009

ІНСТР= УКЦІЯ

для м�= �дичного застосування лікарського засобу

= ;

ІНЛІТ= А

(INLYTA®)

Скла= д:

діюча речовина: акс�= �тиніб;

1 таб= летка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг �= �бо 5 мг акситинібу;

допоміжні речови�= �и: цел�= �лоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; н�= �трію кроскармелоза; магнію стеарат; Opadry® II червоний 32K15441 (HPMC 2910/гіпромелоза 15�= �Р; титану діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; триацетин; заліза ок= сид червоний(Е 172)).

Лікарська форма. <= /span>Табл= етки, вкриті плівковою оболонкою.

= ;

Основ= ні фізичні та хіміч�= �і властивості:

таблетки Інліта 1 мг: че�= �вона овальна таблетка, вкрита плівковою оболо= нкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку = та «1» і «XNB» з іншого;

таблетки Інліта 5 мг: че�= �вона трикутна таблетка, вкрита плівковою обол= онкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку = та «5» і «XNB» з іншого.

Фармакотерапевти= чна група.

Анти= неопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТ�= � L01X E17.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Було встановлено, що акситині= б у терапевтичних концентраціях у плазмі крові пригнічує р= ецептори тирозинкінази, у тому числі рецептори судинного ендотеліального фак= тора росту СЕФР-1, СЕФР-2 та СЕФР-3. Ці рецептори задіяні у патологічному ангіо�= �енезі, процесах росту пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. �= �кситиніб пригнічував обумовлені впливом СЕФР проліферацію та виживання ендотелі�= �льних клітин in vitro та на моделях мишей. На моделя= х ксенотрансплантатів пухлин мишей було показано, що акситиніб пригні�= �ує ріст пухлин та фосфорилювання СЕФР-2.

Для оцінки впливу разової пер= оральної дози препарату Інліта (5 мг) на тривалість інтервалу QTc у �= �азі застосування з 400 мг кетоконазолу та як монотерапії було пров= едено рандомізоване сліпе перехресне дослідження з двома періодами, у якому бр= али участь 35 здорових добровольців. Протягом перших 3 годин після прийому пре= парату не спостерігалось помітних змін середньої тривалості інтервалу QTc (тобто = понад 20 мс) порівняно з групою плацебо. Водночас не можна виключити ймо�= �ірність незначного подовження середньої тривалості інтервалу QTc (тобто = менше ніж на 10 мс).

Фармакокінетика<= /o:p>

У ході популяційного аналізу = фармакокінетики було об’єднано дані 17 досліджень, у яких брали участь зд�= �рові добровольці та онкологічні хворі. Характеристики залежності концен�= �рації акситинібу від часу адекватно описуються двокамерною моделлю розподіл= у з першочерговим поглинанням та латентним періодом.

Всмоктування та розподіл.= Середній T_max= після перорального прийому разової дози 5 мг ко= ливався в межах від 2,5 до 4,1 години. Залежно від тривалості періоду напіввив�= �дення з плазми, досягнення рівноважного стану очікується через 2–3 дні прийому пр= епарату. Прийом акситинібу в режимі 5 мг двічі на день призводив до приблизно у= 1,4 раза більш інтенсивного накопичення препарату порівняно з прийо�= �ом разової дози. Фармакокінетика акситинібу в рівноважному стані є майже �= �інійною в межах діапазону доз від 1 до 20 мг. Середня абсолютна біодоступність а�= �ситинібу після перорального прийому разової дози 5 мг становить 58 %.

Прийом препарату Інліта з пом= ірно збагаченою жирами їжею призводив до зниження AUC приблизно на 10 % �= �орівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Внаслідок прийом= у зі збагаченою жирами висококалорійною їжею AUC препарату зростала на 19 % порівнян= о з такою при прийомі препарату натще зранку. Препарат Інліта можна прий�= �ати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. «Спосіб застосування та= дози»).

Акситиніб майже повністю (біл= ьш ніж на 99 %) зв’язується з білками плазми крові людини, переважно в�= �аємодіючи з альбуміном та помірно зв’язуючись з α₁-кислим глікопроте= їном. У пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою (n =3D 20), які п= риймали препарат у дозі 5 мг двічі на день після їди, геометричні середні зн= ачення C_max та AUC_0-24 дорівнювали 27,8 нг/= мл (79 %) та 265 нг.год/мл (77 %) відповідно. Кліренс та уявн�= �й об’єм розподілу дорівнювали 38 л/год (80 %) та 160 л (105 %) відповідно (у дужках = вказані значення КВ у %).

Метаболізм та виведення. Період н�= �піввиведення препарату Інліта з плазми крові коливаєт= ься від 2,5 до 6,1 години. Метаболізм акситинібу відбувається переважно у печ�= �нці за рахунок CYP3A4/5. Меншою мірою участь у метаболізмі акситинібу беруть CY= P1A2, CYP2C19 та UGT1A1. Після перорального прийому 5 мг радіоактивно м�= �ченого акситинібу приблизно 41 % радіоактивності виводиться з організму �= � калом та приблизно 23 % – з сечею. Основним компонентом, виявленим у калі, б= ув незмінений акситиніб у кількості, що відповідає 12 % прийнятої дози. У сечі н�= �змінений акситиніб відсутній. Більша частина радіоактивності у сечі зу= мовлена наявністю карбоксильного та сульфоксидного метаболітів діючої речов= ини. Основним радіоактивним компонентом плазми є N-глюкуроновий метаболіт, який з�= �безпечує 50 % циркулюючої радіоактивності плазми. Незмінений акси�= �иніб та сульфоксидний метаболіт забезпечують приблизно по 20 % циркулюючо�= � у плазмі радіоактивності.

Спорідненість сульфоксидног�= � та N-глюкуронового метаболітів in vitro з рецептора�= �и СЕФР-2 приблизно у ≥400 разів нижча за споріднен�= �сть акситинібу.

Вплив інших препарат= ів на препарат Інліта. Метаболізм акситинібу відбувається у пе�= �шу чергу в печінці під дією ферменту CYP3A4/5. Крім того, розчинність акситинібу у= воді залежить від рН: з підвищенням рН розчинність знижується. В= плив потужного інгібітора CYP3A4/5, потужного індуктора CYP3A4/5 та антациду на �= �армакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділ= и «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інш= і види взаємодій»).

Таблиця 1

Вплив на фармакокіне= тику акситинібу лікарських препаратів, які застосовують = одночасно з ним, та порушення функцій печінки

Характеристи�= �а популяції	ФК	Діапазон змін= та 90% ДІ	Рекомендації<= /span>
Потужни�= � інгібітор CYP3A4/5: кетоконазол 400 мг 1 р/добу протягом 7 днів	<= /p> C_max AUC	=	Знизити дозу Інліти*
Потужний індуктор CYP3A4/5: рифампін 600 мг 1 р/добу протягом 9 днів	<= /p> C_max AUC	Уникати призн= ачення
Антацид: рабепразол 20 мг 1 р/добу протягом 5 днів	<= /p> C_max AUC	Корекція дози= не потрібна
Порушення фун= кцій печінки	&= nbsp;
Легке/норма	C_max AUC	Корекція дози= не потрібна

Помірне/норма=	C_max AUC	Знизити дозу �= �нліти*

Тяжке/норма	&= nbsp;	Досвід відсут= ній

AUC – площа під кривою залежності конце= нтрації препарату від часу.

C_max – максимальна концентрація.

* Див. розділ «Спосіб застосування та д= ози».

ФК – фармакокінетика.

ДІ – довірчий інтервал.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Діти. Не проводилось досліджень пр= епарату Інліта за участі пацієнтів віком до 18 років.

Порушення функцій печінки. Вплив порушен�= �я функції печінки на фармакокінетику акситинібу відображе= но в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. Було проведен�= � популяційний аналіз фармакокінетики за участю
590 здорових добровольців та пацієнтів на = основі показників функціонування нирок. Серед проаналізованих пацієнтів п= ’ятеро мали порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну у ді�= �пазоні від 15 до <29 мл/хв), у 64 пацієнтів були порушення середнього сту�= �еня тяжкості (від 30 до <59 мл/хв) та у 139 пацієнтів були порушення функції �= �ирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 60 до <89 мл/хв). Порушення �= �ункції нирок від легкого до тяжкого ступенів не виявляють суттєвого = впливу на фармакокінетику акситинібу. Дані про застосування препарату при терм= інальних ураженнях нирок доступні лише для одного пацієнта.

Інші фактори індивідуального= характеру. Результа= ти популяційного аналізу фармакокінетики свідчать про ві�= �сутність клінічно важливого впливу віку, статі, раси, маси та площі поверхні �= �іла, генотипу UGT1A1 або генотипу CYP2C19 на кліренс акситинібу.

Клінічні харак= теристики

Показання.

Лікування поширеної нирковок= літинної карциноми у разі, якщо попередній курс системного лікуван�= �я виявився неефективним.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до акси�= �инібу або до будь-якого іншого компонента препарату.

<= o:p>

Взаємодія з інш�= �ми лікарськими засобами та інші види взаємодії

Інгібітори CYP3A4/5

Одночасне заст= осування кетоконазолу (потужний інгібітор CYP3A4/5) підвищувало рі�= �ні експозиції акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникат= и одночасного застосування препарату Інліта з потужними інгібіторами CYP3A4/5. Вж�= �вання грейпфрута або грейпфрутового соку також може підвищув�= �ти концентрацію акситинібу в плазмі. Поєднання цих продуктів з акситинібом та= кож слід уникати. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб з ві= дсутнім або мінімальним потенційним пригніченням активності CYP3A4/5. Якщо необх= ідно призначати препарат Інліта одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, д�= �зу акситинібу необхідно знизити (див. розділ «Спосіб застосування та дози= » та «Фармакокінетика»).

�= �нгібітори CYP1A2 та CYP2C19

CYP1A2 та CYP2C19 беруть незначну участь (<&n= bsp;10%) у метаболізмі акситинібу. Вплив сильних інгібіторів ци= х ізоферментів на фармакокінетику акситинібу не досліджувався. Через ризик= підвищення рівня акситинібу у плазмі крові слід бути обережними при одночасно= му застосуванні сильних інгібіторів вищевказаних ізоферментів.

Індуктори CYP3A4/5

Одночасне застосування рифам= піну (потужний індуктор CYP3A4/5) знижувало рівні експозиції акситин= ібу в плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного п= ризначення препарату Інліта та потужних індукторів CYP3A4/5 (таких як рифампін, декса= метазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, зві�= �обій). Для одночасного застосування з препаратом Інліта рекомендовано підбира= ти препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування активності CYP3A4/5= . Помірні індуктори CYP3A4/5 (такі як босент�= �н, ефавіренц, етравірин, модафініл та нафцилін) також можуть зниж�= �вати рівні експозиції акситинібу в плазмі. Застосування цих препаратів теж �= � разі можливості слід уникати.<= /p>

In vitro досліджен= ня інгібування та індукції CYP та UGT

In vitro дослідження п�= �казали, що акситиніб не інгібує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP= 2E1, CYP3A4/5 та UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плаз= мі крові.

Дослідження in v= itro продемон= стрували, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP1A= 2. Тому одночасне застосування акситинібу з субстратами CYP1A2 може призве= сти до підвищеного рівня субстратів CYP1A2 (таких як теофілін) у плазмі крові.<= /o:p>

In vitro дослідження т�= �кож показали, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP2C= 8. Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субс= тратом CYP2C8, не призводило до підвищення концентрації паклітакселу у �= �лазмі крові у пацієнтів з поширеним раком, що свідчить про відсутність кліні�= �но значущого інгібування CYP2C8.

In vitro дослідження н�= � гепатоцитах людини також продемонстрували, що аксити= ніб не індукує CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5. Тому очікується, що одночасне засто= сування акситинібу не буде знижувати рівні субстратів CYP1A1, CYP1A2 та CYP3= A4/5 у плазмі крові in vivo.

In vitro дослідження з P-глікопротеїном

In vitro дослідження п�= �казали, що акситиніб інгібує P-глікопротеїн. Проте о= чікується, що акситиніб не матиме інгібуючого впливу на P-глікопротеїн у те= рапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому передбачається, що одночасне = застосування акситинібу не буде підвищувати концентрацію дигоксину або �= �нших субстратів P-глікопротеїну у плазмі крові in vivo= .

Особливості з�= �стосування.

Артеріальна гіпертензія

До початку лікування препара�= �ом Інліта слід забезпечити належний контроль артеріального тиску. П= отрібно спостерігати за станом пацієнта для виявлення ознак артеріальної гіперт�= �нзії та у разі необхідності проводити лікування стандартними гіпотензивними п= репаратами. Залежно від ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії слід або тимча�= �ово призупинити застосування препарату Інліта з подальшим зменшенням дози, або о= статочно припинити цю терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Артеріальна тромбоемболія

Застосування препарату Інліт= а для лікування пацієнтів, у яких упродовж попередніх 12 місяців сп�= �стерігалася артеріальна тромбоемболія, не досліджували. У ході кл= інічних досліджень із застосуванням препарату Інліта в 17 із 715 пацієнтів (2 %= ) були зареєстровані випадки артеріальної тромбоемболії (включаючи т�= �анзиторні ішемічні атаки, порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда т= а оклюзію артерії сітківки), зокрема два випадки з летальним наслідком після �= �острого порушення мозкового кровообігу.

У разі виникнення артеріальн�= �ї тромбоемболії під час лікування слід остаточно припинити заст�= �сування препарату Інліта.

Венозна тромбоемболія

Під час клінічних досліджень = повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ) (у тому числ�= � емболії легеневої артерії, тромбозу глибоких вен, оклюзії та тромбозу вен сіт= ківки), у т. ч. з летальним наслідком. =

Застосування препарату Інліт= а для лікування пацієнтів, у яких впродовж попередніх 6 місяців спост�= �рігалася венозна тромбоемболія, не досліджували. У ході клінічних досліджен= ь із застосуванням препарату Інліта у 22 із 715 пацієнтів (3 %) були зареєстро�= �ані випадки венозної тромбоемболії, зокрема два випадки з лет�= �льним наслідком після тромбоемболії легеневої артерії.

Необхідно проводити монітори= нг щодо наявності ознак та симптомів ВТЕ та тромбоемболії легенево�= � артерії. Залежно від ступеня тяжкості В�= �Е слід або тимчасово призупинити застосув�= �ння препарату Інліта з подальшим його відновленням без зміни дози, або остаточ�= �о припинити таку терапію.

Підвищен�= �я гемоглобіну або гематокриту

Під час лікування акситинібо�= � можливе підвищення гемоглобіну або гематокриту, що відображ= ає збільшення маси еритроцитів. Збільшення маси еритроцитів може збільш�= �ти ризик емболічних і тромботичних явищ.

Гемоглобін або гематокрит сл�= �д контролювати до початку і періодично протягом усього лікування ак�= �итинібом. Якщо гемоглобін або гематокрит перевищують нормальний рівен= ь, пацієнтам слід призначити лікування відповідно до стандартної медичної прак�= �ики для зниження рівня гемоглобіну або гематокриту до прийнятного рівня.

Кровотеча<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>

Повідомлялося про виникнення= кровотеч, таких як крововиливи у мозок, гематурія, кровохаркання, кровот= ечі з нижніх відділів травного тракту та мелéна, кровотеча з летальним наслідк�= �м.

Застосування препарату Інліт= а пацієнтам, які мають ознаки наявності нелікованих метастазів у голо�= �ному мозку або нещодавньої активної кровотечі з травного тракту, не досліджу�= �али. Таким пацієнтам не слід призначати цей препарат. Залежно від ступеня тяжкості та стійкості кровот= ечі слід або тимчасово призупинити застосування препарату Інліта з подальш�= �м зменшенням дози, або остаточно припинити таку терапію.=

Серцева недостатні�= �ть

В рам�= �ах контрольованого клінічного дослідження = застосування препарату Інліта для лікування пацієнтів з нирковоклітинним �= �аком серцева недостатність спостерігалася у 6/359 пацієнтів (2 %), які= отримували препарат Інліта, і у 3/355 пацієнтів (1 %), які отримували сор�= �феніб. Серцева недостатність ступеня 3/4 спостерігалася у 2/359 пацієнтів= (1 %), які отримували препарат Інліта, і у 1/355 пацієнтів (< 1&= nbsp;%), які отримували сорафеніб. Cерцева недостатність із лета�= �ьним наслідком спостерігалася у 2/359 пацієнтів (1 %), які отримували препарат= Інліта, і у 1/355 пацієнтів (< 1 %), які отримували сорафеніб. Пр�= �тягом усього лікування препаратом Інліта слід проводити моніто�= �инг щодо появи симптомів серцевої недостатності. Лікування серцевої недос�= �атності може вимагати зменшення дози, переривання або остаточного припинення �= �астосування препарату Інліта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Перфорації травн= ого тракту та утворення фістули

Під час клініч�= �их досліджень були зареєстровані перфорації травного тракт= у, в одному випадку перфорація призвела до летального наслідку. Також були отрим�= �ні повідомлення про виникнення фістул. =

Протягом курсу лікування пре�= �аратом Інліта слід періодично контролювати стан пацієнтів з метою вияв= лення ознак перфорації травного тракту або утворення фістули.

Дисфункція щитовидної залози

До початку та періодично прот= ягом курсу лікування препаратом Інліта необхідно контролюват= и показники функції щитовидної залози. Лікування гіпо- та гіпертиреозу, що може �= �иникнути під час лікування, слід проводити згідно зі стандартами надання = медичної допомоги таким чином, щоб підтримувати у пацієнта нормальне функц�= �онування щитовидної залози.

Порушення загоювання ран=

Порушення загоєння ран може с= постерігатися у пацієнтів, яким застосовують препарати, що інгібуют= ь сигнальний шлях судинного ендотеліального фактора росту (СЕФР). Том= у Інліта може негативно впливати на загоювання ран.

Лікування препаратом Інліта �= �лід припинити щонайменше за 2 дні до початку планової операції. Не заст= осовувати препарат протягом щонайменше 2 тижнів після серйозної операції та до д�= �статнього загоювання рани. Залежно від �= �тупеня тяжкості та стійкості порушення загоювання ран слід = або відновити застосування препарату Інліта в зменшеній дозі, або остаточно пр= ипинити таку терапію. Безпека відновлення застосування препарату Інлі= та після подолання ускладнень загоювання ран не встановлена (див. розділ «Спосіб з�= �стосування та дози»).

Синдром задньої зворотної лейкоенцеф�= �лопатії (СЗЗЛ)

СЗЗЛ є неврологічним розладо�= �, який може проявлятись у вигляді головного болю, судомних нападів= , сонливості, сплутаності свідомості, сліпоти, розладів зору та інших невролог�= �чних розладів. Також може спостерігатись артеріальна гіпертензія = будь-якого ступеня (від легкого до тяжкого). Для підтвердження діагнозу СЗЗ�= � необхідне проведення МРТ. Пацієнтам, у яких виникає СЗЗЛ, необхідно остаточно = відмінити лікування препаратом Інліта. Безпека відновлення лікування препарато= м Інліта для пацієнтів, які раніше переносили СЗЗЛ, невідома (див. розділ «С�= �осіб застосування та дози»).

Протеїнурія

До початку та періодично прот= ягом курсу лікування препаратом Інліта необхідно контролюват= и стан пацієнтів для виявлення протеїнурії. Пацієнтам, у яких виникає пр= отеїнурія середнього або тяжкого ступеня, необхідно тимчасово призупинит�= � застосування препарату Інліта, а потім зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застос= ування та дози»).

Підвищення активності ферментів печі�= �ки

До початку та періодично прот= ягом курсу лікування препаратом Інліта необхідно контролюват= и рівні АЛТ, АСТ та білірубіну.
Порушення функцій печінки

У ході спеціалізованого досл�= �дження пацієнтів з порушенням функції печінки рівні системної експози�= �ії після прийому разових доз препарату Інліта у хворих з наявним порушенням фун�= �ції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) не відрізня�= �ись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки, а у пацієнт�= �в з наявним порушенням функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікаці�= �ю Чайлда – П’ю) рівень системної експозиції акситинібу був вищий порівня�= �о з таким у пацієнтів, у яких функція печінки була в нормі. Якщо препарат Інліт= а призначено пацієнтам з помірним порушенням функцій печінки (клас В за кла= сифікацією Чайлда-П’ю), рекомендовано знижувати початкову дозу препарату. Заст= осування препарату Інліта пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступ�= �ня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не досліджували (див. розділи «Спосіб зас= тосування та дози» та «Фармакокінетика»).

П�= �цієнти літнього віку та представники різних рас=

У контрольован= ому клінічному дослідженні застосування препарату Інлі= та для лікування нирковоклітинної карциноми 34% пацієнтів у групі лікування = препаратом Інліта були віком від 65 років. Більшість пацієнтів були представ= никами європеоїдної раси (77 %) або мали азійське походження (21 %). Хоча= ймовірність підвищеної чутливості до препарату у пацієнтів біль= ш старшого віку та азіатів цілком виключити не можна, загалом відмінностей= у показниках безпеки та ефективності препарату Інліта між пацієнтами віком ≥6= 5 років та молодшими пацієнтами, а також між європеоїдами та представникам�= � інших рас відмічено не було.

Зміна дози залежно від віку пацієнта т= а раси не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармак= окінетика»).

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. = Його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями толер= антності до галактози, дефіцитом лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктува�= �ня глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або �= �одування груддю

Немає достатніх д= аних застосування у людей для встановлення ризику застосува�= �ня препарату. Через особлив�= �сті механізму дії та на основі результатів досліджень на т�= �аринах препарат Інліта може спричиняти шкідливий вплив на плід у разі призначен�= �я цього препарату вагітним жінкам. У ході досліджень токсичного впливу на роз= виток тварин акситиніб виявляв тератогенний, ембріотоксичний та фетото�= �сичний вплив при рівнях експозиції у тва= рин, менших за рівні експозиції у людини при з= астосуванні рекомендованих початкових доз.

Жінкам репродуктивного віку �= �лід повідомити про потенційний ризик для плода та про необх�= �дність використання ефективних засобів контрацепції під час лікування препарат�= �м Інліта та протягом одного тижня після застосування останньої дози. Чоловікам з= партнерками репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контра= цепції під час лікування препаратом Інліта та протягом одного тижня після за�= �тосування останньої дози. Дослідження на твари= нах продемонстрували, що Інліта може порушувати фертильність жін�= �к та чоловіків з репродуктивним потенціалом.

На сьогодні немає даних щодо �= �рисутності акситинібу у грудному молоці людини або його впливу н�= � немовля чи на вироблення молока. У зв’язку з можливим виникненням серйозни= х небажаних реакцій у немовлят на грудному вигодовуванні під впливом преп�= �рату Інліта, матерям рекомендовано припинити годування груддю під час лікув= ання та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Здат�= �ість впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнт�= �в про можливість розвитку запаморочення, сонливості, розладів зору= під час застосування препарату Інліта і рекомендувати їм при виникненні зазнач= ених симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими= механізмами (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).=

<= o:p>

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована початкова перо= ральна доза препарату Інліта становить 5 мг двічі на добу. Інтервали мі= ж прийомами доз препарату Інліта повинні бути приблизно 12 годин; препарат = можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакодинамік�= �»). Таблетки ковтають цілими, запиваючи склянкою води.

У разі виникнення блювання пі= сля прийому дози або у разі пропуску дози не слід приймати додаткову= дозу препарату. Необхідно у належний час прийняти наступну планову дозу препа= рату.

Рекомендації щодо змін дозув�= �ння.

Підвищення або зниження дози = проводять залежно від індивідуальних показників безпеки та переносимості пре�= �арату.

Реком= ендації щодо підвищення або зниження дози препар= ату Інліта наведено в таблиці 2.

Можна підвищувати дозу Інліт�= � пацієнтам, які під час лікування нормально переносили препарат= протягом щонайменше двох тижнів поспіль, без виникнення побічних реакцій= другого та вищих ступенів тяжкості (згідно з Загальними критеріями оцінки т�= �ксичності для небажаних реакцій), мають нормальний артеріальний тиск та не= застосовують антигіпертензивні препарати.

                                 =                                      �= �                                     =                                      �= �Таблиця 2

Рекомендації щодо підвищення= або зниження дози препарату Інліта

Зміна дози

Схема застосування

Рекомендована початкова до�= �а

5 мг двічі на добу

Збільшення дози

Перше збільшення дози<= /span>

7 мг двічі на добу

Друге збільшення дози<= /span>

10 мг двічі на добу

Зменшення дози^а<= /span>

Перше зменшення дози^б<= o:p>

3 мг двічі на добу

Друге зменшення дози

2 мг двічі на добу

^а Для лікування побічних реакцій на пр= епарат.

^б З 5 мг двічі на добу.

Рекомендації що�= �о зміни дозування в разі побічних реакцій на препарат Інлі�= �а наведено в таблиці 3.

                        =                                      �= �                                     =                            =                      Таблиця 3

Рекомендації що�= �о зміни дозування препарату Інліта в разі побічних реакцій=

Побічна реакція

Ступінь тяжкості

Зміна дози препарату Інліта

Артеріальна гіпертензія [див. «Особл�= �вості застосування»]

Систолічний артеріальний тиск > 1= 50 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 10= 0 мм рт. ст., незважаючи на застосування гіпотензивн= их препаратів

·     &nbs= p;   Зменшити дозу на один рівень= .

Систолічний артеріальний тиск > 1= 60 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск >&nb= sp;105 мм рт. ст.

Пр�= �зупинити застосування, поки артеріальний тиск= не досягне значення < 150/100 мм рт. ст.<= /li>
Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>

Ступінь 4 або гіпертонічний криз

·     &nbs= p;   Остаточно припинити застосу= вання.

Кровотеча [див. «Особливості застосу�= �ання»]

Ступінь 3 або 4

Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 0 чи 1 або вихідного рівня.

Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.

Серцева недостатність [див. «Особлив�= �сті застосування»]

Безсимптомна кардіоміопатія (фракці�= � викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %, але менш ніж на 50 % нижча вихідн�= �го рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідний рівень не вимі= рювали)

·     &nbs= p;   Призупинити застосування до= нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або до вихідного рівня.

·     &nbs= p;   Відновити застосування в зм�= �ншеній дозі.

Застійна серцева недостатність із кл= інічними проявами

·     &nbs= p;   Остаточно припинити застосу= вання.

Порушення загоєння ран

[див. «Особливості застосування»]

Будь-який ступінь

Бе�= �пека відновлення застосування препарату �= �нліта після подолання порушень загоювання ран не встановлена.<= /span>

Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.

Синдром задньої зворотної лейкоенце�= �алопа-тії [див. «Особливості застосування»]

Будь-який ступінь

·     &nbs= p;   Остаточно припинити застосу= вання.

Протеїнурія [див. «Особливості засто�= �ування»]

2 г білка в сечі або більше за 24 г= одини

·     &nbs= p;   Призупинити застосування до= досягнення значення менш ніж 2 г за 24 години.

·     &nbs= p;   Відновити застосування в зм�= �ншеній дозі.

Інші побічні реакції

Ступінь 3

Зм�= �ншити дозу на один рівень.

Ступінь 4

Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 2.

Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>

Зміни дозування = з урахуванням взаємодії з іншими лікарськими засобами<= /span>

= Потужні інгібітори CYP3A4/5.

= Слід уникати одночасного застосування препар= ату з потужними інгібіторами CYP3A4/5 (такими як кетоконазол, ітраконазол, клар= итроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквін�= �вір, телітроміцин та вориконазол). Для одночасного застосування з препаратом І�= �літа рекомендовано підбирати альтернативний препарат з відсутнім або = мінімальним потенціалом пригнічення активності CYP3A4/5. Можливості зміни дозува= ння препарату Інліта для пацієнтів, які одночасно приймають потужні інгібіт�= �ри CYP3A4/5, не досліджували. Але за потреби одночасного призначення препара= ту Інліта та потужного інгібітора CYP3A4/5 рекомендовано знижувати дозу препа�= �ату Інліта приблизно вдвічі, оскільки вважається, що таке зниження да�= � можливість повернути значення AUC до діапазону значень, які спостерігаються п= ід час застосування препарату без інгібіторів. У подальшому можливе підвищ= ення або зниження дози препарату Інліта з огляду на індивідуальні показники безп= еки та переносимості препарату. Після закінчення одночасного прийому потужног= о інгібітора (через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора) дозу препара�= �у Інліта слід знову підвищити до рівня, який був призначений до початку застосув= ання потужного інгібітора CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви�= �и взаємодій»).

Зміна дозування = в разі порушенн�= � функцій печінки. У разі призначення препарату Інліта паці= єнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією = Чайлда – П’ю) зниження початкової дози препарату не потрібне. Зважаючи на дані ф= армакокінетики, пацієнтам з порушенням функцій печінки помірного ступеня (клас �= � за класифікацією Чайлда – П’ю) станом на початок лікування слід знижувати поча= ткову дозу препарату Інліта приблизно вдвічі. У подальшому можливе підвищення �= �бо зниження дози препарату Інліта, з огляду на індивідуальні показники безпе�= �и та переносимості препарату. Застосува�= �ня препарату Інліта для лікування пацієнті�= � з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П= ’ю) не досліджували (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакок= інетика у особливих груп пацієнтів»).

Порушення функ�= �ії нирок.

Спеціалізованих досліджень щ= одо застосування акситинібу пацієнтам з порушеннями функцій нирок не= проводили. Результати популяційних аналізів з фармакокінетики показали, що �= � пацієнтів з існуючими порушенням функції нирок легкого, помірного та тяжк�= �го ступеня (кліренс креатиніну від ≤15 мл/хв до <89 мл/хв) не було значних відхил�= �нь показників кліренсу акситинібу (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з існуючим легким, помірним або тяжким по= рушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Застосовувати = препарат для лікування пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатн= ості (кліренс креатиніну <15 мл/хв) слід з обережністю.

Застосування п�= �цієнтам літнього віку

Хворі літнього віку не потреб= ують корекції дози препарату (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особ�= �ивості застосування»).

=

Діти

Безпека та ефективність заст�= �сування лікарського засобу Інліта дітям в реальних клінічних умовах не бул�= � встановлені.

Безпека т= а ефективність були оцінені в реальних клінічних умовах= , але не встановлені у двох відкритих дослідженнях: у дослідженні з визначення= дози лікарського засобу Інліта для застосування як мо�= �отерапії у 17 дітей віком від 5 до < 17 років з рецидивними або рефрактерними �= �олідними пухлинами (ADVL1315, NCT02164838) та у рандомізованому дослідженні = застосування лікарського засобу Ін�= �іта як монотерапії або в комбінації у 7 дітей віком від 7 до < 17 = років (AREN1721, NCT03595124).

У цих дос�= �ідженнях у дітей не спостерігалося жодних нових неб= езпечних явищ.

Експозиція у дітей, які отримували лік�= �рський засіб Інліта в максимальній переносній дозі, була нижчою, ніж та, що р�= �ніше спостерігалася у дорослих, які отримували затверджену рекомендовану по= чаткову дозу.

=

Передозу�= �ання

У разі передозування препара�= �ом Інліта специфічного антидоту немає.

У ході контрольованого кліні�= �ного дослідження застосування препарату Інліта для лікування нирковок�= �ітинної карциноми один пацієнт ненавмисно приймав препарат у дозі 20 мг д= вічі на день протягом 4 днів та відчував при цьому легке запаморочення.

У ході клінічного дослідженн�= �, метою якого було визначення дози препарату Інліта, в учасників, які о�= �римували препарат у початкових дозах 10 або 20 мг двічі на день, виникали побічні= реакції, що включали артеріальну гіпертензію, судоми, пов’язані з артеріа= льною гіпертензією, та кровохаркання з летальним наслідком.

Якщо існують підозри щодо пер= едозування препаратом Інліта, прийом препарату слід призупинити та роз= почати симптоматичне лікування.

=

Побічні реакції

Наступні клінічно значущі по�= �ічні реакції більш детально описані у розділі «Особливості застосування»:=

-        &nb= sp; артеріальна гіпертензія;=

-        &nb= sp; артеріальна тромбоемболія;

-        &nb= sp; венозна тромбоемболія

-        &nb= sp; кровотеча

-        &nb= sp; серцева недостатність

-        &nb= sp; перфорація травного тракту та �= �творення фістул

-        &nb= sp; дисфункція щитовидної залози

-        &nb= sp; синдром задньої зворотної лейк= оенцефалопатії (СЗЗЛ)

-        &nb= sp; протеїнурія

-        &nb= sp; підвищення рівня печінкових фе= рментів

-        &nb= sp; порушення функції печінки

Оскільки клінічні дослідженн= я проводять у дуже варіабельних умовах, частота побічних ре= акцій, зареєстрованих під час клінічних досліджень лікарського препарату, не мож= е бути безпосередньо порівняна з частотою побічних реакцій, отриманих під= час клінічних досліджень іншого препарату; також ця частота може не відоб= ражати тієї, що спостерігається у клінічній практиці.

Безпеку застосування препара= ту Інліта оцінювали у ході досліджень режиму монотерапії за участю = 715 пацієнтів, з яких у 537 була поширена нирковоклітинна карцинома. Нав�= �дені у розділі «Побічні реакції» дані стосуються застосування препарату Інліт= а 359 пацієнтам з поширеною нирковоклітинною карциномою, які брали у= часть у рандомізованому клінічному дослідженні, де препарат Інліта порівнюв= али з сорафенібом.

Досвід застосування під час кл�= �нічних досліджень.                        �= �

Середня тривалість лікування= становила 6,4 місяця (діапазон від 0,03 до 22 місяців) для пацієнт= ів, які отримували Інліту, та 5 місяців (діапазон 0,03–20,1 місяця) для паці�= �нтів, які отримували сорафеніб. Модифікації дози або тимчасове припинен�= �я лікування через розвиток небажаної реакції були потрібні 199 пацієнтам з 359 (55 = %), які отримували препарат Інліта, та 220 пацієнтам з 355 (62 %), які отрим�= �вали сорафеніб. Через розвиток небажаних реакцій лікування було остато�= �но припинене 34 пацієнтам з 359 (9 %), які отримували препарат Інліта, та 46 паці= єнтам з 355 (13 %), які отримували сорафеніб.

Найбільш поширеними (частота = виникнення ≥20 %) побічними реакціями, які спостерігалися при застос= уванні препарату Інліта, були: діарея, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, = зниження апетиту, нудота, дисфонія, синдром долонно-підошовної еритродизест= езії, зниження маси тіла, блювання, астенія та запори.

У таблиці 4 відображено побіч�= �і реакції, зареєстровані у ≥10 % пацієнтів, які отримували препарат І= нліта або сорафеніб.

                        =                                      �= �                                                      =             Таблиця 4

Побічні реакції^а

Інліта

Сорафен�= �б

(N=3D359)

(N=3D355)

Всі ступені^б

Ступінь 3 або 4

Всі ступені^б

Ступінь 3 або 4

%

%

%

%

Діарея

55

11

53

7

Артеріальна гіпертензія=

40

16

29

11

Стомлюваність

39

11

32

5

Зниження апетиту

34

5

29

4

Нудота

32

3

22

1

Дисфонія

31

0

14

0

Синдром долонно-підошовної �= �ритродизестезії

27

5

51

16

Зниження маси тіла

25

2

21

1

Блювання

24

3

17

1

Астенія

21

5

14

3

Запор

20

1

20

1

Гіпотиреоз

19

<1

8

0

Кашель

15

1

17

1

Запалення слизової оболонки=

15

1

12

1

Артралгія

15

2

11

1

Стоматит

15

1

12

<1

Задишка

15

3

12

3

Біль у животі

14

2

11

1

Головний біль

14

1

11

0

Біль у кінцівках

13

1

14

1

Висипання

13

<1

32

4

Протеїнурія

11

3

7

2

Дисгевзія

11

0

8

0

Сухість шкіри

10

0

11

0

Диспепсія

10

0

2

0

Свербіж

7

0

12

0

Алопеція

4

0

32

0

Еритема

2

0

10

<1

^а Відображення у відсотках усіх категорі�= � реакцій, що виникали у ході лікування.

^б Критерії узагальненої термінології для= побічних реакцій Національного інституту раку, версії 3.0.

Наведені нижче побічні реакц�= �ї (усіх ступенів тяжкості) у пацієнтів, які отримували лікування преп= аратом Інліта, виникали з частотою <10 %. Серед цих реакцій були запаморочен�= �я (9 %), біль у верхні= й частині живота (8 %), міалгія (7&= nbsp;%), дегідратація (6 %), носова кровотеча (6 %), анемія (4&nb= sp;%), геморой (4&= nbsp;%), гематурія (3 %), дзвін у вухах (3 %), підвищення рівнів ліпази (3 %), глосодинія (3 %), емболія легеневої артерії (2= %), кровотеча з прямої кишки (2 %), кровохаркання (2 %), тромбоз глиб�= �ких вен (1 %), оклюзія/тромбоз вен сітківки (1 %), поліцитемія (1 %) та транзиторна ішемічна атака (1 %).

У таблиці 5 наведено найбільш = поширені відхилення показників лабораторних аналізів, що зар= еєстровані у ≥10 % пацієнтів, які отримували препарат Інліта або сорафені�= �.

=                         =                                      �= �                                     =                                  Таблиця 5

Відхилення лабораторного показника

N=

Інліта

N

Сорафен�= �б

Всі ступені^а

Ступінь 3 або 4

Всі ступені^а

Ступінь 3 або 4

%

%

%

%

Клінічні показники крові

Зниження рівня гемоглобіну

320

35

<1

316

52

4

Зниження (абсолютного) числа лімфоцитів

317

33

3

309

36

4

Зниження кількості тромбоцитів

312

15

<1

310

14

0

Зниження кількості лейкоцитів

320

11

0

315

16

<1

Біохімічні показники крові

Підвищення рівня креатиніну=

336

55

0

318

41

<1

Зниження рівня бікарбонату <= o:p>

314

44

<1

291

43

0

Гіпокальціємія

336

39

1

319

59

2

Підвищення рівня ЛФ

336

30

1

319

34

1

Гіперглікемія

336

28

2

319

23

2

Підвищення рівня ліпази

338

27

5

319

46

15

Підвищення активності аміла= зи

338

25

2

319

33

2

Підвищення рівня АЛТ

331

22

<1

313

22

2

Підвищення рівня АСТ

331

20

<1

311

25

1

Гіпернатріємія

338

17

1

319

13

1

Гіпоальбумінемія <= /p>

337

15

<1

319

18

1

Гіперкаліємія

333

15

3

314

10

3

Гіпоглікемія

336

11

<1

319

8

<1

Гіпонатріємія

338

13

4

319

11

2

Гіпофосфатемія

336

13

2

318

49

16

^а Критерії узагальне= ної термінології для побічних реакцій Національного інститут= у раку, версії 3.0:

ЛФ – лужна фосфатаза; АЛТ – а�= �анінамінотрансфераза; АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Зміни окремих лабораторних �= �оказників (всіх ступенів вираженості) спостерігалися у < 10 % пацієнтів, які отримували п= репарат Інліта, у тому числі підвищення рівня гемоглобіну вище = верхньої межі норми (9 % у групі препарату Інліта по= рівняно з 1 % у групі сорафенібу) і гіпер�= �альціємія (6 % у групі препарату Інліта по= рівняно з 2 % у групі сорафенібу).=

=

Постреєстрацій= ний досвід

Зазначені нижче побічні реакції були �= �ареєстровані у післяреєстраційному досвіді застосування препарату Інліта. О= скільки ці повідомлення надходили добровільно від популяції невизначеного= розміру, неможливо точно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідк�= �вий зв'язок з експозицією препарату.

З боку судин: ар= теріальні (включно з аортальними) аневризми, диссек= ції та розриви.

Звітування про = можливі побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції післ�= � реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення кор= исть/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацев= тичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повід= омляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефектив�= �ості лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з ф�= �рмаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі ни= жче 30 °С у недоступному для дітей місці.

= Упаковка. По 14 таблеток у блістері. По 2 аб= о по 4 блістери в картонній коробці.

=

Категорія відпуску.= За рецептом.

Виробник. Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufact= uring Deutschland GmbH.

Місцезна�= �одження виробника та його адреса місця проваджен= ня діяльності.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-font-weig= ht: bold;mso-bidi-font-style:italic'>Ім Брайсгау, Німеччина/ =

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.

= ;

Зміна дози	Схема застосування
Рекомендована початкова до�= �а	5 мг двічі на добу
Збільшення дози
Перше збільшення дози<= /span>	7 мг двічі на добу
Друге збільшення дози<= /span>	10 мг двічі на добу
Зменшення дози^а<= /span>
Перше зменшення дози^б<= o:p>	3 мг двічі на добу
Друге зменшення дози	2 мг двічі на добу
^а Для лікування побічних реакцій на пр= епарат. ^б З 5 мг двічі на добу.

Побічна реакція	Ступінь тяжкості	Зміна дози препарату Інліта
Артеріальна гіпертензія [див. «Особл�= �вості застосування»]	Систолічний артеріальний тиск > 1= 50 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 10= 0 мм рт. ст., незважаючи на застосування гіпотензивн= их препаратів	· &nbs= p; Зменшити дозу на один рівень= .
Систолічний артеріальний тиск > 1= 60 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск >&nb= sp;105 мм рт. ст.	Пр�= �зупинити застосування, поки артеріальний тиск= не досягне значення < 150/100 мм рт. ст.<= /li> Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>
Ступінь 4 або гіпертонічний криз	· &nbs= p; Остаточно припинити застосу= вання.
Кровотеча [див. «Особливості застосу�= �ання»]	Ступінь 3 або 4	Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 0 чи 1 або вихідного рівня. Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.
Серцева недостатність [див. «Особлив�= �сті застосування»]	Безсимптомна кардіоміопатія (фракці�= � викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %, але менш ніж на 50 % нижча вихідн�= �го рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідний рівень не вимі= рювали)	· &nbs= p; Призупинити застосування до= нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або до вихідного рівня. · &nbs= p; Відновити застосування в зм�= �ншеній дозі.
Застійна серцева недостатність із кл= інічними проявами	· &nbs= p; Остаточно припинити застосу= вання.
Порушення загоєння ран [див. «Особливості застосування»]	Будь-який ступінь	Бе�= �пека відновлення застосування препарату �= �нліта після подолання порушень загоювання ран не встановлена.<= /span> Або відновити застосування в зменшеній д= озі, або остаточно припинити застосуванн= я препарату залежно від ступеня тяжкос= ті та стійкості побічної реакції.
Синдром задньої зворотної лейкоенце�= �алопа-тії [див. «Особливості застосування»]	Будь-який ступінь	· &nbs= p; Остаточно припинити застосу= вання.
Протеїнурія [див. «Особливості засто�= �ування»]	2 г білка в сечі або більше за 24 г= одини	· &nbs= p; Призупинити застосування до= досягнення значення менш ніж 2 г за 24 години. · &nbs= p; Відновити застосування в зм�= �ншеній дозі.
Інші побічні реакції	Ступінь 3	Зм�= �ншити дозу на один рівень.
Ступінь 4	Пр�= �зупинити застосування до нормалізації стану д= о ступеня 2. Ві�= �новити застосування в зменшеній дозі.<= /span>

Побічні реакції^а	Інліта	Сорафен�= �б
(N=3D359)	(N=3D355)
Всі ступені^б	Ступінь 3 або 4	Всі ступені^б	Ступінь 3 або 4
%	%	%	%
Діарея	55	11	53	7
Артеріальна гіпертензія=	40	16	29	11
Стомлюваність	39	11	32	5
Зниження апетиту	34	5	29	4
Нудота	32	3	22	1
Дисфонія	31	0	14	0
Синдром долонно-підошовної �= �ритродизестезії	27	5	51	16
Зниження маси тіла	25	2	21	1
Блювання	24	3	17	1
Астенія	21	5	14	3
Запор	20	1	20	1
Гіпотиреоз	19	<1	8	0
Кашель	15	1	17	1
Запалення слизової оболонки=	15	1	12	1
Артралгія	15	2	11	1
Стоматит	15	1	12	<1
Задишка	15	3	12	3
Біль у животі	14	2	11	1
Головний біль	14	1	11	0
Біль у кінцівках	13	1	14	1
Висипання	13	<1	32	4
Протеїнурія	11	3	7	2
Дисгевзія	11	0	8	0
Сухість шкіри	10	0	11	0
Диспепсія	10	0	2	0
Свербіж	7	0	12	0
Алопеція	4	0	32	0
Еритема	2	0	10	<1
^а Відображення у відсотках усіх категорі�= � реакцій, що виникали у ході лікування. ^б Критерії узагальненої термінології для= побічних реакцій Національного інституту раку, версії 3.0.

Відхилення лабораторного показника	N=	Інліта	N	Сорафен�= �б
Всі ступені^а	Ступінь 3 або 4	Всі ступені^а	Ступінь 3 або 4
%	%	%	%
Клінічні показники крові
Зниження рівня гемоглобіну	320	35	<1	316	52	4
Зниження (абсолютного) числа лімфоцитів	317	33	3	309	36	4
Зниження кількості тромбоцитів	312	15	<1	310	14	0
Зниження кількості лейкоцитів	320	11	0	315	16	<1
Біохімічні показники крові
Підвищення рівня креатиніну=	336	55	0	318	41	<1
Зниження рівня бікарбонату <= o:p>	314	44	<1	291	43	0
Гіпокальціємія	336	39	1	319	59	2
Підвищення рівня ЛФ	336	30	1	319	34	1
Гіперглікемія	336	28	2	319	23	2
Підвищення рівня ліпази	338	27	5	319	46	15
Підвищення активності аміла= зи	338	25	2	319	33	2
Підвищення рівня АЛТ	331	22	<1	313	22	2
Підвищення рівня АСТ	331	20	<1	311	25	1
Гіпернатріємія	338	17	1	319	13	1
Гіпоальбумінемія <= /p>	337	15	<1	319	18	1
Гіперкаліємія	333	15	3	314	10	3
Гіпоглікемія	336	11	<1	319	8	<1
Гіпонатріємія	338	13	4	319	11	2
Гіпофосфатемія	336	13	2	318	49	16