ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікар=
ського
засобу
ЕЛЮКСА®
(ELUXA)
Склад:
діюча речовина: apixaban;
1 таблетка містить 5 мг апіксабану;
допоміжні речовини:
плівкова оболонка:
Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властиво=
сті:
таблетки кругло=
ї форми,
двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до темно-рожевого кольор=
у.
Фармакот=
ерапевтична група. Антитромботичні лікар=
ські
засоби.
Прямі інгібітори фактора Ха.
Код АТХ B01 AF02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії.
Апік=
сабан є потужним оборотним прямим та високоселективн=
им
інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну
ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з
тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність=
протромбінази. Апіксабан =
не
впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує
процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення=
фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню
тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану
на тваринах показали ефективність антитромботичної
дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прий=
омі
в дозах, які не порушували процесів гемостазу.
Фармакодинамічні ефекти.
Фарм=
акодинаміка апіксабану відображає його механізм дії
(пригнічення фактора Xa). В результаті
пригнічення фактора Х=
а
апіксабан збільшує значення таких показників як=
протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване
співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопл=
астиновий
час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показни=
ках
згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та
надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки=
фармакодинамічних властивостей а=
піксабану.
Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксаба=
н
знижував ендогенний потенціал тромбіну – кількісний показник утворення тром=
біну
у плазмі крові людини.
Апік=
сабан також проявляє активність щодо пригнічення фак=
тора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної актив=
ності фактора Ха за резуль=
татами
оцінки із застосуванням різних комерційних тест-систем для виявлення
пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних тест-систем
відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу=
Rotachrom® heparin
(результати наведено нижче). Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апі=
ксабану
у плазмі крові. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, і
максимальна активність щодо пригнічення фактора=
Ха спостерігається під час досягнення пікових концент=
рацій апіксабану у плазмі крові. Взаємозв’язок між концентр=
ацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригніче=
ння фактора Ха має прибл=
изно
лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану<=
/span>.
Таблиця 1 (див. ни=
жче)
демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та анти-Ха
активність для кожного показання. У пацієнтів із фібриляцією передсердь, як=
им
застосовували апіксабан для профілактики інсуль=
тів та
системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне
коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовува=
ли апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) т=
а тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілакти=
ки
рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між
піковим та мінімальним рівнями.
Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану=
та активність щодо пригнічення фактора
=
=
Таблиця 1
|
Дозування |
Апіксабан Cmax (нг/мл) |
Апіксабан Cmin (нг/мл) |
Максимальна активність апіксабану що=
до
пригнічення фактора Xa
(МО/мл) |
Мінімальна активність апіксабану щодо
пригнічення фактора Xa
(МО/мл) |
|
Медіана [5-й, 95-й перцентиль] |
||||
|
Профілактика інсультів та системної емболії у=
пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсе=
рдь |
||||
|
2=
,5 мг
2 р. д.* |
1=
23
[69, 221] |
79
[34, 162] |
1=
,8
[1,0; 3.3] |
1=
,2
[0,51; 2,4] |
|
5=
мг
2 р. д. |
1=
71
[91, 321] |
1=
03
[41, 230] |
2=
.6
[1,4; 4.8] |
1=
,5
[0,61; 3,4] |
|
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика
рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) |
||||
|
2=
,5 мг
2 р. д. |
67
[30, 153] |
32
[11, 90] |
1,0 [0,46; 2,5] |
0,49 [0,17; 1,4] |
|
5=
мг
2 р. д. |
1=
32
[59, 302] |
63
[22, 177] |
2,1 [0,91; 5,2] |
1,0 [0,33; 2,9] |
|
1=
0 мг
2 р. д. |
2=
51
[111, 572] |
1=
20
[41, 335] |
4,2 [1,8; 10,8] |
1,9 [0,64; 5,8] |
* Дозування для популяції
корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози в дослідженні
ARISTOTLE..
2 р. д. –
2 рази на добу.
Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів
експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції <=
span
class=3DSpellE>апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення
(наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), м=
ожна
використати метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom®.
Клінічна ефективність=
та
безпека.
Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів із
неклапанною фібриляцією передсердь (НФП).
У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апікс=
абан
порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан порівняно з ацетилсаліциловою кислотою) бул=
о рандомізовано 23 799 пацієнтів, з яких 11 927 - у гру=
пи
лікування апіксабаном. Програму було розроблено=
таким
чином, щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану
для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП та наявні=
стю
одного або декількох додаткових факторів ризику, а саме:
• наявність в анамнезі інсульту або транзиторної
ішемічної атаки (ТІА);
• вік ≥ 75 років;
• артеріальна гіпертензія;
• цукровий діабет;
• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією
NYHA).
Дослідження ARISTOTLE.
У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано=
18 201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого
лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази =
на добу
(або для деяких пацієнтів (4,7 %) 2,5 мг 2 рази на добу, див.
розділ «Спосіб застосування та дози»), або варфарином<=
/span>
(цільовий рівень МНС у межах 2,0–3,0). Пацієнти отримували досліджуваний пр=
епарат
у середньому протягом 20 місяців. Середній вік учасників становив 69,1 року,
середній індекс CHADS2 – 2,1. В анамнезі 18,9 % пацієнтів б=
ув
інсульт або ТІА.
У цьому дослідженні лікування апіксабаном
забезпечувало статистично значущу перевагу за первинною кінцевою точкою
профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (=
див.
таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину.
Ефективність у пацієнтів з фібри=
ляцією
передсердь, які брали участь
у дослідженні ARISTOTLE
=
=
Таблиця 2
|
Показник |
Апік=
сабан N=3D9120 n ( %/рік) |
Варф=
арин N=3D9081 n ( %/рік) |
Співвідношення ризиків (95 % ДІ) |
Значення р |
|
Інсульт або системна емболія |
212 (1,27) |
265 (1,60) |
0,79 (0,66; 0,95) |
0,0114 |
|
Ішемічний або неуточнений інсульт |
162 (0,97) |
175 (1,05) |
0,92 (0,74; 1,13) |
|
|
Геморагічний інсульт |
40 (0,24) |
78 (0,47) |
0,51 (0,35; 0,75) |
|
|
Системна емболія |
15 (0,09) |
17 (0,10) |
0,87 (0,44; 1,75) |
|
У пацієнтів, які були розподілені у групу лікування варфарином,
медіана часу у відсотках в межах терапевтичного інтервалу (МНС 2,0–3,0)
становила 66 %.
Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсул=
ьту
та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарино=
м)
при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого
Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної летальнос=
ті
вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіп=
отез
для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних
кінцевих точок сильної кровотечі та загальної летальності також була отрима=
на
статистично значуща перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному
контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної летальності зменшувалис=
я.
Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у досліджен=
ні
ARISTOTLE
=
=
Таблиця 3
|
Показник |
Апік=
сабан N =3D 9088 n ( %/рік) |
Варф=
арин N =3D 9052 n ( %/рік) |
Співвідношення ризиків (95 % ДІ) |
Значення р |
|
Кінцеві точки кровотечі |
||||
|
Сильні* |
327 (2,13) |
462 (3,09) |
0,69 (0,60; 0,80) |
<0,0001 |
|
Летальні |
10 (0,06) |
37 (0,24) |
|
|
|
Внутрішньочерепні |
52 (0,33) |
122 (0,80) |
|
|
|
Сильні + КВНК |
613 (4,07) |
877 (6,01) |
0,68 (0,61; 0,75) |
<0,0001 |
|
Усі випадки |
2356 (18,1) |
3060 (25,8) |
0,71 (0,68; 0,75) |
<0,0001 |
|
Інші кінцеві точки |
||||
|
Загальна летальність |
603 (3,52) |
669 (3,94) |
0,89 (0,80; 1,00) |
0,0465 |
|
Інфаркт міокарда |
90 (0,53) |
102 (0,61) |
0,88 (0,66; 1,17) |
|
*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариств=
а з
вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).
Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у досліджен=
ні
ARISTOTLE становила 1,8 % при застосуванні апікса=
бану
та 2,6 % при застосуванні варфарину.
Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгр= упи за такими показниками як індекс CHADS2, вік, маса тіла, стать, с= тан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, ТІА та діабету) узгоджувалися= з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження. <= o:p>
Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією =
ISTH
(включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та
кровотечі з прямої кишки) становила 0,76 % на рік при застосуванні
Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах
(включаючи підгрупи за такими показниками як індекс CHADS2, вік,
маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність в анамнезі інсульту, ТІА та
діабету) узгоджувалися з результатами загальної популяції.
Дослідження AVERROES.
Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано<=
/span>
5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами
вітаміну К (АВК). Учасники дослідження були розподілені у групу лікування <=
span
class=3DSpellE>апіксабаном по 5 мг двічі на добу (або для деяких
пацієнтів (6,4 %) по 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб
застосування та дози») або ацетилсаліциловою кислотою (АСК). АСК застосовув=
али
1 раз на добу у дозі 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %),
243 мг (2,1 %) або 324 мг (6,6 %). Величину дози визнач=
ав
дослідник. Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом=
14
місяців. Середній вік учасників становив 69,9 року, середній індекс CHADS
Зазвичай до причин неможливості лікування АВК відносили:
неможливість/низьку імовірність досягнення необхідних рівнів МНС у необхідн=
ий
термін (42,6 %), відмову пацієнта від лікування АВК (37,4 %), інд=
екс
CHADS2 =3D 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікув=
ання АВК
(21,3 %), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із
застосування АВК (15 %) та складність/прогнозовану складність виходу н=
а зв’язок з пацієнтом у випадках необхідності негайної зміни дозування (11,7=
%).
Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями
незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти інсульту та
системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.
Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у досліджен=
ні
AVERROES становила 1,5 % при застосуванні апіксаб=
ану
та 1,3 % при застосуванні АСК.
У цьому дослідженні лікування апіксабаном
забезпечувало статистично значущу перевагу за первинною кінцевою точкою
профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи систе=
мної
емболії (див. таблицю 4) порівняно із застосуванням АСК.
Ключові результати ефективності для пац=
ієнтів
із фібриляцією передсердь,
що
брали участь у дослідженні AVERROES
=
Таблиця&nbs=
p;4
|
Показник |
Апік=
сабан N =3D 2807 n ( %/рік) |
АСК N =3D 2791 n ( %/рік)=
|
Співвідношення ризиків=
(95 % ДІ)<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> |
Значення р |
|
Інсульт або системна емболія* |
51 (1,62) |
113 (3,63) |
0,45 (0,32; 0,62) |
<0,0001 |
|
Ішемічний або неуточнений інсульт |
43 (1,37) |
97 (3,11) |
0,44 (0,31; 0,63) |
|
|
Геморагічний інсульт |
6 (0,19) |
9 (0,28) |
0,67 (0,24; 1,88) |
|
|
Системна емболія |
2 (0,06) |
13 (0,41) |
0,15 (0,03; 0,68) |
|
|
Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або летальний наслідок від
захворювання судин*† |
132 (4,21) |
197 (6,35) |
0,66 (0,53; 0,83) |
0,003 |
|
Інфаркт міокарда |
24 (0,76) |
28 (0,89) |
0,86 (0,50; 1,48) |
|
|
Летальний наслідок від захворювання судин |
84 (2,65) |
96 (3,03) |
0,87 (0,65; 1,17) |
|
|
Загальна летальність† |
111 (3,51) |
140 (4,42) |
0,79 (0,62; 1,02) |
0,068 |
* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробле=
ної
таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.
† Вторинна кінцева точка.
Статистично значуща різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні=
апіксабану та АСК була відсутня.
Пацієнти=
із НФП
із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкі=
рному коронарному втручанню (ЧКВ)
Дослідження AUGUSTUS – відкрите рандомізоване
контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2
Пацієнтів до 14 діб після ГКС та=
/або
ЧКВ рандомізували
для отримання апіксабану у дозі 5 мг
двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом або більше
критеріям зниження дози; 10 % отримували нижчу дозу) або АВК та АСК (8=
1 мг
раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 року, 94&nbs=
p;% рандомізованих пацієнтів мали бал > 2 за шкалою CHA2DS2-VASc і 47 % пацієнтів мали бал
> 3 за шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізован=
их
для отримання АВК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2–3)
становила 56 %, при чому 32 % мали час менше ЧТД і 12 % мали=
час
більше ЧТД.
Первинною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою
була велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксаба=
ну
та АВК первинна кінцева точка – велика або невелика клінічно значуща кровот=
еча
за критеріями ISTH через 6 місяців – відзначалась у
241 (10,5 %) і 332 (14,7 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК (ВР =3D 0,69, 95 % ДІ: 0,58, 0=
,82,
2-стороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для
вищої ефективності). Для АВК додат=
ковий
аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч бу=
ла
асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота
кровотеч була однаковою при порівнянні застосування апіксабану =
i=
з застосуванням АВК у підгрупі у найвищому квартилі ЧТД. При порівнянні АСК із плацебо первинна
кінцева точка – масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критері=
ями ISTH через 6 місяців – відзначалась у 367 (16,1 %=
) і
204 (9,0 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та
плацебо (ВР =3D 1,88, 95 % ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р<0,0001).
Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном,
велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 157 (13,7 %=
) і
84 (7,4 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. У пацієнтів, =
які
отримували лікування АВК, велика або невелика клінічно значуща кровотеча
наставала у 208 (18,5 %) та 122 (10,8 %) пацієнтів відповідно у
групах АСК та плацебо.
Інші ефекти лікування оцінювали =
як
вторинну мету дослідження із комбінованими кінцевими точками.
При порівнянні апіксабану
з АВК комбінована кінцева точка – летальний наслід=
ок або
повторна госпіталізація – відзначалась у 5=
41
(23,5 %) та 632 (27,4 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК. Комбінована кінцева точка – леталь=
ний
наслідок або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуля=
ризація)
– відзначалась у 170 (7,4 %) та 182 (7,9 %) пацієнтів відповідно у
групах апіксабану та АВК.
При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка – летальний насл=
ідок
або повторна госпіталізація відзначалась у 604 (26,2 %) та 569 (24,7&n=
bsp;%)
пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка – л=
етальний
наслідок або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуля=
ризація)
– відзначалась у 163 (7,1 %) та 189 (8,2 %) пацієнтів відповідно у
групах АСК та плацебо.
Пацієнти, яким проводять кардіоверсію
EMANATE – відкр=
ите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500
пацієнтів із НФП, які не приймали антикоагулянти або отримували лікування м=
енше
48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверс=
ії.
Рандомізацію пацієнтів було проведено у спів=
відношенні
1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин=
та/або
АВК для профілактики серцево-судинних подій. Електричну та/або фармакологіч=
ну кардіоверсію проводили після принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на добу (або по 2,5 мг двіч=
і на добу
в окремих пацієнтів*) або принаймні через 2 години після 10 мг навантажувал=
ьної
дози (або 5 мг навантажувальної дози в окремих пацієнтів)*, якщо було необх=
ідно
провести кардіоверсію раніше (* див. розділ «Сп=
осіб
застосування та дози»).
У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти
отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11
отримували дозу 5 мг).
У групі лікування апіксабаном (n =3D 753) н=
е було
інсультів (0 %), у групі лікування гепарином та/або АВК (n =3D 747, RR=
0,00,
95 % CI 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80 %) інсультів.
Летальний наслідок (без уточнення причин) спостерігали у 2 пацієнтів (0=
,27 %)
у групі лікування апіксабаном та у 1 пацієнта (=
0,13 %)
у групі лікування гепарином та/або АВК. Про випадки системної емболії не
повідомляли.
Випадки сильних та клінічно важливих несильних кровотеч спостерігали у 3
(0,41 %) та 11 (1,50 %) пацієнтів відповідно у групі лікуван=
ня апіксабаном порівняно з 6 (0,83 %) та 13 (1=
,80 %)
пацієнтами у групі лікування гепарином та/або АВК.
Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та без=
пеку
між групами лікування апіксабаном та гепарином =
та/або
АВК під час кардіоверсії.
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА =
(ВТЕл).
Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапари=
ном/варфарином, AMPLIFY-EXT: апіксаб=
ан
порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та
безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА
(AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ =
та/або
ТЕЛА після 6–12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулян=
тів
(AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими=
подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що
проводилися з участю пацієнтів із симптоматичним проксимальним ТГВ або
симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності
оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.
Дослідження
AMPLIFY.
У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були ра=
ндомізовані
у групу лікування апіксабаном перорально
по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням=
апіксабану перорально по
5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу під=
шкірно
протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС ³<=
/span> 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0–3,0)
Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані=
явища
венозної тромбоемболії (ВТЕ).
Для пацієнтів, які увійшли до групи варфарину,
середній відсоток ЧТД показника МНС (2,0–3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадкі=
в,
пов’язаних із ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна
МНС. Для найвищого квартилю відносно до середнь=
ого
значення, співвідношення ризиків для апіксабану=
та еноксапарину/варфарину ст=
ановило
0,79 (95 % ДІ 0,39; 1,61).
У цьому дослідженні було показано, що апіксабан
не поступається еноксапарину/варфарину
за такою комбінованою первинною точкою як класифікована рецидивуюча
симптоматична ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) або летальний
наслідок, пов’язаний із ВТЕ.
Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ бу=
ла
порівнянною для пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний
ризик 0,9; 95 % ДІ (0,5; 1,6)] та ТГВ [відносний ризик 0,8; 95 % =
ДІ
(0,5; 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за
віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показник=
а ТЕЛА,
місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.
Основною первинною
кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні
Результати аналізу кровотеч у дослідж=
енні
AMPLIFY
=
=
Таблиця 5
|
Показник |
Апіксабан N=3D2676 n ( %) |
Еноксапарин / варфарин N=3D2689 n ( %) |
Відносний ризик (95 % ДІ) |
|
З=
начна |
15
(0,6) |
49
(1,8) |
0=
,31
(0,17; 0,55) |
|
З=
начна
+ КНВК |
1=
15
(4,3) |
2=
61
(9,7) |
0=
,44
(0,36; 0,55) |
|
Н=
езначна |
3=
13
(11,7) |
5=
05
(18,8) |
0=
,62
(0,54; 0,70) |
|
У=
сі
види |
4=
02
(15,0) |
6=
76
(25,1) |
0=
,59
(0,53; 0,66) |
Встановлена значна кровотеча та кровотеча КВНК (клінічно вагома невелика
кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були меншими у груп=
і апіксабану порівняно з групою ен=
оксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна
шлунково-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0,2 %), яким
застосовували апіксабан, та у
17 пацієнтів (0,6 %), які приймали еноксапари=
н/варфарин.
Дослідження
AMPLIFY-EXT.
У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандо=
мізовані
в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг дв=
ічі на
добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально
або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початков=
ого
курсу лікування антикоагулянтами протягом 6–12 місяців. Серед них 836 пацієнтів (33,7 %) брали участь у
дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT.
Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані=
явища
ВТЕ.
У цьому дослідженні обидві дози апіксабану =
виявили
статистично значущі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою
точкою як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи=
ТЕЛА
без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див.
таблицю 6).
Результати оцінки ефективно=
сті у
дослідженні AMPLIFY-EXT
=
=
Таблиця 6
|
Показник |
Апіксабан |
Апіксабан |
Плацебо |
Відносний ризик (95 % ДІ) |
|
|
2,5 мг (N=3D840) |
5,0 мг (N=3D813) |
(N=3D829) |
Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо |
Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо |
|
|
n ( %) |
|
|
|||
|
Л=
етальний
наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин |
19
(2,3) |
14
(1,7) |
77
(9,3) |
0=
,24 (=
0,15;
0,40)¥ |
0=
,19 (=
0,11;
0,33)¥ |
|
ТГВ* |
6=
(0,7) |
7
(0,9) |
53
(6,4) |
<= o:p> |
<= o:p> |
|
ТЕЛА *<=
/sup> |
7
(0,8) |
4
(0,5) |
13
(1,6) |
<= o:p> |
<= o:p> |
|
Л=
етальний
наслідок з будь-яких причин |
6
(0,7) |
3
(0,4) |
11
(1,3) |
<= o:p> |
<= o:p> |
|
Л=
етальний
наслідок, пов’язаний з
рецидивом ВТЕ або з ВТЕ |
14
(1,7) |
14
(1,7) |
73
(8,8) |
0=
,19 (=
0,11;
0,33) |
0=
,20 (=
0,11;
0,34) |
|
Л=
етальний
наслідок, пов’язаний з
рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями |
14
(1,7) |
14
(1,7) |
76
(9,2) |
0=
,18 (=
0,10;
0,32) |
0=
,19 (=
0,11;
0,33) |
|
ТГВ† без летального наслідку |
6
(0,7) |
8
(1,0) |
53
(6,4) |
0=
,11 (=
0,05;
0,26) |
0=
,15 (=
0,07;
0,32) |
|
Т=
ЕЛА†
без летального наслідку |
8
(1,0) |
4
(0,5) |
15
(1,8) |
0=
,51 (=
0,22;
1,21) |
0=
,27 (=
0,09;
0,80) |
|
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ |
2
(0,2) |
3
(0,4) |
7
(0,8) |
0=
,28 (=
0,06;
1,37) |
0=
,45 (=
0,12;
1,71) |
¥ значення p
<0,0001.
* Для пацієнтів, у яких
спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки,=
у
звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо в учасника дослідження
спостерігалося спочатку явище ТГВ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише явище
ТГВ).
† В окремих осіб могло
виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох
класифікаціях.
Ефективність апіксабану у профілактиці рецидиву ВТЕ залишалася
стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознака=
ми
як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.
Первинною кінцевою точ=
кою
безпеки була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому досліджен=
ні
частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не
мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було відзначено статистично =
значущої
різниці за частотою значних, незначних кровотеч, кровотеч КВНК та усіх кров=
отеч
між групами застосування апіксабану у дозі
2,5 мг двічі на добу та плацебо.
Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча=
спостерігалася в 1&=
nbsp;(0,1 %) пацієнта, який приймав апіксабан<=
/span>
у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з пацієнтів, які
приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на =
добу,
та була відзначена в
1 (0,1 %) пацієнт=
а,
який приймав плацебо.
Діти.
Європейське
агентство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов’язкове надання
результатів досліджень застосування апіксабану з
участю пацієнтів, які належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитяч=
ого
віку, з венозною або артеріальною тромбоемболією
(інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та д=
ози»).
Фармакок=
інетика.
Всмоктування.<=
/u>
Абсолютна біодоступність апіксабану=
при
застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50 %. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрац=
ія (Cmax) препарату досягається через 3–4 годи=
ни
після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або Cmax апіксабану при
застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна
приймати з їжею або без їжі.
При пероральному прийом=
і у
дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика а=
піксабану
демонструє лінійний характер із дозопропорційним
зростанням експозиції. У дозах =
³ 25 мг для апіксабану характерне вс=
моктування,
обмежене розчинністю, та знижена біодоступність.
Показникам експозиції апіксабану притаманна низ=
ька
або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в
одного учасника у межах ~20 % коефіцієнта варіативності (КВ) та
варіабельністю між багатьма учасниками у межах ~30 % КВ.
Після перорального
застосування 10 мг апіксабану у вигляді
2 подрібнених табл=
еток
по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після=
перорального
застосування 2 цілих таблеток по 5 мг. Після перорального
застосування 10 мг апіксабану у вигляді
2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показни=
ки Cmax і AUC були нижчими на 20 %=
і
16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цілих таблеток=
по
5 мг.
Зниження експозиції не
вважається клінічно значущим.
Після застосування
подрібненої таблетки апіксабану по 5 =
мг,
суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину декстрози і введеної ч=
ерез
назогастральний зонд, експозиція була подібна до
експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях з участю здоро=
вих
добровольців, яким перорально застосовували одну
таблетку апіксабану по 5 мг.
Ураховуючи прогнозовани=
й фармакокінетичний профіль апікса=
бану,
що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень
Розподіл.<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-bidi-font-family:
Arial'>
Зв’язування з білками
плазми у людей становить приблизно 87 %. Об=
’єм
розподілу (Vs) становить приблизно 21 літр=
.
Біотрансформація та виведення.
Апік=
сабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25 % введеної в організм людини дози апіксаб=
ану
виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів
виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану
забезпечує приблизно 27 % від загального кліренсу. У клінічних та=
доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль =
біліарного та прямого кишкового шляхів виведення преп=
арату.
Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а пері=
од напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.
Основними механізмами <=
span
class=3DSpellE>біотрансформації є О-деметилюван=
ня
та гідроксилювання 3‑оксопіперидинілового=
ядра.
Метаболізм апіксабану відбувається переважно за
рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації
препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини
незмінений апіксабан є основною циркулюючою спо=
лукою,
пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів
препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є
субстратом транспортних білків, P-gp та білка
резистентності раку молочної залози.
Порушення функції нир=
ок.
Порушення функції нирок
При застосуванні разової
дози апіксабану (5 мг) одразу після гемоді=
алізу
у пацієнтів з термінальною стадією
хронічної ниркової
недостатності концентрація апіксабану
зростала на 36 % порівняно з особами із нормальним кліренсом креатинін=
у.
=
Порушення функції печінки.<=
u>
У дослідженні, де 8
учасників з легким
порушенням функції печінки <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-bidi-font-family:
Arial'>(клас А за шкалою Чайлда–П’ю з індексом 5
(n =3D 6) та 6 (n =3D 2)) та 8 учасників з помірною печінковою недостатністю (клас В за
шкалою Чайлда–П’ю з індексом 7 (n =3D =
;6) та 8
( n=3D 2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної
групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разов=
ої
дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при
наявності порушення
функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни МНС були порівнянними у здорових добровол=
ьців
та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.
Пацієнти літнього вік=
у.
У пацієнтів літнього ві=
ку
(понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі
порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього
віку були вищими приблизно на 32 %.
Стать.
Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18 % вищим, =
ніж у
чоловіків.
Етнічне походження та
расова приналежність.
Результати досліджень I
фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінет=
ики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної=
і
негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведено=
го з
участю пацієнтів, які отримували апіксабан після
планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із
результатами досліджень I фази.
Маса тіла.=
Якщо порівнювати експоз=
ицію
апіксабану в осіб з різною масою тіла, то при м=
асі
тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30 % порівняно з
такою при нормальній масі
(65–85 кг), а для маси =
тіла
нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30 %.
Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.=
Фарм=
акокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення=
між
концентрацією апіксабану у плазмі крові та деяк=
ими ФД
кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора=
Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ)=
оцінювали п=
ісля
введення різних доз апіксабану в широкому діапа=
зоні
від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією <=
span
class=3DSpellE>апіксабану у плазмі крові та активністю пригнічення <=
span
class=3DSpellE>фактора Ха описує лі=
нійна
модель.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з
неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризи=
ку,
таких як наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної=
ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет,
симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією
Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемб=
олії
легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у доро=
слих
(інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну
гемодинаміку, наведена у розділі «Особливості застосування»).
Протипоказання.
Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного
компонента.
Клінічно
значуща активна кровотеча.
Захворюв=
ання
печінки, які супроводжуються коагулопатією та
клінічно значущим ризиком кровотечі.
Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі
(наприклад, наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба
шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризи=
ком
кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені
операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещода=
вні
внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або
підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові
або внутрішньочерепні судинні аномалії).
Одночасне застосування
будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину,
низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин,
дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви=
ди
взаємодій.
Інгібітори CYP3A4 та =
Р-gp.
Одночасне
застосування апіксабану та кетоконазолу
(400 мг 1 раз на добу), який є потужним інгібітором CYP3A4 та P-gp, призводило до двократного збільшення середньої AU=
C та
1,6‑разового збільшення середньої Cmax
апіксабану.
Лікарський засіб Елюкса® не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікув=
ання
потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp такими як=
азольні антимікотики (нап=
риклад кетоконазол, ітраконазол,=
вориконазол та посаконазол) або
інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).<=
/span>
Очікується, що активні
речовини, які не розглядаються як потужні інгібітори CYP3A4 та/або P-gp (наприклад аміодарон, =
кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, =
напроксен,
квінідин, верапаміл), буд=
уть менш
інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі крові. Немає потреб=
и у
корекції дози апіксабану при його одночасному
застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-<=
span
class=3DSpellE>gp. Наприклад, =
дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на добу), як=
ий
вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором P-gp, призводив до 1,4-кратного збільшення середньої AU=
C та
1,3-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є
інгібітором P-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей
препарат призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного
збільшення середньої Cmax апіксабану.
Кларитроміцин (500 мг, дв=
ічі на
добу), інгібітор Р-gp та сильний інгібітор CYP3=
A4
призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC т=
а Cmax апіксабану відповідно.
Індуктори CYP3A4 та <=
/span>Р-gp.
Одночасне застосування =
апіксабану та рифампіцину
(потужний індуктор CYP3A4 та P-gp) призводило до
зниження середніх AUC та Cmax апіксабану
приблизно на 54 % та 42 % відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CY=
P3A4
та Р-gp (наприклад фенітої=
ну,
карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів зві=
робою)
також може призвести до зниження концентрації апіксаба=
ну
у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не пот=
рібна
у разі його одночасного застосування з подібними препаратами.
Однак для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та =
ТЕЛА пацієнтам, які
одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.
Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ і ТЕЛА у
пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукто=
рами
CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може=
бути
порушена (див. розділ «Особлив=
ості
застосування»).
Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, =
селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
(СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадр=
еналіну
і (ІЗЗCН) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).
У зв’язку зі зростанням ризику кровот=
ечі
застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за
винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної
терапії, коли нефракціонований гепарин вводять у дозах, необхідних для
забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера,=
або
нефракціонований гепарин вводять під час катетерної
абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).=
Після комбінованого
введення еноксапарину (разова доза 40 мг) =
та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався
кумулятивний ефект щодо активності анти-Ха фактора.
При одночасному
застосуванні апіксабану та АСК (325 мг 1 р=
аз на
добу) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.
Одночасне
застосування апіксабану з =
клопідогрелем
(75 мг 1 раз на добу) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю
та 162 мг АСК 1 раз на добу, або із прасугрелем (початкова до=
за –
60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення
модельного часу кровотечі або додаткового інгібування<=
/span>
агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антит=
ромбоцитарних
препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання
крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалося з ефектами апіксабану при монотерапії.
Напр=
оксен (500 мг), який є інгібітором P-gp,
призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшен=
ня
середньої Cmax =
апіксабану.
Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показ=
ників
згортання крові. Одночасне застосування напроксену та
апіксабану не змінювало ефект напроксену
щодо агрегації тромбоцитів, зумовленої впливом арахідонової кислоти, та не
призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на ц=
е, в
окремих осіб може розвиватися більш виражена фармакоди=
намічна
відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних
препаратів та апіксабану. Лікарський засіб Елюкса® слід з обережністю застосовувати у поєднанні з СІЗЗС/ІЗЗНС=
, НПЗП, АСК та/або інгібіторами P2Y12,
Наявний обмежений досвід одночасного застосування з іншими
інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GP=
IIb/IIIa, дипіридамол, декстран або сульфінпіразон) =
або тромболітичними засобами. Оскільки такі засоби підвищ=
ують
ризик кровотеч, одночасне їхнє застосування з лікарським засобом Елюкса®<=
/span> не
рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші супутні препарат=
и.
При одночасному
застосуванні апіксабану та атенололу
або фамотидину клінічно значущі фармакокінетичні
або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалис=
я.
Одночасне застосування 10 мг апіксабану та
100 мг атенололу не мало клінічно значущого
впливу на фармакокінетику апіксабану. Після
подальшого прийому двох лікарських препаратів одночасно середні значення AU=
C та
Cmax апіксабану=
були нижчими на 15 % та 18 % відповідно порівняно із застосування=
м як
монотерапії. Одночасне застосування 10 мг =
апіксабану та 40 мг фамотид=
ину
не впливало на значення AUC або Cmax=
апіксабану.
Вплив апіксабану
на інші лікарські препарати.
Дослід=
ження
апіксабану in vitro показали
відсутність пригнічувального впливу цього препа=
рату
на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК=
50 >=
45
Як описано нижче, у
дослідженнях з участю здорових добровольців апіксабан<=
/span>
не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину=
,
напроксену або атенололу.
Дигоксин. Одночасне застосування ап=
іксабану
(20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є
субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не
змінювало AUC або Cmax дигоксину.
Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт
субстратів, зумовлений P-gp.
Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або Cmax напроксену.
Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора
Активоване вугілля.
Застосування активовано=
го
вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див.
розділ «Передозування»).
Особливості застосування.
Ризик кровотечі.
Як і у разі прийому інш= их антикоагулянтів, пацієнти, які приймають лікарський засіб Елюкса®<= /span>, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуют= ься підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосуван= ня лікарського засобу Елюкса® слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»).<= o:p>
Хоча лікування апіксабаном не потребує
регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформ=
ація
про рівень експозиції апіксабану може допомогти
прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному
оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення
активності пригнічення фактора Ха Rotachrom® =
(див. розділ «Фармакодинаміка»).
Існує лікарс=
ький
засіб для нейтралізації активності інгібітора фактора <=
span
class=3DSpellE>Ха.
Взаємодії з іншими лікарськими препаратами, що
впливають на згортання крові.
У зв’язку зі зростанням ризику кровот=
ечі
паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипока=
зане
(див. розділ «Протипоказання»).
Застосування лікарського засобу Елюкса<=
/span>® =
одночасно з антитромбоцитарними
препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід
проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування =
СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи АСК.
Після оперативного
втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном
призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують
проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної
терапії, до початку комбінування такої терапії з апікс=
абаном
слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.
Під час клінічного дослідження з участю пацієнтів з фібриляцією передсе=
рдь
одночасне застосування АСК підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, =
пов’язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8&nb=
sp;%
на рік до 3,4 % на рік, а ризик, пов’язаний з ва=
рфарином,
з 2,7 % на рік до 4,6 % на рік. У цьому клінічному дослідженні па=
ралельне
застосування подвійної антитромбоцитарної терап=
ії
було обмеженим (2,1 %) (див. розділ «Фармакодинам=
іка»).
У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь=
із
ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим періодом лікування інгібітор=
ом P2=
Y12, із а=
бо
без АСК, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан
або АВК) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які
отримували апіксабан, підвищував ризик масивної=
або
немасивної клінічно значущої кровотечі за критеріями Міжнародного товариств=
а з
вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) на 16,4–33,1 % на рік (ди=
в.
розділ «Фармакодинаміка»).
У ході клінічного дослідження з участю пацієнтів групи високого ризику,
після перенесеного гострого коронарного синдрому б=
ез
фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань
кардіологічного та некардіологічного характеру, та отримували АСК або
комбінацію АСК та клопідогрелю, застосування
Застосування тромболітичних
препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.
Досвід застосування тромболітичних препарат=
ів для
лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, які приймали апіксабан, надзвичайно обмежений (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти зі штучним клапаном серця.
Безпеку та ефективність лікарського
засобу Елюкса® не досліджували у пацієнтів, які
мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосув=
ання
апіксабану не рекомендується у цьому випадку.
Пацієнти з антифосфоліпідним<=
/span>
синдромом
Пероральні антикоагулянти прямої дії, включаючи ап=
іксабан,
не рекомендуються пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано <=
span
class=3DSpellE>антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів, пози=
тивних
за трьома факторами (вовчаковий антикоагулянт,
антитіла проти кардіоліпіну та
бета-2-глікопротеїну I), лікування пероральними антикоагулянтами прямої
дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти повторних тромботичних
подій порівняно з терапією АВК.
Хірургічні втручання та інваз=
ивні
процедури.
Лікування лікарським засобом Елюкса<=
/span>®<=
/span> слід припинити щонайменше за 48
годин до проведення планової операції або інвазивних
процедур з помірним або високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується <=
span
class=3DSpellE>втручань для яких розвиток клінічно значущих кровотеч=
не
може бути виключений та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є
неприйнятним.
Лікування лікарським засобом Елюкса<=
/span>®<=
/span> слід припинити щонайменше за 24
години до проведення планової операції або інвазивних<=
/span>
процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі
кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки а=
бо
легко контрольованими.
Якщо операцію або інвазивну процедуру немож=
ливо
відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи
підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступ=
інь
невідкладності втручання.
Слід відновити лікування лікарським
засобом Елюкса® якомога швидше після хірургічно=
го
втручання або інвазивної процедури, за умови, щ=
о це
дозволяє клінічна ситуація та були вжиті належні заходи для забезпечення ге=
мостазу
(для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосува=
ння та
дози»).
Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію =
для
лікування фібриляції передсердь, немає потреби переривати лікування =
лікарським засобом Елюкса
Тимчасове припинення лікування препаратом.<=
/u>
Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном)
у зв’язку з активною кровотечею,
проведенням планової операції або інвазивних пр=
оцедур
підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікува=
нні,
а у випадках, коли лікування лікарським
засобом Елюкса® необхідно тимчасово припинити (з
будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.
Пацієнти, =
які
страждають на ТЕЛ=
А та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують
Лікарський засіб Елюкса® не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепа=
рину
пацієнтам, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку або мож=
уть проходити <=
/span>тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у
зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.
Пацієнти з активним раком.
Ефективність та безпека апіксабану у лікува=
нні
ТГВ, лікуванні ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)
для пацієнтів з активним раком не встановлені.
Пацієнти з=
ни=
рковою
недостатністю.
Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану
у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжкою нирковою
недостатністю (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв), що може підвищу=
вати
ризик кровотеч. Для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (
Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП, у як=
их
наявні тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну
15–29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 =
мг/дл (133 мкмоль/л) у
поєднанні з такими факторами як вік понад 80 років або маса тіла менше 60&n=
bsp;кг,
потрібно застосовувати нижчу дозу апіксабану –
2,5 мг двічі на добу (див.
розділ «Спосіб застосування»).
Клінічний досвід застосування апіксабану
пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які
знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не
рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та
«Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього вік=
у.
З віком
може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).
Також лікарський засіб =
Елюкса® у поєднанні з АСК для лікув=
ання
пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення
ризику виникнення кровотечі.
Маса тіла.
Знижена
маса тіла (< 60 кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (=
див. розділ «Фармакокінетика»).
Печінкова недостатніс=
ть
Лікарський засіб Елюкса® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печі=
нки,
які супроводжуються коагулопатією та клінічно з=
начущим
ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Пр=
епарат
не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).
Лікарський засіб Елюкса® слід з обережністю застосовувати для лікування
пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатні=
стю (клас А або В за Чайлдом–П’ю)
(див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнті=
в з
підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотран=
сфераза/
аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують =
верхню
межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за ве=
рхню
межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних
дослідженнях. Тому лікарський засіб Елюкса® слід з обережністю застосовувати для лікування цієї
популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій пе=
чінки.
Взаємодії з інгібітор=
ами
як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну<=
/span>
(P-gp).
Лікарський засіб Елюкса® не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікува=
ння
потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp,
такими як азольні антиміко=
тики
(наприклад кетоконазол, іт=
раконазол,
вориконазол та посаконазол=
)
або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експ=
озицію
апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з інш=
ими
лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше при наявнос=
ті
додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію ап=
іксабану
(таких як тяжке порушення функцій нирок).
Взаємодії з препарата=
ми,
які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp.
Одночасне застосування =
лікарського
засобу Елюкса® та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцин, фенітоїн,
карбамазепін, фенобарбітал або препаратів звіро=
бою)
може
Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індуктора=
ми
CYP3A4 та P-gp, застосовуються нижчезазначені
рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»):
- апіксабан слід застосовувати з обережн=
істю
для профілактики інсульту та системної емболії у
пацієнтів із НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;
- не слід застосовувати апіксабан для лікув=
ання
ТГВ та ТЕЛА<=
/span>, оскільки його ефективність може
бути порушена.
Лабораторні показники=
.
Результати аналізів
згортання крові (наприклад ПЧ, МНС та аЧТЧ)
змінюються відповідно до очікувань у зв’язку з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізі=
в при
застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (д=
ив.
розділ «Фармакодинаміка»).
Інформація про допомiжнi речовини.
Ліка=
рський
засіб Елюкса® містить лактозу. Якщо
у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультувати=
ся з
лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Застосув=
ання
у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.=
Даних про застосування апіксабану вагіт=
ним
жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або
опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати у період вагітн=
ості.
Період годування груддю. Наразі
невідомо, чи проникає апіксабан або його метабо=
літи у
грудне молоко людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах,
свідчить про проникнення апіксабану у молоко.
Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят, яких годують груд=
дю.
Слід прийняти рішення щ=
одо
припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.
Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан,
не виявили впливу цього препарату на фертильність.
Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.
Ліка=
рський
засіб Елюкса® не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під=
час
керування автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Спосіб застосування.
Ліка=
рський
засіб Елюкса® застосовувати перорально,
запиваючи водою, з їжею чи без їжі.
Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі
таблетки, таблетки лікарського засобу Елюкса® можна подрібнити і суспендувати у
воді, 5 % водному розчині декстрози або у яблучному соку, а також можна змі=
шати
з яблучним пюре; після цього одразу застосувати препарат перорально
(див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки лікарського засобу Елюкса
Ліка=
рський
засіб Елюкса® у формі таблеток після подрібнен=
ня є
стабільним у воді, 5 % водному розчині декстрози, яблучному соку або
яблучному пюре до 4 годин.
Дозування.
Профілактика інсульту та системної емболії у паціє=
нтів
із неклапанною фібриляцією передсердь.
Рекомендована доза лікарського засобу Елюкса® становить 5 мг перорально двічі на добу.
Зниження дози.
Для пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома=
з
таких характеристик як: вік ≥ 80 років, маса
тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки крові =
805; 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л),
рекомендована доза лікарського засобу Елюкса® становить 2,5 мг перорально двічі на добу (необхідно застосовувати пре=
парат
у дозуванні 2,5 мг). Лікування слід проводити протягом тривалого часу.=
Лікування
тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії
легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.
Рекомендована доза лікарського засобу Елюкса® для лікування гострого тромбозу
глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої а=
ртерії
(ТЕЛА) становить 10 мг перорально двічі на=
добу
протягом перших 7 днів, максимал=
ьна
добова доза – 20 мг. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 мг=
перорально двічі на добу, максимальна добова доза – 1=
0 мг.
Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування
(щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають
(наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).
Рекомендована доза лікарського засобу Елюкса® для профілактики рецидиву ТГВ та
ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на =
добу,
максимальна добова доза – 5 мг. Якщо пацієнту показана профілактика
рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати
після завершення 6-місячного курсу лікування лікарським засобом Елюкса
Тривалість загального курсу лікування визначає лікар індивідуально після
ретельної оцінки переваг від лікування та ризику кровотечі (див. розділ
«Особливості застосування»).
Пропуск прийому дози.
Якщо прийом препарату було пропущено, паціє=
нтові
слід негайно прийняти лікарський засіб Елюкса® та продовжувати лікування у
звичайному режимі двічі на добу.
Заміна препаратів.
Переведе=
ння
з парентерального введення антикоагулянтів на
лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводи=
ти у
момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід
застосовувати одночасно.
Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на
лікування лікарським засобом Елюкса®=
.
При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на
лікування лікарським засобом Елюкса<=
/span>®<=
/span> слід припинити застосування
Переведення з лікування лікарським засобом Елюкса®на лікування антагоністами вітаміну=
К.
Переводячи пацієнтів з лікування лікарським засобом Елюкса®
на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом лікарського засобу Елюкса
Порушення функц=
ії
нирок.
Щодо пацієнтів з легким або помі=
рним
порушенням функції нирок існують такі рекомендації:
- для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ а=
бо ТЕЛА (ВТЕл=
)
корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»);
-
для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із
неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та рівнем сироваткового креатиніну
≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами як вік понад=
80
років або маса тіла менше 60 кг слід застосовувати нижчу дозу апіксабану, як описано вище. У разі відсутності інших
критеріїв для зниження дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див.
розділ «Фармакокінетика»).
Щодо пацієнтів із тяжким порушен=
ням
функції нирок (кліренс креатиніну 1=
5–29 мл/хв)
існують такі рекомендації (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінет=
ика»):
-
для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профіл=
актики
рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід
застосовувати з обережністю;
-
для
профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною
фібриляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану
– по 2,5 мг двічі на добу.
Клінічний досвід застосування
Порушення функції печінки.
Лікарський засіб Елюкса® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які
супроводжуються коагулопатією та клінічно значу=
щим
ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).
Препарат=
не
рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями
функції печінки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика=
»).
Лікарський засіб Елюкса® слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів=
з
легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за
класифікацією Чайлда–П’ю); такі пацієнти не
потребують корекції дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» =
та
«Фармакокінетика»).
Пацієнті=
в з
підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми
(ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в=
1,5
і більше разів) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому лікарський засіб Елюкса® =
слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи
пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Перед початком лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функції пе=
чінки.
Маса тіла.
Лікування тромбозу глибоких вен
(ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА)=
, а
також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекц=
ії
дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком
випадків, зазначених вище (див. «Зниження
дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Стать.
Немає
потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемб=
олії
легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у
дорослих: немає потреби в корекції дози (див.
розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком
випадків, зазначених вище (див. «Зниження
дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти, які проходять процедур=
у катетерної абляції.
Пацієнти можуть продовжувати отримувати апіксабан<=
/span>
під час катетерної абляції (див. розділи
«Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і=
нші
види взаємодій»).
Кардіове=
рсія (неклапанна фібриляція передсердь).
Лікування апіксабаном можна починати або
продовжувати для пацієнтів із НФП, які можуть потребувати кардіоверсії.
Для пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, слід виключити
наявність тромбу лівого передсердя за допомогою методів візуалізації
(наприклад, трансезофагеальна ехокардіографія
(TEE) або комп’ютерна томографія (КТ)) перед кардіовер=
сією
відповідно до встановлених медичних рекомендацій.
Пацієнтам, які починають лікування апіксабаном,
слід призначати 5 мг препарату двічі на добу протягом щонайменше
2,5 дня (5 разових доз) перед кардіоверсією<=
/span>,
щоб забезпечити адекватну антикоагуляцію (див. =
розділ
«Фармакодинаміка»). Якщо пацієнт відповідає кри=
теріям
зменшення дози (див. вище підрозділи «Зниження
дози» і «Порушення функції ниро=
к»),
дозу потрібно зменшити до 2,5 мг апіксабану
двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз).
Якщо необхідна кардіоверсія, перед прийомом
5 доз апіксабану слід призначити навантажу=
вальну
дозу 10 мг, потім приймати 5 мг двічі на добу. Режим дозування
потрібно зменшити до навантажувальної дози 5 мг, а потім 2,5 мг д=
вічі
на добу, якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. вище підроз=
діли
«Зниження дози» і «Порушення функції нирок»).
Навантажувальну дозу слід приймати щонайменше за 2 години до кардіоверсії (див. розділ «Фарма=
кодинаміка»).
Для всіх пацієнтів, які проходять процедуру кардіо=
версії,
слід мати підтвердження того, що пацієнт отримував апі=
ксабан
згідно з призначенням. Рішення про початок і тривалість лікування необхідно
приймати згідно зі встановленими рекомендаціями щодо застосування
антикоагулянтів пацієнтам, які проходять процедуру кар=
діоверсії.
Пацієнти=
із
неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) або гострим коронарним синдромом (=
ГКС)
та/або черезшкірним коронарним втручанням (ЧКВ)
Існує обмежений досвід застосува=
ння апіксабану у рекомендованій дозі пацієнтам із НФП, у =
комбінації
з антитромбоцитарними засобами
Діти.
Ефективність та безпека застосування лікарського засобу Елюкса
Передозування.
Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникне=
ння
кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити
лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціюв=
ання відповідного
лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої
замороженої плазми або застосув=
ання
нейтралізуючого засобу для ін=
гібітора <=
span
class=3DSpellE>фактора Ха<=
/span>.
У ході контрольованих
клінічних досліджень пероральне застосування апіксабан=
у
здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 дн=
ів
(25 мг двічі на добу протягом 7 днів або 50 мг один раз на добу
протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно значущих небажаних яв=
ищ.
У здорових осіб
застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 =
мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50 % та 27 % відповідно і не
впливало на Cmax препарату. Застосув=
ання
активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану
призводило до зниження періоду напіввиведення <=
span
class=3DSpellE>апіксабану, який при монотерапії=
становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Таким чином,
застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування
передозування апіксабану або випадкового прийому
цього препарату.
Для
нейтралізації у разі необхідності антикоагуляції
через кровотечу, що становить небезпеку для життя, або неконтрольовану
кровотечу існує нейтралізуючий лікарський засіб інгібі=
тора
фактора Ха (див. ро=
зділ
«Особливості застосування»). Можна=
також
розглянути введення концентратів факторів протромбінов=
ого
комплексу або рекомбінантного фактора
VIIа. Оборотність фармакод=
инамічних
ефектів лікарського засобу Елюкса<=
/span>®<=
/span>, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була
очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних
значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку
30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторі=
в протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід
застосування концентрату 4 факторів протромбіново=
го
комплексу для усунення кровотечі в осіб, які отримували лікарський засіб Елюкса®<=
/span>, відсутній. Досвід застосування ре=
комбінантного
фактора VIIa для лі=
кування
осіб, які отримують апіксабан, наразі відсутній=
. Слід
розглянути можливість повторного введення рекомбінантн=
ого
фактора VIIa та під=
бору
дози залежно від нормалізації кровотечі.
У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації
лікаря-гематолога.
При однократному застосуванні
5 мг апіксабану перор=
ально,
гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14 %=
в
осіб із термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що
гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.
Побічні реакції.
Безпеку апіксабан=
у
досліджували у ході 4 клінічних випробувань фази III з участю понад 15 =
;000
пацієнтів: понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4 000
пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл);
середня загальна тривалість застосування становила
1,7 року і 221 день відповідно (див.
розділ «Фармакодинаміка»).
Частими небажаними реакціями були
кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та
частота, класифіковані за показаннями, наведені нижче).
У дослідженнях NVAF загальна частота
небажаних реакцій, пов’язаних із кровотечами, у групі =
апіксабану
становила 24,3 % у дослідженні порівняння апіксаб=
ану
з варфарином та 9,6 % у дослідженні порівн=
яння апіксабану з АСК. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином ч=
астота
значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (у тому числі з
верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишков=
ого
тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76 %/рік. Частота значних=
внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у паці=
єнтів,
яким застосовували апіксабан, становила 0,18&nb=
sp; %
на рік.
У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічн=
их
реакцій, пов’язаних із кровотечами, у групі апіксабану=
становила 15,6 % у дослідженні порівняння апіксаб=
ану
з еноксапарином/варфарином=
та 13,3 % у дослідженні порівняння апіксабану з
плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Нижче наведено небажані реакції за класами систем органів та частотою: =
дуже
часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від
≥1/1 000 до <1/100), рідко (від
≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко<=
/span>
(<1/10 000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації) д=
ля НФП та ВТЕл
відповідно.
З боку крові та лімфатичної сист=
еми:
анемія –
часто (НФП*, ВТЕл); тромбоцитопенія – часто (ВТЕл), нечасто (НФП*).
Розлади імунітету: гіперчутливість, алергічний набряк та анафілакс=
ія –
нечасто (НФП*, ВТЕл); свербіж – нечасто (НФП*),
нечасто** (ВТЕл); ангіонев=
ротичний
набряк – невідомо (НФП*, ВТЕл).
З боку нервової системи: крововилив у мозок – нечасто (НФ=
П*),
рідко (ВТЕл).
З боку органів зору: крововилив в око (включаючи кон’юнктив=
альну
геморагію) – часто (НФП*), нечасто (ВТЕл).
З боку судинної системи: кровотеча, гематома – часто (НФП=
*, ВТЕл); гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час вико=
нання
процедур) – часто (НФП*), нечасто (ВТЕл); внутр=
ішньочеревна
кровотеча – нечасто (НФП*), невідомо (ВТЕл).
З боку респіраторної системи, грудної клітки та
середостіння: кровотеча з носа – часто (НФП*, ВТЕл);
кровохаркання – нечасто (НФП*, ВТЕл); кровотечі=
з
дихальних шляхів – рідко (НФП*, ВТЕл).
З боку шлунково-кишкового тракту: нудот=
а –
часто (НФП*, <=
span
class=3DSpellE>ВТЕл); шлунково-кишкова кровотеча – часто (НФП*, ВТЕл); гемороїдальні кровотечі – нечасто (НФП*, ВТЕл); кровотечі у ротовій порожнині – нечасто (НФП*),
часто (ВТЕл); гематохезія<=
/span> –
нечасто (НФП*, ВТЕл); кровотеча з прямої кишки,
кровотеча з ясен – часто (НФП*, ВТЕл); кровотеч=
а у заочеревинний простір – рідко (НФП*),
невідомо – (ВТЕл).
Розлади з боку гепатобіліарно=
ї
системи: відхиленн=
я у
результатах печінкових проб, підвищення рівня аспартат=
амінотрансферази,
підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну к=
рові
– нечасто (НФП*, ВТЕл); підвищення рівня гамма-=
глутамілтрансферази – часто (НФП*, ВТЕл);
підвищення рівня аланінамінотрансферази – часто=
(ВТЕл), нечасто (НФП*).
З боку шкіри та підшкірних ткани=
н: висип на шкірі – часто (ВТЕл), нечасто (НФП*); алопеція – нечасто (НФП*, ВТЕл); мультиформна ерите=
ма –
дуже рідко (НФП*), невідомо (ВТЕл);
шкірний васкуліт – невідомо (НФП*, ВТЕл).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканин=
и: крововилив у м’язи – рідко=
(НФП*),
нечасто (ВТЕл).
Розлади нирок та сечовидільної системи: гемат=
урія
– часто (НФП*, <=
span
class=3DSpellE>ВТЕл).
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: <=
/span>патологічні вагінальні кровотечі,
кровотечі з сечостатевого тракту – часто (ВТЕл),
нечасто (НФП*).
Розлади загального характеру: кровотеча у місці введення препар=
ату –
нечасто (НФП*, ВТЕл).
Лабораторні дослідження: позитивний результат тесту на
приховану кров – нечасто (НФП*, ВТЕл).
Травми, отруєння та ускладнення процедур: синц=
і –
часто (НФП*, <=
span
class=3DSpellE>ВТЕл); кров’янисті виділення з рани після медичної
процедури (включаючи гематому після медичної процедури, кровотечу з
післяопераційної рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу з місця
встановлення катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірургічного
розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна крово=
теча
– нечасто (НФП*, ВТЕл); травматична кровотеча –
нечасто (НФП*, ВТЕл).
* НФП
** У дослідженні CV185057
(довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізован=
ого
свербежу не спостерігалися.
† Термін
«Крововилив у мозок» об’єднує всі внутрішньочерепні або внутрішньоспінальні
крововиливи (наприклад, геморагічний інсульт, путамена=
льні,
церебелярні, інтравентикул=
ярні
або субдуральні крововиливи).
Застосування
лікарського засобу Елюкса<=
/span>®<=
/span> може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або
явної кровотечі з будь-яких тканин або органів, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість буду=
ть
змінюватися залежно від локалізації, ступеню та тривалості кровотечі (див.
розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка=
»).
Звітуван=
ня
про підозрювані побічні реакції.
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського
засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг
співвідношення між користю та ризиками, пов’язаними із застосуванням
лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які
підозрювані побічні реакції.
Термін придатності. 2 роки.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначе=
ного
на упаковці.
Умови зберігання.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 6
блістерів у пачці.
Категорія відпуску. <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>За рецептом.
Виробник. АТ «Фармак<=
/span>».
Місцезна=
ходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна,=