ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

СОРАФЕНА= Т

(SORAFENAT)

С&= #1082;лад:

діюча речовина: сорафеніб;=

1 таблетка, вкрита плів = 82;овою оболонкою, містить сорафенібу тозилату 274 мг, що еквівале = 85;тно 200 мг сорафенібу;

допоміжні речовини: целю&= #1083;оза мікрокристk= 2;лічна; натрію лаур = 80;лсульфат; натрію кроскармелl= 6;за; кальцію кар = 73;оксиметилц&#= 1077;люлоза; гіпромелозk= 2;; магнію стеарат; Оpadry Pink (02F54000= 1): гіпромелоз= ;а, титану діоксид (Е 171), макрогол, за= 083;іза оксид червоний (Е 172).

Л= ікарська формk= 2;. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

О&= #1089;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: таблетки персиковогl= 6; кольору, круглої фор = 84;и, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванl= 5;ям «200» з одного боку і «NAT» з іншого.

&n= bsp;

Ф= армакотераl= 7;евтична група. Протипухлиl= 5;ний препарат, інгібітор протеїнкінk= 2;з.

Код АТХ L01E X02.

&nb= sp;

Фарм = 72;кологічні властивостo= 0;.

Фармако&= #1076;инаміка.<= /i>

Сорафе&#= 1085;іб є мультикінаk= 9;ним інгібітороl= 4; та демонструє антипроліфk= 7;ративні та антиангіогk= 7;нні властивостo= 0; in vitro та in vivo.

Мех&#= 1072;нізм дії та фармакодинk= 2;мічний вплив

Сорафе&#= 1085;іб є мультикінаk= 9;ним інгібітороl= 4;, що знижує проліферацo= 0;ю пухлинних клітин in vitro. Сорафеніб пригнічує ріст пухлин = 80; людських пухлинних ксенотрансl= 7;лантантів у імуноскомпl= 8;оментовани= 093; мишей шляхо = 84; пригніченнn= 3; ангіогенезm= 1; пухлин. Сора= 092;еніб пригнічує активність внутрішньоl= 2;літинних кіназ, наявн= 080;х у пухлинній клітині (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT та FLT-3), та судинної системи пухлини (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-ß). RAF-кіназl= 0; є серин/треон= 10;новими кіназами, тоді як c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-ß є рецепторниl= 4;и тирозинкінk= 2;зами.

К&= #1083;інічна ефективнісm= 0;ь

Клінічн&= #1091; безпеку та ефективнісm= 0;ь сорафенібу досліджуваl= 3;и у пацієнтів = 079; гепатоцелюl= 3;ярною карциномою (ГЦК), нирковокліm= 0;инним раком (НКР) та диференційl= 6;ваним раком щитоп = 86;дібної залози (ДРЩЗ).

Гепатоц&= #1077;люлярна карцинома<= /span>

Дослідженн&= #1103; 3 (дослідженн= 03; 100554) було міжнародниl= 4; багатоцентl= 8;овим рандомізовk= 2;ним подвійним сліпим плацебо-кон = 90;рольованим дослідженнn= 3;м фази ІІІ за участю 602 пацієнтів з гепатоцелюl= 3;ярною карциномою. Демографічl= 5;і дані та хара= 082;теристики захворюванl= 5;я були порівн= 03;нними у групах застосуванl= 5;я сорафенібу та плацебо з= 072; шкалою Східної об’єднаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) (l= 9;татус 0: 54 % порівняно = 079; 54 %; статус 1: 38 % порівняно з 39 = %; статус 2: 8 % порівняно з= 10; 7 %), с&= #1090;адіями TNM (стад= ія I: < 1 % порівняно з < 1 %; стадія II: 10,4 % порівняно з 8,3= %; стадія III: 37,8 % порівняно з= 10;      43,6 %; стадія IV: 50,8 % порівняно з 46,= 9 %) та стадіям = 80; BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія B: 18,1 % порівняно з 16,= 8 %; стадія C: 81,6 % порівняно з 83,= 2 %; стадія D: < 1 % порівняно з 0 %= ).

Дослідж&= #1077;ння було завершено після того, як у рамках запланованl= 6;го проміжного аналізу загальної виживаностo= 0; (ЗВ) були досягнуті критерії підтверджеl= 5;ня ефективносm= 0;і. Результати цього дослідженнn= 3; засвідчили статистичнl= 6; значущу пер = 77;вагу застосуванl= 5;я сорафенібу порівняно з плацебо щод = 86; ЗВ (відносни= 081; ризик (ВР) – 0,69; р = =3D 0,00058, див. таблицю 1). Наявні обмежені да = 85;і цього дослідженнn= 3; для пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю класу В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю, до дослідженнn= 3; був включен = 80;й лише один пацієнт класу С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю.

            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;     Таблиц= я 1

Резу = 83;ьтати дослідженнn= 3; 3 (дослідженн= 03; 100554) при гепатоцелюl= 3;ярній карциномі<= /span>

Параметр ефективнос= 090;і

Сорафен= ;іб (N =3D 299)

Плацебо= ;

(N =3D 303)

Значенн= ;я р

ВР

(95 % ДI)

Загальна виживаніст= 100; (ЗВ)

(місяців, середнє значення 95 % (ДІ))

46,3

(40,9; 57,9)

34,4

(29,4; 39,4)

0,00058*

0,69

(0,55; 0,87)

Період до п = 88;огресуванн&#= 1103; пухлини (ППП)=

(місяців, середнє значення 95 % ДI)**=

24,0

(18,0; 30,0)

12,3

(11,7; 17,1)

0,000007

0,58

(0,45; 0,74)

Д&= #1030; – довірчий інтервал.=

В&= #1056; – відносний ризик, сорафеніб/п = 83;ацебо.

* Стратифікоk= 4;аний логранговиl= 1; критерій (дл= 103; проміжного аналізу виживаностo= 0;, однобічний ccdeкритері&= #1081; достроковоk= 5;о завершення дослідженнn= 3; альфа =3D 0,0077).

** Незалежна радіологічl= 5;а оцінка.

У другому (дослідженн= 03; 4) м&= #1110;жнародному багатоцентl= 8;овому рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; фази ІІІ за участю 226 пацієнтів і = 79; прогресивнl= 6;ю формою ГЦК оцінювали клінічні переваги сорафенібу. Це дослідженнn= 3;, що проводилосn= 3; у Китаї, Кореї та Тайвані, підтвердилl= 6; висновки дослідженнn= 3; 3 щодо позитивногl= 6; профілю переваги/ри = 79;ик застосуванl= 5;я сорафенібу (= 042;Р (ЗВ): 0,68; p = =3D 0,01414).<= /o:p>

За попередньо визначенимl= 0; стратифікоk= 4;аними факторами (статус ECOG, наявність або відсутн= 10;сть макроскопіm= 5;них судинних інвазій та/або позапечінкl= 6;вого розповсюджk= 7;ння пухлини) у обох дослідженнn= 3;х (3 і 4) зафіксовk= 2;но статистичнl= 6; значущу перевагу застосуванl= 5;я сорафенібу = 87;орівняно з плацебо щодо ЗВ. Дані пошукового субгруповоk= 5;о аналізу дають змогу припустити, що пацієнти = 079; віддаленимl= 0; метастазамl= 0; на етапі включення отримува= ли менш виражений терапевтичl= 5;ий ефект.

Нирково&= #1082;літинний рак

Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату С = 86;рафенат при лікуван = 85;і розповсюджk= 7;ного нирковокліm= 0;инного раку (НКР) вивчали у двох клінічних дослідженнn= 3;х.

Дослідж&= #1077;ння 1 (дослідженн= 03; 11213) було багатоцентl= 8;овим, рандомізовk= 2;ним, подвійним сліпим та плацебоконm= 0;рольованим дослідженнn= 3;м фази ІІІ за участю 903 пацієнтів. У дослідженнn= 3; були включе = 85;і тільки пацієнти з НКР та низьким або середнім ризиком за класифікацo= 0;єю MSKCC (Меморіальl= 5;ий онкологічнl= 0;й центр Слоана-Кетт = 77;ринга). Первинними кінцевими точками бул = 80; ЗВ та вижива= 085;ість без прогресуваl= 5;ня (ВБП).

Приблизно половина пацієнтів мала статус 0 за шкалою ECOG і половина пацієнтів знаходиласn= 3; у групі з низьким ризиком за класифікацo= 0;єю MSKCC. ВБП визначали шляхом сліпої незалежної радіологічl= 5;ої оцінки з вик= 086;ристанням критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді при солідни = 93; пухлинах). ВБП визначали з = 72; 342 подіями на 769 пацієнтах. Середній показник ВБ = 55; склав 167 днів для пацієнт= 10;в, яких було рандомізовk= 2;но в групу сора= 092;енібу, порівняно з 84 днями у пацієнтів і = 79; групи плаце = 73;о (HR =3D 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р < 0,000001). Вік, прогнозоваl= 5;ий ступінь ризику MSKCC, ста = 90;ус ECOG та проведення попередньоo= 1; терапії не впливали на ефект лікування.=

Проміжни= й аналіз (другий проміжний а = 85;аліз) ЗВ було проведено з = 72; 367 летальними випадками н = 72; 903 пацієнтах. Номінальне значення альфа для цього аналі = 79;у становило 0,0094. Меді = 72;на виживаностo= 0; становила 19,3 місяця для пацієнтів, рандомізовk= 2;них у групу сора= 092;енібу, порівняно з 15,9 місяця для пацієнтів г = 88;упи плацебо (ВР =3D 0,77; 95 % ДІ: 0,63 = 211; 0,95; p =3D 0,015). На моменm= 0; даного аналізу при = 73;лизно 200 пацієнтів перейшли з групи плацебо до г= 088;упи відкритого застосуванl= 5;я сорафенібу.

Досл= 10;дження 2 проводили як дослідженнn= 3; фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуюm= 5;ими злоякіснимl= 0; пухлинами, включаючи нирковокліm= 0;инний рак. Пацієнт= 080; зі встановленl= 0;м захворюванl= 5;ям, які отримув = 72;ли терапію сорафенібоl= 4;, були рандомізовk= 2;ні в групу плацебо або продовжили терапію сорафенібоl= 4;. ВБП з НКР була значно довшою у групі застосуванl= 5;я сорафенібу (163 дні), ніж у групі плацебо (41 день) (p =3D 0,0001; ВР =3D 0,29).

Диферен&= #1094;ійований рак щитопод= 10;бної залози

Дослідж&= #1077;ння 5 (дослідженн= 03; 14295) було багат = 86;центровим рандомізовk= 2;ним подвійним сліпим та плацебоконm= 0;рольованим дослідженнn= 3;м фази ІІІ за участю 417 пацієнтів і = 79; рефрактернl= 0;м до терапії радіоактивl= 5;им йодом місцеворозl= 7;овсюдженим або метастатичl= 5;им прогресуючl= 0;м диференційl= 6;ваним раком щитоп = 86;дібної залози (ДРЩЗ). Основним критерієм оцінки була ВБП за результатаl= 4;и незалежної радіологічl= 5;ої оцінки зі застосуванl= 5;ям критеріїв оцінки відповіді при солідни = 93; пухлинах RECIST. Додаткові показники ефективносm= 0;і включали ЗВ, рівень пухлинної відповіді т = 72; тривалість пухлинної відповіді. Після прогр = 77;сування пацієнти мали змогу перейти на в= 110;дкрите застосуванl= 5;я сорафенібу.

Усі пацієнти ма = 83;и активно прогресуючk= 7; захворюванl= 5;я, визначене я = 82; прогресуваl= 5;ня протягом 14 місяців після включення д = 86; дослідженнn= 3;, та мали рефрактернl= 0;й до терапії радіоактивl= 5;им йодом ДРЩЗ. Рефрактернo= 0;сть до терапії р= 072;діоактивни&= #1084; йодом визначаласn= 3; відсутністn= 2; поглинання йоду за даними сканування, або накопиченнn= 3; дози радіоа = 82;тивного йоду ³ 22,2 ГБк, або прогресуваl= 5;ням після терапії рад= 10;оактивним йодом протягом 16 місяців після включення, або після кожних двох терапій рад= 10;оактивним йодом, проведених = 79; інтервалом 16 місяців.

Вихідні демографічl= 5;і дані та характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були порівнянниl= 4;и у двох група= 093; терапії. Метастази спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 091; легенях – у 86 %, = 091; лімфатичниm= 3; вузлах – у 51 % т = 72; в кістках – у 2= 7 %. Середня кумулятивнk= 2; активність терапії рад= 10;оактивним йодом, проведеної до включенн= 03; у дослідженнn= 3;, становила 14,8 ГБк.     56,8 % пацієнтів з популяції дослідженнn= 3; мали папіля = 88;ний рак, 25,4 % – фолікулярнl= 0;й рак та 9,6 % – низькодифеl= 8;енційовани= 081; рак.

Медіана ВБП становила 10,8 місяця у групі засто = 89;ування сорафенібу порівняно з 5,8 місяця у групі плаце = 73;о (ВР =3D 0,587; ДІ: 0,454; 0,758; р < 0,000= 1). Вплив сорафенібу на показник ВБП не залеж= 072;в від географічнl= 6;го регіону, вік= 091; пацієнта до або від 60 років, статі, гістологічl= 5;ого субтипу та наявності або відсутн = 86;сті метастазів = 91; кістки.

Згідно з аналізом ЗВ, проведеним &#= 1095;ерез 9 місяців після закінчення збору даних для остаточногl= 6; аналізу ВБП, не відзначено статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й загальних показників виживаностo= 0; в обох терапевтичl= 5;их групах (ВР =3D 0,884; 95 % ДІ: 0,633; 1,236; значення р =3D 0,236). Медіана ЗВ н= 077; була досягнута для сорафен= 10;бу та становил = 72; 36,5 місяця для плацебо. 157 (75 %) пацієнтів, рандомізовk= 2;них у контрольн = 91; групу, перейшли на відкрите застосуванl= 5;я сорафенібу, = 072; в групі, що отримувала сорафеніб, відкрите застосуванl= 5;я розпочав 61 па&= #1094;ієнт (30 %).

Середня тривалість терапії у подвійному = 89;ліпому періоді становила 46 тижнів (інтервал 0,3–135) для пацієнтів, які отримували сорафеніб, і 28 тижнів (інтервал 1,7–132) для пацієнтів, я= 082;і отримували = 87;лацебо.

Згідно з RECIST, не спостерігаl= 3;ося повної відп = 86;віді (ПВ). Загальна частота відповіді [П= 042; + часткова відповідь (ЧВ)] згідно з незалежною = 88;адіологічн&#= 1086;ю оцінкою бул = 72; вищою у груп= 110; застосуванl= 5;я сорафенібу (24 пацієнти; 12,2 %) порівняно з групою заст = 86;сування плацебо (1 пацієнт; 0,5 %), однобічне значення р < 0,000= 1. Середня тривалість відповіді становила 309 днів (95 % ДІ: 226; 505 днів) у пацієнтів, які застосо = 74;ували сорафеніб т = 72; мали часткову відповідь.=

Ретросп&= #1077;ктивний субгрупний аналіз макс = 80;мального розміру пухлин свідчив на користь терапевтичl= 5;ого впливу сорафенібу на показник = 042;БП порівняно з плацебо для пацієнтів і = 79; максимальнl= 0;м розміром пухлин 1,5 см або більше [ВР 0,54 (95 % ДІ: 0,41-0,71)] в той час як кількісно нижчий впли = 74; спостерігаk= 4;ся у пацієнтів = 079; максимальнl= 0;м розміром пухлин менш = 77; ніж 1,5 см [ВР 0,87 (95 % ДІ: 0,40-1,89)].

Ретросп&= #1077;ктивний субгрупний аналіз симп = 90;омів тиреоїдної карциноми н = 72; етапі включ = 77;ння свідчив на користь терапевтичl= 5;ого впливу сорафенібу на показник ВБП порівня = 85;о з плацебо дл= 103; пацієнтів і = 79; виявленими симптомами = 72;бо без виявлених симптомів. В= 056; показника В = 41;П становив 0,39 (95 % ДІ: 0,21-0,72) для пацієнтів і = 79; виявленими симптомами на етапі включення т = 72; 0,60 (95 % ДІ: 0,45-0,81) для пацієнтів без виявлених симптомів н = 72; етапі включ = 77;ння.

Подовже&= #1085;ня інтервалу QT

У процес= і дослідженнn= 3; фармакологo= 0;чних властивостk= 7;й при клінічному використанl= 5;і вимірюваннn= 3; QT/QTc фіксувалисn= 3; у 31 пацієнта на етапі вкл= 102;чення (попереднє лікування) т= 072; після терап= 10;ї. Після одног = 86; 28-денного циклу лікування при максимальнo= 0;й концентрацo= 0;ї (С_max) &= #1089;орафенібу QTcВ подовжувалl= 6;ся на 4 ± 9 мс та QTcF нk= 2; 9 ± 18 мс порівняно з плацебо на етапі включення. Н= 077; спостерігаl= 3;ося QTcВ або QTcF > 500 мс під час моніторингm= 1; ЕКГ після лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Педіатр&= #1080;чні пацієнти<= /u>

Європей&= #1089;ька медична агенція відклала зо = 73;ов’язання щодо поданн= 03; результатіk= 4; досліджень = 74; усіх підгру = 87;ах представниl= 2;ів дитячої популяції з раком нирки та нирковокліm= 0;инним раком (за винятком нейробластl= 6;ми, нефробластl= 6;матозу, світлоклітl= 0;нної саркоми, мезобластиm= 5;ної нефроми, ниркової медулярної карциноми т = 72; рабдоїдної пухлини нирки) та гепатоцелюl= 3;ярною карциномою = 10; карциномою внутрішньоl= 7;ечінкових жовчних проток (за винятком гепатобласm= 0;оми) диференційl= 6;ваного раку щитопо = 76;ібної залози (для ознайомленl= 5;я з інформацієn= 2; щодо застос = 91;вання лікарськогl= 6; засобу дітя = 84; див. розділ «Діти»).

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика.

Всмокту&= #1074;ання і біодоступнo= 0;сть

Після прийому таблеток сорафенібу його середн= 03; відносна біодоступнo= 0;сть становить      38-49= % порівняно з розчином дл= 03; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть невідома.

Після пероральноk= 5;о прийому С_max = 089;орафенібу у плазмі крові досяг = 72;ється приблизно через 3 години. При застосуванl= 5;я з їжею з високим вмістом жир = 91; абсорбція знижуваласn= 3; на     30 % порівняно і = 79; прийомом натще.

Середн&#= 1103; С_max і площа під фармакокінk= 7;тичною кривою «кон = 94;ентрація-ча&= #1089;» (AUC) збільшуютьl= 9;я менш ніж пропорційнl= 6; при дозах понад 400 мг, якo= 0; застосовуюm= 0;ь перорально 2 рази на добу. Зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров= 10; in vitro становить 9= 9,5 %.

Багато&#= 1088;азове застосуванl= 5;я сорафенібу = 91;продовж 7 діб порівняно з одноразовиl= 4; прийомом призводить до збільшення його накопи = 95;ення у 2,5–7 разів. Рівноважні концентрацo= 0;ї сорафенібу = 91; плазмі кров= 10; досягаютьсn= 3; у межах 7 діб його застосуванl= 5;я, при цьому відношення = 57;_max до найнижчо= 11; концентрацo= 0;ї становить менше 2.

Оцінку рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й сорафенібу після застосуванl= 5;я препарату С = 86;рафенат у дозі 400 мг 2 рази на добу проводили у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР та ГЦК. Середня рівноважна концентрацo= 0;я у хворих з ДРЩЗ була у 1,8 раза вища, ніж у пацієнтів з ГЦК, і у 2,3 раза вища за концентрацo= 0;ю, зафіксованm= 1; у хворих з НКР. Причина підвищення концентрацo= 0;ї сорафенібу = 91; пацієнтів з ДРЩЗ невідо = 84;а.

Мет&#= 1072;болізм та виведенн= 03;

Пер&#= 1110;од напіввиведk= 7;ння сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб переважно підлягає ок = 80;снювальном&#= 1091; метаболізмm= 1; в печінці з участю CYP3A4 і глюкуронізk= 2;ції з участю UGT1A9. Кон’югати сорафенібу можуть розщеплюваm= 0;ися у шлунково-ки = 96;ковому тракті м= ;ікрооргані = 79;мами з глюкуронідk= 2;зною активністю, що сприяє по= 074;торній реабсорбціo= 1; некон’ю= ;гованої активної субстанції. Одночасне з = 72;стосування із неоміцином вказувало н = 72; взаємодію у межах даного процесу та зниження середньої біодоступнl= 6;сті сорафенібу на 54 %.

У стані рівноваги приблизно 70-85 % циркулюючиm= 3; у плазмі кро= 074;і похідних сорафенібу = 08; сорафенібоl= 4; у незмінено = 84;у вигляді. Вісім метаболітіk= 4; сорафенібу були ідентифікоk= 4;ані, з них п’ять були виявлені у плазмі кров= 10;. Основний метаболіт сорафенібу = 91; плазмі кров= 10; – N-оксид піридину – показав in vitro порівняну з= 10; сорафенібоl= 4; активність. = 059; стані рівноваги цей метабол= 10;т становить приблизно 9-16 % від усіх циркулюючиm= 3; метаболітіk= 4;.

Піс&#= 1083;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я розчину сорафенібу = 74; дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причом= 091; 77 % дози екскретуваl= 3;ося з калом, а 19 % – зі сечею у вигляді глюкуронідl= 6;ваних метаболітіk= 4;. Немодифікоk= 4;аний сорафеніб, щ= 086; становив 51 % дози, був виявлений у випорожненl= 5;ях, а не у сечі, вказуючи на те, що екскреція з жовчю незмі = 85;еної активної субстанції може сприят = 80; виведенню сорафенібу.

Фар&#= 1084;акокінетик= а в особливих популяціях=

Аналіз демографічl= 5;их даних свідчить пр = 86; те, що немає потреби у корекції дози препар = 72;ту залежно від віку (до 65 років) або статі пацієнтів.=

Пед&#= 1110;атричні пацієнти<= /u>

Дослід&#= 1078;ень фармакокінk= 7;тики сорафенібу = 91; педіатричнl= 0;х пацієнтів н = 77; проводилисn= 3;.

Рас&#= 1086;ва приналежніl= 9;ть

Відсут&#= 1085;я клінічно значуща різниця у фармакокінk= 7;тиці між представни&= #1082;ами європеоїднl= 6;ї та монголої = 76;ної рас.

Нир&#= 1082;ова недостатніl= 9;ть

У процесі= ; 4 досліджень фази І стаціонарнk= 2; експозиція сорафенібу була подібною у пацієнтів &#= 1079; нирковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня та у пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок. У процес= і дослідженнn= 3; фармакологo= 0;чних властивостk= 7;й при клінічному застосуванl= 5;і (одноразова доза сорафенібу = 89;тановить 400 мг) не спостерігаl= 3;ося взаємозв’яk= 9;ку між розподілом сорафенібу та функцією нирок у пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок, з нирковою недостатніl= 9;тю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Відсутні дані для пац= 110;єнтів, які потребують діалізу.

Пац&#= 1110;єнти з печінково= 02; недостатніl= 9;тю=

У пацієнтів з ГЦК з печінковою недостатніl= 9;тю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю значення експозиції = 73;ули порівнянниl= 4;и та знаходилисn= 3; у межах діап= 072;зонів, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 073;ез печінкової недостатноl= 9;ті. Фармакокінk= 7;тика (ФК) сорафенібу = 91; пацієнтів без ГЦК з печ&#= 1110;нковою недостатніl= 9;тю класу А або В була подібною до ФК у здорови= 093; добровольцo= 0;в. Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю. Сорафеніб виводиться = 87;ереважно печінкою, тому експозиція може збільшуватl= 0;ся у даної категорії пацієнтів.

Док&#= 1083;інічні дані з безпеки

Було отримано позитивні результати на кластоге = 85;ність у тестовій системі клітин ссав = 94;ів in vitro (Chinese Hamster Ovari= es), де спостерігаl= 3;и метаболічнm= 1; активність. При проведенні тесту Еймса та у тестові= 081; системі in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб н = 77; показав мутагенної дії. Проміжн= 080;й продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі активної субстанції = 74; незначних кількостях (<= ; 0,15 %), показав позитивний результат при проведе = 85;ні бактеріальl= 5;ого тесту на мутагеннісm= 0;ь in vitro (тест Еймса).

Дослідже= ння канцерогенl= 5;ості сорафенібу не проводил = 80;.

Окремі доклінічні дослідженнn= 3; впливу сора = 92;енібу на фертильн= 10;сть не проводил = 80;. Проте можна = 086;чікувати небажаний ефект на чоловічу та = 078;іночу фертильнісm= 0;ь, оскільки результати = 76;осліджень застосуванl= 5;я повторних доз лікарськогl= 6; засобу у тварин показали зміни у чоловічих т = 72; жіночих статевих органах при експозиції, що була нижч= 077; очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючис= 00; на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенераціo= 1; та ретардації яєчок, придатків яєчок, прост= 072;ти та сім’яних пухирців. У самок щурів виявляли центральниl= 1; некроз жовтого тіл = 72; (Corpus luteum) та порушення формування фолікул у яєчниках. У собак виявляли дегенераціn= 2; яєчок та олігоспермo= 0;ю.

Клінічн&= #1110; характерисm= 0;ики.

Пока = 79;ання.

Гепа = 90;оцелюлярна карцинома (ГЦК)

Сорафенат призначаютn= 0; для лікування пацієнтів з гепатоцелюl= 3;ярною карциномою.

Нирк = 86;воклітинни&#= 1081; рак (НКР)

Сорафенат призначаютn= 0; для лікування пацієнтів з розповсюджk= 7;ною формою нирково-клі = 90;инного раку, які попередньо отримували базове ліку = 74;ання інтерферонl= 6;м-альфа або інтерлейкіl= 5;ом-2 або які не підходять для такого лікування.=

Дифе = 88;енційовани&#= 1081; рак щитопод= 10;бної залози (ДРЩЗ)

Сорафенат призначаютn= 0; для лікування пацієнтів і = 79; місцеворозl= 7;овсюдженим або метастатичl= 5;им, прогресуючl= 0;м, диференційl= 6;ваним раком (папілярний/= 092;олікулярни&= #1081;/із клітин Гюртля) щито= 087;одібної залози, рефрактернl= 0;м до лікуванн= 03; радіоактивl= 5;им йодом.

Прот = 80;показання.

Гіперч= 091;тливість до сорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.=

Препарат протипоказk= 2;ний при одночасномm= 1; призначеннo= 0; з карбоплатиl= 5;ом та паклітак = 89;елом хворим із плоскоклітl= 0;нним раком легенів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Взає = 84;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємод= 10;й.

Індукто&= #1088;и метаболічнl= 0;х ферментів<= /span>

Застос= 091;вання рифампіцинm= 1; протягом 5 днів = 76;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози сорафе = 85;ібу зумовило зниження AUC сорафенібу = 74; середньому на 37 %. Інші індуктори цитохрому CYP3A4 та/або глюкуронідk= 2;ції (напр = 80;клад, препарати, щ= 086; містять екстракт трави звіро = 73;ою, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л та дексаметазl= 6;н) також можут= 00; підвищуватl= 0; метаболізм сорафенібу = 90;а відповідно знижувати концентрацo= 0;ю сорафенібу.

Інг= 110;бітори цитохрому CYP3A4 <= /o:p>

Кетоко= 085;азол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводили 1 раз на добу упродовж 7 днів здоровим до = 73;ровольцям, не змінював середній показник AUC після одноразовоo= 1; дози     50 мг сорафенібу. Ці дані свідчать пр = 86; те, що клініч&#= 1085;о значущі взаємодії сорфенібу з інгібітораl= 4;и CYP3A4 є малоймовірl= 5;ими.

С&= #1091;бстрати CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9

Сорафеніб пригнічує CYP2B6, CYP= 2C8 та CYP2C9 in vitro з порівняно= 02; інтенсивніl= 9;тю. Проте в клін= 110;чних фармакокінk= 7;тичних дослідженнn= 3;х одночасний прийом сорафенібу    400 мг 2 рази на добу разом із циклофосфаl= 4;ідом, субстратом CYP2= B6, або пакліта = 82;селом, субстратом CYP2= C8, не показав клінічно значущого інгібуваннn= 3;. Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванl= 5;і в рекомендо = 74;аній дозі 400 мг 2 раз = 80; на добу не є інгібітороl= 4; in vivo CYP2B6 абl= 6; CYP2C8.

Крім того, одночасний прийом сорафенібу = 10; варфарину (субстрат CYP2C9) не призвів д= 086; зміни серед = 85;іх значень протромбінl= 6;вого часу/міжнар = 86;дного нормалізовk= 2;ного відношення (= 052;НВ) порівняно з плацебо. Том= 091; можна очіку = 74;ати, що ризик клінічно зн = 72;чущого інгібуваннn= 3; сорафенібоl= 4; in vivo субстрату CYP2C9 = 08; низьким. Проте рекомендуєm= 0;ься регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують супутню терапію варфарином = 72;бо ф&= #1077;нпрокумоном (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

С&= #1091;бстрати CYP3А4, CYP2D6 та CYP2C19

Одночас&= #1085;ий прийом сорафенібу та мі = 76;азоламу, декстраметk= 2;морфану або омепраз = 86;лу, які є субстратамl= 0; цитохрому CYP3A4, CYP= 2D6, CYP2C19, не вплинув на експозицію зазначених препаратів. Це свідчить про те, що сорафеніб н = 77; є ані інгібітороl= 4;, ані індуктором цих ізоензимів цитохрому P450. Тому клінічно зн = 72;чущі взаєl= 4;одії сорафенібу = 79;і субстратамl= 0; цих ферментів є малоймовірl= 5;ими.

Субс = 90;рати UGT1A1 та UGT1A9

In vitro= сорафеніб пригнічує глюкуронізk= 2;цію шляхом впливу на субстрати UGT1A1 та UGT1A9. Клінічн= 072; значущість цих даних до= 090;епер невідома (див. розділ «Особ = 83;ивості застосуванl= 5;я»).

In vitro= досл= 10;дження індукції ензимів CYP=

Активні&= #1089;ть CYP1А2 і CYP3А4 не змінилася після терап= 10;ї культивоваl= 5;ими людськими гепатоцитаl= 4;и зі сорафенібоl= 4;; малоймовірl= 5;о, що сорафені = 73; є індукторо = 84; CYP1А2 і CYP3А4.

Субстра&= #1090;и Р-глікопрот = 77;їну

In vitro= сорафеніб пригнічує транспортнl= 0;й протеїн Р-глікопрот = 77;їн. Підвищені плазмові ко = 85;центрації субстратів Р-глікопрот = 77;їну, таких як дигоксин, не можна виключати при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і сорафенібу.

Ком= 073;інація з іншими антинеоплаl= 9;тичними засобами<= /u>

Під час клінічних досліджень сорафеніб з = 72;стосовувал&#= 1080; разом із різними антинеоплаl= 9;тичними засобами, вк= 083;ючаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатl= 0;н, паклітаксеl= 3;, карбоплатиl= 5;, капецитабіl= 5;, доксорубіцl= 0;н, іринотекан, = 076;оксетаксел&= #1100;, циклофосфаl= 4;ід у стандартн = 86;му режимі дозування. Сорафеніб н = 77; має клінічн = 86; значущого ефекту на фармакокінk= 7;тику гемцитабінm= 1;, цисплатину, карбоплатиl= 5;у, оксаліплатl= 0;ну або циклофосфаl= 4;іду.

Пак= 083;ітаксел/кар= боплатин<= /u>

·         Зас= 090;осування паклітаксеl= 3;у (225 мг/м²) і карбоплатиl= 5;у (AUC =3D 6) зі сорафенібоl= 4; (≤ 400 мг 2 рази на добу) з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосуванl= 5;я паклітаксеl= 3;у/карбоплат&#= 1080;ну) не мало знач= 085;ого впливу на фармакокінk= 7;тику паклітаксеl= 3;у.

·         Одн= 086;часне застосуванl= 5;я паклітаксеl= 3;у (225 мг/м² один раз кожні тр= 080; тижні) і карбоплатиl= 5;у (AUC =3D 6) зі сорафенібоl= 4; (≤ 400 мг 2 рази на добу без перерви у дозуванні сорафенібу) спричиняло підвищення розподілу сорафенібу = 85;а 47 %, плаклітаксk= 7;лу – на 29 % та 6-ОН плаклітаксk= 7;лу на 50 %. Впливу н = 72; фармакокінk= 7;тику карбоплатиl= 5;у не спостерігаl= 3;ося.

Зазнач= 077;ні дані вказують на відсутністn= 0; необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози плаклітаксk= 7;лу і карбоплатиl= 5;у при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і зі сорафенібоl= 4; з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосуванl= 5;я паклітаксеl= 3;у/карбоплат&#= 1080;ну). Клінічна значущість підвищення експозиції сорафенібу та паклітаксеl= 3;у при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і сорафенібу без перерви = 091; дозуванні н = 77;відома.

Кап= 077;цитабін=

Одноча= 089;не застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у (750-1050 мг/м² 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафені = 73;у (200 мг або 400 мг 2 рази на добу, тривалий бе = 79;перервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу, але реєстру = 74;алося

15-50 % збільшення експозиції капецитабіl= 5;у та 0-52 % збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/ = 87;омірного збільшення експозиції капецитабіl= 5;у та 5-FU при їх од = 85;очасному застосуванl= 5;і зі сорафенібоl= 4; дотепер невідоме.=

Док= 089;орубіцин/ір= инотекан<= /u>

Одноча= 089;не застосуванl= 5;я сорафенібу = 10; доксорубіцl= 0;ну призводить до збільшення AUC доксорубіцl= 0;ну на 21 %. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і сорафенібу та іринотеканm= 1;, активний метаболіт я = 82;ого SN-38 у подальшому метаболізуn= 8;ться з участю UGT1A1, відзначалоl= 9;я збільшення AUC SN-38 на 67-120 % і збіль&#= 1096;ення AUC іринотекан&= #1091; на 26-42 %. Клінічне значення ци = 93; спостережеl= 5;ь остаточно н = 77; з’ясоване (див. розділ «Особливос= ;ті застосуванl= 5;я»).

Доц= 077;таксел

Супутн= 108; застосуванl= 5;я доцетакселm= 1; (75 мг/м² або 100 мг/м² 1 раз на добу продов = 78; 21 дня) зі сорафенібоl= 4; (200 мг або 400 мг 2 рази на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікув = 72;ння, початок прийому – другий день курсу), що застосовувk= 2;вся з триденною перервою пі = 76; час прийому доцетакселm= 1;, зумовило пі = 76;вищення AUC доцетакселm= 1; на        36-80 % та зростання його С_max на 16-32 %. Рекомендуєm= 0;ься з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти сорафеніб разом із доцетакселl= 6;м (д&= #1080;в. розділ «Особливос= ;ті застосуванl= 5;я»).

Вплив сорафенібу на інші лікарські засоби

Н= ;еоміцин. Одночасне застосуванl= 5;я неоміцину, несистемноk= 5;о протимікроk= 3;ного лікарськогl= 6; засобу, що застосовуєm= 0;ься для ерадикації шлунково-ки = 96;кової флори, впливає на ентерогепаm= 0;ичну циркуляцію сорафенібу (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;») та призводить до зниження = 077;кспозиції сорафенібу. = 059; здорових добровольцo= 0;в, які застосо = 74;ували неоміцин протягом 5 днів, середня експозиція сорафенібу була знижен = 72; на 54 %. Вплив інших антибіотикo= 0;в на фармакокінk= 7;тику сорафенібу не був вивчений, проте, ймовірно, буде залежати ві = 76; їхньої здатності взаємодіятl= 0; з мікроорганo= 0;змами з глюкуронідk= 2;зною активністю.

Лік= 072;рські засоби, що спричиняютn= 0; підвищення рівня рН шлунка

Розчинн&= #1110;сть сорафенібу = 91; воді залежить ві = 76; рівня рН: чим більшим є рівень рН, тим гіршою є розчинністn= 0;. Однак інгібітор протонної помпи омепр = 72;зол при застосуванl= 5;і в дозі 40 мг 1 ра = 79; на добу протягом 5 днів не спри= 095;иняє клінічно значущих змін експозиції одноразовоo= 1; дози сорафенібу. Корекція до = 79;и препарату Сора = 92;енат не потрібна.<= /o:p>

<= /span>

Особлив&= #1086;сті застосуванl= 5;я.

Шкірні токсичні реакції

На = 81;частішими небажаними реакціями при застосу = 74;анні сорафенібу були шкірні реакції у ділянці кінцівок (долонно-під= 086;шовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичностo= 0; (СТС) і з’являлися головним чином протягом пе = 88;ших шести тижні = 74; лікування сорафенібоl= 4;. Для лікування шкірних ток = 89;ичних реакцій можна викор = 80;стовувати місцеву симптоматиm= 5;ну терапію. У разі необхі = 76;ності тимчасово припиняти лікування та/або змінювати дозування сорафенібу = 72;бо, у разі тяжки= 093; чи персистуваl= 3;ьних шкірних реакцій, терапію сорафенібоl= 4; потрібно відмінити (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальн&#= 1072; гіпертензіn= 3;

У пацієнтів, які застосо = 74;ували сорафеніб, спостерігаl= 3;ася підвищена частота розвитку артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Артеріаль = 85;а гіпертензіn= 3; зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігаl= 3;ася на початку курсу лікування і піддаваласn= 3; лікуванню стандартниl= 4;и антигіпертk= 7;нзивними препаратамl= 0;. Слід періодично контролюваm= 0;и артеріальнl= 0;й тиск і, у разі необхідносm= 0;і, при підвищенні артеріальнl= 6;го тиску призн = 72;чати антигіпертk= 7;нзивну терапію. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; або при появ= 110; гіпертонічl= 5;ого кризу, незважаючи на проведення адекватної антигіпертk= 7;нзивної терапії, слі= 076; розглянути питання про тимчасове або повне припинення лікування сорафенібоl= 4; (див. розділ «Побічні реакції»).

Анев = 88;изми та розшаруванl= 5;я артерії

Застосуван&= #1085;я інгібіторіk= 4; VEGF у пацієнтів з артеріаль = 85;ою гіпертензіn= 8;ю або без неї може спричи = 85;ити утворення аневризм та/= 072;бо розшаруванl= 5;я артерії. Перед початком застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Сора = 92;енат цей ризик по= 090;рібно ретельно враховуватl= 0; у пацієнтів = 079; такими факторами ризику, як артеріальнk= 2; гіпертензі&#= 1103; або аневризма в анамнезі.=

Гіпоглікем&#= 1110;я

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібоl= 4;, спостерігаl= 3;ося зниження рівня глюкози у крові, у деяких випадках із клінічними симптомами та необхіднісm= 0;ю госпіталізk= 2;ції внаслідок втрати свідомості. = 059; разі розвитку симптоматиm= 5;ної гіпоглікемo= 0;ї слід тимчасово припинити лікування сорафенібоl= 4;. У пацієнтів = 110;з цукровим діабетом по = 90;рібно регулярно перевіряти &#= 1088;івень глюкози у крові для оцінки необхідносm= 0;і зміни дозування п = 88;отидіабети&#= 1095;них лікарських засобів.

Кровотечі

У пацієнтів, які застосо = 74;ували сорафеніб, спостерігаl= 3;ася підвищена частота розвитку артеріальнl= 0;х кровотеч. При появі будь-якої кровотечі, щ= 086; вимагає мед = 80;чного втручання, р= 077;комендуєть&= #1089;я розглянути питання про тимчасове припинення лікування сорафенібоl= 4; (див. розділ «Побічні реакції»). =

Ішемія та/або інфаркт міокарда<= /u>

У рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому пла = 94;ебо-контрол&= #1100;ованому дослідженнo= 0; (дослідженн= 03; 1) = 095;астота розвитку пов’язаних = 79; лікуванням випадків ішемії/інфа = 88;кту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібоl= 4; (4,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). У дослідженнo= 0; 3 випадки ішемії/інфа = 88;кту міокарда виникали з ч= 072;стотою 2,7 % у групі, де застосовувk= 2;ли сорафеніб, порівняно з 1,3= % у плацебо-гру = 87;і. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесениl= 4; інфарктом міокарда були виключені з цих дослідж = 77;нь. При виникненні ішемії та/аб= 086; інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточ = 85;о припинити т = 77;рапію сорафенібоl= 4; (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Подовження інтервалу QT

Со = 88;афеніб може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»), що може бути причиною підвищеногl= 6; ризику шлуночковиm= 3; аритмій. Слі= 076; з обережніс = 90;ю застосовувk= 2;ти сорафеніб пацієнтам і = 79; подовженим інтервалом QT або тим, у кого він мож= 077; розвинутисn= 3;, наприклад пацієнтам і = 79; вродженим синдромом подовженогl= 6; інтервалу QT, які отримують високі кумулятивнo= 0; дози антрацикліl= 5;ів, застосовуюm= 0;ь певні проти = 72;ритмічні засоби або інші лікарські засоби з відомою здатністю подовжуватl= 0; інтервал QT, та пацієнтам і = 79; розладами електролітl= 5;ого балансу, так= 080;ми як гіпокаліємo= 0;я, гіпокальціn= 8;мія або гіпомаг = 85;езіємія. П= ;ри застосуванl= 5;і сорафенібу таким паціє = 85;там необхідно проводити періодичниl= 1; контроль рівня електролітo= 0;в плазми кров= 10; (магній, калій, кальц= 110;й).

Перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту

Пр = 86; розвиток перфорацій шлунково-ки = 96;кового тракту як побічної ді= 11;, яка виникає нечасто, повідо= млялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію сорафенібоl= 4;. У деяких випадках во = 85;и не були пов’язані з наявністю внутрішньоm= 5;еревної пухлини. При появі перфорацій = 90;ерапію сорафенібоl= 4; слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдр= 086;м лізису пухлини (СЛП)

Під час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня за пацієнтами, які застосо = 74;ували сорафеніб, повідомлялl= 6;ся про випадки СЛП, деякі з н&= #1080;х були летальними. Фактори ризику розвитку СЛ = 55; включають високе пухлинне навантаженl= 5;я, наявну хронічну ниркову недостатніl= 9;ть, олігурію, зневодненнn= 3;, артеріальн&= #1091; гіпотензію та кислу реакцію сеч= 10;. За станом таких паціє = 85;тів слід уважно спостерігаm= 0;и та негайно лікувати за клінічними показаннямl= 0;, також потрібно розглянути можливість профілактиm= 5;ної гідратації.

Пацієнти з печінково= 02; недостатніl= 9;тю

Ві = 76;сутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю класу C (тяжкого сту= 087;еня) за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю. Експозиція може бути підвищена у пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю тяжкого ступеня, оскільки сорафеніб виводиться = 87;ереважно печінкою (див. розділи &= laquo;Фармаколог= ;ічні властивостo= 0;» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Одночасне застосуванl= 5;я з варфарино = 84;

Пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і варфарину і сорафенібу = 91; деяких пацієнтів повідомлялl= 6;ся про нечасті епізоди кровоточивl= 6;сті або підвище = 85;ня МНВ. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролюваm= 0;и протромбінl= 6;вий час, МНВ, спостерігаm= 0;и за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» та «Побічні реакції»).

Ускладненн&#= 1103; при загоєнн= 10; ран

Не проводили окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення великих хірургічниm= 3; втручань ре = 82;омендуєтьс&#= 1103; тимчасове припинення терапії сорафенібоl= 4;. Кількість клінічних спостережеl= 5;ь, що стосуються відновленнn= 3; прийому сор = 72;фенібу після хірургічниm= 3; втручань, не= 079;начна. Тому рішенн= 03; про відновленнn= 3; терапії препаратом після великих хірургічниm= 3; втручань ма= 08; ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці післяопераm= 4;ійного періоду.

Пацієнт&= #1080; літнього віку

По = 74;ідомлялося про випадки ниркової не = 76;остатності. Слід проводити моніторинг функції нирок.

Медикам&= #1077;нтозні взаємодії<= /span>

Рекоме= 085;дується з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти сорафеніб з= 10; сполуками, щ= 086; метаболізуn= 2;ться/ виводяться переважно з = 72; допомогою UGT1A1 (наприклад, іринотекан) або UGT1A9 (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Рекоме= 085;дується з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти сорафеніб т = 72; доцетаксел (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одноча= 089;не застосуванl= 5;я неоміцину або інших ан= 090;ибіотиків, що спричиня= 08; значне порушення екологічноk= 5;о балансу шлунково-ки = 96;кової мікрофлори, може призвести д = 86; зниження біодоступнl= 6;сті сорафенібу (див. розділ «Взає= 084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Перед початком курсу лікування антибіотикk= 2;ми слід прийняти до уваги ризик зниження концентрацo= 0;ї сорафенібу.

Підвище&= #1085;ий рівень летальностo= 0; зафіксован&#= 1086; у пацієнтів = 110;з плоскоклітl= 0;нним раком леген= 00; при застосу = 74;анні сорафенібу = 91; комбінації = 79; хіміотерапk= 7;втичними засобами, що містять платину. У двох рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х пацієнтів і = 79; недрібноклo= 0;тинним раком леген= 00; у підгрупі пацієнтів з плоскоклітl= 0;нним раком леген= 00;, які отримували терапію сорафенібоl= 4; додатково д = 86; терапії карбоплатиl= 5;ом/паклітак&#= 1089;елом, загальний показник виживаностo= 0; становив 1,81 (95 % ДІ 1,19; 2,74) та додатково д = 86; терапії гемцитабінl= 6;м/цисплатин&#= 1086;м – 1,22 (95 % ДІ 0,82; 1,80). Відсутнє домінуваннn= 3; окремих при = 95;ин летальностo= 0;, але підвищена частота дих = 72;льної недостатноl= 9;ті, кровотечі т = 72; побічні реакції, викликані інфекціями, = 089;постерігал&= #1080;ся у пацієнтів, які отримув = 72;ли сорафеніб додатково д = 86; хімі = 86;терапевтич&#= 1085;их засобів, що містять пла = 90;ину.

Застережен&#= 1085;я щодо окреми = 93; захворюванn= 0;

Диф= 077;ренційован&= #1080;й рак щитопод= 10;бної залози (ДРЩЗ)

Лі = 82;арю рекомендовk= 2;но провести ретельну оц= 10;нку прогнозу дл= 03; кожного пацієнта, беручи до уваги макси = 84;альний розмір патологічнl= 0;х змін (див. роз&= #1076;іл «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»), пов’язані з= 10; захворюванl= 5;ям симптоми (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;») та швидкіст= 00; прогресуваl= 5;ня перед початком терапії. Вив= 095;ення підозрюванl= 0;х побічних реакцій мож = 77; вимагати тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я або зниженн= 03; дози сорафенібу. = 059; процесі дослідженнn= 3; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;») 37 % пацієнтів припинили застосуванl= 5;я і 35 % мали зниження до = 79;ування у першому циклі терапії сорафенібоl= 4;. Зниження дози було частково успішним дл= 03; полегшення побічних реакцій. Том= 091; рекомендовk= 2;но проведення повторної оцінки співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к сорафенібу, беручи до уваги проти = 87;ухлинну активність та переносиміl= 9;ть.

Кро= 074;отечі при ДРЩЗ

Па = 94;ієнтам із ДРЩЗ пере= 076; початком терапії сорафенібоl= 4; слід провести локалізоваl= 5;у терапію тра = 93;еальної, бронхіальнl= 6;ї та езофагеа = 83;ьної інфільтрацo= 0;ї через потенційниl= 1; ризик розвитку кровотечі.=

Г= ;іпокальціє = 84;ія при ДРЩЗ

При застосуванl= 5;і сорафенібу пацієнтам і = 79; ДРЩЗ рекомендовk= 2;не ретельне спостережеl= 5;ня за рівнем кальцію у крові. У проц&#= 1077;сі клінічних досліджень гіпокальціn= 8;мія спостерігаl= 3;ася найчастіше = 10; перебіг її був найтяжчий у пацієнтів з ДРЩЗ, особливо у пацієнтів з = 075;іпопаратир&= #1077;оїдизмом в анамнезі порівняно з пацієнтами = 79; нирковокліm= 0;инним раком або гепатоцелюl= 3;ярною карциномою. Гіпокальціn= 8;мія ІІІ і IV ступеня спостерігаl= 3;ася у 6,8 % та 3,4 % пацієнтів з ДРЩЗ, які зас&#= 1090;осовували сорафеніб (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжку гіпок = 72;льціємію слід коригувати для попередженl= 5;я ускладнень, таких як подовження інтервалу QT або піруетн = 72; тахікардія (torsade de pointes) (див. підрозділ «Подовженнn= 3; інтервалу QT»).=

Суп= 088;есія тиреотропнl= 6;го гормону при ДРЩЗ

У п= 088;оцесі дослідженнn= 3; у пацієнтів, які застосо = 74;ували сорафеніб, початковий рівень тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) &= #1073;ув менше 0,5 мОД/л. = 59; пацієнтів з ДРЩЗ, які отримують терапію сорафенібоl= 4;, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; контроль рівня ТТГ.

Нир= 082;овоклітинн&= #1080;й рак

Па = 94;ієнти з високим ризиком згідно з прогностичl= 5;ою групою Меморіальнl= 6;го онкологічнl= 6;го центру Слоана-Кетт = 77;ринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не були включені до фази ІІІ клінічного дослідженнn= 3; нирковокліm= 0;инного раку (дослідженн= 03; 1 у розділі «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»), співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к сорафенібу для цієї групи пацієнтів н = 77; оцінювалосn= 3;.

Допо= міжні речовини<= /u>

Це = 81; лікарський засіб містить мен = 96; ніж 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; мілілітр, тобто практично н = 77; містить натрію.

З= ;астосуванн= 03; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Ваг= 110;тність. Відсутні дані щодо застосуванl= 5;я сорафенібу вагітним жінкам. Досл= 110;дження на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, включаючи розвиток ма = 83;ьформацій (див. розділ «Фарм= 072;кологічні властивостo= 0;»). У процесі досліджень на щурах сорафеніб т = 72; його метабо = 83;іти проникали через плаценту; очікується, що сорафені = 73; спричиняє шкідливий вплив на плід.

Сора= 092;еніб не слід застосовувk= 2;ти у період ваг= 110;тності, окрім випадків явної необхідносm= 0;і та після ретельної оцінки спів = 74;ідношення користь для матері та ри= 079;ик для плода.

Жінк= 080; репродуктиk= 4;ного віку мають знати про необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї під час терапії сорафенібоl= 4;.

Лак= 090;ація. Невідомо, чи екскретуєтn= 0;ся сорафеніб у грудне молоко людини. У про&#= 1094;есі досліджень на тваринах сорафеніб та/або його метаболіти екскретуваl= 3;ися у молоко. Оскі = 83;ьки сорафеніб може негативно впливати на ріст та розвиток немовлят (див. розділ «j= 0;армакологі= 095;ні властивостo= 0;»), слід розглянути питання про припинення = 75;рудного вигодовуваl= 5;ня під час терапії сор = 72;фенібом.

Фертиль&= #1085;ість. Результати досліджень на тваринах вказують на те, що сорафеніб може знижув = 72;ти фертильнісm= 0;ь у жінок та чоловіків (див. розділ «j= 0;армакологі= 095;ні властивостo= 0;»).

Контрац&= #1077;пція

Жінки. Застосув = 72;ння лікарськогl= 6; засобу Сорафе= натможе спричинити шкідливий вплив на плі= 076; при застосуванl= 5;і вагітними жінками. Жo= 0;нки репродуктиk= 4;ного віку мають знати про необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї під час терапії пре = 87;аратом та протягом 6 місяців після засто = 89;ування останньої дози лікарськогl= 6; засобу Сорафе= нат.

&#= 1063;оловіки. На основі дани = 93; генотоксичl= 5;ості та даних репродуктиk= 4;них досліджень на тваринах чоловіки, партнерки яких є жінками репродуктиk= 4;ного віку або вагітними, мають знати = 087;ро необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї під час терапії пре = 87;аратом С= ;орафенат та протягом 3 місяців після застосуванl= 5;я останньої д = 86;зи даного ліка = 88;ського засобу.

З= ;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Не проводилосn= 3; вивчення впливу сорафенібу на швидкіст= 00; реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;. Про випадки впливу сорафенібу на швидкіст= 00; реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0; не повідомлялl= 6;ся.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лі = 82;ування має проходити під спостережеl= 5;ням лікаря із досвідом протираковl= 6;ї терапії.

Дозуван&= #1085;я

Ре = 82;омендована добова доза сорафенібу для доросли = 93; становить 400 мг (2 таблетки по   200 мг) 2 рази на добу (еквівалент = 85;о загальній д = 86;бовій дозі 800 мг).

Ку = 88;с лікування повинен тривати до тих пір, поки відзначаєтn= 0;ся клінічна ефективнісm= 0;ь препарату або до появи тяжких токсичних реакцій.

Коригув&= #1072;ння дозування<= /span>

Вl= 0;вчення підозрюванl= 0;х побічних реакцій мож = 77; потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; припинення терапії або зниження дози сорафенібу.

У разі необхідносm= 0;і зниження дози під час терапії ГКЦ та НКР доза препарату Сорафенат може бути знижена до 2 таблеток по 200 мг сорафені = 73;у 1 раз на добу (див. розділ «Осоk= 3;ливості застосуванl= 5;я»).

Яl= 2;що зниження дози необхідне під час тера= 087;ії ДРЩЗ, доза препарату Сорафенат може бути знижена до 600 мг сорафені = 73;у на добу з розділеним застосуванl= 5;ям (2 таблетки по = 200 мг і 1 таблетка по 200 мг з інтервалом = 79;астосуванн&#= 1103; 12 годин).

Яl= 2;що необхідне додаткове зниження дози, то дозу препарату Сорафенат &= #1084;ожна зменшити до 400 мг сорафенібу на добу з розділеним застосуванl= 5;ям (2 таблетки по = 200 мг з інтервалом застосуванl= 5;я 12 годин). За необхідносm= 0;і можливе подальше зниження дози до 1 таблетки по 200 мг на добу. Після поліпшення негематолоk= 5;ічних побічних реакцій доз = 91; препарату С = 86;рафенат можна збільшуватl= 0;.

Пацієнти літнього ві = 82;у

Нk= 7;має необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози пацієн = 90;ам літнього віку (віком від 65 років).

Ниркова недостатніl= 9;ть

Нk= 7;має необхідносm= 0;і в коригуван = 85;і дози пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Від= 089;утні дані для пацієнтів, які потребу= 02;ть діалізу (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Рk= 7;комендован= 086; проводити моніторинг балансу рідини та електролітo= 0;в пацієнтам з = 085;ирковою дисфункцієn= 2;.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Нk= 7;має необхідносm= 0;і в коригуван = 85;і дози пацієнтам з печінковою недостатніl= 9;тю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю. відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю класу C (тяжкого сту= 087;еня) за класифікацo= 0;єю Чайлда -П’ю (див. розділи <= /span>&l= aquo;Фармаколог= ічні властивостo= 0;» та «Особли&#= 1074;ості застосуванl= 5;я»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Дl= 3;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Рекоменду= 08;ться приймати сорафеніб без вживанн= 03; їжі або з їжею з низьким/сер = 77;днім вмістом жир = 91;. Якщо пацієн = 90; має намір приймати їж = 91; з високим вмістом жир = 91;, то таблетку = 089;орафенібу слід прийняти щона = 81;менше за 1 годину до = вживання їжі або чере= 079; 2 години після їди. Таблетку сл= 10;д запити склянкою води.

<= /span>

Д= ;іти.

Безпек= 072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату С = 86;рафенат дітям не встановленo= 0;. Дані відсутні.

П&= #1077;редозуванн= ;я.

Специф= 110;чної терапії при передозуваl= 5;ні сорафенібоl= 4; не існує.

Найвищ= 072; доза сорафенібу, що досліджуваl= 3;ась клінічно, становить 800 мг 2 рази на добу. До побічних реакцій, що спостерігаl= 3;ися при цій дозі, належали в основному діарея та шкірні реакції. У разі підозр = 80; на передозу = 74;ання застосуванl= 5;я сорафенібу слід призупинитl= 0; та, у разі необхідносm= 0;і, призначити симптоматиm= 5;ну терапію.

=

Побі = 95;ні реакції.

Найб= 110;льш важливими серйозними побічними реакціями були інфарк = 90; міокарда/іш = 77;мія, перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту, меди= 082;аментозний гепатит, кро= 074;отечі, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;/гіпертоніч&#= 1085;ий криз.

Найч= 072;стішими побічними реакціями були діарея, втомлюваніl= 9;ть, інфекційні захворюванl= 5;я, алопеція, долонно-під = 86;шовний синдром (відповідає синд = 88;ому долонно-пі= дошовної еритродизеl= 9;тезії згідно з класифікацo= 0;єю MedDRA) та висипанн= 03;.

Побі= 095;ні реакції, що спостерігаl= 3;ися у процесі багатоцентl= 8;ових клінічних досліджень = 72;бо у післяреєстl= 8;аційний період, наведено у таблиці 2 за системами органів (згід = 85;о з класифікацo= 0;єю MedDRA) і частотою. Частота визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (= ³1/= 10), часто (³<= /span>1/= 100 до <1/10), нечасто= (= ³ 1= /1000 до <1/100), рідко (= ³1/= 10000 до <1/1000), частотk= 2; невідома (не може бути встановленl= 6; з наявних даних).

У кожній груп= 10; побічні реакції представлеl= 5;о у порядку зменшення ї = 93; серйозностo= 0;.

            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;     Таблиц= ;я 2

Побі= 095;ні реакції, що спостерігаl= 3;ися у процесі багатоцентl= 8;ових клінічних досліджень = 72;бо у післяреєстl= 8;аційний період

С= 080;стеми органів

Д= 091;же часто

Ч= 072;сто

Н= 077;часто

Р= 110;дко

Ч= 072;стота невідома

Інфекці= ;ї та інвазії

інфекці= ;ї

фолікул= ;іт

З боку крові та лімфатично= 111; системи

лімфопе= ;нія

лейкопе= ;нія, нейтропені= 103;, анемія, тромбоцито= 087;енія

З боку імунної системи

реакції гіпер-чутли&#= 1074;ості (включаючи шкірні реакції та кропив’янк= 091;, анафілакти= 095;ні реакції)

ангіо-нk= 7;вротичний набряк

З боку ендокринно= 111; системи

гіпотир= ;оїдизм

гіперти= ;роїдизм

З боку харчування та метаболізм= 091;=

анорекс= ;ія, гіпофосфа-т&#= 1077;мія

гіпокал= ;ьціємія, гіпокалієм= 110;я, гіпонатріє= 084;ія, гіпоглікем= 110;я

дегідра= ;тація

синдром лізису пухлин

Психічн= ;і розлади

депресі= ;я

З боку нервової системи

перифер= ;ична сенсорна нейропатія, дисгевзія

оборотн= ;а лейко-енцеф&#= 1072;лопатія*

енцефало- = 87;атія°

З боку органів слуху

тинітус= ;

З боку серця

застійн= ;а серцева недостатні= 089;ть*, ішемія та інфаркт міокарда*

подовже= ;ння інтервалу QT

З боку судинної системи

кровоте= ;ча (включа-ючи шлунково-ки&#= 1096;кову*, дихальних шляхів* та крововилив у мозок), арте= ;ріальна гіпертензі= 103;

приливи= ;

гіперто= ;нічний криз*

аневриз= ;ми та розшару-ван&#= 1085;я артерії

Респіратор= ;ні, медіа-стина&#= 1083;ьні розлади, пат&= #1086;логія грудної клітки

ринорея= ;, дисфонія

стани, подібні до інтер-стиці&#= 1072;льного захворюван= 085;я легень* (пневмоніт, променевий пневмоніт, гостра дихальна недостатні= 089;ть)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

діарея, нудота, блювання, запор

стомати= ;т (включаючи сухість у ротовій пор&#= 1086;жнині та глосалгі&#= 1102;), диспепсія, дисфагія, гастроезо-ф&#= 1072;геальна рефлюксна хвороба

панкреа= ;тит, гастрит, перфорації шлунково-ки&#= 1096;кового тракту*

Гепато-k= 3;іліарні розлади

підвище= ;ння рівня білірубіну та жовтяниц&#= 1103;, холецистит, холангіт

медикам= ;ен-

тозний гепатит*

З боку шкіри та підшкірної клітковини

сухість шкіри, висипання, алопеція, долонно-під&#= 1086;шов-ний синдром**, еритема, свербіж

кератоа= ;кантома/ плоскокліт= 080;н-ний рак шкіри, ексфоліати= 074;ний дерматит, акне, відлущуван= 085;я шкіри, гіперкерат= 086;з

екзема, мультиформ= 085;а еритема

реактив= ;ація променевих опіків, дерматит, си&= #1085;дром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона, лейкоцито-к&#= 1083;астичний васкуліт, токсичний епідермаль-&#= 1085;ий некроліз*

З боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

артралг= ;ія

міалгія= ;, спазми м’язів

рабдомі= ;оліз

З боку ниро = 82; та сечовивід-н&#= 1080;х шляхів

ниркова недостатні= 089;ть, протеїнурі= 103;

нефроти= ;чний синдром

З боку репро-дукти&#= 1074;ної системи та м&= #1086;лочних залоз

еректил= ;ьна дисфункція

гінеком= ;астія

Розлади загального стану та у місці введе&#= 1085;ня

втомлюв= ;а-ність, біль (включаючи біль у ротов&= #1110;й порожнині, абдоміналь-&#= 1085;ий біль, біль у к= ;істках, у пухлині та головний біль), гарячк= а

астенія= ;, грипоподіб= 085;е захворюван= 085;я, запалення слизової оболонки

Дослідженн= ;я=

зниженн= ;я маси тіла, підвищення рівня аміла&#= 1079;и, підвищення рівня ліпази

транзит= ;орне підвищення рівня трансаміна= 079;

транзит= ;орне підвищення рівня лужної фосфатази у крові, відхилення від норми показників МНВ, відхилення від норми рівня протромбін= 091;

* Побічні реакції можуть мати загрозливі = 78;иттю або летальн= 10; наслідки. Такі явища спостерігаl= 3;ися нечасто або = 079; нижчою частотою, ні= 078; нечасто.

** Долоннl= 6;-підошовний синдром відповідає = 89;индрому доло&= #1085;но-підошовl= 5;ої еритродизеl= 9;тезії згідно з класифікацo= 0;єю MedDRA.

° Спостерігаl= 3;ися у післяреєстl= 8;аційний період.

Опис окремих побічних реакцій

Застійна серцева недостатніl= 9;ть

У про&#= 1094;есі клінічних досліджень про застійн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть повідомлялl= 6;сь як про побічну реакцію у 1,9 % пацієнтів, які застосо = 74;ували сорафеніб (N =3D 2276= ). У процесі дослідженнn= 3; 11213 (НКР) побічн= 110; реакції, що вказували н = 72; застійну серцеву недостатніl= 9;ть, спостерігаl= 3;ися у 1,7 % пацієнтіk= 4;, які застосо = 74;ували сорафеніб, т= 072; у 0,7 % пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо. У пр&#= 1086;цесі дослідженнn= 3; 100554 (ГЦК) такі побічні реакції спо = 89;терігалися у 0,99 % пацієнті = 74;, які застосо = 74;ували сорафеніб, т= 072; у 1,1 % пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо.

Додаткова інформація щодо окреми = 93; груп пацієнтів<= /span>

У про&#= 1094;есі клінічних досліджень окремі побічні реа = 82;ції, такі як долонно-під = 86;шовний синдром, діа= 088;ея, алопеція, зниження маси тіла, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, гіпокальціn= 8;мія та кератоак = 72;нтома/плоск&= #1086;клітинний рак шкіри, спостерігаl= 3;ися з вищою частотою у пацієнтів з диференційl= 6;ваним раком щитоп = 86;дібної залози порівняно з пацієнтами = 79; нирковокліm= 0;инним раком або гепатоцелюl= 3;ярною карциномою.

Відх= 080;лення від норми результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень = 91; пацієнтів з ГЦК (дослідж= 077;ння 3) та НКР (дослідженн= 03; 1)

Дm= 1;же часто спостерігаl= 3;ося підвищення рівня ліпаз = 80; та амілази. Підвищення рівня аміла = 79;и III і IV ступенів за СТСАЕ спостерігаl= 3;и у 11 % та 9 % пацієнтів групи застосуванl= 5;я сорафенібу = 91; дослідженнo= 0; 1 (НКР) та дослідженнo= 0; 3 (ГЦК) порівня&#= 1085;о зі 7 % та 9 % пацієнтів групи плацебо. Підвищення = 88;івня амілази III і IV ступенів за СТСАЕ спостерігаl= 3;и у 1 % та 2 % пацієнтів групи застосуванl= 5;я сорафенібу = 91; дослідженнo= 0; 1 та дослідженнo= 0; 3 порівняно з 3 % пацієнтів і = 79; групи плацебо. Панкреатит відзначено = 91; 2 з 451 пацієнта, який отримував сорафеніб (IV ступеня за класифікацo= 0;єю СТСАЕ) у дослідженнo= 0; 1, у 1 з 279 пацієнтів, які отримув = 72;ли сорафеніб у дослідженнo= 0; 3 (II-го ступеня з= ;а СТСАЕ), і в 1 з 451 пацієнта групи плацебо у дослідженнo= 0; 1 (II ступеня за СТСАЕ).

Гo= 0;пофосфатем= 110;я була дуже частим розладом і спостерігаl= 3;ася у 45 % і 35 % пацієнтів н = 72; тлі терапії сорафенібоl= 4; порівняно з 12 % і 11 % пацієнтів= ;, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; 1 і дослідженнo= 0; 3. Гіпофосфатk= 7;мія III ступеня за СТСАЕ (1–2 мг/дл= ;) у дослідженнo= 0; 1 виникала у 13 % пацієнтів групи застосуванl= 5;я сорафенібу та у 3 % пацієнтів групи плацебо, у дослідженнo= 0; 3 виникала у 11 % l= 7;ацієнтів групи застосуванl= 5;я сорафенібу = 90;а у 2 % пацієнтів групи плацебо. Не зареєстровk= 2;но випадків гіпофосфатk= 7;мії IV ступеня за СТСАЕ (< 1 мг/дл) ні у групі застосуванl= 5;я сорафенібу, = 085;і у групі плацебо у дослідженнo= 0; 1. У досліджен&= #1085;і 3 зареєстровk= 2;но один випадо = 82; у плацебо-гр= 091;пі. Механізм розвитку гіпофосфатk= 7;мії, пов’язаної із застосуванl= 5;ям сорафенібу, невідомий.=

У = ³ 5= % пацієнтів групи застосуванl= 5;я сорафенібу відзначалаl= 9;я лімфопенія = 90;а нейтропеніn= 3; III або IV ступен= 03; за СТСАЕ.

Гіпо= 082;аліємія спостерігаl= 3;ася у 12 % і 26,5 % пацієнm= 0;ів групи застосуванl= 5;я сорафенібу, порівняно з= 10; 7,5 % і 14,8 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; 1 і дослідженнo= 0; 3. У більшості = випадків гіпокаліємo= 0;я мала легкий характер (I та = II ступеня за СТСАЕ). Гіпокаліємo= 0;я III ступеня (6,0–7,0 мг/дл) відзначалаl= 9;я у 1,1 % та 1,8 % пацієнтів групи застосуванl= 5;я сорафенібу та у 0,2 % і 1,1 % паці= 08;нтів групи плацебо. Гіпокаліємo= 0;я IV ступеня (< 6,0 мk= 5;/дл) відзначалаl= 9;я у 1,1 % та 0,4 % пацієнтів групи засто = 89;ування сорафенібу та у 0,5 % і 0 % пацієнтів г = 88;упи плацебо у дослідженнo= 0; 1 і дослідженнo= 0; 3. Механізм розвитку гіпокаліємo= 0;ї, пов’язаної із застосуванl= 5;ям сорафенібу, невідомий.=

У дослідженнo= 0; 1 і дослідженнo= 0; 3 спостерігаl= 3;ося зниження рівня калію = 091; 5,4 % і 9,5 % пацієнтів г = 88;упи застосуванl= 5;я сорафенібу та у 0,7 % і 5,9 % паці= 08;нтів групи плацебо. У більшості випадків гіпокаліємo= 0;я мала легкий характер (1 ступеня за СТСАЕ). У цих дослідженнn= 3;х гіпокаліємo= 0;я ІІІ ступеня відзначалаl= 9;я у 1,1 % і 0,4 % пацієнтів групи застосуванl= 5;я сорафенібу та у 0,2 % і 0,7 % паці= 08;нтів групи плацебо. Повідомленl= 5;я про випадки гіпокаліємo= 0;ї IV ступеня відсутні.=

Відх= 080;лення від норми результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень = 91; пацієнтів з ДРЩЗ (дослідженн= 03; 5)

Гіпо= 082;аліємія спостерігаl= 3;ася у 35,7 % пацієнті = 74; групи застосуванl= 5;я сорафенібу порівняно з 11,= 0 % пацієнтів, які отримували плацебо. У бі&#= 1083;ьшості випадків гіпокаліємo= 0;я мала легкий характер. Гіпокаліємo= 0;я III ступеня відзначалаl= 9;я у 6,8 % пацієнтіk= 4; групи застосуванl= 5;я сорафенібу та у 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Гіпокаліємo= 0;я IV ступеня відзначалаl= 9;я у 3,4 % пацієнтіk= 4; групи застосуванl= 5;я сорафенібу = 90;а у 1,0 % пацієнтіk= 4; групи плацебо. Інш= 110; клінічно значущі відхилення від норми результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень, що спостері = 75;алися у дослідженнo= 0; 5, наведено у таблиці 3.

            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;     Таблиц= ;я 3

Відх= 080;лення від норми результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень = 91; пацієнтів з ДРЩЗ (дослід= 078;ення 5)

Результ= ;ати лабораторн= 080;х досліджень

Сорафk= 7;ніб (N =3D 207)

П= 083;ацебо (N =3D 209)

У= 089;і ступені

%

І= 030;І* ступінь

%

IV* ступінь

%

У= 089;і ступені %

І= 030;І* ступінь

%

IV* ступінь

%

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Анемія<= /o:p>

30,9<= /o:p>

0,5

0

23,4<= /o:p>

0,5

0

Тромбоц= ;итопенія=

18,4<= /o:p>

0

0

9,6

0

0

Нейтроп= ;енія

19,8<= /o:p>

0,5

0,5

12

0

0

Лімфопе= ;нія

42

9,7

0,5

25,8<= /o:p>

5,3

0

Розлади метаболізм= 091; та харчування

Гіпокал= ;іємія

17,9<= /o:p>

1,9

0

2,4

0

0

= Гіпофосфатk= 7;мія**

19,3<= /o:p>

12,6<= /o:p>

0

2,4

1,4

0

Гепатоб= ;іліарні розлади

Підвище= ;ння рівня білірубіну

8,7

0

0

4,8

0

0

Підвище= ;ння рівня АЛТ

58,9<= /o:p>

3,4

1,0

24,4<= /o:p>

0

0

Підвище= ;ння рівня АСТ

53,6<= /o:p>

1,0

1,0

14,8<= /o:p>

0

0

Дослідж= ;ення

Підвище= ;ння рівня амілази

12,6<= /o:p>

2,4

1,4

6,2

0

1,0

Підвище= ;ння рівня ліпази

11,1<= /o:p>

2,4

0

2,9

0,5

0

*З= агальні термінологo= 0;чні критерії небажаних явищ (СТСАЕ), версія 3.0.

** Меm= 3;анізм розвитку гіпофосфатk= 7;мії, пов’язаної із застосуванl= 5;ям сорафенібу, невідомий.=

Пові = 76;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Пові = 76;омлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг = 89;піввідноше&#= 1085;ня користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також паці= 108;нтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua

Терм= 10;н придатностo= 0;.

4 роки.

Умов = 80; зберігання.

З&= #1073;ерігати при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

<= /p>
Упак = 86;вка.

П= ;о 120 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці або по 10 таблеток у блістері, п&#= 1086; 6 блістерів в картонній коробці.

Категор&= #1110;я відпуску.=

За рецептом.=

Виробни&= #1082;.

Натко Фарма Лімітед.

&nb= sp;

М&= #1110;сцезнаходж= ;ення виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Ф&= #1072;рма Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509228, Індія.

С= 080;стеми органів	Д= 091;же часто	Ч= 072;сто	Н= 077;часто	Р= 110;дко	Ч= 072;стота невідома
Інфекці= ;ї та інвазії	інфекці= ;ї	фолікул= ;іт
З боку крові та лімфатично= 111; системи	лімфопе= ;нія	лейкопе= ;нія, нейтропені= 103;, анемія, тромбоцито= 087;енія
З боку імунної системи			реакції гіпер-чутли&#= 1074;ості (включаючи шкірні реакції та кропив’янк= 091;, анафілакти= 095;ні реакції)	ангіо-нk= 7;вротичний набряк
З боку ендокринно= 111; системи		гіпотир= ;оїдизм	гіперти= ;роїдизм
З боку харчування та метаболізм= 091;=	анорекс= ;ія, гіпофосфа-т&#= 1077;мія	гіпокал= ;ьціємія, гіпокалієм= 110;я, гіпонатріє= 084;ія, гіпоглікем= 110;я	дегідра= ;тація		синдром лізису пухлин
Психічн= ;і розлади		депресі= ;я
З боку нервової системи		перифер= ;ична сенсорна нейропатія, дисгевзія	оборотн= ;а лейко-енцеф&#= 1072;лопатія*		енцефало- = 87;атія°
З боку органів слуху		тинітус= ;
З боку серця		застійн= ;а серцева недостатні= 089;ть, ішемія та інфаркт міокарда		подовже= ;ння інтервалу QT
З боку судинної системи	кровоте= ;ча (включа-ючи шлунково-ки&#= 1096;кову, дихальних шляхів та крововилив у мозок), арте= ;ріальна гіпертензі= 103;	приливи= ;	гіперто= ;нічний криз*		аневриз= ;ми та розшару-ван&#= 1085;я артерії
Респіратор= ;ні, медіа-стина&#= 1083;ьні розлади, пат&= #1086;логія грудної клітки		ринорея= ;, дисфонія	стани, подібні до інтер-стиці&#= 1072;льного захворюван= 085;я легень* (пневмоніт, променевий пневмоніт, гостра дихальна недостатні= 089;ть)
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	діарея, нудота, блювання, запор	стомати= ;т (включаючи сухість у ротовій пор&#= 1086;жнині та глосалгі&#= 1102;), диспепсія, дисфагія, гастроезо-ф&#= 1072;геальна рефлюксна хвороба	панкреа= ;тит, гастрит, перфорації шлунково-ки&#= 1096;кового тракту*
Гепато-k= 3;іліарні розлади			підвище= ;ння рівня білірубіну та жовтяниц&#= 1103;, холецистит, холангіт	медикам= ;ен- тозний гепатит*
З боку шкіри та підшкірної клітковини	сухість шкіри, висипання, алопеція, долонно-під&#= 1086;шов-ний синдром**, еритема, свербіж	кератоа= ;кантома/ плоскокліт= 080;н-ний рак шкіри, ексфоліати= 074;ний дерматит, акне, відлущуван= 085;я шкіри, гіперкерат= 086;з	екзема, мультиформ= 085;а еритема	реактив= ;ація променевих опіків, дерматит, си&= #1085;дром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона, лейкоцито-к&#= 1083;астичний васкуліт, токсичний епідермаль-&#= 1085;ий некроліз*
З боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини	артралг= ;ія	міалгія= ;, спазми м’язів		рабдомі= ;оліз
З боку ниро = 82; та сечовивід-н&#= 1080;х шляхів		ниркова недостатні= 089;ть, протеїнурі= 103;		нефроти= ;чний синдром
З боку репро-дукти&#= 1074;ної системи та м&= #1086;лочних залоз		еректил= ;ьна дисфункція	гінеком= ;астія
Розлади загального стану та у місці введе&#= 1085;ня	втомлюв= ;а-ність, біль (включаючи біль у ротов&= #1110;й порожнині, абдоміналь-&#= 1085;ий біль, біль у к= ;істках, у пухлині та головний біль), гарячк= а	астенія= ;, грипоподіб= 085;е захворюван= 085;я, запалення слизової оболонки
Дослідженн= ;я=	зниженн= ;я маси тіла, підвищення рівня аміла&#= 1079;и, підвищення рівня ліпази	транзит= ;орне підвищення рівня трансаміна= 079;	транзит= ;орне підвищення рівня лужної фосфатази у крові, відхилення від норми показників МНВ, відхилення від норми рівня протромбін= 091;

Результ= ;ати лабораторн= 080;х досліджень	Сорафk= 7;ніб (N =3D 207)	П= 083;ацебо (N =3D 209)
У= 089;і ступені %	І= 030;І* ступінь %	IV* ступінь %	У= 089;і ступені %	І= 030;І* ступінь %	IV* ступінь %
З боку крові та лімфатично= 111; системи
Анемія<= /o:p>	30,9<= /o:p>	0,5	0	23,4<= /o:p>	0,5	0
Тромбоц= ;итопенія=	18,4<= /o:p>	0	0	9,6	0	0
Нейтроп= ;енія	19,8<= /o:p>	0,5	0,5	12	0	0
Лімфопе= ;нія	42	9,7	0,5	25,8<= /o:p>	5,3	0
Розлади метаболізм= 091; та харчування
Гіпокал= ;іємія	17,9<= /o:p>	1,9	0	2,4	0	0
= Гіпофосфатk= 7;мія**	19,3<= /o:p>	12,6<= /o:p>	0	2,4	1,4	0
Гепатоб= ;іліарні розлади
Підвище= ;ння рівня білірубіну	8,7	0	0	4,8	0	0
Підвище= ;ння рівня АЛТ	58,9<= /o:p>	3,4	1,0	24,4<= /o:p>	0	0
Підвище= ;ння рівня АСТ	53,6<= /o:p>	1,0	1,0	14,8<= /o:p>	0	0
Дослідж= ;ення
Підвище= ;ння рівня амілази	12,6<= /o:p>	2,4	1,4	6,2	0	1,0
Підвище= ;ння рівня ліпази	11,1<= /o:p>	2,4	0	2,9	0,5	0