3D0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну в початковій дозі 800 мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабо= м як терапії першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 115 <= /span>пацієнтів було рандомізовано для лікування комбіна= цією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на до= бу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у     1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфуз= ії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3<= /span> <= /span>тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабо= м: капецитабін (1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 <= /span>тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130 <= /span>мг/м² поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1 день кожного циклу тривалістю 3 <= /span>тижні) та бевацизумаб (7,5 <= /span>мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хви= лин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресування через 6= <= /span>місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI<= /span> та бевацизумабом та 74 % – у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (пов= на та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаб) проти 47 % (XELIRI<= /span> та бевацизумаб).

- Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування більш ніж 980 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження м= али документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ= .

ІІІ Фаза=

Іринотек= ан порівняно з підтримуючим лікуванням

Іринотек= ан порівняно з

5-ФУ

іринотек= ан

(n=3D183= )

підтриму= юче лікування

(n=3D90)=

значення= р

іринотек= ан

(n=3D127= )

5-ФУ

(n=3D129= )

значення= р

Вижив= ання без прогресування через 6 місяців (%)=

НЗ

НЗ

33,5 *

26,7

p=3D0,03<= /p>

Виживання через 12 місяців = (%)

36,2*

13,8

p=3D0,0001

44,8*

32,4

p=3D0,0351

Медіана виживання (місяців)=

9,2*

6,5

p=3D0,0001

10,8*

8,5

p=3D0,0351

НЗ: не засто= совно.

*: Статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 па= цієнтів із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні, вижива= ння без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання стано= вила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів.<= /p>
Також були проведені дослідженн= я ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі = 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хв щотижня протягом 4 тижнів = із подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні= . У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17 <= /span>тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 <= /span>пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м2 поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

&n= bsp;

·&nb= sp;         У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у 2-х клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів = із метас= татичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора ро= сту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотека= ну виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балів.<= /o:p>

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202‒007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111 пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923= з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці нижче.

Дослідже= ння

n

Частота об’єктивної відповіді

Частота контролю хвороби

Виживання без прогресування захворювання, місяці

Триваліс= ть загальної виживаності, місяців

n ( %)

95 % ДІ<= o:p>

n ( %)

95 % ДІ<= o:p>

Медіана<= o:p>

95 % ДІ<= o:p>

Медіана<= o:p>

95 % ДІ<= o:p>

Цетуксимаб= + іринотекан

EMR 62 202-007

218

50

(22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

41

2,8; 4,3<= /p>

8,6

7,6; 9,6<= /p>

IMCLCP02- 9923

138

21

(15,2)

9,7; 22,3=

84

(60,9)

52,2; 69,1

29

2,6; 4,1<= /p>

8,4

7,2; 10,3=

Цетуксимаб

EMR 62 202̵= 0;007

111

12 (10,8)=

5,7; 18,1=

36

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0<= /p>

6,9

5,6; 9,1<= /p>

¹- частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців);

²- частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби = та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною,= ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=3D0,48).

Фармакокінетика/фармакодинаміка<= /u>

Вираженість основних проявів токсичності, що мали = місце при застосуванні іринотекану (наприклад, лейкоп= енія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Бу= ла встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) = або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

·&nb= sp;         Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1<= /o:p>

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:EN-US;mso-fare= ast-language: UK'>UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глю= куроніду (SN-38G). Ген = UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Перший особливий варіант гена UGT1A1 місти= ть поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Т= акий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі= як синдром Жильбера або синдром Криглера-Н= айяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти зі синдромом Криглера-Н= айяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступен= ів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, які є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами потрібно= спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких= під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсично= сті, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обс= яг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт перено= сить лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування = та дози»).

Дотепер недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.=

&n= bsp;

Фармако= кінетика.

Всмоктуван= ня

Наприкінці інфузії при рекомендованій дозі 350 мг/м² середні пікові концентрації іринотекану та SN-38 у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл та 56= нг/мл відповідно, а значення AUC становили 34 мкг/мл та 451 нг/мл відповідно. Для SN-38 спостерігається велика індивідуальна мінливість фармакокінетичних параметрів.

Розподіл

У дослідже= нні фази I у 60 пацієнтів (режимом дозування – 30-хвилинна внутрішньовенна інфу= зія від 100 до 750 мг/м² кожні три тижні) об’єм розподілу в рівноваж= ному стані (Vss) становив 157 л/м². Зв’язування з білками плазми in vitro для іринотекану та SN-38 становило приблизно 65 % та 95 % відповідно.

Біотрансфо= рмація

Більше 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % – з фекаліями (в основному через жовч) і 22 % – зі сечею.=

На два мет= аболічні шляхи припадає приблизно по 12 % введеної дози:

• Гідроліз карбоксилестеразою до активного метаболіту SN-38, який переважно глюкуроніз= ується, а далі виводиться з жовчю та нирками (менше 0,5 % дози іринотекану). SN-38-глюкуронід, ймовірно, гідролізується у кишечнику.

• Залежно = від ферментів цитохрому P450 3A окиснення, що призводить до розкриття зовнішньо= го піперидинового кільця, призводить до утворення APC (похідне амінопентанової кислоти) та NPC (похідне первинного аміну).

Незмінний іринотекан є основною речовиною у плазмі крові, за ним у порядку зменшення концентрації йдуть APC, SN-38-глюку= ронід і SN-38. Тільки SN-38 має значну цитотоксичну активність.

Виведення<= o:p>

У дослідже= нні фази I у 60 пацієнтів (режимом дозування – 30-хвилинна внутрішньовенна інфу= зія від 100 до 750 мг/м² кожні 3 тижні) іринотекан продемонстрував двофазний або трифазний профіль виведення. Середній плазмовий кліренс стано= вив 15 л/год/м². Середній період напіввиведення з плазми першої фази трифазної моделі становив 12 хвилин, другої фази – 2,5 години, а термін напіввиведення термінальної фази – 14,2 години. SN-38 продемонстрував двофа= зний профіль виведення зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.=

Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40 % у пацієнтів із білірубінемією в 1= ,5-3 рази вище верхньої межі норми (ВМН). У цих пацієнтів іринотекан у дозі 200 = мг/м² призводить до концентрації препарату в плазмі крові, порівнянній з тією, що спостерігається у пацієнтів з онкологічними захворюваннями з нормальними по= казниками печінки у дозі 350 мг/м².

Лінійність= /нелінійність

Популяційн= ий фармакокінетичний аналіз іринотекану був проведений у 148 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які отримували різні схеми лікування та= в різних дозах під час досліджень фази II. Фармакокінетичні параметри, оцінен= і за допомогою моделі з трьома компартментами, були подібними до тих, що спостерігались у дослідженнях фази I. Усі дослідження показали, що експозиц= ія іринотекану та SN-38 зростає пропорційно дозі введення іринотекану; їх фармакокінетика не залежить від кількості попередніх циклів та графіка прий= ому.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів із пошир= еним колоректальним раком:

·&nb= sp;      у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислот= ою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширен= ого захворювання;

·&nb= sp;      як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням                         5-фторурацилу ви= явився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Іринотекан ФаРес можна застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою= та бевацизумабом Іринотекан ФаРес можна застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карцинома= ми товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (<= /span>із додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан ФаРес можна застосовувати як терапію першої лінії пацієн= там із метастатичним колоректальним раком.

&n= bsp;

Протипоказання.

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищена чутли= вість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період годування груддю.

Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більше ніж у 3= <= /span>рази.=

Тяжка недостатність кісткового мозку.

Стан здоров’я за індексом ВООЗ >2.

Супутнє лікування звіробоєм.

Застосування живих атенуйованих вакцин.

Повна інформація щодо протипоказань цетуксимабу або бевацизумабу, або капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Лікарські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Іринотекан <= /span>ФаРес протипоказано:

Вакцина пр= оти жовтої гарячки: ризик розвитку генералізованої реакції на вак= цину із летальним наслідком.

зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n=3D5), де іринотекан у дозі 350 мг= /м² поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболі= ту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини: ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцин, однак відповідь на такі вакцини = може бути знижена.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Іринотекан <= /span>ФаРес не рекомендовано:

Одночасне застосування іринотекану зі сильними індукторами або інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн): ризик зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одноча= сне застосування протисудомних лікарських засобів – індукторів CYP3A4 – зменшує ефективність іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та призводить до зниження фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загострення судом, що виникає внаслідок зниження всмоктування фенітоїну у травному трак= ті під впливом цитотоксичного препарату.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин)= : у результа= ті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призво= дило до зниження AUC метаболіту APC на 87 % та збільшення AUC метаболіту SN-38 на 109 % порівняно зі застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори= UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб): ризик збільшення системної експозиції SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарям слід враховувати це при одночасному призначенні цих двох препаратів= .

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб): ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або іделалізибом.

Застосовувати з обережністю:

Антагоністи вітаміну K: підвищений ризик виникнення крововиливів та тромботичних явищ при пухли= нних захворюваннях. За наявності показань до застосування антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник Міжнародн= ого нормалізованого відношення (МНВ).

Одночасне застосування, що потребує уваги:

Імунодепре= санти (наприклад, циклоспорин, такролімус): надмірна імуносупресія з риз= иком проліферації лімфоцитів.

неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’я= зової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, лікарські зас= оби з антихолінестеразною дією можуть подовжувати нейром’язову блокуючу дію суксаметонію та нейром’язову блокаду недеполяризуючих лікарських засобів.

Інші комбінації

5-ФУ/ФК: одночасне застосув= ання 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану= .

Бевацизума= б: результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстру= вали значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активно= го метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб= : інформаці= я про вплив цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

= ;

Особливості застосування.

Лікарський засіб Іринотекан Ф= аРес слід застосовувати винятково у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, та лише під контролем лікаря із досвідом провед= ення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчезазнач= ених випадках Іринотекан ФаРес необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- Для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ ‒ 2.

- В окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєдна= нні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану як засобу монотерапії його зазвичай призначають за графіком дозувань кожні 3 тижні. Однак схему дозування 1 раз= на тиждень (див. розділ «Фармакологічні властивості») можна використовувати пацієнтам, яким може знадобитися більш ретельне спостереження або які мають особливий ризик тяжкої нейтропенії.

Відстрочен= а діарея

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діар= еї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування іринотекану, та в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5= <= /span>днів з моменту введення іринотекану. Пацієнти пови= нні якнайшвидш= е повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї н= алежать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію ділянки живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я = ³<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-fareast-language:UK'> 2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу= для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Іринотекан ФаРес. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення= , в якому пацієнту вводили Іринотекан ФаРес. =

Рекомен= доване дотепер протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 <= /span>мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 = години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких до= зах ні в якому разі не слід застосовувати довше 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12 годин. =

У випад= ках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижч= а за 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатко= во до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізу= вати пацієнтів у таких випадк= ах:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея<= /span> тяжкого ступеня, <= /span>що вимагає регідратації внутрішньовенним шляхом;=

- діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперам= ід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протя= гом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнт= ам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові

У кліні= чних дослідженнях частота нейтропенії III–IV = ;ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних крите= ріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше прово= дили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропе= нії III–IV ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.=

Протягом лікування препаратом Іринотекан ФаРес рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати= про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура >38 °C та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спе= ктра дії.

Пацієнт= ам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити д= озу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки

На початковому рівні та перед початком кожного цик= лу слід проводити печінкові проби.

Пацієнт= ам із рівнем білірубіну вище ВМН= у 1,5‑3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН= більш ніж у 3 рази – див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Іринотекан ФаРес реко= мендується з профілактичною метою застосовувати протиблювальні препарати. При застосуванні іринотекану часто повідомляли про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротш= ий термін для проведення належного лікування.<= /p>
Гострий холінергічний синдром

При відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випад= ку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різн= ими іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у жив= оті, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 <= /span>мг атропіну сульфату підшкірно.<= /span>

Появу ц= их симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотек= ану частота їх виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Іринотекан ФаРес рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади з = боку дихальної системи

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсич= них щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. = За пацієнтами з наявними факторами ризику до почат= ку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація=

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку

У зв’яз= ку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Іринотекан ФаРес слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику

Пацієнт= ам не слід застосовувати = Іринотекан ФаРес до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок=

Спостер= ігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блюванн= я або= діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини= .

Розлади з боку серця

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагл= яду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаю= ться регулюванню (наприклад= , паління, артеріальна гіпертенз= ія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин<= /p>
У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз= та артеріальна тромбоемболія).

Променева терапія

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікарі мають з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад опромінення         >25 % кісткового мозку протягом 6= <= /span>тижнів до початку лікування іринотеканом). Цій гру= пі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ <= /span>«Спосіб застосування та дози»).<= /span>

Інші фактори

Оскільк= и лікарський засіб містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. <= /p>
У паціє= нтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.<= /p>
Необхідно уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад, кетоконазол) або індукторами (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Важлива інформація про д= опоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Цей лікарський засіб містить сорбіт. У разі встанрвлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

= ;

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щ= одо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах = було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, враховуючи= результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Іринотекан ФаРес у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінки, = які можуть завагітніти

Жінкам,= які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом періоду лікуван= ня та 1 місяць після лікування, а чоловікам – протягом періоду лікуван= ня та 3 місяці після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію

Інформа= ція щодо впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побіч= ні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю

Мічений= ¹⁴С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринот= екан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Іринотека= н ФаРес годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливат= и на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення а= бо порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Іринотека= н ФаРес та р= екомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та = не працювати з іншими механізмами.

&n= bsp;

Спосіб застосування та дози.=

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготу= вання до внутрішньовенного введення розчину

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Іринотекан ФаРес слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Іринотекан ФаРес із флако= на та вводити дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл,= що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомен= довані дози препарату

При монотерапії препарат Іринотекан ФаРес зазв= ичай призначати 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхі= дний більш ретельний нагляд або які знаходяться у групі підвищеного ризику розви= тку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекоменд= ована доза препарату Іринотекан ФаРес становить 350 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовен= ної інфузії тривалістю 30‒90 хвилин через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування іринотекану в комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали за такою схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»): іринот= екан та 5-ФУ/ФК через кожні 2 <= /span>тижні. Рекомендована доза препарату Іринотекан ФаРес стан= овить 180 мг/м²поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30‒90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast= -language: UK'> ФК або = 5-ФУ. Зазвичай застосовують таку ж= дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Щодо спосо= бу застосування та дози іринотекану у комбінації з бевацизумабом необхідно зве= рнутися до інструкції для медичного застосування щодо відповідного препарату, який містить бевацизумаб.

Щодо спосо= бу застосування та дози іринотекану у комбінації з капецитабіном необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування щодо відповідного препарату, який містить капецитабін.

Корекція дози

Іринотекан слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загал= ьні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Іринотекан ФаРес та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1‒2 тижні для зникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчезазна= чених побічн= их реакцій дозу препарату Іринотекан ФаРес та/а= бо 5-ФУ слід зменшити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропені= я IV ступен= я, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III‑= IV ступеня, що супроводжується гарячкою II‑= IV ступен= я), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV = ;ступеня= ));

- негематологічна токсичність (= III‑= IV ступен= я).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 8= 00 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування

Лікування препаратом Іринотекан ФаРес слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку озн= ак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функції печінки <= /o:p>

Монотерапія

•   &nb= sp;      Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Іринотекан ФаРес необхідно визначати за рівнем білірубін= у в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище ВМН не біл= ьш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим ча= сом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів потрібно щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

•   &nb= sp;      Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату Іринотекан ФаРес стан= овить 350 мг/м2 поверхні тіла.

•   &nb= sp;      Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5‒3 рази рекомендована доза препарату Іринотекан ФаРес стан= овить 200 мг/м2 поверхні тіла.

•   &nb= sp;      Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більш ніж у 3 рази не слід застосовувати Іринотекан ФаРес (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану в комбіна= ції з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнт= и з порушеннями функції нирок

Застосовувати Іринотекан ФаРес пацієн= там із порушеннями функції нирок = не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування іринотекану такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особли= вості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Спеціал= ьних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного нагляду (див. розділ «Особливості застосування»).

Іринотекан ФаРес потрібно готувати до застосування подібно до інших протипухлинних препаратів та застосовувати з обережністю. Використан= ня захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язко= вим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інф= узії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки негайно змити водою.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-fareast-language:UK'>Утиліза= ція

Усі матеріали, що застосовують для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

CCВодночас з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. <= /span>Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо ро= зчин готували не в контрольованих і валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при 2‒8 °C не довше ніж 24= години.

Діти.

Препарат призначений для лікування лише= дорослих пацієнтів<= /span>.

Передоз= ування.

Були отримані повідомлення про передозування, що м= оже мати летальний наслідок, при застосуванні доз іринотекану, що приблизно вдв= ічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відом= ого антидоту до препарату Іринотекан ФаРес не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.<= /p>

Побічні реакції.<= /span>

Клінічні дослідження

Дані щодо побічних реакцій бу= ли ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена ни= жче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборот= ний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терап= ії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8= днів.<= /o:p>

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяж= кого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, так= і як біль у животі, = підвищена <= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'>пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перши= х 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Монотерапія

Про нижчезазначені побічні реакції, що можливо а= бо напевно були пов’язані із введенням іринотекану, повідомляли у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350 мг/м² у вигляді монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чи= ном: дуже часто (³1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³<= /span>1/1000 до <1/100), рідко (від ³1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (<1/= 10000). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені у порядку зменшення їх проявів.

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350 мг/м^{2<=
/sup>
кожні 3} тижні):

Інфекції та інвазії

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> інфекції.<= /span>

З боку системи крові та лімфатичної системи

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: нейтропенія, анемія.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболіз= му

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: зниження апетиту.=

З боку нервової системи<= /o:p>

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: холінергічний синдром.<= /o:p>

З боку шлунково-кишкового тра= кту

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: діарея, блювання, нудота, бі= ль у животі.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: запалення слизових оболонок, пропасниця, астенія.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубін= у, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії)

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Тяжка діарея спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14= %. Середній= час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5 днів. =

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Нудота і блювання мали тяжкий перебіг приблизн= о у 10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Запор спостерігався у менш ніж 10<= /span> % пацієнтів= .

Нейтропенія= спостерігалася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм³) спостерігався у 22,6 % пацієнтів. У циклах терапії= , що підлягали оцінюванню, у 18 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включа= ючи 7,6 % із кількістю нейтрофілів <5= 00 клітин/мм³.

Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.<= /o:p>

Пропасниця з нейтропенією тяж= кого ступеня спостерігалася у 6,2<= /span> % пацієнтів= та 1,7 % всіх циклів терапії.

Епізоди інфекцій траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх цикл= ів терапії); у двох випадках це ускладнення призв= ело до летального наслідку.

Про анемію<= /span> повідомляли приблизно у 58,7 % пацієнтів= (8 % із рівнем гемоглобіну <8 г/дл та 0,9= % із рівнем гемоглобіну < 6,5= г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000= клітин/мм³) спостерігала= ся у 7,4 % пацієнтів (1,8 % всіх цикл= ів терапії), серед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £= 50000 клітин/мм3.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.<= /o:p>

Гострий холінергічний синдром=

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігавс= я у 9 % пацієнтів, які отримували монотерапію.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Астенія мала тяжкий перебіг у менше 1= 0 % пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений. Гарячка у разі відсутн= ості інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12 % пацієнтів, які отримували монотерапію.

Лабораторні аналізи

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатин= іну спостерігалося у 7,3 % пацієнтів.

Комбінована терапія

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надход= или повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугров<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark7'>і висипання у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

= Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капе= цитабіном.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій: = реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто, побічні реакції III та = IV <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>ступенів: фебрильна нейтропенія. <= /o:p>

= Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

= Далі наведені побічні реакції= III і <= /span>IV ступенів тяжкості, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з в= ищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном. <= /span>

= <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто, побічні реакції III та = IV <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>ступенів: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда. =

= Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії III ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним із додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні ці= єї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IV ступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування ць= ого лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатич= ного колоректального раку.

= Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у процесі клінічних досліджень, показую= ть, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані з<= /span>і застосуванням терапії, з бок= у таких класів сис= тем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції= , що можливо або напевно були пов’язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м² у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2= тижні.=

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії іринотекану (за схемою 180<= /span> мг/м^{2<=
/sup>
кожні 2} тижні):

Інфекції та інвазії

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-l= anguage: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> інфекції.<= /span>

З боку системи крові та лімфатичної системи

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> фебрильна нейтропенія.<= /o:p>

З боку травлення та метаболіз= му

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: зменшення апетиту.

З боку нервової системи<= /o:p>

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: холінергічний синдром.<= /o:p>

З боку шлунково-кишкового тра= кту

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> біль у животі, запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Часто:<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'> пропасниця.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази= у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії)

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Тяжка діарея спостерігалася у 13,1= % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігали= ся з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8= % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3= ,4 % пацієнтів= .<= /p>
Нейтропенія= спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм³) був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії= , що підлягали оцінюванню, у 67,3 % пацієнтів кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включа= ючи 2,7 % із кількістю нейтрофілів <5= 00 клітин/мм³. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7–8 днів.

Пропасниця з нейтропенією тяж= кого ступеня спостерігалася у 3,4<= /span> % пацієнтів= та 0,9 % всіх циклів терапії.

Епізоди інфекції були приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх цикл= ів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх цикл= ів терапії); у 1 випадку це ускладнення призве= ло до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % із рівнем гемоглобіну <8 г/дл).=

Тромбоцитопенія (<100000 клітин/мм³) спостерігала= ся у 32,6 % пацієнтів та 21,8 % всіх цикл= ів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000<= /span> клітин/мм&s= up3;) не спостерігалося.<= /span>

Гострий холінергічний синдром=

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігавс= я у 1,4 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Астенія= мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим яв= ищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений. <= /span>

<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'>Пропасниця у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2= % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні аналізи

Транзиторне підвищення (I та II ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників III ступеня тяжкості спостерігалося у 0 %, 0 %, 0= % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічн= ої реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява я= ких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1 раз на тижд= ень

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про насту= пні додаткові побічні реакції, пов’язані зі застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвище= ння гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-суди= нні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровооб= ігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Післяреєстраційне спостереження

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark7'>Clostridium<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-= language: UK'> <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: UK;mso-bidi-language:UK'>difficile), сепсис, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл.

З боку травлення та метаболіз= му: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час= або одразу після інфузії іринотекану, парестезія, мимовільні скорочення м’язів.=

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна н= едостатність***.

З боку судин:= гіпотензія***.

З боку дихальної системи, орг= анів грудної клітини та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легенев= их інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повід= омлялося про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракт= у: кишкова непрохідність, ілеус: також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, ко= літ, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.<= /p>
Гепатобіларні розлади: стеатогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної ткан= ини: шкірні реакції.=

Загальні розлади та реакції у м= ісці введення ін’єкції: реакції у місці інфузії.=

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлен= ня про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку м’язово-скелетної систем= и та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.<= /o:p>

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та= /або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності= ***, ниркова недостатність***.

*Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

**Оперізуючий герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.<= /span>

*** Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.<= /span>

Термін придатності.= 3 роки.=

Умови зберігання.

Не заморожувати.=

Несумісність. Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома. <= o:p>

Упаковка.

= По 2 мл, 5 мл, 15 мл або 25 мл концентрату у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Виробник.

Тимоорган Фармаціе ГмбХ.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шіффграбен 23, Гослар, Нідерзахсен, 38690, Німеччина.

	Комбінов= ані режими (n=3D198)	1 раз на тиждень (n=3D50)	1 раз на 2 тижні (n=3D148= )
іринотек= ан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК<= o:p>	іринотек= ан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК<= o:p>	іринотек= ан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК<= o:p>

Частота відповіді (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*

Значення= р	p < 0,001	p=3D0,045=	p=3D0,005=
Медіана до прогресування (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Значення р	p < 0,001	НЗ	p=3D0,001=
Медіана тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Значення р	НЗ	p=3D0,043=	NS
Медіана тривалості відповід= і та стабілізації (місяців)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Значення р	p < 0,001	НЗ	p=3D0,003=
Медіана неефективності лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Значення р	p=3D0,0014	НЗ	p < 0,001
Медіана виживання (місяців)=	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Значення р	p=3D0,028=	НЗ	p=3D0,041=

<= /b>	Група 1= іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо<= o:p>	Група 2 іринотекан/5-ФУ/ФК + <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: UK'>авасти= н ^а

Кількість пацієнтів	411	402
Загальна виживаність
- Медіана (місяців)	15,6	20,3
- 95 % довірчий інтервал (Д= І)	14,29 ‒16,99	18,46 ‒ 24,18
- Співвідношення ризиківб		0,660
- Значення р		0,00004
Виживання без прогресування=
- Медіана (місяців)	6,2	10,6
- Співвідношення ризиків		0,54
- Значення р		<0,0001
Загальна частота відповіді<= o:p>
- Частота ( %)	34,8	44,8
- 95 % ДІ=	30,2 ‒ 39,6	39,9 ‒ 49,8
- Значення р		0,0036
Тривалість відповіді
-Медіана (місяців)	7,1	10,4
- 25 ‒75 процентиль (місяців)	4,7‒11,8	6,7 ‒ 15,0=

Змінна/статистичні дані	Загальна кількість пацієнтів	Група пацієн= тів з диким типом гена KRAS=
цетуксимаб + іринотекан + 5-ФУ/ФК (= n=3D599)<= o:p>	іринотекан + 5-ФУ/Ф= К (n=3D559)	цетуксим= аб + іринотекан += 5-ФУ/ФК (n=3D172)<= o:p>	іринотекан + 5-ФУ/ФК (n=3D176)
Частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
- % (95 % ДІ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
- Значення р	0,0038	0,0025
Час виживання без прогресування захворювання
- Співвідношення ризиків (9= 5 % CI)	0,85 (0,= 726; 0,998)	0,68 (0,= 501; 0,934)
- Значення р	0,0479	0,0167

	ІІІ Фаза=
Іринотек= ан порівняно з підтримуючим лікуванням	Іринотек= ан порівняно з 5-ФУ
іринотек= ан (n=3D183= )	підтриму= юче лікування (n=3D90)=	значення= р	іринотек= ан (n=3D127= )	5-ФУ (n=3D129= )	значення= р
Вижив= ання без прогресування через 6 місяців (%)=	НЗ	НЗ		33,5 *	26,7	p=3D0,03<= /p>
Виживання через 12 місяців = (%)	36,2*	13,8	p=3D0,0001	44,8*	32,4	p=3D0,0351
Медіана виживання (місяців)=	9,2*	6,5	p=3D0,0001	10,8*	8,5	p=3D0,0351