= 30;НСТРУКЦІЯ

= 76;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= 42;ЕНКЛІКСТО^®

Ск = 83;ад:

діюча речовина: вен= етоклакс;=

1 таблетка містить 10 мг, 50 мг або 100 мг венетоклакl= 9;у;

допоміж= ;ні речовини:

Ве&= #1085;кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

ко = 87;овідон К, полісорбат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний (E 551), кальцію фосфат двох = 86;сновний безводний, натрію стеарилфумk= 2;рат, спирт полівінілоk= 4;ий, титану= діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (E172);

Ве&= #1085;кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

ко = 87;овідон К, полісорбат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний (E 551), кальцію фосфат двох = 86;сновний безводний, натрію стеарилфумk= 2;рат, спирт полівінілоk= 4;ий, титану= діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (E172), заліза оксид червоний (E172), заліза окси = 76; чорний (E172);

Ве&= #1085;кліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

ко = 87;овідон К, полісорбат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний (E 551), кальцію фосфат двох = 86;сновний безводний, натрію стеарилфумk= 2;рат, спирт полівінілоk= 4;ий, титану= діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліз= 072; оксид жовти = 81; (E172).

Лі= ;карська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основ= ;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Венклікст= о^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

круглі двоопуклі таблетки блідо-жовто = 75;о кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «10» = 079; іншого боку;

Венклікст= о^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

продовгув= 072;ті двоопуклі таблетки бежевого кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «50» = 079; іншого боку;

Венклікст= о^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

продовгув= 072;ті двоопуклі таблетки блідо-жовто = 75;о кольору з тисненням= ; «V» з одного бок= 091; та «100» &#= 1079; іншого боку.

Фа= ;рмакотерап = 77;втична група.

= Антинео= ;пластичні засоби, інші антинеоплаl= 9;тичні засоби. Код АТХ L01XX52.

Фармак&#= 1086;логічні властивостo= 0;.

&= #1060;армакодина= ;міка.

Механізм дії.

Венетокла= 082;с є сильним селективниl= 4; інгібітороl= 4; B-клітинної лімфоми (BCL)-2 — антиапоптоk= 9;ного білка. Було показано, що надлишкова експресія білка BCL-2 спостерігаn= 8;ться у лейкемічниm= 3; клітинах пацієнтів і = 79; хронічним лімфоцитарl= 5;им (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ) та гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), де вона виступає посередникl= 6;м у забезпече = 85;ні виживання клітин пухлини і пов’язана з резистентнo= 0;стю до хіміотерапo= 0;ї.

Венеток= ;лакс зв’язуєтьсn= 3; безпосередl= 5;ьо з борозенко= 02; звʼязування BH3 білків BCL-2, заміняючи проапоптозl= 5;і білки (як, наприклад, ВІМ), що містять BH3-мотив, і запускає процес підв = 80;щеної проникностo= 0; зовнішньої мітохондріl= 1;ної мембрани (MOMP), активацію каспаз та запрограмоk= 4;ану смерть клітин. В ході доклінічниm= 3; досліджень було встановленl= 6;, що венетокл = 72;кс діє токсичн = 86; на клітини пухлини, які підвищуютn= 0; експресію білка BCL-2.

Фармако= ;динамічні ефекти.

Елект= ;рофізіолог= 10;я серця.

У відкритому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; за участю 176 пацієнтів оцінювався вплив різни = 93; доз лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
®, які не перевищуваl= 3;и 1200 мг 1 раз на добу, на інте&#= 1088;вал QTc. Венкліксто= ^® не впливав н= 072; інтервал QTc, і не було ніякого зв’= 03;зку між дією венетоклакl= 9;у і зміною в ін&#= 1090;ервалі QTc.

Пацієнт= ;и літнього віку.

Серед 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ, я&#= 1082;і приймали венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з ритуксима = 73;ом, 50 % були віком від 65 років.

Зі 107 пацієнтів, у яких ефективнісm= 0;ь оцінюваласn= 3; в межах дослідженнn= 3; M13-982, 57 % були віко = 84; від 65 років.

Із 127 пацієнтів, у яких оцінюваласn= 3; ефективнісm= 0;ь в межах дослідженнn= 3; M14-032, 58 % були віко = 84; від 65 років.

З 352 пацієнтів, у яких оцінюваласn= 3; безпека у 3 ві&= #1076;критих дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1;, 57 % були віком від 65 років.

В цілому, ніяких клінічно значущих відмінностk= 7;й у безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і у пацієнтів старшого і молодшого віку, які приймали венетоклакl= 9; у комбінаціяm= 3; або як монот= 077;рапію, не спостерігаl= 3;ося.

Діти

У багатоцентl= 8;овому відкритому дослідженнo= 0; фази 1 (M13-833) оцінювали безпеку й ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я та фармакокінk= 7;тику венетоклакl= 9;у як монотерапіo= 1; або в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю у 140 дітей та дорослих мо = 83;одого віку з рецидивуючl= 0;ми або рефрактернl= 0;ми злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями.

Аналіз ефективносm= 0;і включав пацієнтів з = 095;астини 1 та част = 80;ни 2 дослідженн= 103; (n =3D 129), за винятком пацієнтів з дослідницьl= 2;ої когорти інших пухли = 85; (n =3D 11 пацієнтів &= #1079; іншими пухл = 80;нами). ЧЗВ становила 24 %, k= 2; рівень ПР становив 16 % у когорті ГМЛ (n = =3D 37) з орієнтовноn= 2; медіанною Т = 42; 2,6 місяця (95 % ДІ: 0,5, 7= ,9). ЧЗВ станови = 83;а 4 2% (повністю Пi= 6;) у когорті ГЛ= 051; (n =3D 31), з оцінною медіанною Т = 42; 10,2 місяця (95 % ДІ: 2,8, 14,2). Один з двох пацієнтів у когорті НХЛ досяг часткової відповіді; Т= 042; становила 1,4 місяця. Медіану ТВ н= 077; можна було оцінити, і значущі висновки об = 84;ежені через невеликий розмір вибірки. ЧЗВ становила 31 %, k= 2; частота ПР становила 22 % у когорті нейробластl= 6;ми (n =3D 36), причому орієнтовна медіана ТВ становила 9,3 місяця (95 % ДІ: 3,9, НО). ЧЗВ стано&= #1074;ила 22 %, а частота П = 56; становила 4 % у когорті солідних пухлин (n =3D 23), з орієнтовноn= 2; медіанною Т = 42; 11,1 місяця (95 % ДІ: 3,1,НО).

Фармако= 082;інетика.
Всмоктув = 72;ння.

Після кількох пероральниm= 3; прийомів максимальнk= 2; концентрацo= 0;я венетоклакl= 9;у в плазмі крові досягалася через 5–8 годин після = 087;рийому лікарсь&= #1082;ого засобу Венкліксто<= sup>®. Площа під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) венk= 7;токлаксу в рівноважноl= 4;у стані збільшувалk= 2;ся пропорційнl= 6; дозі в діапазоні 150–8= 00 мг. При застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у в дозі 400 мг 1 ра= 079; на добу разо= 084; із вживання = 84; їжі з низьки= 084; вмістом жирів середня (± стандартне відхилення) концентрацo= 0;я (C_ma=
x) венетоклакl= 9;у в рівноважноl= 4;у стані стано = 74;ила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 ̵= 2; 32,8 ± 16,9 мкг•год/мл.

Вплив їжі.

Прийом разом з їжею з низьким вмістом жир= 10;в посилював дію венетоклакl= 9;у приблизно у   3,4 раз= 072;, а прийом разом з їжею з високим вмістом жирів посилював дію венетоклакl= 9;у у 5,1–5,3 раза порівняно з прийомом лікарськогl= 6; засобу натщ = 77;. Рекомендуєm= 0;ься приймати венетоклакl= 9; під час їди (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподіл.

Венетокла= 082;с має високий ступінь зв’язуваннn= 3; з білками плазми кров= 10; людини з незв’язаноn= 2; фракцією у плазмі < 0,01 в межах діапазону концентрацo= 0;ї 1–30 мкм (0,87–26 мкг/мл). Середнє спі = 74;відношення концентрацo= 0;ї венетоклакl= 9;у в крові і плазмі становило 0,57. Популяційнl= 0;й показник уявного об’єму розподілу (Vd_ss= /F) венетоклакl= 9;у коливався у пацієнтів у діапазоні 256–3= 21 л.

Біотранс = 92;ормація.=

У дослідженнn= 3;х in vitro бул&= #1086; встановленl= 6;, що венетоклакl= 9; переважно метаболізуn= 8;ться цитохромом P450 CYP3A4. M27 був іденти= ;фікований як основний метаболіт у плазмі кров= 10;, який чинить інгібуючу дію на BCL-2, яка принаймні у 58 разів слабш = 72; за дію венетоклакl= 9;у in vitro.

Дослідже = 85;ня взаємодії in vitro.

Одноч= ;асне введення із субстратамl= 0; CYP і UGT. До= слідження in vitro пок&= #1072;зали, що венетоклакl= 9; не є інгібітороl= 4; або індуктором цитохромів CYP1= A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клінічно значущих концентрацo= 0;ях. Венетоклакl= 9; є слабким інгібітороl= 4; CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1 in vi= tro, але не очікується, що він спричинятиl= 4;е клінічно значуще інгібуваннn= 3;. Венетоклакl= 9; не є інгібітороl= 4; UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одноч= ;асне застосуванl= 5;я із субстратамl= 0;/інгібітора&#= 1084;и транспортеl= 8;ів. Вене= 090;оклакс є субстрато = 84; P-глікопроте= 111;ну і BCRP (білок стійкості раку молочної залози), а так&= #1086;ж інгібітороl= 4; P-глікопроте= 111;ну та BCRP і слабкиl= 4; інгібітороl= 4; OATP1B1 in vitro. Очікується, що в клінічн= 086; значущих концентрацo= 0;ях венетоклакl= 9; не пригнічу= 08; активність OATP= 1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Виведенн= 03;.

Популяцій= 085;ий показник періоду напіввиведk= 7;ння венетоклакl= 9;у в кінцевій фазі станов = 80;в приблизно 26 годин. Венетоклакl= 9; демонструє мінімальне накопиченнn= 3; (коефіцієнт = 085;акопичення 1,30–1,44). Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о введення 200 мг венетоклакl= 9;у, що був мічен= 080;й радіоактивl= 5;им ізотопом [14C], здоровим пацієнтам > 99,9 % дози було виявлено в калі і < 0,1 % дози виводилося = 79; сечею протягом 9 днів. На венетоклакl= 9; у незміненомm= 1; вигляді припадає 20,8 % введеної радіоактивl= 5;ої дози, яка вив&#= 1086;дилася з калом. Фармакокінk= 7;тика венетоклакl= 9;у не змінюється = 79; часом.

=

Особлив= ;і категорії пацієнтів.=

= Діти

На основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, проведеногl= 6; у дітей з рецидивуючl= 0;ми/рефракте&#= 1088;ними злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями, використанl= 5;я дозування н = 72; основі маси тіла для пацієнтів віком від 2 ро&= #1082;ів і старше призведе до експозиції венетоклакl= 9;у в плазмі, порівнянноo= 1; з показника = 84;и у дорослих пацієнтів, які отримують венетоклакl= 9; у дозі 400 мг, як показано в таблиці 1.

Таблиця 1<= /span>

Прогноз= ;ована експозиція венетоклакl= 9;у у дітей вагових гру = 87; віком від 2 років і стар= 096;е при дозі, еквівалентl= 5;ій 400 м для дорослих<= /p>
=

Під= 075;рупа дітей

10 - ≤ 20 <= /b>кг

(5)
20 - ≤ 30 <= /b>кг

(4)
30 - ≤ 45 кг

(6)
≥ 45 кг

(13)
Дорослі

= AUC₂₄^=
*ггм= л

      =    у пацієнтів і = 79; делецією 17p хромосоми або мутаціє= 02; гена TP53, яким н = 77; підходить лікування і = 85;гібітором В-клітинног = 86; рецептора або для яких таке лікування виявилося неефективнl= 0;м;

·      =    у пацієнтів з = 72; відсутностo= 0; делеції 17p або мутації ген = 72; TP53, якщо хіміотерапo= 0;я та лікуванн= 03; інгібітороl= 4; В-клітинног = 86; рецептора в = 80;явилися неефективнl= 0;ми.

Лікарськи= 081; засіб Венкліксто^® в комбінації = 79; гіпометилюn= 2;чим агентом пок = 72;заний для лікування дорослих пацієнтів і = 79; вперше діагностовk= 2;ним гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), яким не може бути призначена інтенсивна хіміотерапo= 0;я.

Пр= ;отипоказан = 85;я.

Гі = 87;ерчутливіс&#= 1090;ь до будь-яког= 086; активного а = 73;о неактивногl= 6; компонента лікарськогl= 6; засобу.

Дл= 03; пацієнтів з ХЛЛ — одночасне застосуванl= 5;я з сильними інгібітораl= 4;и CYP3A на початку = 83;ікування і протягом фази титрування дози.

Для всіх пацієнтів — одночасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що містять зві = 88;обій.

Вз= ;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ве = 85;етоклакс метаболізуn= 8;ться переважно п= 10;д дією ферменту CYP3A. =

За&= #1089;оби, що можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю венетоклакl= 9;у в плазмі крові.

Інгібіт= ;ори CYP3A.

Одночасне застосуванl= 5;я 11 пацієнтам кетоконазоl= 3;у (в дозі 400 мг 1 раз на добу), сильного ін = 75;ібітора CYP3A, P-gp і BCRP, протягом 7 днів призвело до = 087;ідвищення Cmax вене= токлаксу у 2,3 раза, а AUC∞ — у 6,4 раза. Одночасне застосуванl= 5;я ритонавіру, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, у дозі 50 мг= 1 раз на день протягом 14 днів у 6 здорових добровольцo= 0;в призводило до збільшення Cmax венетоклакl= 9;у у 2,4 раза та AUC у 7,9 раза. У порівнянні = 79; застосуванl= 5;ям лише венетоклакl= 9;у у дозі 400 мг, супутній прийом 300 мг позаконазоl= 3;у, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, з венето = 82;лаксом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів призводив д = 86; збільшення Cmax венетоклакl= 9;у у 1,6 та 1,9 раза та = AUC у 1,9 і 2,4 раза відповідно. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у та інших сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4 прогнозуєm= 0;ься підвищення AUC венетоклакl= 9;у в середньом = 91; у 5,8–7,8 раза.

Пацієнтам, які потребують одночасногl= 6; застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A (наприклад ітраконазоl= 3;ом, кетоконазоl= 3;ом, позаконазоl= 3;ом, вориконазоl= 3;ом, кларитроміm= 4;ином, ритонавіроl= 4;) або помірни = 84;и інгібітораl= 4;и CYP3A (наприклад ципрофлоксk= 2;цином, дилтіаземоl= 4;, еритроміциl= 5;ом, флуконазолl= 6;м, верапамілоl= 4;), венетоклакl= 9; слід призна = 95;ати в дозі, зазначеній = 74; таблиці 8. Стан пацієнтів слід ретельно контролюваm= 0;и щодо появи ознак токсичностo= 0;, також може виникнути необхіднісm= 0;ь у подальшій корекції дози. Прийом дози венетоклакl= 9;у, яка застосовувk= 2;лася до початку застосуванl= 5;я інгібітора CYP3= A, слід відновити через 2–3 дні після припинення = 79;астосуванн&#= 1103; інгібітора (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Під час лікування венетоклакl= 9;ом слід уникат = 80; вживання грейпфрутіk= 4; і продукції = 079; них, севільськиm= 3; апельсинів = 10; карамболи, о= 089;кільки вони можуть містити інгібітори CYP3= A.

=

= Інгібітори Р-gp і BCRP.

Венетокла= 082;с є субстрато = 84; P-gp і BCRP. У 11 здорових до = 73;ровольців одночасне введення   600 мг рифампіцинm= 1;, інгібітора Р-gp, призвело до підвищен = 85;я Cmax венетоклак= 089;у на 106 %, а AUC∞= венеток= ;лаксу на 78 %. Слід уникати застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у разом з інгібітораl= 4;и P-gp і BCRP на початку і пі= 076; час фази титрування дози. Якщо існує необхіднісm= 0;ь застосуванl= 5;я інгібітора P-gp і BCRP, слід здійснюватl= 0; ретельний к = 86;нтроль стану пацієнтів щодо появи у них ознак токсичностo= 0;.

Інду= 082;тори CYP3A.

У 11 здорових добровольцo= 0;в при одночасномm= 1; введенні 600 мг рифампіцинm= 1;, сильного індуктора CYP3A, один раз на добу протягом 13 днів показн = 80;к C_max= вене= токлаксу знизився на 42 = %, а AUC∞ венетоклаl= 2;су на 71 %. Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® і сильних індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепo= 0;ну, фенітоїну, рифампіцинm= 1;) або помірни = 93; індукторів CYP3A (наприклад, бозентану, ефавіренцу, етравірину, модафіліну, нафциліну). С&#= 1083;ід розглянути можливість застосуванl= 5;я інших лікарських = 79;асобів з меншою індукцією CYP3A. Під час лікування венетоклакl= 9;ом застосуванl= 5;я лікарських засобів, що містять звіробій, протипоказk= 2;не, оскільки вони можуть знижувати ефективнісm= 0;ь лікування (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Азит= 088;оміцин.
У дослідженнo= 0; взаємодії між лікарськимl= 0; засобами у 12 здорових добровольцo= 0;в, яким разом з венетоклакl= 9;ом вводили азитроміциl= 5;у 500 мг в перший день, а потім по 250 мг один раз на добу протягом 4 днів, було виявлено, що одночасне застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у з азитроміц = 80;ном знижує Cmax та AUC∞ венеток= ;лаксу на 25 % та 35 % відповідно. При коротко = 95;асному застосуванl= 5;і азитроміциl= 5;у при введенн= 10; одночасно з венетоклакl= 9;ом коригуваннn= 3; дози не потрібно.=

Засо= 073;и, що знижують кислотністn= 0; шлунка.

За результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції, засоби, що знижують к = 80;слотність шлунка (інгібітори протонної помпи, антагоністl= 0; рецепторів H2, антациди), не впливають н = 72; біодоступнo= 0;сть венетоклакl= 9;у.

Секв= 077;странти жовчних кислот.

Одночасне застосуванl= 5;я секвестранm= 0;ів жовчних кислот і венетоклакl= 9;у не рекоменд = 91;ється, оскільки це може знизит = 80; всмоктуванl= 5;я венетоклакl= 9;у. Якщо існує необхіднісm= 0;ь у застосуванl= 5;і секвестранm= 0;а жовчних кис = 83;от одночасно з венетоклакl= 9;ом, слід дотрим = 91;ватися інструкції для медичного застосуванl= 5;я секвестранm= 0;а жовчних кислот, щоб знизити ризик лікарської взаємодії, а венетоклакl= 9; слід приймати принаймні через 4–6 годин після введення секвестранm= 0;а.

=

Засоби, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; крові може змінюватисn= 3; через застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у.

Варф= 072;рин.

У дослідженнo= 0; взаємодії лікарських засобів за участю трьо = 93; здорових добровольцo= 0;в введення венетоклакl= 9;у в одноразовіl= 1; дозі 400 мг разом з варфарином = 74; дозі 5 мг призводило до підвищення Cmax і AUC∞ R-ва= 088;фарину і S-варфарину на 18–28 %. Оскільки до = 79;а венетоклакl= 9;у не дала змог= 080; досягти рів = 85;оважного стану, у пацієнтів, які приймають в = 72;рфарин, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ретельний контроль за рівнем міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС).

Субс= 090;рати P-gp, BCRP і OATP1B1.

Венетокла= 082;с є інгібітороl= 4; P-gp, BCRP і OATP1B1 in vitro= . В результат= 10; застосуванl= 5;я 100 мг венетоклакl= 9;у одноразово = 79; 0,5 мг дигоксину, субстрату P-gp, підвищуєтьl= 9;я Cmax і AUC∞ дигоксину на 35 % і 9 % відповідно. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я субстратів P-gp або BCRP з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (дигоксин, дабігатран, еверолімус, сиролімус) р= 072;зом з лікарськи = 84; засобом Венкліксто^=
®.

Якщо існує необхіднісm= 0;ь у застосуванl= 5;і субстрату P-gp або BCRP з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, його слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю. При пероральноl= 4;у прийомі субстрату P-gp або BCRP, чутливого д = 86; інгібуваннn= 3; в шлунково-к= 080;шковому тракті (наприклад, дабігатранm= 1; етексилату), його прийом повинен бут = 80; максимальнl= 6; відокремлеl= 5;ий від прийому венетоклакl= 9;у, щоб мінімізуваm= 0;и потенційну = 74;заємодію.

Якщо одночасно з венетоклакl= 9;ом застосовуєm= 0;ься статин (субстрат OATP [транспортн = 80;й поліпептид органічних аніонів]), рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ретельний моніторинг = 97;одо розвитку токсичностo= 0;, пов’язаної = 79; дією статинів.=

Ос= ;обливості застосуванl= 5;я.

С = 80;ндром лізису пухлини (СЛП).<= /span>=

СЛ = 55;, включаючи летальні випадки та ниркову недостатніl= 9;ть з необхіднісm= 0;ю діалізу, зус= 090;річалися у пацієнтів, які приймал = 80; венетоклакl= 9; (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Венетоклакl= 9; може спричиняти швидке змен = 96;ення пухлини, і, таким чином, може призвести д = 86; виникнення СЛП на початку лікування т = 72; під час фази титрування дози. Зміни в рівні електролітo= 0;в, пов’язані з СЛП, що потре&#= 1073;ують негайної корекції, можуть вини = 82;ати вже через 6–8 годин після прийому пер = 96;ої дози венетоклакl= 9;у та при кожному збільшенні дози. Під час постмаркетl= 0;нгового нагляду повідомлялl= 6;ся про виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, після одноразовоk= 5;о прийому 20 мг венетоклакl= 9;у. Потрібно враховуватl= 0; інформацію, наведену у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози», включаючи оцінку ризику, профілактиm= 5;ні заходи, графік титрування дози, лабораторнl= 0;й моніторинг та взаємоді= 11; лікарських засобів, для запобіганнn= 3; і зменшення ризику вини = 82;нення СЛП.

Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється = 74; силу багатьох факторів, включаючи супутні захворюванl= 5;я (особливо зниження фу = 85;кції нирок), пухлинне навантаженl= 5;я та спленоме = 75;алію у пацієнтів = 079; ХЛЛ. Всі пацієнти по = 74;инні пройти оцінку ризику розвитку СЛ = 55; і отримувати відповідну профілактиl= 2;у СЛП, включаючи гідратацію = 10; застосуванl= 5;я гіпоурикемo= 0;чних засобів. Необхідно проводити моніторинг біохімічноk= 5;о аналізу кро = 74;і, а відхиленн= 03; результатіk= 4; від норми сл= 110;д невідкладнl= 6; коригувати. При збільшенні = 79;агального ризику слід = 074;живати заходів інтенсивноo= 1; терапії (вну= 090;рішньовенн&= #1072; гідратація, ретельний моніторинг, госпіталізk= 2;ція). За потреби прийом преп = 72;рату слід перервати, при відновленнo= 0; прийому необхідно дотримуватl= 0;ся вказівок щодо модифікаціo= 1; дози (див. таблицю 5, таблицю 6). Слід дотримуватl= 0;ся інструкцій = 79; підрозділу «Профілактl= 0;ки виникнення синдрому лі = 79;ису пухлини (СЛП)» розділу «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози».

Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® і сильних аб= 086; помірних інгібіторіk= 4; CYP3A посилює діn= 2; венетоклакl= 9;у і підвищує ризик виник = 85;ення СЛП на початку і пі= 076; час фази титрування дози. Також дію венетоклакl= 9;у можуть поси = 83;ювати P-глікопроте= 111;н або білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP).

=

= Нейтропеніn= 3; та інфекції.

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; ХЛЛ, яким застосовувk= 2;ли венетоклакl= 9; у складі комбінованl= 6;ї терапії з ритуксимабl= 6;м або обінутузумk= 2;бом та як монотерапіn= 2;, спостерігаl= 3;ися випадки виникнення нейтропеніo= 1; 3 або 4 ступеня (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

У пацієнтів з ГМЛ нейтропеніn= 3; 3 або 4 ступеня часто спостерігаn= 8;ться перед початком те = 88;апії. На фоні застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами показники кількості нейтрофіліk= 4; можуть погіршитисn= 3;. У подальших циклах терапії ней = 90;ропенія може розвинутисn= 3; повторно.

Протягом всього періоду лікування слід моніто = 88;увати показники загального аналізу крові. У разі розвитку тяжкої нейтропеніo= 1; рекомендуєm= 0;ься призупинитl= 0; лікування або зменшит = 80; дозу лікарськогl= 6; засобу (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Були повідомленl= 5;я про виникнення тяжких інфе = 82;цій, включаючи сепсис із летальним н = 72;слідком, у пацієнтів, які приймал = 80; венетоклакl= 9; (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Під час лікування необхідний моніторинг = 97;одо появи ознак та симптомі = 74; інфекцій. Пр= 080; підозрі на виникнення інфекції треба негай = 85;о призначати лікування, включаючи а = 85;тимікробні препарати, знизити доз = 91; або призупи = 85;ити прийом венетоклакl= 9;у та застосув = 72;ти фактори росту (наприклад гранулоцитk= 2;рний колонієстиl= 4;улюючий фактор [G-CSF]) (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

=

= Вакцинація.=

Безпека та ефективнісm= 0;ь вакцинації живими атенуйованl= 0;ми вакцинами під час або після лікування венетоклакl= 9;ом не вивчалис= 03;. Живі вакцин = 80; не слід вводити під час і після лікування д = 86; моменту відновленнn= 3; рівня B-клітин.

=

= Індуктори CYP3A.

Одночасне застосуванl= 5;я індукторів CYP3= A4 може призвести д = 86; ослаблення дії венетоклакl= 9;у, а отже, і до неефективнl= 6;сті терапії. Слі= 076; уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у і сильних аб= 086; помірних інгібіторіk= 4; CYP3A4.

Жінк= 080; репродуктиk= 4;ного віку.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; використовm= 1;вати високоефекm= 0;ивні засоби конт = 88;ацепції під час прийому венетоклакl= 9;у (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Допоміж= ;ні речовини з відомим ефектом=

j= 2;ей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; таблетку, тобто по суті можна вваж = 72;ти «без натрію&raq= uo;.

За= ;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку / контрацепцo= 0;я у жінок.

Жі = 85;ки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; уникати вагітності під час лікування препаратом Венкліксто^=
® і протягом щонайменше 30 днів після завершення лікування. Тому жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї під час прийому венетоклакl= 9;у і протягом 30 днів після припинення лікування. Н= 072; сьогодні невідомо, чи &#= 1084;оже венетоклакl= 9; знижувати ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, а тому жінки, які приймають гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, повинні додатково застосовувk= 2;ти бар’єрний м = 77;тод контрацепцo= 0;ї.

Вагі= 090;ність.

На основі результатіk= 4; досліджень ембріофетаl= 3;ьної токсичностo= 0; у тварин бул= 086; встановленl= 6;, що венетоклакl= 9; може негативно в = 87;ливати на плід при застосуванl= 5;і під час вагі= 090;ності.

Достатніх і добре контрольовk= 2;них даних щодо застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у вагітним жі = 85;кам не існує. Під час досліджень токсичностo= 0; на тваринах було виявлено, що венетоклакl= 9; чинить токсичну ді= 02; на репродуктиk= 4;ну функцію. Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти венетоклакl= 9; вагітним і жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї.

Году= 074;ання груддю.

Невідомо, чи виділяєтьсn= 3; венетоклакl= 9; або його метаболіти = 91; грудне молоко.

Не можна виключати ризику для дитини, яка п&#= 1077;ребуває на грудному вигодовуваl= 5;ні.

Під час лікування препаратом Венкліксто^=
® годування груддю слід припинити.=

Ферт= 080;льність.

Даних щодо впливу венетоклакl= 9;у на фертильн= 10;сть людини нема= 08;. З огляду на дані про тес= 090;икулярну токсичністn= 0; у собак післ= 103; введення клінічно значущих до = 79;, під час ліку= 074;ання препаратом Венкліксто^=
® репродуктиk= 4;на функція мож = 77; бути поруше = 85;а. Перед початком лікування слід розглянути можливість консультувk= 2;ння пацієнтів ч = 86;ловічої статі стосовно збереження сперми.

Зд= ;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ве = 85;кліксто^® не впливає або незначн = 86; впливає на здатність концентрувk= 2;тися при керуванні транспортнl= 0;ми засобами та при експлуатацo= 0;ї машин і механізмів. Повідомлялl= 6;ся про втомлюв = 72;ність та запаморочеl= 5;ня у деяких пацієнтів під час лікування препаратом Венкліксто^=
®, і це слід враховуватl= 0; при оцінці здатності пацієнта керувати транспортнl= 0;ми засобами.=

&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози.
Лікуван= ;ня венетоклакl= 9;ом повинен розпочинатl= 0; і контролюваm= 0;и лікар, який має досвід застосуванl= 5;я антинеоплаl= 9;тичних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримують в = 77;нетоклакс, може розвинутисn= 3; синдром ліз = 80;су пухлини (СЛП). Потрібно враховуватl= 0; інформацію, наведену у цьому розділі, включаючи оцінку ризику, профілактиm= 5;ні заходи, граф= 110;к титрування дози, лабораторнl= 0;й моніторинг та взаємоді= 11; лікарських засобів для запобіганнn= 3; та зменшенн= 03; ризику виникнення СЛП.

Д = 86;зування.=

Хронічн= ;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

i= 8;итрування дози.

Початко= ;ва доза венетоклакl= 9;у становить 20 м&= #1075; 1 раз на добу протягом 7 днів. Дозу слід поступ = 86;во підвищуватl= 0; до добової дози 400 мг прот= ;ягом 5 тижнів, як показано у таблиці 2.

=

i= 8;аблиця 2

h= 3;рафік титрування дози для пацієнтів = 79; ХЛЛ

=

Тиждень

Добова дозk= 2; лікарськог= 086; засобу Венкліксто®

1

20 мг

2

50 мг

3

100 мг

4

200 мг

5

400 мг

5-тижнев = 72; схема титрування розроблена для поступо = 74;ого зниження пухлинного навантаженl= 5;я (об’єму пухлини) і зниження ризику вини = 82;нення (СЛП).

Вен = 77;токлакс у поєднанні = 079; обінутузумk= 2;бом

Курс лікування венетоклакl= 9;ом складаєтьсn= 3; з 12 циклів, кожен цикл триває 28 днів: перші 6 циклі&#= 1074; венетоклакl= 9; приймають в комбінації = 79; обінутузумk= 2;бом, а потім 6 циклів приймають тільки венетоклакl= 9;. Обінутузумk= 2;б застосовуюm= 0;ь за такою схемою: 100 мг в 1-й день 1-го циl= 2;лу, 900 мг в 1-l= 1; або 2-й день 1-гl= 6; циклу 1; надал&= #1110; — 1000 мг на 8-й та 15- = 81; день 1-го циклу, а також в 1-й ден= ь кожного з наступних 28-денних циклів (всьо= 075;о 6 циклів). Фаза титрування дози венето = 82;лаксу за 5-тижневою схемою (див. табл. 1) почина= ється на 22-й день 1-го циклу та продовжуєтn= 0;ся до 28-го дня 2-го циклу. Після завершення титрування рекомендовk= 2;на доза венетоклакl= 9;у становить 400 мг один раз на добу, починаючи з 1-го дня 3-го циклу з обінутузумk= 2;бом і до останнь= 086;го дня 12-го циклу= .

&#= 1044;оза лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® в комбінації = 79; ритуксимабl= 6;м після фази т= 080;трування.

Рекомен= ;дована доза венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м складає 400 мг 1 раз на добу.

Ритукси= ;маб призначаютn= 0; після завершення 5-тижневої фази титрування дози Венкліксто^=
® і отримання добової доз = 80; венетоклакl= 9;у 400 мг протягом= 7 днів.

Венеток= ;лакс приймають протягом 24 місяців, поч= 080;наючи з 1-го дня 1-го циклу лікування ритуксимабl= 6;м.

&#= 1044;оза лікарськогl= 6; засобу Венклікст<= /i>о^® для монотерапіo= 1; після фази титрування.

Рекомен= ;дована доза венетоклакl= 9;у складає 400 мг 1 раз на добу. Лікуван= ;ня продовжуютn= 0; до моменту прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до настання у п= 072;цієнта непереносиl= 4;ості лікування.=

Гострий мієлоїдний лейкоз

=

Рекомен= ;дований режим дозування венетоклакl= 9;у (включно з титруванняl= 4; дози) наведе= 085;о у таблиці 3.

Таблиця 3=

h= 3;рафік титрування дози для пацієнтів із ГМЛ

День=

Добова доза венетоклак= 089;у

1

100 мг

2

200 мг

3 &= #1110; подальші

400 мг

Азацити= ;дин слід застосовувk= 2;ти в дозі 75 мг/м² від площі поверхні тіла (ППТ) внутрішньоk= 4;енно або підшкірно в дні 1–7 кожного 28-денного циклу, починаючи з 1-го дня 1-го циклу.

Децитаб= ;ін слід застосовувk= 2;ти в дозі 20 мг/м² від ППТ внутрішньоk= 4;енно в дні 1–5 кожного 28-денного циклу, починаючи з 1-го дня 1-го циклу.

У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у може бути тимчасово призупиненl= 6; для корекці= 11; гематологіm= 5;них токсичних р = 77;акцій та відновленнn= 3; показників аналізу кро = 74;і (див. таблицю 7= ).

Терапію венетоклакl= 9;ом у комбінаці= 11; з гіпометил= 02;ючим агентом слі = 76; продовжуваm= 0;и до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 0;х токсичних реакцій.=

= Профілактиl= 2;а виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП).<= o:p>

У пацієнтів, які отримують венетоклакl= 9;, може розвинутисn= 3; СЛП. Детальн= 110; рекомендацo= 0;ї щодо лікування в залежності від показан = 85;я, за яким застосовуєm= 0;ься препарат, наводяться = 91; відповідниm= 3; підрозділаm= 3; нижче.

Хронічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Застосува= 085;ня лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® може призводити до швидкого зменшення п = 91;хлини, а тому спричиняє ризик розвитку СЛ = 55; у початковій 5-тижневій фазі титрування = 91; всіх пацієнтів з ХЛЛ, незалежно від рівня пу= 093;линного навантаженl= 5;я чи інших характерисm= 0;ик пацієнта. Зміни рівня електролітo= 0;в, сумісні з СЛП, що потребуютn= 0; швидкого лікування, можуть виникати вж = 77; через 6–8 годи&= #1085; після прийому першої дози венетоклакl= 9;у і при кожном= 091; збільшенні дози. Перед п&#= 1088;ийомом першої дози венетоклакl= 9;у слід оцінит = 80; специфічні для кожного пацієнта фактори ризику вини = 82;нення СЛП і провести профілактиm= 5;ну гідратацію та гіпоурикемo= 0;чну терапію з метою зниження ризику виникнення СЛП.

Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється = 74; силу багатьох факторів, включаючи супутні захворюванl= 5;я, зокрема ниркову недостатніl= 9;ть (кліренс креатиніну <= 80 мл/хв) та пухл&= #1080;нне навантаженl= 5;я. Спленомегаl= 3;ія може вплива = 90;и на ризик виникнення СЛП. Ризик може знижуватисn= 3; у міру зниження пухлинного = 85;авантаженн&#= 1103; в результат= 10; лікування венетоклакl= 9;ом (див розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Перед початком лікування венетоклакl= 9;ом у всіх пацієнтів потрібно провести оцінку пухлинного навантаженl= 5;я, включаючи рентгенолоk= 5;ічну оцінку (наприклад, КТ-скануван = 85;я). Слід виконати біохімічниl= 1; аналіз кров= 10; (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) і усунути всі відхилення від норми.

У таблиці 4 наведено рекомендовk= 2;ні заходи для профілактиl= 2;и виникнення СЛП та порядок проведення моніторингm= 1; стану пацієнтів під час ліку= 074;ання венетоклакl= 9;ом, які ґрунтуютьсn= 3; на результатk= 2;х визначення пухлинного навантаженl= 5;я в клінічних дослідженнn= 3;х (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Додатково слід враховуватl= 0; всі супутні = 079;ахворюванн&= #1103; пацієнтів під час проведення профілактиl= 2;и СЛП та моніторингm= 1; стану паціє = 85;тів, які отримують амбулаторнk= 7; або стаціон = 72;рне лікування.

Таблиця= ; 4

Рек= омендовані заходи для профілактиl= 2;и СЛП на основ= 110; визначення пухлинного навантаженl= 5;я у пацієнтів із ХЛЛ

Ріk= 4;ень пухлинного навантажен= 085;я

Прl= 6;філактика

Моl= 5;іторинг біохімічни= 093; показників крові ^c,d<= /p>

Гіk= 6;ратація^а<= /o:p>

Гіl= 7;оурикемічн= 072; терапія^b<= /span>

Де = 10; як часто проводити оцінку

Низьки= 081;

Всі ЛВ < 5 см

та

АКЛ <= /o:p>

< 25 × 10⁹/л

Перора= 083;ьно

(1,5–2 л)

Алопур= 080;нол

Амбула= 090;орно

• = 055;ерший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6-8 годиl= 5;, через 24 години.

• Наступні підвищення дози: перед прийомом.

Середн= 110;й

Будь= -який

ЛВ від 5 см до <10 сl= 4;

або <= /o:p>

АКЛ

≥ 25 × 10⁹= /л<= /p>

Перо= рально

(1,5–2 л), слід розглянути можливість додатковог= 086; внутрішньо-&#= 1074;енного введення<= /p>

Алопур= 080;нол

Амбула= 090;орно

• = 055;ерший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години. Якщо КлКр < 80 мг/хв, слід розглянути необхідніс= 090;ь госпіталіз= 072;ції (періодичні&#= 1089;ть моніторинг= 091; нижче в таблиці).

• = 053;аступні підвищення дози: перед прийомом.

Високи= 081;

Будь= -який ЛВ ≥ 10 см

або <= /o:p>

АКЛ <= /o:p>

≥ 25 × 10^9<=
/sup>/л

та

будь= -який ЛВ ≥ 5 см

Перо= рально

(1,5–2 л) та внутрішньо-&#= 1074;енно (150/200 мл/год, якщl= 6; переносить= 089;я пацієнтом)

Алопур= 080;нол, слід розглянути можливість використан= 085;я расбуриказ= 080; при підвищеном= 091; вихідному рівні сечової кислоти

В стаціонарі

• = 055;ерший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 4, 8, 12 та 24 години.

Амбула= 090;орно

• = 053;аступні підвищення дози: перед прийомом, через 6–8 годин, через = 24 години.

АКЛ — абсолютна кількість лімфоцитів; КлКр — кліренс креатиніну; ЛВ — лімфатични= 081; вузол.

^а= &#= 1055;ацієнти повинні бути проінформо= 074;ані про необхідніс= 090;ь дотримання водного режиму за два дні до початку лікування та протягом всієї фази титрування дози, особливо пе&#= 1088;ед і під час першого прийому дози та перед кожни&#= 1084; збільшення= 084; дози. Внутрішньо= 074;енна гідратація призначаєт= 100;ся у разі, коли пацієнт не може вживати необхідну кількість води перорально.

^b&#= 1055;рийом алопуринол= 091; або інгібітора ксантинокс= 080;дази слід розпочати за 2–3 дні до початку прийому венетоклак= 089;у.

^c&#= 1052;оніторинг показників біохімічно= 075;о аналізу крові (калій, сечова кислота, фосфор, каль&= #1094;ій та креатинін) слід проводити у реальному часі.

^d&#= 1071;кщо перед черговим збільшення= 084; дози у паціє&= #1085;та зберігаєть= 089;я підвищений ризик розви&#= 1090;ку СЛП, то також необхідний моніторинг через 6–8 годин та 24 години після першого при&#= 1081;ому нової дози.<= span style=3D'color:windowtext;mso-bidi-font-style:italic'><= /p>

Моди= 092;ікація дози через синдром лізису пухл = 80;ни та інші прояви токсичностo= 0;.

Хронічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

При появі ознак токсичностo= 0; може з’явит = 80;ся необхіднісm= 0;ь у перериваннo= 0; прийому та/а= 073;о зменшенні дози. У таблиці 5 та таблиці 6 наведено рекомендацo= 0;ї щодо модифікаціo= 1; дози венетоклакl= 9;у у разі появи ознак токси = 95;ності.

Таблиця= ; 5

Рекомен= ;дації щодо модифікаціo= 1; дози венето = 82;лаксу у разі появи ознак токсичностo= 0;^a під час лікування ХЛЛ

Явище^а=
;

Випадо = 82;

Заходи

Синдро = 84; лізису пухлини

Зміни біохімічно= 075;о аналізу крові або симптоми, що вказують на СЛП

Будь-який

Утриматис&= #1100; від прийому дози венетоклак= 089;у наступного дня. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, то прийом препарату можна відновити з тієї ж дози. <= /o:p>

Якщо для нормалізац= 110;ї змін біохімічно= 075;о аналізу було потрібно більше 48 годин, то при= йом препарату слід відновити зі зменшено&#= 1111; дози (див. таблицю 6).
Якщо розвинувся клінічний СЛП^b, то після його зникнення прийом преп&#= 1072;рату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 6).

Негема = 90;ологічні прояви токсичност= 110;

Явища негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;

Перший випадок

Перервати прийом венетоклак= 089;у.

Після зниження токсичност= 110; до 1-го ступеня або до початковог= 086; рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з тієї ж дози. Модифікаці= 103; дози не потрібна.

Др= 091;гий та наступні випадки

Перервати прийом венетоклак= 089;у.

Після зникнення проявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшено&#= 1111; дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 6. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.

Гемато = 83;огічні прояви токсичност= 110;

Нейтро = 87;енія 3 ступеня з інфекцією або лихоман&#= 1082;ою;

гемато = 83;огічні токсичні розлади 4 ступеня (крі&= #1084; лімфопенії)

Перший випадок

Перервати прийом венетоклак= 089;у.

Для зменшення ризику виникнення інфекцій, асоційован= 080;х з нейтропені= 108;ю, і якщо є клін= ічні показання, одночасно з венетоклак= 089;ом може бути призначено гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF). Після зниже&#= 1085;ня токсичност= 110; до 1-го ступеня або до початков&#= 1086;го рівня терапію венетоклак= 089;ом можна відновити з тієї ж дози. <= /o:p>

Другий та наступні випадки

Перервати прийом венетоклак= 089;у.

Розглянут&= #1080; можливість застосуван= 085;я G-CSF, якщо є клінічні показання. Після зникнення п&#= 1088;оявів токсичност= 110; прийом венетоклак= 089;у слід відновити зі зменшеної дози відповідно до рекоменда= 094;ій, наведених у таблиці 6. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.

Для пацієнтів, які потребують зниження до&#= 1079;и до рівня нижче 100 мг більше ніж на 2 тижні, слo= 0;д розглянути можливість припинення застосуван= 085;я венетоклак= 089;у.

^аГрадацію побічних реакцій наведено відповідно до NCI CTCAE версії 4.0.<= o:p>

^bКлінічни= ;й СЛП визначаєть= 089;я як лабораторн= 080;й СЛП з клінічними проявами, такими як го&= #1089;тра ниркова недостатні= 089;ть, серцеві аритмії, або судоми та/або раптова смерть (див. р= ;озділ «Побічні реакції»).

Таблиця= ; 6

Зниженн= ;я дози через СЛП або інші токсичні яв = 80;ща для пацієнтів з ХЛЛ

До&= #1079;а при призупинен= 085;і (мг)

До&= #1079;а при відновленн= 110; (мгa)

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

^aМодифікова= ;ну дозу слід водити протягом 1 ти= жня до підвищення дози.

При необхідносm= 0;і відновленнn= 3; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу у зменшеній дозі у паціє= 085;тів, яким було перервано терапію або зменшено дозу довше ніж на 1 тиждень впродовж перших 5 тижнів титрування дози або дов= 096;е ніж на 2 тижні після завершення фази титрув = 72;ння дози (наприклад, на всіх або деяких рівн= 03;х титрування дози, див. таблицю 6), слід повторно оцінити ризик виникнення = 57;ЛП.

Гострий мієлоїдний лейкоз

При застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м або децитабіноl= 4; дозу венето = 82;лаксу титрують протягом 3 днів поспіл= 00; (див. таблицю 3= ).

Слі= д вживати профілактиm= 5;них заходів, пер= 077;лічених нижче.

У всіх пацієнтів перед початком терапії вен = 77;токлаксом кількість лейкоцитів має станови = 90;и < 25 × 10⁹/л; перед застосуванl= 5;ям венетоклакl= 9;у може бути необхідною циторедукцo= 0;я.

У всіх пацієнтів має бути належний рівень гідр = 72;тації та всі пацієнти мають отримувати антигіперуl= 8;икемічні засоби пере = 76; застосуванl= 5;ям першої дози венетоклакl= 9;у і під час фази титрування дози.

Пер= ед початком терапії венетоклакl= 9;ом слід оцінит = 80; біохімічні показники крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) т= 072; відкоригувk= 2;ти наявні відхилення = 74;ід норми.

Нео= бхідно моніторуваm= 0;и біохімічні показники крові на наявність можливих ознак СЛП перед отриманням та через 6–= 8 годин після отримання кожної ново= 11; дози у фазі титрування і через 24 години післ= 03; досягнення максимальнl= 6;ї дози.

Для пацієнтів з факторами ризику розвитку СЛ = 55; (такими як наявність циркулюючиm= 3; бластів, високий ступінь ураження кісткового мозку лейкозом, підвищений рівень лакт = 72;тдегідроге&#= 1085;ази [ЛДГ] перед початком терапії або знижена функція нирок) слід розглянути доцільністn= 0; додаткових заходів, нап= 088;иклад посиленого лабораторнl= 6;го моніторингm= 1; та зменшення початкової дози венетоклакl= 9;у.

Необхід&= #1085;о часто контролюваm= 0;и кількість ф = 86;рмених елементів крові до зникнення ц = 80;топенії. Модифікаціn= 3; дози та тимчасове п = 77;реривання терапії через цитопенію залежать ві = 76; досягнення ремісії. Рекомендацo= 0;ї щодо модифікаціo= 1; дози венетоклакl= 9;у у зв’язку з небажаними реакціями наведено в т= 072;блиці 7.

Таблиця 7 =

Рекомен= ;дації щодо модифікаціo= 1; дози венето = 82;лаксу для пацієнтів і = 79; ГМЛ

у зв’язку з виникненняl= 4; небажаних реакцій

Неба&= #1078;ана реакція

Час виникнення

Моди&= #1092;ікація дози

Гема&= #1090;ологічні небажані реакції

&#= 1053;ейтропенія 4 ступеня (абсолютна кількість нейтрофілі= 074; [АКН] < 500/мкл) з лихоманкою чи інфекціє&#= 1102; або без них; або тромбоцито-&#= 1087;енія 4 ступеня (кіль-кість тромбоциті= 074; < 25 × 10³/мкл)

&#= 1042;иникає раніше, ніж досягнуто ремісії^a =

&#= 1059; більшості випадків, якщо цитопенія виникла раніше, ніж ремісія, не слід призупинят= 080; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у в комбінаці&#= 1111; з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.

&#= 1055;ерший випадок після досягнення ремісії, яки&= #1081; триває принаймні 7 днів

&#= 1057;лід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостеріга= 090;и за кількіст&#= 1102; формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов'язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; гранулоцит= 072;рний колонієсти= 084;улюючий фактор (G-CSF).

&#= 1055;ісля зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;.

&#= 1055;овторні випадки протягом циклів піс&#= 1083;я досягнення ремісії, які тривають 7 дн= ів або довше

&#= 1057;лід відкласти наступний цикл терапії вен&#= 1077;токлаксом у комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084; та спостеріга= 090;и за кількіст&#= 1102; формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов'язані з нейтропені= 108;ю, слід застосуват= 080; G-CSF.

&#= 1055;ісля зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклак= 089;ом у тій самій дозі в комбінації з азацитидин= 086;м або децитабіно= 084;, а також протягом кожного з на&= #1089;тупних циклів зменшити тривалість застосуван= 085;я венетоклак= 089;у на 7 днів, тобто кожен подальший цикл має становити 21 день, а не 28 днів.

&#= 1044;ив. також інструкцію для медичного застосуван= 085;я азацитидин= 091;.

Неге&= #1084;атологічні небажані реакції

&#= 1055;рояви негематоло= 075;ічної токсичност= 110; 3 або 4 ступенn= 3;

&#= 1041;удь-який час виникнення

&#= 1055;ризупинити прийом венетоклак= 089;у, якщо реакці&#= 1103; не зменшилася після застосуван= 085;я підтримува= 083;ьної терапії.
Після зменшення реакції до 1 ступеня або до вихідног&#= 1086; рівня слід поновити терапію вен&#= 1077;токлаксом у тій самій дозі.

a Слід розглянути доцільніст= 100; проведення &#= 1076;ослідження кісткового мозку.

= Модифікаціn= 3; дози для застосуванl= 5;я з інгібітор = 72;ми CYP3A.

Одночасне застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® з сильними або помірними інгібітораl= 4;и CYP3A підвищує експозицію венетоклакl= 9;у (тобто C_max та AUC) і може підвищуватl= 0; ризик виникнення = 57;ЛП на початку т= 072; під час фази титрування дози, а також ризик виникнення інших токсичних явищ (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнт&= #1072;м із хронічни = 84; лімфоцитарl= 5;им лейкозом (ХЛЛ) одночасне застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A протипоказ= ;ане на початку терапії та у фазі титрув = 72;ння дози (див. розділи «Протип= ;оказання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Якщо необхідно застосовувk= 2;ти інгібітор CYP3A, слід дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й стосовно лікарських взаємодій, наведених у таблиці 8.

Стан пацієнтів слід ретельніше контролюваm= 0;и щодо появи ознак токсичностo= 0;, тому що в подальшому може виникнути необхіднісm= 0;ь корекції дози. Початкову дозу венето = 82;лаксу, яку застосовувk= 2;ли до початку п= 088;ийому інгібітора CYP3= A, слід відновити через 2 - 3 дні після відміни інгібітора (див. розділи «Протип= ;оказання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця= ; 8

Рекомен= ;дації щодо застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у з інгібітораl= 4;и CYP3A

Інгібі = 90;ори

Фаза

ХЛЛ

ГМЛ

Потужн= 10; інгібітори CY= P3A

Поч= ;аток терапії та фаза титрування
дози

Протипо= ;казано

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;color:windowtext'>Ден= ;ь 1 — 10 мг

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;color:windowtext'>Ден= ;ь 2 — 20 мг

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;color:windowtext'>Ден= ;ь 3 — 50 мг

Ден= ;ь 4 — 100 мг або менше

Стабіль= ;на добова доза (після фази титрування дози)

Зменшити дозу венетоклак= 089;у до 100 мг або ме= 085;ше (чи принаймні на 75 %, якщо доза вже була модифі&#= 1082;ована з інших причин)

Пом= ;ірні інгібітори CY= P3A^a

Усі

Зменшити дозу венетоклак= 089;у принаймні на 50 %.

^a Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я венетоклак= 089;у з помірними інгібітора= 084;и CYP3A на початку терапії та у фазі титрування дози пацієнтам із ХЛЛ. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; застосуван= 085;я альтернати= 074;них лікарських засобів або зменшити до&#= 1079;у венетоклак= 089;у, як описано в цій таблиці.<= /span>

=

= Пропущена доза.

Якщо з моменту пропуску прийому доз = 80; венетоклакl= 9;у минуло до 8 годин, пацієнт повинен при = 81;няти пропущену дозу якнайшвидшk= 7; в той же день. Якщо з моменту пропуску прийому доз = 80; минуло більше ніж 8 годин, пацієнт не п= 086;винен приймати пропущену дозу, прийом препарату потрібно відновити у звичайному = 88;ежимі наступного дня.

Якщо після прийому доз = 80; у пацієнта виникає блювання, у цей день він не повинен приймати додаткову дозу. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час наступн = 86;го дня.

=

= Особлив= ;і категорії пацієнтів.= =

=

i= 5;ацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) не потрібна особлива корекція дози (див. роз&= #1076;іл «Фармакодиl= 5;амічні властивостo= 0;»).

=

Ниркова недостатніl= 9;ть.=

Пацієнт= ;и зі зниженою функцією нирок (кліре= 085;с креатиніну <= 80 мл/хв) можуть потребуватl= 0; інтенсивні&#= 1096;ої профілактиl= 2;и та ретельні = 96;ого контролю дл= 03; зниження ризику виникнення СЛП на початку і протягом фази титрув = 72;ння дози (див. «Профілактl= 0;ка виникнення = 89;индрому лізису пухлини (СЛП)»). Пацієнтам з = 090;яжкою нирковою недостатніl= 9;тю (КлКр ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв) венетоклакl= 9; слід застосовувk= 2;ти тільки у разі, якщо користь перевищує р = 80;зик. Через підвищений ризик виникнення СЛП необхідний ретельний контроль щодо ознак токсичностo= 0; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Пацієнт= ;ам з легкою, помірною аб = 86; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (КлКр ≥ 15 мл/хв та < 90 мл/хв) коригуваннn= 3; дози не потрібно (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Печін= ;кова недостатніl= 9;ть.

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатніl= 9;тю не рекомендовk= 2;но коригувати дозу. У пацієнтів з помірною печінковою недостатніl= 9;тю слід здійснюватl= 0; ретельний моніторинг щодо появи ознак токси = 95;ності на початку і в період титрування дози (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу на 50 % протягом всього періоду лікування. У цих пацієнтів слід здійснюватl= 0; ретельний моніторинг щодо появи ознак токсичностo= 0; (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосуванl= 5;я.

Лікарськи= 081; засіб Венкліксто^=
®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки потрібно приймати кожного дня = 087;риблизно в один і той же час та ковтати ціл = 80;ми, запиваючи водою. Таблетки слід прийма = 90;и під час їди, щоб уникнут = 80; ризику недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і терапії (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). Таблетки не слід розжов = 91;вати, подрібнюваm= 0;и або розламуватl= 0; перед ковта = 85;ням.

Під час фази титрування дози венетоклакl= 9; слід приймати вранці, щоб полегшити лабораторнl= 0;й моніторинг.

Слід уникати вживання разом з венетоклакl= 9;ом грейпфрутіk= 4; і продукції = 079; них, к= ;арамболи та севільськоk= 5;о апельсину (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ді= ;ти.

Даних щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® дітям (віком до 18 років) не встановленl= 6;. Наявні на сь= 086;годні дані описан = 86; в розділах «Побічні реакції», «Фармакодиl= 5;аміка» і «Фармакокіl= 5;етика», але ніяких р= 077;комендацій щодо дозування зробити не можна.

=

Пе= ;редозуванн= 03;.

Специфічн= 086;го антидоту до венетоклакl= 9;у не існує. У разі передозуваl= 5;ня за станом па= 094;ієнтів слід здійснюватl= 0; ретельнішиl= 1; контроль і проводити відповідне підтримуючk= 7; лікування. Під час фази титрування дози лікува = 85;ня слід переривати, = 072; стан пацієнтів слід ретельно контролюваm= 0;и щодо виникн = 77;ння ознак СЛП (гарячка, озноб, нудота, блюв= 072;ння, сплутаністn= 0; свідомості, задишка, епі= 083;ептичні напади, нерегулярнk= 7; серцебиття, = 090;емна і мутна сеча, підвищена втомлюваніl= 9;ть, біль у м’яза= 093; та суглобах, біль у живот= 110; і здуття живота) разо= 084; з іншими ознаками токсичностo= 0; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). З ог= ляду на великий об’єм розподілу венетоклакl= 9;у і широке зв’язуваннn= 3; з білками, малоймовірl= 5;о, що діаліз забезпечитn= 0; значне виве = 76;ення венетоклакl= 9;у.

Побі&#= 1095;ні реакції.

Коротки= ;й опис профіл= 02; безпеки.

Хронічн= ;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Загальн= ;ий профіль безпеки лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® ґрунтуєтьсn= 3; на даних клінічних д = 86;сліджень за участю 758 пацієнтів з ХЛЛ, які отри&#= 1084;ували лікування венетоклакl= 9;ом в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритуксимабl= 6;м та приймали венетоклакl= 9; як монотерапіn= 2;. Аналіз безпеки включав пацієнтів з двох дослід = 78;ень ІІІ фази (дослідженн= 03; CLL14 та MURANO), двох до&#= 1089;ліджень ІІ фази (M13-982 та M14-032) й одного дослідженнn= 3; І фази (M12-175). CLL14 було рандомізовk= 2;ним контрольовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, у якому брал= 080; участь 212 попе= редньо не ліковани = 93; пацієнтів з ХЛЛ та супутніми захворюванl= 5;ями, які отримув = 72;ли венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з обінутузу = 84;абом. Під час рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази за участю 194 паці= єнтів з лікованим раніше ХЛЛ оцінювали з = 72;стосування венетоклакl= 9;у у комбінаці= 11; з ритуксима = 73;ом. У дослідженнn= 3;х фази ІІ та І, у яких брали участь 352 пацієнти з лікованим р = 72;ніше ХЛЛ, в тому числі 212 пацієнтів з делецією 17p хромосоми і 146 пацієнтів, для яких лікування інгібітороl= 4; В-клітинног = 86; рецептора в = 80;явилося неефективнl= 0;м, оцінювали застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у як монотерапіo= 1;.

Побічни= ;ми реакціями, щ= 086; найчастіше (= 805; 20 %) виникали у пацієнтів, які приймал = 80; Венкліксто^=
® в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритукси = 84;абом, були: нейтропеніn= 3;, діарея та інфекції верхніх дихальних шляхів. У дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; найбільш часто спостерігаl= 3;ися такі побічн= 10; реакції, як нейтропеніn= 3;, зниження числа нейтрофіліk= 4;, діарея, нудо= 090;а, анемія, втомлюваніl= 9;ть та інфекції верхніх дихальних шляхів. До серйозних побічних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше (= 805; 2 %), у пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; Венкліксто^=
® у комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом або ритукси = 84;абом, належали пневмонія, сепсис, фебрильна нейтропеніn= 3; і СЛП. У дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; Венкліксто^=
® найбільш частими серйозними побічними р = 77;акціями (≥ 2 %) були пневмонія т = 72; фебрильна н = 77;йтропенія.

Гос&= #1090;рий мієлоїдний лейкоз

Заг&= #1072;льний профіль безпеки лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® описаний на основі дани = 93;, отриманих від 314 пацієнт= ів з уперше діагностовk= 2;ним гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), які отримували = 91; клінічних дослідженнn= 3;х лікування венетоклакl= 9;ом у комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами (азацитидин = 86;м або децитабіноl= 4;) (рандомізов = 72;не дослідженнn= 3; 3-ї фази VIALE-A та нерандомізl= 6;ване дослідженнn= 3; 1-ї фази M14-358).

У дослідженнo= 0; VIALE-A найбільш частими побічними реакціями (≥ 20 %) будь-якого ступеня тяжкості у пацієнтів, я= 082;і отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м, були тромбоцитоl= 7;енія, нейтропеніn= 3;, фебрильна нейтропеніn= 3;, нудота, діар= 077;я, блювання, анемія, підвищена втомлюваніl= 9;ть, пневмонія, гіпокаліємo= 0;я та зниження апетиту.=

Най&= #1073;ільш частими серйозними побічними р = 77;акціями (Ͱ= 5; 5 %) у пацієнтів, щ= 086; отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м, були фебрильна нейтропеніn= 3;, пневмонія, сепсис та геморагічнo= 0; ускладненнn= 3;.

У дослідженнo= 0; M14-358 найбільш частими побічними реакціями (≥ 20 %) будь-якого ступеня тяжкості у пацієнтів, я= 082;і отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з децитабіноl= 4;, були тромбоцитоl= 7;енія, фебрильна нейтропеніn= 3;, нудота, геморагічнo= 0; ускладненнn= 3;, пневмонія, діарея, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;, запаморочеl= 5;ня/синкопе, блювання, нейтропеніn= 3;, артеріальнk= 2; гіпотензія, гіпокаліємo= 0;я, зниження апетиту, головний біль, біль у животі й анемія. Найбільш ча = 89;тими серйозними небажаними реакціями (≥ 5 %) були фебрильна нейтропеніn= 3;, пневмонія, бактерієміn= 3; та сепсис.

Час&= #1090;ота летальних випадків за 30-денний пері&= #1086;д у дослідженнo= 0; VIALE-A становила 7,4= % (21/283) при застос&#= 1091;ванні венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з азацитиди = 85;ом та 6,3 % (9/144) у групі плацебо + азацитидин.

Час&= #1090;ота летальних випадків за 30-денний пері&= #1086;д у дослідженнo= 0; M14-358 при застосуванl= 5;і венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з децитабіноl= 4; становила 6,5 % (2/31= ).

Пер= ;елік побічних реакцій<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk60229189'><= /o:p>

Побічні реакції наведено нижче за системами органів згідно з MedDRA [Медичний словник для регуляторнl= 6;ї діяльності] = 110; за частотою = 074;иникнення. Частота визначаєтьl= 9;я так: дуже час&#= 1090;о (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — = < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо о= 094;інити на основі наявних даних). В межах кожно= 11; групи за частотою небажані реакції пре = 76;ставлено в порядку зменшення ступеня їх с= 077;рйозності.

Хро&= #1085;ічний лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Побічні реакції, про які повідомлялl= 6;ся при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® як   монотерапo= 0;ї або у комбінації = 79; обінутузум&= #1072;бом чи ритуксимабl= 6;м пацієнтам і = 79; ХЛЛ, наведен= 086; у таблиці 9.

Т= ;аблиця 9

П= ;обічні реакції, як виникали у пацієнтів з = 061;ЛЛ під час лікування венетоклакl= 9;ом

Системи органів

Частота=

<= /span>

Побічні реакції

(всі ступені тяжкості)^а

Побічні реакції, які мають сту&= #1087;інь тяжкості ≥ 3^&#=
1072;

Інфекці&#= 1111; та інвазії

Дуже часто

Пневмон&#= 1110;я, інфекції верхніх дихальних шляхів

Часто

Сепсис, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів

Сепсис, пневмонія, інфекція сечовивідн= 080;х шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів

Порушен&#= 1085;я з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем

Дуже часто

Нейтроп&#= 1077;нія, анемія, лімфопенія

Нейтроп= ;енія, анемія

Часто

Фебриль&#= 1085;а нейтропені= 103;

Фебриль= ;на нейтропені= 103;, лімфопенія

Порушен&#= 1085;я з боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Гіперка&#= 1083;іємія, гіперфосфа= 090;емія, гіпо = 82;альціємія

&nbs= p;

Часто

Синдром лізису пухлини,

гіперур&#= 1080;кемія

Синдром лізису пухлини, гіперкаліє= 084;ія,

гіперфо= ;сфатемія,

гіпокал&#= 1100;ціємія,

гіперур= ;икемія

Порушен&#= 1085;я з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота, запор

Часто

Діарея, блювання, нудота

Нечасто= ;

Запор

Загальн&#= 1110; розлади і реакції в місці введення

Дуже часто

Втомлюв&#= 1072;ність

Часто

Втомлюв= ;аність

Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень

Часто

Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові

Нечасто

Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові

^а=
; Небажанні явища, які найбільш часто зустр&#= 1110;чалися в клінічних дослідженн= 103;х (дослідженн&#= 1103; CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 та М12-175).=

Гос&= #1090;рий мієлоїдний лейкоз

Час&= #1090;оту виникнення небажаних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Венкліксто^=
® в комбінаці= 11; з гіпометилюn= 2;чими агентами па = 94;ієнтам із ГМЛ, узагальненl= 6; в таблиці 10.

Таб&= #1083;иця 10

П= ;обічні реакції, як виникали у пацієнтів з = 043;МЛ під час лікування венетоклакl= 9;ом

Сис= ;теми органів

Частота

Побічні реакції

(всі ступені тяжкості)^а

Побічні реакції, які мають ступінь тяжкості ≥ 3^&#=
1072;

Інфекц= 10;ї та інвазії

Дуж= ;е часто

Пне= ;вмонія^b

Сеп= ;сис^b

Інф= ;екція сечовивідн= 080;х шляхів

Пне= ;вмонія^b

Сеп= ;сис^b

Час= ;то

Інф= ;екція сечовивідн= 080;х шляхів

Поруше = 85;ня з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем

Дуж= ;е часто

Ней= ;тропенія^b<= /o:p>

Феб= ;рильна нейтропені= 103;

Ане= ;мія^b

Тро= ;мбоцитопен= 10;я^b

Ней= ;тропенія^b<= /o:p>

Феб= ;рильна нейтропені= 103;

Ане= ;мія^b

Тро= ;мбоцитопен= 10;я^b

Поруше = 85;ня з боку обміну речовин і харчування

Дуж= ;е часто

Гіп= ;окаліємія=

Зни= ;ження апетиту

Гіп= ;окаліємія=

Час= ;то

Син= ;дром лізису пухлини

Зни= ;ження апетиту

Неч= ;асто

Син= ;дром лізису пухлини

Поруше = 85;ня з боку нервової системи

Дуж= ;е часто

Зап= ;аморочення/= 089;инкопе^b

Гол= ;овний біль

Час= ;то

Зап= ;аморочення/= 089;инкопе^b

Неч= ;асто

Гол= ;овний біль

Судинн= 10; порушення

Дуж= ;е часто

Арт= ;еріальна гіпотензія

Гем= ;орагічні ускладненн= 103;^b

Гем= ;орагічні ускладненн= 103;^b

Час= ;то

Арт= ;еріальна гіпотензія

Поруше = 85;ня з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Дуж= ;е часто

Зад= ;ишка

Час= ;то

Зад= ;ишка

Поруше = 85;ня з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуж= ;е часто

Нуд= ;ота

Діа= ;рея

Блю= ;вання

Сто= ;матит

Біл= ;ь у животі

Час= ;то

Нуд= ;ота

Діа= ;рея

Блю= ;вання

Неч= ;асто

Сто= ;матит

Гепато = 73;іліарні розлади

Час= ;то

Хол= ;ецистит / жовчнокам’= 103;на хвороба^b<= /span>

Хол= ;ецистит / жовчнокам’= 103;на хвороба^b<= /span>

Поруше = 85;ня з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуж= ;е часто

Арт= ;ралгія

Неч= ;асто

Арт= ;ралгія

Загаль = 85;і розлади і реакції в місці введення

Дуж= ;е часто

Під= ;вищена втомлювані= 089;ть

Заг= ;альна слабкість

Час= ;то

Під= ;вищена втомлювані= 089;ть

Заг= ;альна слабкість

Дані лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних обстежень

Дуж= ;е часто

Зни= ;ження маси тіла

Під= ;вищення рівня білірубіну в крові

Час= ;то

Зни= ;ження маси тіла

Під= ;вищення рівня білірубіну в крові

^a Зазначаєть= 089;я лише найвища частота, яка була зареєстров= 072;на в дослідженн= 103;х (за даними досліджень VIALE-A та M14-358).

^{b <=
/span>}Охоплює різні терміни, під якими документув= 072;лася ця небажана реакція.

=

Припине= ;ння лікування і зниження дози через побічні реакції на лікарський засіб.

=

Хронічн= ;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

Через розвиток побічних реакцій лікування було припинено у 16 % пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом з обінутузумk= 2;бом чи ритуксимабl= 6;м в ході клінічних досліджень СLL14 та MURANO. У досл= 10;дженнях монотерапіo= 1; венетоклакl= 9;ом лікування було припинено через появу побічних реакцій у 11 % пацієнтів.=

Зниженн= ;я дози через розвиток побічних ре = 72;кцій проводили у 21 % пацієнтів, які приймал = 80; комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом з обінутузу = 84;абом у дослідженнo= 0; CLL14, у 15 % п&#= 1072;цієнтів, які отримували комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом та ритуксимабl= 6;м у досліджен = 85;і MURANO, та у 14 % пацієнтів, які отримували = 74;енетоклакс у дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1;.

Тимчасо= ;ве перериваннn= 3; прийому через появу побічних ефектів застосовувk= 2;ли у 74 % пацієнтів= ;, які приймал = 80; комбінованm= 1; терапію вен = 77;токлаксом з обінутузумk= 2;бом у досліджен = 85;і CLL14, і у 71 % пацієнтів які отримували комбінованm= 1; терапію венетоклакl= 9;ом та ритуксим = 72;бом у дослідженнo= 0; MURANO. Найбільш частою побі = 95;ною реакцією, що призводила до перерива = 85;ня прийому венетоклакl= 9;у, була нейтропеніn= 3; (41% та 43 % у дослідженнn= 3;х CLL14 та MURANO відповідно). У досліджен = 85;ях монотерапіo= 1; Венкліксто^=
® тимчасово припинити лікування ч = 77;рез появу небажаних явищ довелося 40 % пацієнтів, найбільш частою побічною реакцією була нейтропеніn= 3; (5 %).

Гос&= #1090;рий мієлоїдний лейкоз

В дослідженнo= 0; VIALE-A через побічні реакції 24 % пац= ;ієнтів, які отримували комбінацію венетоклакl= 9;у та азацитидинm= 1;, припинили лікування венетоклакl= 9;ом. Через побічні реакції доз = 80; венетоклакl= 9;у зменшували 2 % пацієнтів, а 72= % пацієнтів тимчасово призупинялl= 0; прийом венетоклакl= 9;у. 53 % пацієнтів, які досягли елімінації бластних клітин в кістковому мозку, терапію тимчасово призупинялl= 0; у зв’язку з тим, що АКН становила < 500/мкл. Найбільш ча = 89;тими побічними реакціями, щ= 086; призвели до перериваннn= 3; прийому венетоклакl= 9;у (> 10 %), були фебрильна нейтропеніn= 3;, нейтропеніn= 3;, пневмонія т = 72; тромбоцитоl= 7;енія.

В дослідженнo= 0; M14-358 через побічні реакції 26 % пац= ;ієнтів, які отримували комбінацію венетоклакl= 9;у та децитабіну, припинили лікування венетоклакl= 9;ом. Через побічні реакції доз = 80; венетоклакl= 9;у зменшували 6 % пацієнтів, а 65 % пацієнтів тимчасово призупинялl= 0; прийом венетоклакl= 9;у. Найбільш частими поб= 10;чними реакціями, щ= 086; призвели до призупиненl= 5;я прийому венетоклакl= 9;у (Ͱ= 5; 5 %), були фебрильна нейтропеніn= 3;, нейтропеніn= 3; /= зме&= #1085;шення кількості нейтрофіліk= 4;, пневмонія, зменшення кількості тромбоцитіk= 4; та зменшенн= 03; кількості лейкоцитів.

=

Опис окремих побічних реакцій.

i= 7;индром лізису пухлини. <= /o:p>

Синдром лізису пухлини є важливим ідентифікоk= 4;аним ризиком на початку прийому лік = 72;рського засобу= Венклікстl= 6;^®.

=

Хронічн= ;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз<= /o:p>

В початкових дослідженнn= 3;х фази 1 з підбору доз = 80;, в яких фаза титрування була коротшою (2–3 тижні), а початкова доза була вищою, часто= 090;а виникнення СЛП становила 13 % (m= 1; 10 із 77 пацієнтo= 0;в; 5 випадків СЛП, підтверджеl= 5;их даними лабо = 88;аторного дослідженнn= 3;; 5 клінічних випадків СЛП), в тому числі 2 летальних випадки і 3 ви&= #1087;адки гострої ниркової недостатноl= 9;ті, в 1 випадку виникла необхіднісm= 0;ь у діалізі.

Ризик виникнення СЛП знизивс= 03; після перег = 83;яду режиму дозування і зміни у профілактиm= 5;них заходах та заходах з моніторингm= 1;. У клінічних дослідженнn= 3;х із застосуванl= 5;ям венетоклакl= 9;у пацієнти з лімфатичниl= 4; вузлом ≥= ; 10 см або пацієнти з абсолютноn= 2; кількістю лімфоцитів ≥= ; 25 &t= imes; 10⁹/л та лімфатичниl= 4; вузлом ≥= ; 5 см були госпіталізl= 6;вані з метою інтенсивноo= 1; гідратації = 10; моніторингm= 1; у перший ден= 100; застосуванl= 5;я доз 20 мг і 50 мг під час фази титрування.

В ході клінічних досліджень = 91; 168 пацієнтів з ХЛЛ, що розпочиналl= 0; прийом лікарськогl= 6; засобу з добової доз = 80; 20 мг, яку протягом 5 тижнів підвищувалl= 0; до добової дози 400 мг, у дослідженнn= 3;х M13-982 та M14-032 частота виникнення СЛП станови = 83;а 2 %. Всі випадки СЛП виявлялися тільки лабо = 88;аторно (відхилення від норми протягом 24 годин ≥= ; 2 таких критеріїв: калій > 6 ммоль/л, сечова кисл = 86;та > 476 мкмоль/л, кальцій < 1,75 ммоль/л або фосфор > 1,5 ммоль/л; або про які повідомлялl= 6;ся як про явища СЛП) і виникали у пацієнтів з лімфатичниl= 4;и вузлами розміром ≥= ; 5 см або з АКЛ <= /span>≥= ; 25 &t= imes; 10⁹/л. Жодного випадку СЛП = 079; такими клінічними = 85;аслідками, як гостра ниркова недостатніl= 9;ть, серцеві аритмії, раптова смерть та/аб= 086; інсульт у ци= 093; пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося. Всі пацієнт = 80; мали клірен = 89; креатиніну X= 05; 50 мл/хв.

Під час відкритого рандомізовk= 2;ного дослідженнn= 3; III фази частота виникнення СЛП у пацієн= 090;ів, які отримували лікування венетоклакl= 9;ом в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м, становила 3 % (6/194). Після включення в клінічне дослідженнn= 3; 77 пацієнтів із 389 в протокол були внесен= 10; поправки, як= 110; включали проведення профілактиl= 2;и СЛП та заход= 080; щодо спостережеl= 5;ня за розвитко = 84; СЛП, які описані в розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози». Розвиток СЛ = 55;, який припинявся протягом двох днів, спостерігаl= 3;и під час фази титрування = 76;ози венетоклакl= 9;у. Всі 6 пацієнтів завершили фазу титрув = 72;ння дози та досягли рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; венетоклакl= 9;у 400 мг. Не спостk= 7;рігалося клінічних ознак СЛП у пацієнтів, які отримували лікування н = 72; основі діюч = 86;ї 5-тижневої схеми титрування дози і заход= 110;в з профілактиl= 2;и і контролю СЛП (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Частота від = 93;илень лабораторнl= 0;х показників від норми (≥ 3 ступеня тяжкості), пов’язаних із СЛП, стано&#= 1074;ила 1 % — гіперкалієl= 4;ія, 1 % — гіперфосфаm= 0;емія та 1 % — гіперурикеl= 4;ія.

У відкритому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; фази III (CLL14) частота виникнення СЛП становила 1,4 % (3/21= 2) у пацієнтів, які отримували венетоклакl= 9; + обінутузумk= 2;б. Усі три випадки СЛП були купіру = 74;ані та не призвели до відмови від дослідженнn= 3;. У двох випадках СЛ = 55; було відкладено застосуванl= 5;я обінутузумk= 2;бу.

&#= 1055;ід час постмаркетl= 0;нгового нагляду пов= 10;домлялося про виникнення СЛП, включаючи л = 77;тальні випадки, після одноразовоk= 5;о прийому 20 мг венетоклакl= 9;у.

&n= bsp;

Гостри&#= 1081; мієлоїдний лейкоз

&#= 1059; рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; 3-ї фази (VIALE-A) у па = 94;ієнтів, які отримували венетоклакl= 9; у комбінаці= 11; з азацитидинl= 6;м, частота випадків розвитку СЛ = 55; становила 1,1 % (3/28= 3, 1 випадок клі = 85;ічного СЛП). У дослідженнo= 0; вимагалося досягти зменшення кількості лейкоцитів до < 25 × 10⁹/л перед початком терапії венетоклакl= 9;ом, а також передбачалk= 2;ся схема титрування дози додатково д = 86; стандартниm= 3; заходів про = 92;ілактики і моніторингm= 1; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Усі випадки СЛП виникли під час фази титрування дози.

&#= 1059; дослідженнo= 0; M14-358 не повідомлялl= 6;ся про випадки лабораторнl= 6;го або клінічного СЛП при заст= 086;суванні венетоклакl= 9;у в комбінаці= 11; з децитабіноl= 4;.

Нейтроп= ;енія та інфекції.

Під час прийому лікарськогl= 6; засобу Венк = 83;іксто^® може розвинутисn= 3; нейтропеніn= 3;.

&n= bsp;

Хроніч&#= 1085;ий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз

У дослідженнo= 0; CLL14 в групі венетоклакl= 9; + обінутузумk= 2;б нейтропеніn= 2; (будь-якого ступеня) бул= 086; зафіксованl= 6; у 58 % пацієнтів= ;; 41 % пацієнтів, n= 3;кі отримували венетоклакl= 9; + обінутузумk= 2;б, тимчасово переривали прийом венетоклакl= 9;у, а 2 % пацієнтів через нейтропеніn= 2; припинили лікування венетоклакl= 9;ом. Нейтропеніn= 3; 3-го ступеня спостерігаl= 3;ася у 25 % пацієнтів= ;, а 4-го ступеня — у 28 %. Середня тривалість нейтропеніo= 1; 3-го або 4-го ступеня становила 22 дні (діапазо= 085; від 2 до 363 днів). Повідомлялl= 6;ся про фебриль = 85;у нейтропеніn= 2; у 6 % пацієнтів, інфекції ступеня ≥ 3 у 19 % та серйозні інфекції у 19 % пацієнтів. Смерть від і= 085;фекції спостерігаl= 3;ася у 1,9 % пацієнтіk= 4; під час лікування т = 72; у 1,9 % пацієнтіk= 4; після припи = 85;ення лікування.=

У клінічному дослідженнo= 0; MURANO частота виникнення нейтропеніo= 1; різного ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували венетоклакl= 9; + ритуксимаб, складала 61 = %. Серед пацієнтів, які отримували лікування комбінацієn= 2; венетоклакl= 9; = + ритуксимаб, 43 % тимчасово переривали лікування і 3 % припинили лікування венетоклакl= 9;ом у зв’язку з розвитком нейтропеніo= 1;.

Частота розвитку нейтропеніo= 1; 3-го ступеня т&= #1103;жкості становила 32 %, нейтропеніo= 1; 4-го ступеня тяжкості — 26 %. Медіана тривалості нейтропеніo= 1; 3-го або 4-го ступеня тяжкості складала 8 днів (діапазон ві= 076; 1 до 712 днів). Клінічні ус = 82;ладнення нейтропеніo= 1;, включаючи фебрильну нейтропеніn= 2;, інфекції ступеня тяжко= ;сті ≥ 3 та серйозні інфекції, спостерігаl= 3;ися з меншою частотою у пацієнтів, які отримували = 74;енетоклакс + ритуксимаб, в порівнянн= 10; з пацієнтам = 80;, які приймал = 80; бендамустиl= 5; в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м: частота розвитку фебрильної нейтропеніo= 1; — 4 % в порівнян= ;ні з 10 %, інфекцій ступеня тяжкості ≥ = 3 — 18 % в порівнянні = 79; 23 %, серйозних інфекцій — 21 % k= 4; порівнянні з 24 %.

Гострий мієлоїдний лейкоз

У дослідженнo= 0; VIALE-A у 45 % пацієнтів була зареєс = 90;рована нейтропеніn= 3; ≥ 3 ступеня тяжкості. Також повідомлялl= 6;ся про такі небажані реакції у групі венетоклакl= 9; + азацитидин = 91; порівнянні = 79; групою плац = 77;бо + азацитидин відповідно: фебрильна нейтропеніn= 3; — 42 % та 19 %, інфекції &#= 8805; 3 ступеня тяжкості — 64 % та 51 % і серйозні інфекції — 57 % та 44 %.

У дослідженнo= 0; M14-358 нейтропеніn= 3; розвиваласn= 3; у 35 % (усіх ступенів) та у 35 % (3 або 4 ступеня) пацієнтів у групі венетоклакl= 9; + децитабін.=

Ді = 90;и

Про= філь безпеки застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у для педіатричнl= 0;х пацієнтів базується н = 72; даних відкритого дослідженнn= 3; фази 1 (М13-833), проведеногl= 6; за участю 140 дітей та дорослих мо = 83;одого віку з рецидивуючl= 0;ми або рефракт = 77;рними злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). У дослідженнo= 0; не було виявлено жодних нови = 93; ризиків або проблем щод = 86; безпеки.

Повідомле&#= 1085;ня про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має велике знач = 77;ння. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.<= /span>

У разі виникнення небажаних ефектів при = 079;астосуванн&= #1110; лікарськогl= 6; засобу, будь ласка, зв’яжіться = 79; представниm= 4;твом «ЕббВі Біоф = 72;рмасьютика&#= 1083;з ГмбХ» в Україні: 01032, м. Київ, вул. Жилянська, 110, 8 поверх, тел.: +380 (4= 4) 498 0800, email: ua_ppd_pv_mailbox@abbvie.com.

Термін придатностo= 0;.

Венклікстl= 6;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг: 2 роки.

Венклікстl= 6;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг: 2 роки.

Венклікстl= 6;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: 3 роки.

Ум= ;ови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Уп= ;аковка.

Венклікст= о^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

по 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венклікст= о^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

по 1 таблетці у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венклікст= о^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

по 1 або 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у = 082;артонній коробці;

по 4 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці; 4 картонні коробки у груповій упаковці.=

Ка= ;тегорія відпуску.

За рецептом.=

Вироб= ;ник.

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина / Ab= bVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнахо= ;дження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Кнольштраl= 9;се, 67061 Людвігсхафk= 7;н, Німеччина / Knollstra= sse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570 Content-Location: file:///C:/6A0A5C72/UA166670102_35B2.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DCC2AA.87CAB570--

Ск = 83;ад:

Лі= ;карська форма.

Фа= ;рмакотерап = 77;втична група.

Фармак&#= 1086;логічні властивостo= 0;.

&= #1060;армакодина= ;міка.

Пр= ;отипоказан = 85;я.

Вз= ;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ос= ;обливості застосуванl= 5;я.

За= ;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Зд= ;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ді= ;ти.

Пе= ;редозуванн = 03;.

Побі&#= 1095;ні реакції.

Термін придатностo= 0;.

Ум= ;ови зберігання.

Уп= ;аковка.

Ка= ;тегорія відпуску.

Місцезнахо= ;дження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Пе= ;редозуванн= 03;.