<= o:p>

І= НСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського= засобу

ДОНА^=
â

(DONA^=
â)

Склад:

діюча речовина: 2 мл розчину (ампула А) містить глюкозаміну сульфату натрію хлориду 502,5 мг, еквівалентного глюкозаміну сульфат= у 400 мг, та натрію хлориду 102,5 мг;

допоміжні речовини: лідокаїну гідрохлорид, вода для ін’єкцій;

розчинник (ампула В) містить

допоміжні речовини: діетаноламін, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ампула А з кор= ичневого прозорого скла, що містить прозору рідину без суспендованих часток;

ампула В (розчинник) з безбарвного прозорого скла містить прозору безбарвну рідину без суспендован= их часток;

ампула А+В (розчин для iн’єкцій) – прозорий розчин без суспендованих часток.

&nb= sp;

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби.

Код АТX М01А Х05.

Фармакологічні власти= вості.

Фармакодинаміка.

Діюча речовина, глюкозаміну сульфат, являє собою сіль глюкозаміну, що є аміномоносахаридом, який за фізіологічних умов присутній в організмі людини і використовується для біосинтезу глікозаміногліканів та протеогліканов основної субстанції суглобового хряща та синовіальної рідини.

Таким чином, механізм дії глюкозаміну сул= ьфату полягає у стимуляції синтезу глікозаміногліканів і, відповідно, суглобових протеогліканів. Крім того, глюкозамін чинить протизапальну дію та пригнічує процес руйнування суглобового хряща головним чином завдяки можливим проявам власних метаболічних властивостей, здатності до пригнічення активності інтерлейкіну= 1 (IL-1), що з одного боку впливає на симптоми остеоартриту, а з іншого боку потенційно затримує структурні пошкодження суглобів, про що свідчать дані довгострокових клінічних досліджень.

За даними початкових досліджень in vitro та in vivo, екзогенне введення глюкозаміну сульфату стимулює біоси= нтез протеогліканів, який є недостатнім= при остеоартриті, сприяє фіксації іонів сірки при синтезі глікозаміногліканів і покращує трофіку суглобового хряща.

Наступні дослідження показали, що глюкоза= міну сульфат пригнічує синтез речовин, які руйнують тканини, таких як супероксид= ні радикали, а також активність лізосомальних ферментів на додачу до ферментів, здатних руйнувати тканину суглобового хряща, таких як колагенази та фосфолі= пази А2. Означена дія виявляє помірний протизапальний ефект, який спостерігаєтьс= я в моделях на тваринах in vivo, в = тому числі в деяких випадках при експериментальному остеоартриті, навіть без пригнічення циклооксигеназ, на відміну від нестероїдних протизапальних засо= бів (НПЗЗ).

Більш пізні дослідження показали, що біль= шість наведених вище метаболічних і протизапальних ефектів можуть бути пов’язані з пригніченням трансдукції внутрішньоклітинного сигналу стимуляції IL-1, одно= го з цитокінів, залучених до патогенезу остеоартриту, з подальшим пригніченням генної транскрипції, індукованої цитокіном. Глюкозаміну сульфат, за концентрацій в плазмі та в синовіальній рідині, описаних у пацієнтів з остеоартритом, може фактично інгібувати індуковану IL-1 генну експресію сер= ії прозапальних ферментів в тканинах суглобів, а також продегенеративних ферме= нтів в хрящі, таких як деякі металопротеази, включаючи аггреканази. Потенційний вплив іонів сірки на згадані фармакодинамічні властивості глюкозаміну остат= очно не з’ясований.

Усі перераховані вище властивості сприятл= иво впливають на дегенеративні процеси в хрящах, які лежать в основі патогенезу остеоартриту, а також на клінічну картину захворювання.

Короткострокові дослідження та дослідження середньої тривалості показали, що ефективність глюкозаміну сульфату відносно симптомів остеоартриту проявляється вже через= 2–3 тижні після початку його застосування.

З іншого боку, ефективність лікування глю= козаміну сульфатом щодо симптоматики, порівняно зі звичайними анальгетиками і нестероїдними протизапальними засобами, оптимальна після курсу безперервног= о застосування протягом 6 місяців або після курсу застосування протягом 3 місяців з очевид= ним ефектом післядії протягом 2 місяців після відміни.

Результати клінічних досліджень щоденного безперервного лікування протягом 3 років свідчать про прогресивне підвищення його ефективності, зважаючи на симптоми та уповільнення структурного пошкодження суглобів, що підтверджується за допомогою рентгену.<= /span>

Глюкозаміну сульфат продемонстрував добру переносимість. Будь-якого істотного впливу глюкозаміну сульфату на серцево-судинну, дихальну, вегетативну або центральну нервову систему виявл= ено не було.

Фармакокінетика.<= /o:p>

Дослідження, проведені за участю людей та на тваринах, показали, що після перорального прийому ¹⁴С-глюкозаміну радіоактивні мічені елементи швидко і майже повністю всмоктуються на системному рівні. У людини всмоктує= ться близько 90 % радіоактивно міченої дози препарату. Абсолютна біодоступн= ість глюкозаміну у щурів після введення глюкозаміну сульфату перорально склала 26 % внаслідок ефекту першого проходження через печінку. Абсолютна біодоступність у людини невідома, але, відповідно до алометричних розрахунк= ів, вона аналогічна тій, що спостерігається у щурів, тобто від 20 % до 30 = %.

У здорових добровольців після багаторазов= ого прийому всередину глюкозаміну сульфату в дозі 1500 мг на добу максимальна рівноважна концентрація в плазмі крові (C_max,ss) становила 1602 ± 425 нг/мл (8,9 µM). Дана концентрація досягалася через 1,5–4 год (медіана –= 3 год) після введення (t_max). У рівноважному стані показник AUC пл= азмових концентрацій відносно часу становив 14564 ± 4138 нг × год/мл. Такі пара= метри були отримані при застосуванні лікарського засобу натще, тому невідомо, чи здатний прийом їжі значною мірою вплинути на всмоктування препарату.=

При пероральному застосуванні після абсор= бції глюкозамін в основному розподіляється в позасудинному середовищі (у тому чи= слі в синовіальній рідині), об’єм розподілу приблизно в 37 разів вищий від загальної= кількості води в тілі людини. Зв’язування з білками глюкозаміну не виявлено. <= /p>

Метаболічний профіль глюкозаміну не досліджувався, оскільки цей лікарський засіб, будучи натуральною речовиною,= яка присутня в організмі людини, використовується для біосинтезу деяких компоне= нтів суглобового хряща.

Було встановлено лише кінцевий елімінацій= ний період напіввиведення глюкозаміну з плазми крові людини за результатами дослідження рівнів глюкозаміну в плазмі, які були вимірюваними протягом 48 = год після перорального прийому лікарського засобу. Розраховане значення станови= ло близько 15 год.

Після перорального застосування ^{14С-глюкозаміну
виділення з сечею радіоактивних мічених елементів у людини склало 10 ± 9 % =
від
введеної дози, тоді як екскреція з фекаліями становила 11,3 ± 0 ,1 %. Рівень
екскреції незміненого глюкозаміну з сечею у людини після перорального
застосування в середньому був низьким (приблизно 1 % від введеної дози). Да=
ні
результати вказують, що нирки не відіграють істотної ролі у виведенні
глюкозаміну та/або його метаболітів і/чи продуктів його розпаду.}

При багаторазовому застосуванні в дозі 75= 0–1500 мг один раз на добу фармакокінетика глюкозаміну була лінійною, тоді як при застосуванні в дозі 3000 мг рівні глюкозаміну в плазмі крові були нижчими, = ніж очікувалося відповідно до підвищення дози. Фармакокінетика глюкозаміну в рівноважному стані не залежала від часу, не свідчила про кумуляцію а= бо зниження біодоступності препарату в порівнянні з профілем фармакокінетики, = що спостерігався після одноразового введення.

Фармакокінетика глюкозаміну у чоловіків і= жінок аналогічна, відмінностей фармакокінетики у здорових добровольців і у пацієн= тів з остеоартритом колінного суглоба не встановлено. У останніх середня концентрація в плазмі крові через 3 год після прийому останньої дози

1500 мг при багаторазовому застосуванні о= дин раз на добу становила 7,2 µM та була подібною до виявленої у здорових добровольців, тоді як середня концентрація в синовіальній рідині була тільк= и на 25 % нижчою і, отже, також знаходилася в діапазоні 10 µM. У пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю фармакокінетика глюкозаміну не досліджувалася, оскільки, зважаючи профіль безпеки препарату і у зв'язку з незначною участю нирок у елімінації глюкозаміну, зниження дози для цих груп хворих не передбачено.

Рівноважні концентрації глюкозаміну в пла= змі та в синовіальній рідині після багаторазового застосування один раз на добу в = дозі 1500 мг знаходяться в межах 10 mM і, о= тже, відповідають тим, для яких було показано фармакологічну активність при дослідженнях в експериментальних моделях in vitro, що підтверджує механізм дії і клінічний ефект лікарського зас= обу.

Клінічні характеристики.

Показання. Полегшення симптомів при легкому та помірному остеоартриті коліна.

Протипоказання.= Індивідуальна підвищена чутливість до діючої речовини або до буд= ь-якої з допоміжних речовин, схильність до кровотеч.

Препарат Дона^® не слід застосовувати пацієнтам з алергією на молюсків, то= му що діючу речовину одержують із панцирів молюсків, такі пацієнти можуть бути бі= льш схильними до розвитку алергічних реакцій на глюкозамін із можливим загостре= нням симптомів захворювання.

До складу ін’єкційної форми препарату входить допоміжна речовина лідокаїн, яка має такі протипоказання: кардіогенний шок, виражена артеріальна гіпотензія, гостра серцева недостатність, тяжкі форми хронічної серцевої недостатності, знижена функція лівого шлуночка, захворюв= ання провідності серця, атріовентрикулярна блокада ІІ–ІІІ ступеня, тяжка брадикардія, розлади згортання крові, синдром Вольфа – Паркінсона – Уайта, = синдром Адамса – Стокса, судоми в анамнезі, спричинені застосуванням лідокаїну, син= дром слабкості синусового вузла, тяжкі порушення функції печінки, гіповолемія, міастенія, інфекції у місці ін’єкції, гіперчутливість до лідокаїну та підви= щена чутливість до інших анестетиків амідного типу (оскільки існує підвищений ри= зик розвитку перехресних реакцій гіперчутливості).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Слід уникати використання сумішей вмісту ампул препарату з іншими ін’єкційними лікарськими засобами.

Специфічних досліджень лікарської взаємод= ії не проводилось. Однак, з огляду на фізико-хімічні та фармакокінетичні властиво= сті глюкозаміну сульфату, можна припустити низький потенціал взаємодій. Крім то= го, встановлено, що глюкозаміну сульфат не призводить ні до пригнічення, ні до підвищення активності основних ферментів CYP450 людини.

Фактично препарат не конкурує за механізми абсорбції, після абсорбції він не зв’язується з білками плазми, а метаболіз= ується шляхом включення як ендогенної речовини в протеоглікани або розщеплюється б= ез участі ферментів системи цитохрому, внаслідок чого малоймовірною є його взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Існують обмежені дані про можливу взаємод= ію лікарських засобів з глюкозаміном, однак спостерігалося збільшення показника МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) при застосуванні антагоністів пер= орального вітаміну К. Тому за пацієнтами, які отримують антагоністи перорального віта= міну К, слід уважно стежити під час початку або припинення терапії глюкозаміном. Супровідне лікування глюкозаміном може посилити абсорбцію і, отже, концентр= ацію тетрациклінів у сироватці крові. Проте клінічна значимість цієї взаємодії, ймовірно, обмежена.

Препарат сумісний з нестероїдними протизапальними засобами і глюкокортикостероїдами.

До складу ін’є= кційної форми препарату входить допоміжна речовина лідокаїн. Циметидин, пептидин, бупівакаїн, пропранолол, хінідин, дизопірамід, амітриптилін, нортриптилін, хлорпромазин, іміпрамін підвищують рівень лідокаїну в сироват= ці крові, зменшуючи його печінковий метаболізм. Норадреналін виявляє синергічн= ий ефект при взаємодії з лідокаїном.

Слід з обережністю застосовувати інгібітори МАО, оскільки вони підвищують ризик розвитку артеріальної гіпотензії і пролонгується місцевоанестезуюча дія останнього.

При одночасному застосуванні з антиаритмічними препа= ратами ІА класу (у т. ч. з хінідином, прокаїнамідом, дизопірамідом) подовжується і= нтервал QT, у дуже поодиноких випадках можливий розвиток AV-блокади або фібриляції шлуночків.

Послаблюється кардіотонічний ефект застосування серцевих глікозидів.

При одночасному застосуванні з седативними засобами заспокійливі ефекти посилюються.

Фенітоїн посилює кардіодепресивну дію лідокаїну.

При одночасному застосуванні з прокаїнамідом можливі марення, галюцинації.

Лідокаїн може посилювати дію препаратів, що зумовлюють блокаду нервово-м'язової передачі, оскільки останні зменшують провідність нервових імпульсів. Етанол посилює пригнічувальну дію лідокаїну на дихання.

Особливості застосування. Введення препарату можуть здійснювати тільки медичні працівники.

Глюкозамін може змінювати рівень глюкози.= У пацієнтів з порушенням толерантності до глюкози перед початком лікування та періодично під час лікування рекомендується контролювати рівень глюкози в к= рові і, якщо необхідно, потребу в інсуліні (див. розділ «= Побічні реакції»).

У пацієнтів з відомим фактором ризику серцево-судинних захворювань рекомендується моніторинг рівня ліпідів крові, оскільки у пацієнтів, які отримували глюкозамін, у декількох випадках спостерігалася гіперхолестеринемія.

Відомі випадки загострення симптомів астми після початку прийому глюкозаміну (симптоми загострення зникали після припи= нення застосування глюкозаміну). Тому потрібно з обережністю застосовувати препар= ат при лікуванні пацієнтів, які страждають на бронхіальну астму, оскільки такі пацієнти можуть бути більш схильними до розвитку алергічних реакцій на глюкозамін із можливим загостренням симптомів захворювання.

Спеціальних досліджень у пацієнтів з нирк= овою або печінковою недостатністю не проводилося. Однак застосування глюкозаміну пацієнтам з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю слід контролювати.=

Одна доза лікарського препарату містить 40,3 мг натрію. Це варто враховувати при призначенні пацієнтам, яким показана сувора безсольова дієта.

Щоб уникнути випадкового інтравазального введення препарату рекомендується проводити аспіраційну пробу.

Безпека застосування анестетиків групи лідокаїну сумнівна для хворих, схильних до злоякісної гіпертермії, тому такого застос= ування слід уникати.

Перед застосуванням лідокаїну при захворюваннях серця (гіпокаліємія знижує ефективність лідокаїну) необхідно нормалізувати рівень калію в крові та проводити контроль ЕКГ.

Активність креатинфосфокінази в сироватці крові може зрости після внутрішньом'язової ін'єкції препарату, що може призвести до помилки при встановленні діагнозу гострого інфаркту міокарда.

У разі порушень діяльності синусового вузла, подовження інтервалу Р-Q, розшир= ення QRS або у разі виникнення або загострення аритмії дозу потрібно зменшити або відмінити препарат.

Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні препарату пацієнтам з недостатністю кровообігу, артеріальною гіпотензією, аритміями в анамнезі, порушеннями функції печінки та/або нирок помірного ступеня. З огляду на наявність в складі лідокаїну також необхідно дотримуватись обережності при призначенні пацієнтам літнього віку, хворим на епілепсію, при порушенні провідності серця, при дихальній недостатності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування препарату вагітн= им або жінкам, які годують груддю, відсутні, тому застосування препарату протипока= зано цій категорії пацієнтів.

Фертильність. Даних щодо впливу лікарського= засобу на фертильність немає, тому жінкам, які мають труднощі із зачаттям або проходять обстеження з приводу безпліддя, слід припинити його застосування.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами. Дослідження впливу препарату на здатність керувати автомобілем та користування іншими механізм= ами не проводилися. Під час застосування глюкозаміну можуть розвиватися запаморочення, сонливість, втома, цефалгія або порушення зору, тому слід уникати керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та= дози.

Для внутрішньом’язового застосування! Препарат не призначений для внутрішньовенного введення.

Дорослі пацієнти та па= цієнти літнього віку.

Перед засто= суванням змішати розчин В (розчинник 1 мл) із розчином А (розчин препарату

2 мл) в одн= ому шприці.

Приготований розчин препарату вводити внутрішньом’язово по 3 мл або 6 мл (розчин А+В)

3 рази на тиждень протягом 4–6 тижнів.

Наявність жовтуватого забарвлення розчину в ампулі А не впливає на ефективність та переносимість лікарського засобу.

Ін’єкції препарату можна поєднувати з перор= альним прийомом препарату у формі порошку для приготування розчину.

Глюкозамін не показаний для лікування гострого больового синдрому.

Полегшення симптомів (особливо зменшення больових відчуттів) можливе тільки після декількох тижнів лікування, а в деяких випадках навіть після більш тривалого часу.

Якщо ніяко= го полегшення симптомів не відбулося через 2‒3 місяці застосування, необхідно переглянути лікування.

Застосування літнім пацієнтам.= Жодних досліджень щодо кінетики препарату за участю літніх пацієнтів не проводилося.

За= стосування пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю. Жодних досліджень щодо кінетики препарату= для даної популяції не проводилося (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Не застосовувати дітям і підліткам, оскіл= ьки безпека та ефективність препарату для таких пацієнтів не встановлені. =

Передозування.<= /i> Випадки передозування (випадкові чи навмисні) не відзначались. У= разі передозування слід припинити прийом преп= арату та, якщо необхідно, провести симптоматичне лікування, спрямоване на відновл= ення водно-електролітного балансу.

До складу ін’єкційної форми препарату входить до= поміжна речовина лідокаїн. Першими симптомами передозування лідокаїну гідрохлориду з боку центральної нервової системи можуть бути онім= іння язика і губ, збуджений стан, ейфорія, тривожність, шум у вухах, запаморочен= ня, нечіткість зору, ністагм, тремор, депресія, сонливі= сть, втрата свідомості, аж до коми, тоніко-клонічні судоми. Як відомо з публікац= ій, симптомами передозування, пов’язаними із лідокаїну гідрохлоридом, з боку серцево-судинної системи та дихальної функції можуть бути зниження артеріал= ьного тиску, колапс, AV-блокада та приг= нічення дихальної діяльності. Необхідно контролювати серцево-судину та дихальну фун= кції пацієнта. Зміна цих параметрів може вказувати на передозування препарату, тому пацієнту слід негайно забезпечити доступ кисню. Усі ускладн= ення потребують симптоматичного лікування.

Побічні реакції= .

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій на лікарський засіб:

Дуже часто:

≥ 1/10

Часто:

≥ 1/100 – < 1= /10

Нечасто:

≥ 1/1000 – < = 1/100

Рідко:

≥ 1/10000 – < 1/1000

Дуже рідко:

< 1/10000

Частота невідома:

частоту випадків за на= явними даними оцінити неможливо.

З боку імунної системи:<= /span> частота невідома – алергічні реакції (гіперчутливість);

з боку обміну речовин та харчування: частота невідо= ма – негативний вплив на моніторинг цукру в крові, гіперглікемія у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози;

психічні розлади: частота невідома – безсо= ння;

з боку нервової системи:= часто = – цефалгія (головний біль), сонливість; частота невідома – запаморочення;

з боку органів зору: частота невідо= ма – порушення зору;

з боку серця: частота невідо= ма – аритмія серця, наприклад тахікардія;

з боку судинної системи: нечасто – почервоніння;<= o:p>

з боку травної системи: часто – нудота= , біль у животі, порушення травлення, діарея, запор, метеоризм, важкість у шлунку та біль, диспепсія; частота невідома – блювання;

з боку шкіри та підшкірн= ої клітковини: нечасто – еритема, висип, свербіж; частота невідома – випадання волосся, анг= іоневротичний набряк, кропив’янка;

з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння= : частота невідо= ма – астма, загострення астми;

з боку гепатобіліарної системи: частота невідома – жовт= яниця;

загальні розлади та порушення в місці введення: часто – втомлюваність; частота невідома – набряк, периферичний набряк, = реакція у місці введення;

результати досліджень: частота невідома – підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня глюкози в крові, підвищення артеріального тиску, коливання показника МНВ (міжнародне нормалізоване відношення).

Повідомлялося про поодин= окі спонтанні випадки гіперхолестеринемії, однак причинно-наслідковий зв= ’язок не встановлено.

Ін’єкційна форма препарату містить лідокаїн. У виняткових випадках можливі побічні реакції, характерні дл= я цього компонента:

з боку травної системи: нудота, дуже рідко – блювання;<= /o:p>

з боку нервової системи:= оніміння язик= а і губ, світлобоязнь, диплопія, головний біль, спутаність свідомості, м’язові сіпання, при застосування у високих д= озах – шум у вухах, збуджений стан, занепокоєння, парестезії, судоми, втрата свідомості, кома, гіперакузія;

з боку органів зору: порушення зору, кон’юнктивіт; при застосуванні у високих дозах – ністагм;

психічні розлади<= /i>: частота неві= дома – порушення сну;

з боку серцево-судинної системи: арт= еріальна гіпотензія, поперечна блокада серця; частота невідома – підвищення артеріального тиску; при застосування у високих дозах – аритмія, брадикардія, уповільнення провідності серця, зупинка серцевої діяльності, периферична вазодилатація, колапс, тахікардія, біль в ділянці сердця;=

з боку імунної системи: = пригнічення імунної системи, алергічні реакції, включаючи набряк, шк= ірні реакції, свербіж; дуже рідко – кропив’янка, реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні реакції (зок= рема анафілактичний шок), генералізований ексфоліативний дерматит;

з боку дихальної системи= : пригнічення дихання або зупинка диханн= я, задишка;

інші: відчуття жару, холоду або оніміння кінцівок, зло= якісна гіпертермія; при застосуванні у високих дозах – риніт;

місцеві реакції:<= /i> поколювання шкіри в місці ін’єкції, а= бсцес, відчуття легкого печіння (зникає з розвитком анестезуючого ефекту протягом 1 хвилини= ), тромбофлебіт.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності= . 2 = роки.=

Вказаний т= ермін придатності дійсний при цілісності упаковки та дотриманні умов зберігання. = Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

=

Умови зберігання. Зберігати у недоступ= ному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Несумісність. Не рекомендується змішув= ати розчин лікарського засобу з іншими розчинами для ін’єкцій.

Упаковка.

Ампула А: з коричневого прозорого скла містить 2 мл діючої речовини.

Ампула В: з безбарвного прозорого скла містить 1 мл розчинника.

6 ампул А та 6 ампул В з розчинником упаковані у футляр із ПВХ і картонну коробку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. = Біологічі Італія Лабораторіз С.p.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віа Філіппо Серперо 2, Масате, 20060, Італія.

Заявник.

Віатріс Хелскеа ГмбХ.

Місцезнаходження заявника.

Люттіхер Штрассе 5, 53842 Троісдорф, Німеччина.

Дуже часто:	≥ 1/10
Часто:	≥ 1/100 – < 1= /10
Нечасто:	≥ 1/1000 – < = 1/100
Рідко:	≥ 1/10000 – < 1/1000
Дуже рідко:	< 1/10000
Частота невідома:	частоту випадків за на= явними даними оцінити неможливо.