ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОМБОГЛІЗА XR(KOMBOGLYZA X= R™)

= Склад:

діючі речовини: саксаглі= птин, метформін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,79 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 2,5 мг та 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 1000 мг

або 5,58 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні= на саксагліптин 5 мг та 502,5 мг метф= орміну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 500 мг;

або 5,58 мг саксагліптину гідрохлориду безводного у перерахуванні на саксагліптин 5 мг та = 1005 мг метформіну гідрохлориду у перерахуванні на метформін 1000 мг;

допоміжні речовини:натрію кармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна (для 5 мг/500 мг);

барвники для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ жовтий, Опакод синій (для напису);

барвники для 5 мг/500 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ світло-коричневий, Опакод синій (для напису);

барвники для 5 мг/1000 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ рожевий, Опакод синій (для напису).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двоопуклі таблетки у формі капсул, вкриті плівковою оболонкою; від блідо-жовтого до світло-жовтого кол= ьору з написами 2,5/1000 на одному боці та 4222 на іншому, нанесеними синіми чорнилами;

таблетки по 5 мг/500 мг: двоопуклі таблетки у формі капсул, вкриті плівковою оболонкою; від світло-коричневого до коричневого кольору з написами 5/500 на одному боці та 4221 на іншому, нанесеними синіми чорнилами;

таблетки по 5 мг/1000 мг: двоопуклі таблетки у формі капсул, вкриті плівковою оболонкою; рожев= ого кольору з написами 5/1000 на одному боці та 4223 на іншому, нанесеними сині= ми чорнилами.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані пероральні гіпоглікемізуючі препарати. Метформін і саксагліптин. Код АТХ А10ВD10.

<= /b>

Фармакологічні властивості.<= /span>

Фармакодинаміка.

Саксагліптин

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 ти= пу прийом саксагліптину пригнічує активність ферменту дипептидилпептидази 4 (Д= ПП-4) на 24 години. Після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі пригнічення ДПП-4 призводило до підвищення циркулюючих рівнів активних глюк= агоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та GIP у 2–3 рази, зниження концентрації глюкагону та збільшення глюкозозалежної секреції інсуліну із бета-клітин підшлункової залози. Підвищення рівня інсуліну та зниження рівня глюкагону були пов’язан= і з нижчою концентрацією глюкози натще та зменшеною концентрацією глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

Лікування саксагліптином у дозі 5 мг= та метформіном уповільненого вивільнення при прийомі один раз на день ввечері = під час вживання їжі протягом 4 тижнів суттєво знижувало загальну концентрацію глюкози упродовж інтервалу між прийомами дози тривалістю 24 години при порівнянні з відповідним показником= при застосуванні плацебо плюс метформін уповільненого вивільнення.

Спостерігалося значне зниження концентрації глюкози через 2 години після вживання їжі та показника 2-денного середнього р= івня глюкози натще.

Електрофізіологія серця

Саксагліптин

Прийом саксагліптину не був пов’язан= ий з клінічно значущим подовженням інтервалу QTc або збільшенням частоти серцевих скорочень при добових дозах до 40 мг (у 8 разів більше, ніж максимальна рекомендована доза у людини).

Препарат КОМБОГЛІЗА XR є біоеквівалентним супутньому прийому відповідних доз саксагліптину (Онгліза)= та метформіну гідрохлориду у вигляді окремих таблеток.

Саксагліптин=

Фармакокінетика саксагліптину та його активного метаболіту 5-гідрокси саксагліптину була поді= бною у здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. <= /span>

У разі повторного прийому будь-якої дози один раз на добу кумуляції ані саксагліптину, ані його активного метаболіту, яку можна було б визначити, не спостерігалося. Кліренс саксагліптину та його активного метаболіту не залеж= ав від дози та часу прийому протягом 14 днів прийому саксагліптину один раз на добу в дозах від 2,5 до 400 мг.

Метформіну гідрохлорид

Медіана часу до досягнення C_max= метформіну уповільненого вивільнення становить 7 годин. Ступінь всмоктування метформіну при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі та= блеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею.

Після повторного прийому метформіну уповільненого вивільнення метформін не накопичується у плазмі крові. Метфор= мін виводиться у незміненому вигляді із сечею та не зазнає метаболізму в печінц= і.

Всмоктування

Саксагліптин

Медіана часу до досягнення максималь= ної концентрації (Tmax) після прийому дози 5 мг один раз на добу дорівнювала 2 години для саксагліп= тину та 4 години для його активного метаболіту. Саксагліптин можна приймати як з їжею, так і без неї.

Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прий= ому метформіну уповільненого вивільнення медіана часу до досягнення C_{max
дорівнює 7 годин та має діапазон від 4 до 8 годин.}

Cтупінь всмоктування метформіну (виміряний за допомогою AUC) при застосуванні метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується майже на 50 % при прийомі з їжею.= Впливу їжі на C_max та T_max метформіну не спостерігалося. Їжа= як з високим, так і з низьким вмістом жирів має однаковий ефект на фармакокіне= тику метформіну уповільненого вивільнення.

Розподіл=

Саксагліптин

Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білками сироватки крові in vitro є незначним, тому зміна рівня білка в крові при різних захворюваннях (наприклад при порушенні функції нирок або печінки) не повинна впливати на розподіл саксагліптину.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу із застосуванн= ям метформіну уповільненого вивільнення не проводилися. Метформін незначною мі= рою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступі= нь зв’язування з білками якої дорівнює більше 90 %. Метформін проникає в еритр= оцити і дуже вірогідно, що цей процес посилюється з часом.

Метаболізм

Саксагліптин

Метаболізм саксагліптину опосередковується, головним чином, цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Головн= им метаболітом саксагліптину є також інгібітор ДПП-4, сила дії майже вдвічі ме= нша за таку силу саксагліптину. Отже, сильнодіючі інгібітори та індуктори CYP3A4/5 впливатимуть на фармакокінетику саксагліптину та його активного метаболіту.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження метаболізму із застосува= нням метформіну уповільненого вивільнення у формі таблеток не проводилися.<= /span>

Виведення

Саксагліптин

Саксагліптин виводиться як нирками, так і печінкою. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середній кінцевий період напіввиведення із плазми крові (t_1/2) саксагліптину та його активного метаболіту дорівнював 2,5 та 3,1 години відповідно.

Метформіну гідрохлорид

Основним шляхом виведення метформіну є канальцева секреція. Після перорального застосування приблизно 90 % всмоктаного препарату виводиться нирками протягом перших 24 годин, при цьому період напіввиведення із плазми крові дорівнює приблизно 6,2 години. Період напіввиведення із крові станови= ть приблизно 17,6 години.<= /span>

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не слід застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок.<= /span>

Саксагліптин

Корекція дози пацієнтам з легким порушенням функції нирок не рекомендована.

Метформіну гідрохлорид

У пацієнтів зі зниженою функцією нир= ок (на основі виміряного кліренсу креатиніну) період напіввиведення метформіну= із плазми та крові подовжується, а нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки

Саксагліптин

Пацієнтам з порушенням функції печін= ки корекція дози не рекомендована.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетики метформі= ну у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.

Оскільки порушення функції печінки б= уло пов’язане з кількома випадками лактоацидозу, слід уникати призначення препа= рату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.

Індекс маси тіла

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі індексу маси тіла.

Стать

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу залежно від статі.

Метформіну гідрохлорид

У дослідженнях за участю пацієнтів з= діабетом 2 типу гіпоглікемічний ефект метформіну був зіставним у жінок та чоловіків.=

Пацієнти літнього віку

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу на основі лише віку.

Метформіну гідрохлорид

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не призначають пацієнтам віком понад 80 років, якщо тільки аналіз кліренсу креатиніну не підтвердив відсутність зниження функції нирок.

Пацієнти дитячого віку

Саксагліптин

Дослідження фармакокінетики саксагліптину у пацієнтів дитячого віку не проводилися.
Метформіну гідрохлорид

Після одноразового перорального прий= ому метформіну в дозі 500 мг (у вигляді таблеток) з їжею середнє геометричне значення C_max та AUC метформіну відрізнялося менше ніж на 5 % у дітей (12–16 років) з діабетом 2 типу та здорових дорослих (20–45 років), підібраних за статтю та масою тіла. Функція нирок була нормальною у всіх категорій пацієнтів.

Расова та етнічна приналежність

Саксагліптин

Не рекомендовано коригувати дозу зал= ежно від расової приналежності.

Метформіну гідрохлорид

Дослідження фармакокінетичних показн= иків метформіну залежно від раси не проводилися.

Клінічні характеристики.

= Показання.<= /span>

Препарат КОМБОГЛІЗА XR показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих хворих з цукровим діа= бетом 2 типу, якщо підходить лікування саксагліптином і метформіном.

= Протипоказання.<= /span>

Препарат КОМБОГЛІЗА XR протип= оказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2).

Препарат КОМБОГЛІЗА XR не призначається для лікування цукрового діабету 1 типу або діабетичного кетоацидозу через відсутність ефективності при таких станах.

Застосування цього лікарськог= о засобу не вивчалося в комбінації з інсуліном.

Цей лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до саксагліптину або метформіну гідрохлориду. Наявність в анамнезі серйозної реакції підвищен= ої чутливості, такої як анафілаксія, а= нафілактичний шок, анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк або ексфоліативні захворювання шкіри, до будь-якого і= нгібітора дипептидилпептидази-4 (ДПП-4).

Гострий або хронічний метабол= ічний ацидоз, у тому числі лактоацидоз= , діабетичний кетоацидоз з комою або без коми.

Діабетична прекома.

При діабетичному кетоацидозі = слід застосовувати інсулін.

Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок, такі як:

- дегідратація,

- тяжка інфекція,

- шок.

Гостре або хронічне захворювання, що може призводити до гіпоксії тканин, таке як:

- серцева або легенева недостатність,

- нещодавно перенесений інфаркт міокарда,=

- шок,

- порушення функції печінки,=

- гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм,

- період годування груддю.

Необхідно тимчасово припинити застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам, які проходять рентгенологіч= ні дослідження, що включають в себе внутрішньосудинну ін’єкцію йодовмісних контрастних речовин, оскільки застосування таких препаратів може призвести = до гострого погіршення функції нирок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарських засоб= ів із застосуванням препарату КОМБОГЛІЗА XR не проводилося, хоча подібні дослідження проводилися із застосуванням окремо саксагліптину та окремо метформіну.

Вивчалися взаємодії лікарських засобів щодо ефективності цукрознижу= вальної активності:

- Одночасне застосування саксагліптину з метформіном уповільненого вивільнення хворим на цукровий діабет 2 типу. Додавання саксагліптину до метформіну.

- Комбінована терапія саксагліптином з метформіном уповільненого вивільнення та гліпізидом.

- Комбінована терапія саксагліптином з метформіном та сульфонілсечовиною.

- Комбінована терапія саксагліптином з комбінацією з інсуліном (з негайним вивільненням метформіну або без нього).

- Саксагліптин як комбінована терапія з метформіном та інгібітором SGLT2.

In vitro аналіз взаємодії між лікарсь= кими засобами

У дослідженнях in vitro саксагліптин та його активний метаболіт не пригнічували CYP1A2, 2A6, 2B6, 2= C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4 та не індукували CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. Отже, нем= ає підстав очікувати, що саксагліптин впливатиме на метаболічний кліренс лікарських засобів, які приймаються одночасно та метаболізуються за участю = цих ферментів. Саксагліптин – субстрат Р-глікопротеїну (P-gp), але не є значним інгібітором або індуктором P-глікопротеїну.<= o:p>

Оцінювання взаємодії з лікарськими засобами іn= vivo

Таблиця 1

Вплив одночасно введених лікарських засобів на системну експозицію саксагліптину та його активного метаболіту (5-гідроксисаксагліптину)=

Одночасно введений препарат

Дозування одночасно введеного препара= ту*

Дозування саксагліптину*

Відношення середніх геометричних значень

(відношення з/без одночасного введення препарату)

Відсутність ефекту – 1,00=

AUC^†

C_max

Корекція дозування не потрібна=

Метформін

1000 мг

100 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

0,98

0,99

0,79

0,88

Глібурид

5 мг

10 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

0,98

НВ

1,08

НВ

Піоглітазон^‡

45 мг QD протягом 10 днів

10 мг QD

протягом 5 днів

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

1,11

НВ

1,11

НВ

Дигоксин

0,25 мг кожні 6 год в перший день,

далі кожні 12 год на другий день,

далі QD протягом 5 днів

10 мг QD

протягом 7 днів

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

1,05

1,06

0,99

1,02

Дапагліфлозин

10 мг одноразово

5 мг

одноразово

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

↓1%

↑9%

↓7%

↑6%

Симвастатин

40 мг QD протягом 8 днів

10 мг QD

протягом 4 днів

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

1,12

1,02

1,21

1,08

Дилтіазем

360 мг LA QD протягом 9 днів

10 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

2,09

0,66

1,63

0,57

Рифампін^§

600 мг QD протягом 6 днів

5 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

0,24

1,03

0,47

1,39

Омепразол

40 мг QD протягом 5 днів

10 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

1,13

НВ

0,98

НВ

Алюмінію

гідроксид +

магнію

гідроксид +

симетикон

алюмінію гідроксид –

2400 мг

магнію гідроксид –

2400 мг

симетикон –

240 мг

10 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

0,97

НВ

0,74

НВ

Фамотидин

40 мг

10 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

1,03

НВ

1,14

НВ

Слід обмежувати прийом препарату КОМБ= ОГЛІЗА XR дозуванням 2,5 мг/1000 мг один раз на добу, якщо його застосовують одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та розділ «Спосіб застосуван= ня та дозі»):

Кетоконазол

200 мг BID протягом 9 днів

100 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

2,45

0,12

1,62

0,05

Кетоконазол

200 мг BID протягом 7 днів

20 мг

Саксагліптин

5-гідроксисаксагліптин

3,67

НВ

2,44

НВ

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 м= г не є схваленим дозуванням.

† AUC =3D AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово= , та AUC =3D AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.= =

‡ У результати не включено дані одного пацієнта.

§ Рифампін не впливав на інгібування активності дипептидилпептидази= -4 (ДПП-4) плазми протягом 24-годинного інтервалу дозування.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 2

Вплив саксагліптину на системну експозицію одночасно введених лікарських засобів

Одночасно введений препарат

Дозування одночасно введеного препара= ту*

Дозування саксагліптину*

Відношення середніх геометричних знач= ень

(відношення з/без одночасного введення препарату)

Відсутність ефекту – 1,00

AUC^†

C_max

Корекція дозування не потрібна=

Метформін

1000 мг

100 мг

Метформін

1,20

1,09

Глібурид

5 мг

10 мг

Глібурид

1,06

1,16

Піоглітазон^‡

45 мг QD протягом 10 днів

10 мг QD

протягом 5 днів

Піоглітазон

Гідроксипіоглітазон

1,08

НВ

1,14

НВ

Дигоксин

0,25 мг кожні 6 год в перший день,

кожні 12 год на другий день,

далі QD протягом 5 днів

10 мг QD

протягом 7 днів

Дигоксин

1,06

1,09

Симвастатин

40 мг QD протягом 8 днів

10 мг QD

протягом 4 днів

Симвастатин

Симвастатинова кислота

1,04

1,16

0,88

1,00

Дилтіазем

360 мг LA QD протягом 9 днів

10 мг

Дилтіазем

1,10

1,16

Кетоконазол

200 мг BID протягом 9 днів

100 мг

Кетоконазол

0,87

0,84

Етинілестрадіол

та норгестимат

етинілестрадіол –0,035 мг та

норгестимат –0,250 мг

протягом 21 дня

5 мг QD

протягом 21 дня

Етинілестрадіол

Норелгестромін

Норгестрел

1,07

1,10

1,13

0,98

1,09

1,17

* Одноразовий прийом, якщо не вказано інше. Доза саксагліптину 10 м= г не є схваленим дозуванням.

† AUC =3D AUC(INF) для лікарських засобів, що приймалися одноразово= , та AUC =3D AUC(TAU) для лікарських засобів, що приймалися багаторазово.= =

‡ У результати включено дані всіх пацієнтів.

НВ – не визначали; QD – один раз на добу; BID – двічі на добу; LA – тривалої дії.

Таблиця 3

Вплив одночасно введених лікарських засобів на плазмову системну експозицію метформіну

Одночасно введений препарат

Дозування одночасно введеного препара= ту*

Дозування саксагліптину*

Відношення середніх геометричних значень

(відношення з/без одночасного введення препарату)

Відсутність ефекту – 1,00=

AUC^†

C_max

Корекція дозування не потрібна=

Глібурид

5 мг

850 мг

Метформін

0,91^‡

0,93^‡

Фуросемід

40 мг

850 мг

Метформін

1,09^‡

1,22^‡

Ніфедипін

10 мг

850 мг

Метформін

1,16

1,21

Пропранолол

40 мг

850 мг

Метформін

0,90

0,94

Ібупрофен

400 мг

850 мг

Метформін

1,05^‡

1,07^‡

Лікарські засоби, що виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції, можуть збільшувати накопичення метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циметидин

400 мг

850 мг

Метформін

1,40

1,61

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC =3D AUC(INF)

‡ Відношення середніх арифметичних значень

Таблиця 4

Вплив метформіну на системну експозицію одночасно введених лікарськ= их засобів

Одночасно введений препарат

Дозування одночасно введеного препара= ту*

Дозування саксагліптину*

Відношення середніх геометричних знач= ень

(відношення з/без одночасного введення метформіну)

Відсутність ефекту – 1,00

AUC^†

C_max

Корекція дозування не потрібна=

Глібурид

5 мг

850 мг

Глібурид

0,78^‡

0,63^‡

Фуросемід

40 мг

850 мг

Фуросемід

0,87^‡

0,69^‡

Ніфедипін

10 мг

850 мг

Ніфедипін

1,10^§

1,08

Пропранолол

40 мг

850 мг

Пропранолол

1,01^§

1,02

Ібупрофен

400 мг

850 мг

Ібупрофен

0,97^¶

1,01^¶

Циметидин

400 мг

850 мг

Циметидин

0,95^§

1,01

* Метформін та одночасно застосовувані лікарські засоби приймалися одноразово.

† AUC =3D AUC(INF), якщо не вказано інше.

‡ Відношення середніх арифметичних значень, p-значення відмінності <0,05.

§ Повідомляється AUC(0-24 год).

¶ Відношення середніх арифметичних значень.

Потужні інгібітори ферментів CYP3A4/5

Кетоконазол суттєво підвищував експозицію саксагліптину. Подібне зн= ачне зростання плазмових концентрацій саксагліптину очікується в разі застосуван= ня інших потужних інгібіторів CYP3A4/5 (таких як атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та телітроміцин). У разі одночасного застосування з потужним інгібітором CYP3A= 4/5 доза саксагліптину не повинна перевищувати 2,5 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).<= o:p>

Інгібітори карбоангідрази=

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівнів бікарбона= ту сироватки та індукують неаніонний інтервал, гіпохлоремічний метаболічний ацидоз. Одночасне застосування цих лікарських засобів з препаратом КОМБОГЛІ= ЗА XR може підвищувати ризик розвитку лактоацидозу.

Лікарські засоби, що знижують кліренс метформіну

Одночасне застосування лікарських засобів, які виводяться за допомо= гою ниркової канальцевої секреції, задіяної у виведенні метформіну нирками (наприклад транспортер органічних катіонів-2 [ТОК-2] / інгібітори множинної екструзії лікарських засобів і токсинів [МАТЕ], таких як ранолазин, вандета= ніб, долутегравір і циметидин), можуть призводити до зростання системної експози= ції метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу (див. розділ «Фармако= кінетика»). Слід ретельно зважити користь та ризики одночасного застосування цих препаратів.

Алкоголь

Підвищення ризику лактоацидозу під час алкогольної інтоксикації, особливо при голодуванні, недоїданні або порушенні функції печінки, пов’яза= не з наявністю метформіну в складі препарату КОМБОГЛІЗА XR. Слід уникати вживання алкоголю та лікарських засобів, що містять спирт.

Застосування йодовмісних контрастних препаратів

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Прийом препарату КОМ= БОГЛІЗА XR слід припинити до або під час проведення процедури візуалізації та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після процедури, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Стимулятори секреції інсуліну або інсул= ін

У дослідженнях саксагліптину при додаванні стимуляторів секреції інсуліну, таких як сульфонілсечовина, частіше спостерігалися гіпоглікемії, порівняно з такими при прийомі плацебо. Отже, при застосуванні стимуляторів секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовини) або інсуліну може бути потр= ібне зменшення дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну, щоб звести до мінімуму ризик гіпоглікемії.

Застосування інших лікарських засобів

Деякі лікарські засоби можуть зумовлювати схильність до розвитку гіперглікемії та можуть сприяти втраті контролю за рівнем глюкози в крові. = До таких лікарських засобів належать тіазиди та інші діуретики, кортикостероїд= и, фенотіазини, препарати гормонів щитоподібної залози, естрогени, оральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Якщо такі лікарські засоби призначаються пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, необхідно пильно спостерігати стосовно ознак втрати контролю за глікемією. Якщо такі лікарські засоби відміняють пацієнту, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, пацієнт потребує ретельного спостереження стосовно розвитку симптомів гіпоглікемії.

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик розвитку лактоацидозу, наприклад НПЗП, включаючи селективні інгібітори циклооксигена= зи (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діурети= ки, особливо петльові діуретики. Необхідне ретельне спостереження за функцією н= ирок на початку та протягом застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном.

Особливості застосування.=

Лактоацидоз

Лактоацидоз – це дуже рідкісн= е, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше виникає при різкому погірш= енні функції нирок або захворюваннях кардіореспіраторної системи, або сепсисі. Накопичення метформіну відбувається при різкому погіршенні функції нирок зі збільшенням ризику розвитку лактоацидозу.

У разі дегідратації (тяжка ді= арея або блювання, гарячка, жар, зменшення споживання рідини) слід тимчасово припинити лікування цим лікарським засобом і рекомендується звернутися до медичних працівників.

У післяреєстраційний період були випадки метформін-асоційованого ла= ктоацидозу, в тому числі летальні. Ці випадки характеризувалися непомітним початком і супроводжувалися такими неспецифічними симптомами, як загальне нездужання, міалгія, біль у животі, респіраторний дистрес або підвищена сонливість; одн= ак гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія спостерігали= ся лише у разі тяжкого ацидозу.

Лікар= ські засоби, які можуть швидко погіршити функцію нирок (такі як антигіпертензивні засоби, діуретики та НПЗП), слід починати приймати з обережністю пацієнтам,= які лікуються метформіном. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу – надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, що супроводжуються гіпоксією,= а також одночасне застосування лікарських засобів, які можуть викликати лактоацидоз.

Метформін-асоційований лактоацидоз характеризується підвищенням концентрації лактату в крові (> 5 ммоль/л), ацидозом з аніонним інтервалом (без ознак кетонурії чи кетонемії) та зростанням співвідношення лактат/піруват, а також підвищенням рівнів метформіну в плазмі крові зазвич= ай > 5 мкг/мл. Метформін зменшує поглинання лактату печінкою, внаслідок чого зростають рівні лактату в крові, підвищуючи ризик розвитку л= актоацидозу, особливо у пацієнтів груп ризику.

За наявності підозри на метформін-асоційований лактоацидоз слід нег= айно вжити загальних підтримувальних заходів в умовах лікарняного стаціонару, а також негайно відмінити препарат КОМБОГЛІЗА XR.<= o:p>

Пацієнтам, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, з діагностованим а= бо обґрунтовано підозрюваним лактоацидозом рекомендується негайне проведення г= емодіалізу з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу з кліренсом до 170 мл/хвилину за умови задовільної гемодинаміки). Гемодіаліз часто забезпечує усунення симптомів та одужання.

Пацієнтів та членів їхніх сімей необхідно попередити про симптоми л= актоацидозу та про необхідність припинити прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR і звернутися до лікаря в разі появи цих симптомів.

Паціє= нти та/або опікуни повинні бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидозною задишкою, болем у животі, м’язовими = спазмами, астенією та гіпотермією з подальшим розвитком коми. При підозрі на розвиток= таких симптомів необхідно припинити застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR і негайно звернутися за медичною допомогою. Лабораторні показники: зниження рН крові (< 7,35), підвищення плазматичної концентрації лактату вище 5 ммоль= /л, а також збільшення аніонного проміжку і співвідношення лактат/піруват.

Нижче наведено рекомендації щодо зниження ризику та лікування метформін-асоційованого лактоацидозу для кожного з відомих та можливих факт= орів ризику.

Порушення фу= нкції нирок. У післяреєстраційний період випадки метформін-асоційованого лактоацидозу спостерігалися переважно в пацієнтів зі значним порушенням функції нирок. Р= изик накопичення метформіну та розвитку метформін-асоційованого лактоацидозу зро= стає зі зростанням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін виводить= ся переважно нирками. Нижче наведено клінічні рекомендації залежно від функції нирок пацієнта (див. розділ «Фармакокінетика»).

= -      =    Перед початком лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR визначте розрахункову швидкість клубочко= вої фільтрації (рШКФ).

= -      =    Препарат КОМБОГЛІЗА= XR протипоказаний пацієнтам з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м².=

Розпочинати застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам з рШКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м² не рекомендується.

= -      =    У всіх пацієнтів, я= кі приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, рШКФ слід оцінювати щонайменше щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку порушення функції нирок (наприклад у пацієнтів літнього віку) функцію нирок слід оцінювати частіше.

-&nb= sp;        Для пацієнтів, які приймають препарат КОМБОГЛІЗА XR, чиї показники рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м², необхі= дно оцінити користь та ризик продовження терапії.

Взаємодія з = іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR з деякими іншими лікарськими засобами може зумовити підвищення ризику метформін-асоційованого лактоацидозу; це стосується препаратів, що погіршують функцію нирок, зумовл= юють значні зміни кровообігу, впливають на кислотно-лужну рівновагу або посилюють накопичення метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»). Отже, такі пацієнти потребують більш частого моніторингу.

Вік понад 65= років. Ризик метформін-асоційованог= о лактоацидозу зростає з віком пацієнта, оскільки у пацієнтів літнього віку порушення функ= ції печінки, нирок або серця є більш ймовірними, ніж у пацієнтів молодшого віку. Функцію нирок у пацієнтів літнього віку слід оцінювати частіше. =

Рентгенологі= чні дослідження з контрастуванням. Дослідження із внутрішньосудинним введенням йодованих контрастних = речовин можуть призводити до гострого погіршення ниркової функції та були пов’язані= з лактоацидозом у пацієнтів, які отримували метформін. Препарат КОМБОГЛІЗА XR слід тимчасово відмінити під час або перед проведенням процедури візуалізац= ії з використанням йодованого контрастного засобу пацієнтам з рШКФ від 30 до 60 = мл/хв/1,73 м², захворюванням печінки, алкоголізмом або серцевою недостатністю в анамнезі, а також пацієнтам, яким йодовмісний контрастний засіб вводитимуть інтраартеріально. Прийом препарату розпочинається знову тільки після повтор= ного оцінювання ниркової функції через 48 годин після процедури візуалізації та підтвердження того, що функція нирок стабільна.

Хірургічні в= тручання та інші процедури. Утримання від вживання їжі та рідин під час хірургічного втручання або інших процедур може зумовити підвищення ризику дегідратації, артеріальної гіпотен= зії та порушення функції нирок. Прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR слід тимчасово призупинити на період обмеження споживання пацієнтом їжі та рідини.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:TimesN= ewRoman'>

Гіпоксичні с= тани. У післяреєстраційний період = було кілька випадків метформін-асоційованого лактоацидозу на фоні гострої застій= ної серцевої недостатності (що супроводжувалася, зокрема, гіпоперфузією та гіпоксемією). Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепс= ис та інші стани, асоційовані з гіпоксемією, супроводжуються розвитком лактоац= идозу і також можуть спричинити преренальну азотемію. У таких випадках слід припи= нити лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR.

Зловживання алкоголем. Алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату, що може призвести до підвищ= ення ризику розвитку метформін-асоційованого лактоацидозу. Пацієнтів слід попереджати про те, що не можна зловживати алкоголем, приймаючи препарат КО= МБОГЛІЗА XR.

Порушення фу= нкції печінки.= У пацієнтів з порушенням функції печінки були випадки метформін-асоційованого лактоацидозу. Причиною могло бути порушення кліренсу лактату, що призвело до підвищення рівнів лактату в крові. Тому слід уникати застосування препарату= КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки.=

Гострий панкреатит

За час постмаркетингових досліджень були отримані повідомлення про гострий панкреатит. Пацієнтів сл= ід проінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту, зокрема стійки= й, сильний біль у животі. За наявності підозри на панкреатит слід припинити застосування цього лікарського засобу; при підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту не слід поновлювати застосування препарату. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з панкреатитом в анамнезі. При застосув= анні саксагліптину у післяреєстраційний період були спонтанні повідомлення про т= аку побічну реакцію, як гострий панкреатит. Після початку лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR слід спостерігати = за станом пацієнта щодо ознак та симптомів панкреатиту.

Серцева недостатність

У дослідженні SAVOR частота госпіталізації через серцеву недостатні= сть у пацієнтів, які застосовували саксагліптин, була вищою, ніж у тих, хто отримував плацебо, хоча причинно-наслідковий зв’язок встановлений не був. Пацієнти з серцевою недостатністю в анамнезі та пацієнти з порушенням функц= ії нирок мали вищий ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності незалежно від призначеного лікування.

Слід обов’язково зважити ризики та користь від лікування препаратом= КОМБОГЛІЗА XR для пацієнтів з підвищеним ризиком серцевої недостатності. Під час терап= ії потрібно забезпечити спостереження за станом пацієнта щодо ознак та симптомів серцев= ої недостатності. Пацієнтів слід ознайомити з типовими симптомами серцевої недостатності та порадити їм негайно повідомляти про такі симптоми. Якщо розвивається серцева недостатність, потрібне обстеження та лікування згідно= з сучасними стандартами; слід розглянути можливість відміни препарату КОМБОГЛ= ІЗА XR.

Концентрації вітаміну В₁₂

Приблизно у 7% пацієнтів у сироватці крові спостерігалося зниження = концентрації вітаміну В₁₂, яка раніше відповідала нормі, до субнормальних рів= нів без клінічних проявів. Подібне зниження, можливо, з причини впливу на всмоктува= ння вітаміну В₁₂ із комплексу внутрішнього фактора-В12, дуже рідко пов’язане з анемією та швидко регресує після відміни метформіну або признач= ення добавок, що містять вітамін В₁₂. Пацієнтам, які приймають препар= ат КОМБОГЛІЗА XR, рекомендовано щорічно робити загальний клінічний аналіз крові, а будь-я= кі відхилення необхідно відповідним чином з’ясувати та лікувати (див. розділ «Побічні реакції»).

Деякі люди (ті, хто споживає недостатньо вітаміну В₁₂ або кальцію, а також ті, в кого ці речовини погано всмоктуються), вочевидь, є б= ільш схильними до розвитку субнормальних рівнів вітаміну В₁₂. Для так= их пацієнтів може бути корисним регулярне визначення рівнів вітаміну В_{12<=
/sub>
у сироватці з 2- або 3-річним інтервалом.}

Зміна клінічного стану пацієнтів з рані= ше контрольованим цукровим діабетом 2 типу

Якщо в пацієнта з раніше добре контрольованим на фоні прийому препа= рату КОМБОГЛІЗА XR цукровим діабетом 2 типу з’являються відхилення від норми лабораторних показників або захворювання з клінічними проявами (особливо невизначеного або недостатньо визначеного характеру), слід негайно провести обстеження щодо виявлення ознак кетоацидозу або лактоацидозу. Обстеження має складатися з визначення рівнів електролітів та кетонових тіл у сироватці кр= ові, рівня глюкози крові та, за наявності показань, рН та рівнів лактату, пірува= ту й метформіну в крові. Якщо розвивається будь-яка форма ацидозу, необхідно нег= айно відмінити препарат КОМБОГЛІЗА XR та розпочати інші відповідні коригувальні заходи.

Гіпоглікемія на фоні одночасного застос= ування сульфонілсечовини або інсуліну

Саксагліптин

У разі застосування саксагліптину в комбінації з сульфонілсечовиною= або інсуліном (ліками, здатними спричиняти гіпоглікемію) частота випадків підтвердженої гіпоглікемії була підвищеною порівняно з такою при прийомі пл= ацебо в комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у разі застосування стимуляторів секреції інсуліну або інсу= ліну в комбінації з препаратом КОМБОГЛІЗА XR може виникнути потреба у зменшенні = дози стимулятора секреції інсуліну або інсуліну (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Метформіну гідр= охлорид

Гіпоглікемія не розвивається у пацієнтів, які отримують монотерапію метформіном за звичайних умов застосування, але можлива при споживанні недостатньо калорійної їжі, коли інтенсивні фізичні навантаження не компенсуються калорійними добавками, або на тлі супутнього застосування інш= их препаратів, що знижують рівень глюкози (таких як сульфонілсечовина та інсул= ін), або етилового спирту. Особливо чутливими до гіпоглікемічного впливу є паціє= нти літнього віку та ослаблені пацієнти, ті, хто погано харчується, з недостатн= істю надниркових залоз або гіпофіза, з алкогольною інтоксикацією. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів, які застосовують бета-адренергічні блокатори, г= іпоглікемію може бути складно розпізнати.

Розлади з боку шкіри

У доклінічних токсикологічних дослідженнях саксагліптину на кінцівках у мавп спостерігалися виразкові та некротичні шкірні ураження. Частота ураження шк= іри у клінічних дослідженнях не була підвищеною. Описано післяреєстраційні повідомлення про висипання на тлі застосування класу інгібіторів ДПП-4. Висипання зазначені також як побічна реакція (ПР) саксагліптину. Тому у про= цесі рутинного лікування пацієнтів з діабетом рекомендується моніторинг уражень шкіри, таких як утворення пухирців, виразок або висипання.

=

Реакції гіперчутливості

У післяреєстраційний період повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які приймали саксагліптин. Цими реакціями були анафілаксія, ангіоневротичний набряк та ексфоліативний дерматит. Розвиток т= аких реакцій спостерігався протягом перших 3 місяців після початку лікування саксагліптином; в деяких випадках реакції виникали після першого прийому препарату. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості, слід п= рипинити прийом препарату КОМБОГЛІЗА XR та застосовувати альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів з ангіоневротичним набряком на фоні застосування інших інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), оскільки невідомо, чи є такі пацієнти схильн= ими до розвитку ангіоневротичного набряку на фоні застосування препарату КОМБОГ= ЛІЗА XR.

Тяжка та інвалідизуюча артралгія=

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки тяжкої та інвалідизуючої артралгії у пацієнтів, які приймали інгібітори ДПП-4. Час до появи симптомів після початку терапії коливався від одного дня до кількох років. Після відміни цих препаратів спостерігалося полегшення симптомів. У = частини пацієнтів розвивався рецидив симптомів після поновлення лікування тим самим препаратом або іншим інгібітором ДПП-4. Інгібітори ДПП-4 слід вважати можли= вою причиною сильного болю в суглобах і за необхідності припинити застосування лікарського засобу.

Пацієнти з порушенням функції імунної системи=

Паціє= нти з порушенням функції імунної системи, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, або пацієнти, в яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках програми клінічної розробки саксагліптину. Тому профілі ефективності та безпеки саксагліптину = для таких пацієнтів не встановлені.

Бульозний пемфігоїд

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки бульозного пемфігоїду, що зумовили потребу в госпіталізації, на фоні застосування інгібітора ДПП-4. У випадках, про які повідомляється, пацієнти одужали після застосування місцевого або системного імуносупресивного лікування та припин= ення прийому інгібітора ДПП-4. За наявності підозри на бульозний пемфігоїд лікув= ання препаратом КОМБОГЛІЗА XR слід припинити й направити пацієнта до дерматолога= для діагностики та лікування.

Макросудинні наслідки

Клінічні дослідження, які б надали переконливі докази зниження ризи= ку макросудинних ускладнень при застосуванні препарату КОМБОГЛІЗА XR, не проводилися.

Застосування пацієнтам літнього віку

КОМБОГЛІЗА XR

У пацієнтів літнього віку вища ймовірність зниження функції нирок. Оцінювання функції нирок у пацієнтів літнього віку слід виконувати частіше (див. розділ «Фармакокінетика»).

Саксагліптин

Клінічних відмінностей за реакцією на препарат між літніми та молод= шими пацієнтами виявлено не було, але не можна виключити більшу чутливість у дея= ких пацієнтів старшого віку.

Метформіну гідр= охлорид

Контрольовані дослідження метформіну не включали достатню кількість пацієнтів літнього віку, щоб встановити, чи реагують вони на лікування інак= ше, ніж молодші пацієнти, хоча інші повідомлення про клінічний досвід застосува= ння препарату свідчать про відсутність відмінностей за відповіддю на лікування = між літніми та молодшими пацієнтами. Відомо, що метформін значною мірою виводит= ься нирками. У більшості випадків вибір дози для пацієнтів літнього віку потріб= но здійснювати з обережністю, починаючи з нижнього рівня діапазону дозування, з огляду на вищу частоту зниження функції печінки, нирок або серця та супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії, а також вищий ризик розвитку лактоацидозу. Оцінювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку слід частіш= е (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Саксагліптин

Частота небажаних явищ, у тому числі серйозних небажаних явищ, та відміни досліджуваного препарату була приблизно однаковою в групах саксагліптину й плацебо. Загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 20 % у пацієнтів, які приймали саксагліпти= н 2,5 мг, і 22 % у пацієнтів, які приймали плацебо. У чотирьох пацієнтів групи саксагліптину (4,7 %) та в трьох пацієнтів групи плацебо (3,5 %) було зареєстровано принаймні по одному епізоду підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами.

Метформіну гідр= охлорид

Оцінюйте функцію нирок пацієнта, перш ніж розпочати лікування препаратом КОМБОГЛІЗА XR та періодично надалі.

Метформін значною мірою виводиться нирками, тому ризик накопичення метформіну та розвитку лактоацидозу підвищується при порушенні функції ниро= к. Якщо у пацієнта, який приймає препарат КОМБОГЛІЗА XR, спостерігається подальше зменшення показника рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м², слід оцінити переваги та ризики продовження лікування і зменшити дозу саксагліптину до 2= ,5 мг один раз на добу. Препарат КОМБОГЛІЗА XR протипоказаний пацієнтам з тяжк= им порушенням функції нирок та пацієнтам з розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) нижче 30 мл/хв/1,73 м²(див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки=

Застосування метформіну пацієнтам з порушенням функції печінки асоціювалося з рядом випадків лактоацидозу. Препарат КОМБОГЛІЗА XR не рекомендується пацієнтам з порушенням функції печінки.<= o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.<= /span>

Адекватних д= аних щодо застосування препарату вагітними жінками немає.

Препарат не = слід застосовувати під час вагітності.

У разі необх= ідності лікування слід припинити годування груддю.

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено ніяких досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Враховуючи наявність запаморочення як побічної реакції, під час лікування препаратом слід утриматись від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик гіпоглікемії, що виникає внаслідок застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що, як відомо, можуть спричиняти гіпоглікемію (такими як інсулін, сульфонілсечовина).

Спосіб застосування та дози.<= /i>

Рекомендоване д= озування

Дозування препарату КОМБОГЛІЗА XR призначають індивідуально, залежно від поточного режиму лікування пацієнта, ефективності та переносимості. Як правило, препарат КОМБОГЛІЗА XR слід застосовувати один раз на добу, ввечер= і, під час вживання їжі, поступово підвищуючи дозу для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних з прийомом метформіну.

Доступні такі форми випуску:

= - = КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/500 мг,

= - = КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг/1000 мг,

= - = КОМБОГЛІЗА XR, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендована початкова доза препарату КОМБОГЛІЗА XR для пацієнтів з потребою у 5 мг саксагліптину, які на даний момент не приймають метформін, становить 5 мг саксагліптину/500 мг метформіну уповільненого вивільнення од= ин раз на добу з поступовим підвищенням дози та не повинна перевищувати максим= альну рекомендовану дозу саксагліптину 5 мг і метформіну уповільненого вивільнення 2 000 мг.

У пацієнтів, які приймають метформін, дозування препарату КОМБОГЛІЗ= А XR повинно забезпечувати прийом метформіну в тій же дозі, яку вже приймає паці= єнт, або в найближчій доцільній терапевтичній дозі.

Після переходу з метформіну з негайним вивільненням на метформін уп= овільненого вивільнення необхідні ретельний контроль глікемії й відповідне коригування дозування.

Пацієнти з добовою потребою 2,5 мг саксагліптину в комбінації з метформіном уповільненого вивільне= ння можуть приймати препарат КОМБОГЛІЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пацієнти з добовою п= отребою 2,5 мг саксагліптину, які раніше не приймали метформін або яким потрібна до= за метформіну понад 1000 мг, повинні приймати компоненти комбінації у вигляді окремих препаратів.

Будь-які зміни у лікуванні цукрового діабету 2 типу повинні впровад= жуватися обережно, з забезпеченням постійного нагляду за рівнем глікемії.

Як правило, таблетки КОМБОГЛІЗА XR слід ковтати цілими; їх не можна ламати, не можна розрізати і не можна розжовувати. Іноді неактивні інгредіє= нти препарату КОМБОГЛІЗА XR виводяться з калом у вигляді м’якої гідратованої ма= си, яка може нагадувати на вигляд оригінальну таблетку.<= o:p>

Корекція дозува= ння у разі одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4/5

Максимальна рекомендована доза саксагліптину становить 2,5 мг один = раз на добу в умовах одночасного застосування потужних інгібіторів цитохрому P4= 50 3A4/5 (CYP3A4/5) (наприклад кетоконазолу, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру й телітроміцину). У таких випадках слід обмежити дозу препарату КОМБОГЛІЗА XR дозуванням 2,5 мг/1000 мг= один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Ок= ремі групи пацієнтів

По= рушення функції печінки

Цей лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Па= цієнти літнього віку (≥ 65 років)

Оскільки метформін та саксагліптин виділяються нирками, цей лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку. Моніторинг функції нирок необхідний для запобігання асоційованому з метформіном лактоацидозу, особливо у пацієнтів літнього вік= у.

Діти=

Безпека та ефективність застосування препарату КОМБОГЛІЗА XR пацієнтам дитячого віку не встановлені.

<= /b>

Передозування.

Саксагліптин

У контрольованих клінічних дослідженнях із пероральним прийомом сак= сагліптину здоровими добровольцями один раз на добу в дозах до 400 мг протягом 2 тижні= в (у 80 разів більше за максимальну рекомендовану дозу для людини) не спостеріга= лося дозозалежних клінічних побічних реакцій та клінічно значущого впливу на інтервал QTc або частоту серцевих скорочень.<= o:p>

У разі передозування слід розпочинати відповідне підтримуюче лікува= ння залежно від клінічного стану пацієнта. Саксагліптин та його активні метабол= іти виводяться за допомогою гемодіалізу (23 % дози протягом 4 годин).

Метформіну гідр= охлорид

Спостерігалися випадки передозування метформіну гідрохлориду, включ= аючи прийом доз, які перевищували 50 г. Приблизно у 10 % випадків повідомлялося = про гіпоглікемію, але причинного зв’язку з метформіну гідрохлоридом встановлено= не було. Значне передозування або супутні ризики застосування метформіну можуть призводити до лактоацидозу. Приблизно у 32 % випадків передозування метформіном повідомлялося про лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»). Лактоацидоз вимагає надання невідкладної медич= ної допомоги і лікування в стаціонарі. Найбільш ефективним методом виведення ла= ктату і метформіну є гемодіаліз. Метформін виводиться за допомогою діаліз= у з кліренсом до 170 мл/хв при добрих гемодинамічних показниках. Отже, гемодіал= із може бути корисним для виведення накопиченого препарату у пацієнтів з підоз= рою на передозування.

Побічні реакції<= /span>

Описано такі серйозні побічні реакції:<= o:p>

-&nb= sp;         панкреатит (див. розділ «Особливості застосування»);

-&nb= sp;         серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»);-&nb= sp;         гіпоглікемія на фоні одночасного застосування сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Особливості застосування»);

-&nb= sp;         реакції гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»);-&nb= sp;         тяжка та інвалідизуюча артралгія (ди= в. розділ «Особливості застосування»);-          бульозний пемфігоїд (див. розділ «Особливості застосування»).Досвід клінічни= х досліджень

Оскільки клінічні дослідження проводяться в умовах, що значною мірою різняться, частоту небажаних реакцій у клінічних дослідженнях лікарського засобу не можна безпосередньо порівнювати з частотою побічних реакцій у клінічних дослідженнях іншого лікарського засобу, а також ця частота може не відповідати тій, що спостерігатиметься на практиці.<= o:p>

Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженнях ефективності

Метформіну гідр= охлорид

У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії метформіном упові= льненого вивільнення діарея та нудота/блювання спостерігалися у >5% пацієнтів, які приймали метформін, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (9,6% = та 2,6% для діареї і 6,5% та 1,5% для нудоти/блювання). Діарея зумовила необхідність відміни досліджуваного препарату лише у 0,6% пацієнтів, які приймали метформін уповільненого вивільнення.<= o:p>

Саксагліптин

Дані, представлені в таблиці 5, отримано за результатами 5 плацебо-контрольованих клінічних досліджень, у ході яких саксагліптин прийм= али 882 пацієнти, середня тривалість лікування саксагліптином становила 21 тижд= ень. Середній вік пацієнтів становив 55 років, 1,4% мали вік від 75 років, 48,4%= були чоловічої статі. 67,5% досліджуваних становили пацієнти європеоїдної раси, = 4,6% − пацієнти негроїдної раси (у т.ч. афроамериканці), 17,4% − пацієнти монголоїдної раси, а 10,5% та 9,8% мали іспанське або латиноамериканське етнічне походження. На вихідному рівні учасники дослідже= ння страждали на цукровий діабет у середньому протягом 5,2 року і мали середній показник HbA1c 8,2%. Вихідний розрахований показник функції нирок відповідав нормальному або легкому ступеню порушення (рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м^=
2) у 91% пацієнтів.

У таблиці 5 показано часті побічні реакції, за винятком гіпоглікемі= ї, що асоціювалися із застосуванням саксагліптину. Ці побічні реакції спостерігалися частіше в групі лікування саксагліптином, ніж у групі плацеб= о, і були зареєстровані не менш як у 5% пацієнтів, які приймали саксагліптин.

Таблиця 5

Побічні реакції в плацебо-контрольованих дослідженнях,* що спостерігалися у ≥5% пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо

Побічні реакції

Кількість (%) пацієнтів

Саксагліптин 5 мг

N=3D882

Плацебо

N=3D799

Інфекція верхніх дихальних шляхів

7,7

7,6

Інфекція сечовивідних шляхів

6,8

6,1

Головний біль

6,5

5,9

* Серед 5 плацебо-контрольованих досліджень два були дослідженнями монотерапії, одне – дослідженням додаткової комбінованої терапії з одним із= таких препаратів: метформін, тіазолідиндіон або глібурид. У таблиці 5 показано да= ні за 24-тижневий період незалежно від лікарських засобів, що застосовувалися в невідкладних випадках, пов’язаних зі змінами рівня глюкози крові.=

У пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 2,5 мг, головний біль (6,5%) був єдиною небажаною реакцією, що спостерігалася з частотою ≥5= % і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо.<= o:p>

У дослідженні додаткової терапії з TZD (тіазолідиндіон) частота периферичних набряків була вищою в групі саксагліптину 5 мг порівняно з пла= цебо (8,1% та 4,3% відповідно). Частота периферичних набряків у групі лікування саксагліптином 2,5 мг становила 3,1%. У жодного з пацієнтів периферичні наб= ряки не зумовили потребу у відміні досліджуваного препарату. Частота периферичних набряків у групах саксагліптину 2,5 мг та саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо становила 3,6% та 2% порівняно з 3% в умовах монотерапії, 2,1% та 2= ,1% порівняно з 2,2% в умовах додаткової терапії до метформіну та 2,4% і 1,2% порівняно з 2,2% в умовах додаткової терапії до глібуриду.<= o:p>

Частота переломів становила 1,0 та 0,6 на 100 пацієнто-років відпов= ідно для саксагліптину (аналіз об’єднан= их даних = для доз 2,5 мг, 5 мг та 10 мг) і плаце бо. Дозування саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою. Зростання з часом частоти переломів у пацієнтів, які прийм= али саксагліптин, не спостерігалося. Причинно-наслідковий зв’язок переломів із застосуванням препарату встановлений не був; небажаний вплив саксагліптину = на кісткову тканину не був доведений у доклінічних дослідженнях.

Дані про взаємозв’язок ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури із саксагліптином відсутні.

Досліджуване лікування було відмінено внаслідок побічних реакцій у 2,2%, 3,3% та 1,8% пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, саксагліпти= н 5 мг і плацебо відповідно. Найбільш частими побічними реакціями (що спостерігалися принаймні у 2 пацієнтів, які приймали саксагліптин 2,5 мг, а= бо принаймні у 2 пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг), асоційованими з достроковою відміною терапії, були лімфопенія (0,1% та 0,5% порівняно з 0% відповідно), висип (0,2% та 0,3% порівняно з 0,3%), підвищення рівня креати= ніну крові (0,3% та 0% порівняно з 0%) та підвищення рівня креатинфосфокінази кр= ові (0,1% та 0,2% порівняно з 0%).

Побічні реакції на фоні одночасного застосування інсуліну

У дослідженні додаткової терапії до інсуліну частота побічних явищ,= в тому числі серйозних побічних реакцій та відміни досліджуваного лікування ч= ерез побічні явища, була приблизно однаковою в групах саксагліптину і плацебо.

Побічні реакції, асоційовані із саксагліптином, що приймався одночасно з метформіном з негай= ним вивільненням, у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримув= али лікування

У таблиці 6 показано побічні реакції, що спостерігалися (незалежно = від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв’язку) у ≥5% пацієнтів, які брали участь у додатковому 24-тижневому активно контрольованому дослідженні= , в якому раніше не ліковані пацієнти одночасно приймали саксагліптин і метформ= ін.

Таблиця 6

Одночасний прийом саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням пацієнтами, які раніше не отримували лікування: побічні реакції, що спостерігалися у ≥5% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію саксагліптином 5 мг та метформіном з негайним вивільненням (і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали тільки метформін з негайним вивільненням)

Побічні реакції

Кількість (%) пацієнтів

Саксагліптин 5 мг + метформ= ін*, N=3D320

Плацебо + метформін*,

N=3D328

Головний біль

24 (7,5)

17 (5,2)

Назофарингіт

22 (6,9)

13 (4,0)

* Прийом метформіну з негайним вивільненням починали з дози 500 мг = на добу й поступово збільшували дозу до 2000 мг на добу.

У разі застосування комбінації саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням або у вигляді доповнення саксагліптину до метформіну з негайним вивільненням, або у вигляді одночасного прийому, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, діарея була єдиним побічним явищем з боку шлунково-кишкового тракту, що спостерігалося з частотою ≥5% в усіх гр= упах лікування обох досліджень. У дослідженні додавання саксагліптину до метформ= іну з негайним вивільненням частота діареї становила 9,9%, 5,8% та 11,2% у груп= ах саксагліптину 2,5 мг, 5 мг і плацебо відповідно. У разі одночасного прийому саксагліптину й метформіну з негайним вивільненням у пацієнтів, які раніше = не отримували лікування, частота діареї становила 6,9% у групі саксагліптин 5 = мг + метформін з негайним вивільненням і 7,3% у групі плацебо + метформін з нега= йним вивільненням.

Гіпоглікемія

У клінічних дослідженнях саксагліптину частоту гіпоглікемічних небажаних реакцій визначали на основі усіх повідомлень про випадки гіпоглікемії. Одночасне визначення= рівня глюкози не вимагалося або в деяких пацієнтів, рівень глюкози був нормальним. Тому неможливо остаточно визначити, чи усі з цих повідомлень відображають істинну гіпоглікемію.

Частота повідомлень про гіпоглікемію при застосуванні саксагліптину= 2,5 мг і саксагліптину 5 мг порівняно з плацебо в умовах монотерапії становила = 4% і 5,6% порівняно з 4,1% відповідно. У дослідженні додавання до метформіну з негайним вивільненням частота повідомлень про гіпоглікемію становила 7,8% п= ри застосуванні саксагліптину 2,5 мг, 5,8% при застосуванні саксагліптину 5 мг= і 5% при прийомі плацебо. В умовах одночасного прийому саксагліптину й метфор= міну з негайним вивільненням у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3,4% у групі саксагліптин 5 = мг + метформін з негайним вивільненням і 4% у групі плацебо + метформін з негайн= им вивільненням.

В активно контрольованому дослідженні, в якому порівнювали додаткову терапію саксагліптином 5 мг з гліпізидом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії на фоні тільки метформіну, частота повідомлень про гіпоглікемію становила 3% (19 явищ у 13 пацієнтів) при застосуванні саксагліптину 5 мг порівняно з 36,3% (750 явищ у 156 пацієнтів) при застосуванні гліпізиду. Підтверджена гіпоглікемія з клінічними проявами (з наданням результату вимірювання глюкози у взятій з пальця краплі крові за допомогою тест-смужки ≤50 мг/дл) не спостерігалася у жодного з пацієн= тів, які приймали саксагліптин, і спостерігалась у 35 пацієнтів, які приймали гліпізид (8,1%) (p<0,0001).

У дослідженні саксагліптину як доповнення до інсуліну загальна част= ота повідомлень про гіпоглікемію становила 18,4% для саксагліптину 5 мг і 19,9%= для плацебо. Однак частота підтвердженої гіпоглікемії з клінічними проявами (з наданням результату вимірювання глюкози у взятій з пальця краплі крові за допомогою тест-смужки ≤50 мг/дл) була вищою при застосуванні саксагліптину 5 мг (5,3%), ніж при прийомі плацебо (3,3%). У пацієнтів= , які приймали інсулін у комбінації з метформіном, частота підтвердженої гіпоглік= емії з клінічними проявами становила 4,8% при застосуванні саксагліптину порівня= но з 1,9% при прийомі плацебо.

У дослідженні саксагліптину як доповнення до комбінації метформіну з сульфонілсечовиною загальна частота повідомлень про гіпоглікемію становила 10,1% при застосуванні саксагліптину 5 мг і 6,3% при прийомі плацебо. Підтверджена гіпоглікемія спостерігалася у 1,6% пацієнтів, які приймали саксагліптин, і в жодного з пацієнтів групи плацебо (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Реакції гіперчутливості

Саксагліптин

Явища, пов’язані з індивідуальною гіперчутливістю, такі як кропив’я= нка та набряк обличчя, спостерігалися в 1,5%, 1,5% та 0,4% пацієнтів, які прийм= али саксагліптин 2,5 мг, саксагліптин 5 мг і плацебо відповідно. Жодне з цих яв= ищ у пацієнтів, які приймали саксагліптин, не зумовило потребу в госпіталізації = і не розцінювалося як загрозливе для життя. Один пацієнт у групі саксагліптину, включений в аналіз об’єднаних даних досліджень, припинив лікування досліджуваним препаратом через генералізовану кропив’янку і набряк обличчя.=

Порушення функції нирок

У дослідженні SAVOR небажані реакції, пов’язані з порушенням функції нирок, у тому числі зміни лабораторних показників (тобто подвоєння показник= ів рівня креатиніну сироватки порівняно з вихідним рівнем та рівень креатиніну сироватки >6 мг/дл), спостерігалися в 5,8% (у 483 з 8280) пацієнтів, які приймали саксагліптин, і в 5,1% (у 422 з 8212) пацієнтів, які приймали плац= ебо. Найбільш частими небажаними реакціями були порушення функції нирок (2,1% порівняно з 1,9%), гостра ниркова недостатність (1,4% порівняно з 1,2%) та ниркова недостатність (0,8% порівняно з 0,9%) в групах саксагліптину й плац= ебо відповідно. Протягом періоду від вихідного рівня до закінчення лікування спостерігалося середнє зниження рШКФ на 2,5 мл/хв/1,73 м² у пацієнтів, які приймали саксагліптин, та середнє зниження на 2,4 мл/хв/1,73= м² у пацієнтів, які приймали плацебо. Зниження рШКФ від > 50 мл/хв/1,73 м² (що відповідає нормі або легкому ступеню порушення функції нирок) до ≤ 50 мл/хв/1,73 м²⁼ (що відповідає помірному або тяжкому порушенню функції нирок) спостерігалос= я у більшої кількості пацієнтів, рандомізованих у групу саксагліптину (у 421 з = 5227, 8,1%), порівняно з пацієнтами, рандомізованими у групу плацебо (у 344 з 507= 3, 6,8%). Частка пацієнтів з небажаними реакціями з боку нирок зростала з погіршенням вихідної функції нирок та зі збільшенням віку незалежно від призначеного лікування.

Інфекції

Саксагліптин

Спонтанних повідомлень про випадки туберкульозу, асоційованого із застосуванням саксагліптину, не було; причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

Спонтанних повідомлень про випадки опортуністичних інфекцій, асоцій= ованих із застосуванням саксагліптину, не було.

Основні життєві показники=

Саксагліптин

Клінічно значущих змін основних життєвих показників у пацієнтів, які приймали саксагліптин окремо або в комбінації з метформіном, не спостерігал= ося.

Лабораторні аналізи

Абсолютна кільк= ість лімфоцитів

Саксагліптин

Зменшення кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущи= ми небажаними реакціями. Дозування саксагліптину 10 мг не є схваленою дозою.

Клінічне значення зменшення кількості лімфоцитів відносно плацебо остаточно не з’ясоване. За наявності клінічних показань, таких як незвичайна або тривала інфекція, необхідно визначити кількість лімфоцитів. Вплив саксагліптину на кількість лімфоцитів у пацієнтів з лімфоцитарними аномалія= ми (наприклад вірус імунодефіциту людини) невідомий.<= o:p>

Концентрації вітаміну В₁₂

Метформіну гідр= охлорид

Метформін може спричиняти зниження концентрацій вітаміну В_{12
у сироватці крові (див. розділ
«Особливості застосування»).}

Досвід застосування препарату в післяреєстраційний період

У післяреєстраційний період було ідентифіковано додаткові побічні реакції. Оскільки про ці реакції відомо зі спонтанних повідомлень, отримани= х від популяції невизначеної чисельності, звичайно неможливо достовірно оцінити ї= хню частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосува= нням препарату.

Про реакції підвищеної чутлив= ості повідомлялося як про нечасті побічні реакції.

Часто повідомлялося про інфек= ції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечових шляхів, гастроентерит, синусит, назофарингіт (тільки при початковому комбінаційному лікуванні).<= /span>

Про панкреатит повідомлялося = як про нечасту побічну реакцію.

Повідомлялося про такі поруше= ння шлунково-кишкового тракту з відповідною частотою: нудота – часто, блювання – часто, панкреатит – нечасто, запор – невідомо.

Саксагліптин

-         Реакції гіперчутлив= ості, в тому числі анафілаксія, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні ураження шкіри (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»)

-         Панкреатит (див. ро= зділ «Особливості застосування»)

-         Тяжка та інвалідизу= юча артралгія (див. розділ «Особливості застосування»)

-         Бульозний пемфігоїд= (див. розділ «Особливості застосування»)

Метформіну гідр= охлорид

-      =    Холестатичне, печінковоклітинне та змішане печінковоклітинне ураження печінки.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:TimesNewRoman'>

Про лактоацидоз повідомлялося як про дуже рідку побічну реакцію.

Про розлади функції печінки, гепатит повідомлялося як про дуже рідкі побічні реакції.

Про шлунково-кишкові розлади (шлунково-кишкові симптоми: нудота, блювання, діарея, болі в животі і втрата апетиту) повідомлялося як про дуже часті побічні реакції.

Про дефіцит вітаміну В₁₂ повідомлялося як про дуже рідку побічну реакцію (довготривале лікування метформіном пов'язане зі зниженням всмоктування вітаміну В₁₂, що дуже рідко може призвести до кліні= чно значущого дефіциту вітаміну В₁₂ (наприклад до мегалобластної ане= мії)).

=

= Термін придатності.

36 місяців= .

= ;

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 = °С.=

=

Упаковка. По 7 таблеток у блістері, по 4 бліс= тери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецепто= м.

=

Виробник.

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.=

= ;

=

= Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. =

4601 Хайуей 62 Іст, Маунт Вернон, IN, 47620, США.

Одночасно введений препарат	Дозування одночасно введеного препара= ту*	Дозування саксагліптину*	Відношення середніх геометричних знач= ень (відношення з/без одночасного введення препарату) Відсутність ефекту – 1,00
	AUC^†	C_max
Корекція дозування не потрібна=
Метформін	1000 мг	100 мг	Метформін	1,20	1,09
Глібурид	5 мг	10 мг	Глібурид	1,06	1,16
Піоглітазон^‡	45 мг QD протягом 10 днів	10 мг QD протягом 5 днів	Піоглітазон Гідроксипіоглітазон	1,08 НВ	1,14 НВ
Дигоксин	0,25 мг кожні 6 год в перший день, кожні 12 год на другий день, далі QD протягом 5 днів	10 мг QD протягом 7 днів	Дигоксин	1,06	1,09
Симвастатин	40 мг QD протягом 8 днів	10 мг QD протягом 4 днів	Симвастатин Симвастатинова кислота	1,04 1,16	0,88 1,00
Дилтіазем	360 мг LA QD протягом 9 днів	10 мг	Дилтіазем	1,10	1,16
Кетоконазол	200 мг BID протягом 9 днів	100 мг	Кетоконазол	0,87	0,84
Етинілестрадіол та норгестимат	етинілестрадіол –0,035 мг та норгестимат –0,250 мг протягом 21 дня	5 мг QD протягом 21 дня	Етинілестрадіол Норелгестромін Норгестрел	1,07 1,10 1,13	0,98 1,09 1,17

Побічні реакції	Кількість (%) пацієнтів
Саксагліптин 5 мг N=3D882	Плацебо N=3D799
Інфекція верхніх дихальних шляхів	7,7	7,6
Інфекція сечовивідних шляхів	6,8	6,1
Головний біль	6,5	5,9

Побічні реакції	Кількість (%) пацієнтів
Саксагліптин 5 мг + метформ= ін*, N=3D320	Плацебо + метформін*, N=3D328
Головний біль	24 (7,5)	17 (5,2)
Назофарингіт	22 (6,9)	13 (4,0)

Особливості застосування.=

Спосіб застосування та дози.<= /i>