для медичного застосування лікарського засобу

ЕСТРОЖЕЛЬ

(OESTROGEL)

діюча речовина: естрадіол = (estradiol);

1 г гелю містить 0,6 мг естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату);

допоміжні речовини: карбомер 980, триетаноламін, етанол 96 %, вода очищена.

1 натискування на флакон відповідає 1,25 г гелю або 0,75 мг естрадіолу.

Лікарська форма. Гель для місцевого застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний прозорий гель із запахом спирту.

Фармакотерапевтична група.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-language:UK'> Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Естрогени. Прості препарати природних та напівсинтетичних естрогенів.

Код АТХ G03C А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрожель належить до групи природного фізіологічного естрогену. Активна речовина являється хімічно і біологічно ідентичною ендогенному людському естрадіолу. Можливе систематичне застосування 17β-естрадіолу шляхом нанесення на неушкоджену шкіру. Естрожель коригує дефіцит продукції естрогену у жінок у менопаузі або після оваріектомії і полегшує симптоми менопаузи. Естроген запобігає втраті кісткової тканини, зумовленій менопаузою або оваріектомією= .При взаємодії зі специфічним рецептором естроген формує комплекс, який переважно стимулює синтез ДНК і білків на внутрішньоклітинному рівні і чинить метаболічні ефекти на рівні органів-«мішеней». Найбільш активним естрогеном на рецепторному рівні є естрадіол, який в основному синтезується у фолікулах яєчників у період, роз= починаючи з менархе і закінчуючи менопаузою. Естрожель також має естрогенний ефект відносно основних органів-«мішеней», діючи не лише на яєчники, ендометрій і молочні залози, але також і на гіпоталамус, гіпофіз, піхву, матку і печінку. При цьому спостерігається ефект, аналогічний тому, що зазвичай має місце у фолікулярну фазу циклу.

Трансдермальне призначення Естрожелю дозволяє уникнути так званого ефекту первинного проходження через печінку, який є причиною посилення синтезу ангіотензиногену, ліпопротеїнів = ЛНЩ (тригліцеридів) і деяких чинників згортання крові.=

Інформація, отримана за даними клінічних досліджень

Полегшення симптомів менопаузи= :

– полегшення симптомів менопау= зи спостерігається з перших тижнів лікування;

– характер кровотеч відміни або аменореї залежить від індивідуально підібраної схеми дозування естрогену і прогестагенів.

Профілактика остеопорозу:=

– Дефіцит естрогену в менопаузі пов’язаний з активацією метаболізму кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Ефект естрогену на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалеж= ним. Захисний ефект триває до закінчення лікування. При припиненні застосування = замісної гормональної терапії (ЗГТ) спостерігається зменшення кісткової маси з такою= ж швидкістю, як у жінок, які не отримують лікування.=

– Дані дослідження WHI (Women's Health Initiative) і метааналізу свідчать про те, що застосування ЗГТ у фор= мі монотерапії естрогеном або в комбінації з прогестагенами у практично здоров= их жінок дозволяє скоротити ризик переломів шийки стегна, хребта і інших переломів, зумовлених остеопорозом. Застосування ЗГТ також може дозволити знизити ризик переломів у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/аб= о зі встановленим діагнозом остеопорозу, проте дані з цього питання обмежені.

Фармакокінетика.

Упродовж перших кількох годин після нанесення гелю (впродовж 2= –1Сироваткові концентрації естрадіолу при визначенні в експериментальних умовах через 24 години після щоденного нанесенн= я 2,5 г і 5 г гелю на поверхню шкіри площею 750 см² в середньому = досягали відповідно 75 пг/мл і 98 пг/мл (індивідуальні відмінності становили від мін= імально 42 пг/мл до максимально 122 пг/мл при нанесенні 2,5 г гелю і від мінімально= 67 пг/мл до максимально 160 пг/мл при нанесенні 5 г гелю). У середньому ці рів= ні залишалися стабільними і порівнянними впродовж 72 годин після щоденного нанесення гелю навіть при шести послідовних циклах лікування за даними інших експериментальних досліджень.

(індивідуальні відмінності становлять приблизно 11 %). Трансдермальн= е призначення естрадіолу дозволяє уникнути ефекту первинного проходження через печінку: порівняно з фізіологічними рівні циркулюючих Е2 і Е1 коливаються від 0,78 до 0,97, таким чином, ці значення схожі з рівнями, що підтримуються, та порівн= янні з тими, що спостерігаються до менопаузи. Після припинення терапії сироватко= ві рівні гормонів повертаються до початкових рівнів приблизно через 76 годин, = це стосується і концентрації кон’югованого естрадіолу, який виводиться з сечею.

Естрадіол <= /span>

При трансдермальному застосува= нні через шкіру проникає приблизно 10 % від дози естрадіолу, що наноситься.

Період напіввиведення естрадіо= лу з плазми крові становить приблизно 1 годину. Плазматичний кліренс цих метабол= ітів коливається від 650 до 900 літрів/добу/м².

Кількості естрадіолу, що потра= пляють у кровообіг впродовж 24 годин після нанесення гелю на шкіру при щоденному застосуванні у дозі 2,5 г і 5 г, становлять відповідно близько 75 мкг/добу і 100 мкг/добу.

Естрадіол в основному метаболізується у печінці з утворенням естрону і кон’югатів (глюкуронідів, сульфатів); вони є значно менш активними і в основному виводяться з організ= му у формі глюкуронідів і сульфатів. Метаболіти так само беруть участь в ентерогепатичній циркуляції.

Клінічні характеристики.

Пок= азання.

– Профілактика = постменопаузального остеопорозу у жінок з= наявністю високого ризику переломів, жінок, які не переносять інші лікарські препарат= и, схвалені для профілактики остеопорозу, або яким ці препарати протипоказані.=

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

– Рак молочної залози (діагностований, підозрюваний або в анамнезі).

– Діагносто= вані або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія).

– Вагінальні кровотечі нез’ясованої етіології.

– Нелікована гіперплазія ендометрія.
– Ідіопатичні тромбоемболічні захворювання вен, наявні або в анамнезі (наприклад <= /span>тромбоз глибоких вен (ТГВ), емболія легеневої артерії).

– Виявлене підвищене згортання крові (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну).

– Гостра тромбоемболія артерій, н= аявна або нещодавно перенесена (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда).

– Гострі захворювання печінки, наявні або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функцій печінки).

– Наявні тяжкі ураження печінки або порушення функції печінки при залишкових підвищ= ених рівнях функціональних печінкових тестів в анамнезі.

– Порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, інтраконазол та грейпфрутовий сік, можуть підви= щити концентрацію естрогенів у плазмі крові та спричинити розвиток небажаних реа= кцій.

При застосуванні = разом з циклоспорином можливе зменшення виведення циклоспорину печінкою та підвищен= ня рівня циклоспорину, креатиніну та трансаміназ у плазмі крові.

Рослинні препарат= и, що містять звіробій (Hyperi= cum perforatum), м= ожуть підсилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів.

При трансдермальному застосуванні препарат минає ефект «першого проходження» через печінку, отже, трансдермально нанес= ені естрогени і прогестагени меншою мірою піддаються впливу індукторів ферменті= в, ніж гормони, застосовані внутрішньо.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів= і прогестагенів може призвести до зниження ефекту і зміни характеру вагінальних кровотеч.

Особливості застосування.

,= необхідно проводити ретельний аналіз співвідношення ризику і користі. Продовжувати застосування= ЗГТ можна тільки у разі, якщо користь переважає можливий ризик.

Перед початком або повторним призначенням ЗГТ лікарю необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, слід прове= сти медичне (включаючи органи малого таза і грудні залози) обстеження з метою в= иявлення можливих протипоказань і дотримання необхідної обережності при призначенні препарату. Жінок необхідно проінформувати про зміни у стані молочних залоз, про= які вони повинні повідомляти лікарю або медсестрі (див. представлений нижче роз= діл «Рак молочної залози»). У процесі лікування слід проводити регулярні обстеження, у тому= числі мамографію. Частот= а і вид методів, що входять до нього, визначаються для кожної пацієнтки індивідуаль= но, згідно з сучасними практичними рекомендаціями.

Дослідження, вклю= чаючи мамографію, необхідно проводити відповідно до прийнятих норм і адаптувати до індивідуальних клінічних потреб кожної пацієнтки.

Якщо будь-який із нижченаведених станів наявний, зустрічався раніше і/або загострювався у період вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка має знаходитися під постійним н= аглядом лікаря. Ці стани, у деяких випадках, можуть рецидивувати або загострюватися= під час лікування Естрожелем, зокрема лейоміома (фіброміома) матки або ендометр= іоз, попередні або наявні чинники ризику тромбоемболічних ускладнень (див. вище), фактори риз= ику естрогензалежних пухлин (наприклад, І ступінь спадковості раку молочної залози), артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки (наприклад аденома печінки), цу= кровий діабет з ураженням судин або без ураження, холелітіаз, мігрень або тяжкі головні болі, системний червоний вовчак, гіперплазія ендометрія в анамнезі, епілепсія, бронхіальна астма, отосклероз, спадковий набряк Квінке.

При одночасному призначенні прогестагенів слід враховувати протипоказання до їх застосування: вагітність − для прогестагенів з андрогенною активністю, рак молочної зал= ози, яєчників або ендометрія – для прогестагенів з естрогенною активністю.

Причини, що вимагають негайного припинення лікування

Терапію необхідно негайн= о припинити у разі виявлення протипоказань до її проведення або при наявності таких станів: жовтяниця або тяж= кі порушення функції печінки, значне підвищення артеріального тиску, виникнення нових епізодів міг= ренеподібного головного болю, вагітність або підозра на вагітність.

= У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії та карциноми ендометрія підви= щується, коли застосовують лише естрогени протягом тривалого часу. У пацієнток, які приймають лише естроген, спостерігалося збільшення ризику розвитку раку ендометрія у 2–12 разів порівняно з жінками, які не приймають цей препарат, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом принаймні 10 років.

Таким чином, у пацієнток з інтактною маткою застосування Естрожелю обов’язково має супроводжуватися циклічним призначенням прогестаг= енів. Одночасне призначення прогестагенів протягом як мінімум 12 днів впродовж мі= сяця/ 28-денного циклу або безперервне лікування комбінацією естрогену та прогестагену жінок без попередньої гістеректомії запобігає надмірному ризику, пов’язаному із ЗГТ тільки естрогеном.

Загальні дані свідчать= про підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають комбінацію естрогену та прогестагену, а також, можливо, і у жінок, яким зас= тосовують ЗГТ лише естрогеном, залежно від тривалості застосування ЗГТ.

У рандомізованому плац= ебо-контрольованому дослідженні Women’s Health Initiative (Ініціатива заради здоров’я жінок), а також в епідеміологічних дослідженнях, включаючи Million Women Study (Дослідження мільйона жінок), було показано збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які одержували комбіновану терапію естрогеном і прогестагеном, приблизно через 3 роки (див. розділ «Побічні реакції»).

У той же час у дослідж= енні WHI не спостерігалося збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жін= ок, які перенесли гістеректомію та яким застосовували ЗГТ тільки естрогеном. В обсерваційних дослідженнях спостерігалося головним чином незначне збільшення ризику розвитку раку молочної залози, який був істотно нижче, ніж у жінок, = які отримували комбінації естрогену та прогестагену (див. розділ «Побічні реакції»).

–3 рази відносного ризику виникнення епізодів венозних тромбоемболій (ВТЕ), тобто тромбозів глибоких = вен або тромбоемболії легеневої артерії. Розвиток такого явища є більш імовірним впродовж першого року проведення ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).

прийом естрогенів, літній вік, ве= лике хірургічне втручання, тривала іммобілізація, вагітність/ післяпологовий пер= іод та ракПацієнти з ВТЕ в анамн= езі і пацієнти з тромбофілією представляють групу високого ризику для розвитку = ВТЕ. Застосування ЗГТ може збільшувати цей ризик. У пацієнток з особистим або сімейним анамнезом тяжких ВТЕ або при наявності в анамнезі повторних спонта= нних викиднів необхідно проводити обсте= ження для виключення схильності до тромбофілії. Якщо в анамнезі у пацієнтки немає венозної тромбоемболії, але вона має близьких родичів, які перенесли тромбоемболію у молодому віці, можна запропонувати скринінг, коли обмеження будуть ретельно переглянуті (= за допомогою скринінгу визначається лише частина тромбофілічних порушень). Якщо було виявлено тромбофілічне порушення, яке проявляється у вигляді тромбозу у родичів, або якщо порушення є тяжким (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S або протеїну С чи поєднання порушень), проведення = ЗГТ протипоказане.

як один з профілактичних заходів слід розглянути тимчасове припинення ЗГТ терміном на 4–6 тижнів перед операці= єю. Відновити ЗГТ можна тільки після повного відновлення рухливості пацієнтки.<= o:p>

У контрольованих рандомізованих дослідженнях не було пока= зано профілактичних властивостей щодо інфаркту міокарда у жінок з ішемічною хвор= обою серця або без неї, які отримували ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену= або тільки естрогеном.

= Лікування комбінацію естрогену та прогестагену

Відносний ризик розвитку ішемічної хвороби серця при застосуванні ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену дещо підвищується. Оскільки вихідний абсолютний ризик розвитку ішемічної хвороби серця значним чином залежить від віку, кількість додаткових випадків розвитку ішемічної хвороби серця внаслідок застосування естрогену та прогестагену є дуже малою= у здорових жінок, вік яких наближається до менопаузи, але збільшується у стар= ших жінок.

= Лікування тільки естрогеном

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не спостерігалося підвищеного ризику розвитку ішемічної хвороби серця у жінок після гістеректомії, які отримували лікування тільки естрогеном.=

прогестаг= ену, що стає очевидним протягом 5 років лікування і поступово зменшується після припинення лікування.

Естрогени можуть спричинити затримку ріди= ни в організмі, тому пацієнтки з порушенням функції серця і нирок повинні перебу= вати під особливим контролем. Пацієнтки з кінцевою стадією ниркової недостатност= і потребують особливо уважного спостереження, оскільки слід очікувати підвищення рівня діючих речовин Естрожелю у крові.

Зміни толерантності до глюкози спостеріга= лися у деяких пацієнток, які приймали естроген/прогестагенові препарати. Естрожель може підвищувати чутливість до інсуліну і прискорювати його елімінацію. У хворих на цукровий діабет слід уважно стежити за рівнем глюкози крові у пер= ші місяці ЗГТ.

Відомо про підвищення ризику виникнення хірургічно підтвердженої жовчнокам’яної хвороби у постменопаузі у жінок, які приймали естрогени.

Застосування естр= огенів може змінити результати деяких ендокринологічних тестів, показників функцій печінки.

Слід ретельно спостерігати за пацієнтками з гіпертригліце= ридемією, які застосовують Естрогени підвищу= ють рівень тиреоїдзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення рівня циркулюючої кількості гормонів щитовидної залози, вимірюваного за допомогою протеїнзв’язаного йоду, концентрації Т4 (колонковий або радіоімунний метод дослідження) або концентрації Т3 (радіоімунний метод дослідження). Підвищен= ня рівня ТЗ знижується, що відображає підвищений ТЗГ, концентрації вільних Т4 = і Т3 не змінюються. Можуть підвищуватися концентрації у сироватці крові інших зв= ’язуючих протеїнів, наприклад кортикоїдзв’язуючий глобулін (КЗГ), глобулін, що зв’яз= ує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих стероїдних гормонів відповідно. Концентрації вільного або біологічно активного гормону залишаються незмінними. Концентра= ція інших протеїнів плазми крові може підвищуватися (ангіотензин/ренін субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмін).

Зрідка може виникати хлоазма, особливо у жінок з наявністю в анамнезі хлоазми у період = вагітності. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід звести до мінімуму вплив сонячного сві= тла або ультрафіолетового випромінювання під час ЗГТ.

Необхідний ретельний контроль за станом пацієнток у таких випадках:

ішемічний інсульт при атеросклерозі, кров= овилив у мозок, оклюзія вен сітківки, ожиріння у зв’язку з ризиком венозного тромб= озу, постільний режим та підготовка до планової операції (бажано відмінити лікув= ання за 1 місяць до операції). Пильного нагляду потребують пацієнтки з доброякіс= ною пухлиною шкіри, пролактинсекретуючою пухлиною гіпофіза, отоспонгіозом чи свербежем в анамнезі.

Застосування у період вагітності або году= вання груддю.

Не можна застосовувати у період вагітності або годування груддю. Лікування Естрожелем слід негайно припинити у разі підтвердження вагітності або при підозрі на вагітність. Загроза переривання вагітності= і пригнічення лактації не є показаннями для застосування терапії естрогеном. = = За даними епідеміологічних досліджень не було підтверджено додаткового ризику виникнення вроджених вад плода внаслідок застосування естрогену на ранніх т= ермінах вагітності у разі її пізнього діагностування. Разом з цим слід зазначити, що штучно припиняти вагітність жінкам, які приймали естрогени чи естропрогеста= гени на ранніх строках вагітності у разі її пізнього діагностування, не потрібно= . На даний час

Здатність впливати на швидкість реакції п= ри керуванні автотранспортом або іншими механізмами. <= /span>

Дані відсутні= , але слід враховувати можливість розвитку реакцій з боку нервової системи – запаморочення, сонливість.

Спосіб застосування та дози.

(див. також розділ «Особливості застосув= ання»).

Спосіб застосування

Гель слід наносити пацієнткам самостійно,= ввечері або вранці, переважно після процедур вечірнього або вранішнього туалету, в = один і той же самий час щодня. Для цього необхідно зняти ковпачок з флакона і сильно натиснути на помпу-дозатор, підставивши іншу руку для збирання гелю. При 1 натискуванні = на помпу-дозатор вивільняється 1,25 г гелю, що дорівнює половині добової дози. Доза, що вивільняється при першому натискуванні, може бути неточною. Її рекомендується викинути. Флакон розрахований на 64 натискування. Після 64 натискувань кількість гелю, що вивільняється при одному натискуванні, може = бути меншою, ніж потрібно. Тому не рекомендується використовувати флакон після 64 натискувань на помпу-дозатор.

Наносити гель слід тонким шаром на поверхню шкіри у вищезазначених місцях.

Діти. <= o:p>

Лікар= ський засіб не застосовувати у педіатричній практиці.

Передозування.

У разі передозування можливе виникнення <= /span>головного болю, нервозності, напруження у молочних залозах і вагінальної кровотечі та явищ, зазначених у розділі «Побічні реакції» (ознаки надмірної кількості естрогенів). Ці симптоми звичайно зникають при відміні лікування чи зменшен= ні дози.

Побічні реакції.<= /span>

Оцінку частоти розвитку побічних реакцій проводили за такими критеріями: > 1/100, < 1/10 – часто; > 1/1000, < 1/100 – нечасто.

Психічні порушення: часто – нервозн= ість, депресивні розлади.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – мігрень, запамо= рочення, сонливість.=

З боку серцево-судинної системи: нечасто – тромбоз глибоких або поверхневих вен, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, шлункові к= оліки, здуття живота, нудота, бл= ювання.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – відхилення від норми функціональних показників печінки, аденома печінки, холелітіаз.

З боку шкіри і підшкірних тканин<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-language:UK'>: нечасто – шкірні висипання, <= /span>свербіж, хлоазма.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто – дисмено= рея, менорагії, кровотечі (кров’яні виділення), порушення менструального циклу, лейкорея; нечасто = – доброякісні пухлини молочних залоз, поліпи ендометрія, збільшення розмірів лейоміоми ма= тки, ендометріоз, мастодинія, прогресування естрогензалежних пухлин.

З боку скелетно-м’язової системи та сполу= чної тканини: часто= – м’язові судоми, біль у кінцівках; нечасто – артралгія.

Загальні порушення та стан місця нанесення: нечасто – п= ериферичні набряки, затримка натрію, відчуття набряку, зміни маси тіла.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях.

З боку нервової систе= ми: неспокій.

З боку<= i>= дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння= := синусит, риніт.

З боку серцево-судинн= ої системи: відчуття серцебиття.

З боку гепатобіліарної системи: діарея.

З боку репродуктивної= системи:= біль у молочних залозах, метрорагія, вагініт, вагінальна кровотеча, ендометріальні розлади, зміни тесту Папаніколау.

Загальні порушення:= інфекції, біль у спині, біль, грипоподібний синдром, астенія.

= Побічні реакції, отримані при проведенні клінічних випробувань та у післяреєстраційному періоді.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): міома.

З боку імунної системи: загострення спадкового ангіоневротичного набряку.

Порушення метаболізму та харчування: підвищення апет= иту, гіперхолестеринемія.

Психічні порушення: зміни лібідо і настрою, тривожніс= ть, безсоння, апатія, емоційна лабільність, порушення концентрації уваги, ейфор= ія, збудження.

З боку нервової систе= ми: парестезії, тре= мор.

З боку органів зору: порушення зору, сухість очей.

З боку серцево-судинної системи: посилене серцебиття, підвищення артеріального тиск= у, порушення мозкового кровообігу, поверхневий флебіт, пурпура.

З боку респіраторної системи, торакальні та медіастинальні розлади: утруднене дихан= ня, нежить.

З боку шлунково-к= ишкового тракту: запор, диспепсія, діарея, ректальні симптоми.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки та відтоку жовчі, холестатична жовтяниця.

З боку шкіри <= /span>і підшкірних тканин: акне, облисіння, сухість шкіри, контактний дерматит, екзема, зміни нігтьової пластини, вузлуваті зміни шкіри, гірсутизм.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: суглобові симптоми.

З боку нирок= та сечовидільної системи: збільшення частоти позивів до сечовипускання та частоти сечовипускання,= нетримання сечі, цистит, знебарвлення сечі, гематурія.

З боку репродуктивної= системи: чутливість/бі= ль/напруження у молочних залозах, вагінальні виділення, вульварні/вагінальні симптоми, збільшення молочних залоз, гіперплазія ендометрія, маткові симптоми.

Загальні порушення і реакції у місці введення: подразнення, біль, гіпергідроз, підвищена втомлюваність, відхилення лабораторних показників від норми, астенія, гіпертермія, грипозні симптоми, нездужання.

Інші побічні реакції, що виникали при комбінованій терапії естроген-прогестагенами.=

Порушення роботи жовчного міхура, геморагічний висип.

Ризик розвитку раку яєчників.

Довготривале застосування ЗГТ тільки естрогеном і комбінацією естро= гену та прогестагену асоційоване з незначним збільшенням ризику розвитку раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»). Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень продемонстрував підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які наразі застосовують ЗГТ, порівняно з жінками, які нік= оли не застосовували ЗГТ (відносний ризик (ВР) 1,43, 95 % довірчий інтервал (ДІ= ): 1,31–1,56). Серед жінок віком від 50 до 54 років застосування ЗГТ протягом 5 років спричиняє один додатковий випадок на 2000 жінок. Серед жінок віком ві= д 50 до 54 років, які не застосовують ЗГТ, у 2 на 2000 жінок розвивається рак яєчників протягом 5-річного періоду.

Ризик розвитку тромбоемболії вен.

ЗГТ пов’язана з= 1,3–3-разовим ризиком розвитку венозної тромбоемболії, наприклад тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Розвиток хвороби найімовірніший у перший рік застосуванн= я ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»). Результати досліджень WHI представлені у таблиці 1.

Таблиця 1

Дослідження WHI: додатковий ризик розвитку венозної тромбоемболії протягом 5 років застосува= ння

Віковий діапазон

(років)

Показник захворюваності на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років

Відносний ризик з 95 % ДІ<= o:p>

Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовують ЗГТ

Тільки пероральний естроген*

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)

1 (-3 – 10)

Комбінація перорального естрогену та прогестагену

50–59

4

2,3 (1,2–4,3)

5 (1–13)

^*Дослідження за участю жінок після гістеректомії.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищується у пацієнток віком від 60 років, я= кі застосовують ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку ішемічного інсульту.

Відносний ризик ішемічного інсульту зростає у 1,5 раза у пацієнток, які застосовують як монотерапію естрогенами, так і комбіновану терапію естроген-прогестагенами. Ризик геморагічного інсульту упродовж ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик= не залежить від віку або тривалості лікування, проте ризик як такий, очевидно, залежить від віку, тому загальний ризик розвитку інсульту з віком підвищуєт= ься у пацієнток, які застосовують ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).=

Таблиця 2

Об’єднані дані всіх досліджень WHI: додатковий ризик розвитку ішемічного інсульту* протягом 5 років застосування

Вік (років)

Показник захворюваності на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років

Відносний ризик з 95 % ДІ<= /o:p>

Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ, протягом 5 років

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

^*Дифе= ренціація між ішемічним і геморагічним інсультом не проводилася.

Таблиця 3

Віковий діапазон (років)

Додаткові випадки на 1000 жінок, які ніколи не застосовували ЗГТ, протягом 5 років*=

Відносний ризик^# з 95 % ДІ

Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ, протягом 5 років (95 % ДІ)

ЗГТ тільки з естрогеном

50–65

9–12

1,2

1–2 (0–3)

ЗГТ з комбінацію естрогену та прогестагену<= /span>

50–65

9–12

1,7

6 (5–7)

* Взято з вихідного рівня випадків у розвинених країнах.

# Загальне відношення ризиків. Відносний ризик не є постійним, він збільшується зі збільшенням тривалості лікування.

Примітка: оскільки вихідні показники захворюваності на рак молочної залози відрізняються у різних країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно змінюється.

Таблиця 4

Дослі= дження WHI в США: додатковий ризик розвитку раку молочної залози після 5 ро= ків лікування

Віковий діапазон (років)

Показник захворюваності на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років

Відносний ризик з 95 % ДІ<= o:p>

Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ, протягом 5 років (95 % ДІ)

ККЕ^#, тільки з естрогеном=

50–79

21

0,8 (0,7–1,0)

–4 (–6 – 0)*

ККЕ + МПА^##, естроген-прогестаге= н‡

50–79

17

1,2 (1,0–1,5)

+4 (0–9)

* У жінок без матки дослідження WHI не продемонструвало підвищеного ризику розвитку раку молочної залози.

‡ Коли аналіз= був обмежений жінками, які не застосовували ЗГТ до початку дослідження, протя= гом перших 5 років лікування не спостерігалося ніякого підвищеного ризик= у: через 5 років ризик був вище порівняно з тими, хто не застосовує ЗГТ= .

^#ККЕ – кон’югований кінський естроген.<= /o:p>

^##МПА – медроксипрогестерону ацетат.

– доброякісні і злоякісні естрогензалежні пухлини, наприклад рак ендометрія;

венозні тромбоемболічні ускладнення (тобто тромбоз глибоких вен таза і нижніх кінцівок або тромбоемболії легеневої артерії). Ці ускладнення частіше розвиваються у жін= ок, які отримують ЗГТ, порівняно з жінками, які не отримують ЗГТ. Додаткова інформація зазначена в розділах «Протипоказання» і «Особливості застосуванн= я»;

інфаркт міокарда та інсульт;

– захворювання жовчного міхура; інфекції жовчовивідних шляхів;

порушення з боку шкіри= і підшкірних тканин: хлоазма, поліморфна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура;

можлива деменція у віці від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче наведені побічні явища, що потребую= ть коригування дози залежно від ознак недостатності або збільшення кількості естрогенів:

ознаки недостатньої кількості естрогенів: припливи, частий головний біль, мігрень, сухість піхви, подразнення очей при застосуванні контактних лінз;

ознаки перебільшення кількості естрогенів:= нудота, блювання, різь у животі, метеоризм, набряк молочних залоз, роздратованість, набряки, відчуття тяжкості у ногах, посилення секреції з шийки матки;<= /o:p>

інші можливі побічні явища: маткові кровотечі (необхідно в= иключити інші причини, як, наприклад, ендометріоз), галакторея (необхідно виключити аденому гіпофіза), загострення епілепсії, хлоазма або меланоз.

Повідомлення= про підозрювані небажані реакції

Після реєстр= ації лікарського засобу важливим є збір повідомлень про підозрювані небажані реакції. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користі/ризику = при застосуванні лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності.<= /span> 3 роки.

Умови зберігання.

Збері= гати при температурі не вище 25 °С у місцях, недоступних для дітей.

=

Упаковка.

По 80= г у флаконі з дозуючим пристроєм; по 1 флакону в картонній коробці.<= /span>

Катег= орія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Безен Меньюфекчурінг Белджіум.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Грот-= Бігарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгія.

Заявник.

Безен Хелскеа СА.

Місцезнаходження заявника.

Рю Вашингтон 80, 1050 Іксель, Бельгія.<= /span>

Віковий діапазон (років)	Показник захворюваності на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років	Відносний ризик з 95 % ДІ<= o:p>	Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовують ЗГТ
Тільки пероральний естроген*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3 – 10)
Комбінація перорального естрогену та прогестагену
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
^*Дослідження за участю жінок після гістеректомії.

Вік (років)	Показник захворюваності на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років	Відносний ризик з 95 % ДІ<= /o:p>	Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ, протягом 5 років
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)
^*Дифе= ренціація між ішемічним і геморагічним інсультом не проводилася.