MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТРУК= ;ЦІЯ

для медl= 0;чного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

МАБТ= ;ЕРА®

(MABTHERA®)=

 

Скл= 072;д:

діюча речовина: ритукси= ;маб;

1 мл препарату містить 10 мг<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal;mso-bidi-font-weight= :bold'> ритуксимабm= 1;; 1 флакоl= 5; (10 мг) містить 100 мг ритукси = 84;абу;

1 флакон (50 мг) містить 500 мг ритукси= ;мабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат, дигідрат; полісорбат 80; натрію хлорид; вода для ін’є= 082;цій; кисл= 086;та хлористовоk= 6;нева або натрію гідроксид (д= 086; рН 6,5)

або

натрію цитрат, дигідрат; кислота лимонна безводна; полісорбат 80; натрію хлорид; вода для ін’єкці = 81;; кислота хлористовоk= 6;нева або натрію гідроксид (д= 086; рН 6,5)

 

Лікарська форма. Конц= ;ентрат для розчину для інфузій.

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: рідина від прозоро = 11; до опалесцю = 02;чої, від безбарвногl= 6; до блідо-жовто = 75;о кольору.

 

Фармако= ;терапевтич = 85;а група.

Анти&= #1085;еопластичн= ;і засоби. Моноклоналn= 0;ні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори CD20 (кластер диференціюk= 4;ання 20).

Код АТХ L01F A01= .

 

Фар= 084;акологічні властивостo= 0;.

Фармакодин= ;аміка.

Ритуксимаб – це генно-інжен = 77;рні химеричні моноклоналn= 0;ні антитіла миші/людини, які є глікозильоk= 4;аним імуноглобуl= 3;іном із послідов = 85;остями з постійног = 86; домена IgG1 люди= ;ни і легких і важких ланцюгів змінних дом = 77;нів миші. Антитіла виробляютьl= 9;я культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайськогl= 6; хом’яка) і очищаються за допомого = 02; афінної хроматограm= 2;ії й іонообмін = 91; із застосув = 72;нням особливих процедур інактиваціo= 1; і видалення вірусів. Ритуксимаб специфічно зв’язуєть&= #1089;я з трансмем = 73;ранним антигеном CD20, неглікозилn= 0;ованим фосфопротеo= 1;ном, розташованl= 0;м на пре-В-лімф&#= 1086;цитах і зрілих лімфоцитах. = 062;ей антиген експресуєтn= 0;ся більш ніж у 95 % усіх В-кліти= 085; неходжкінсn= 0;ких лімфом.

CD20 розташованl= 0;й на нормальних = 10; злоякісних В-клітинах, але відсутній н = 72; стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітинах, про-В-клітин= 072;х, здорових плазматичнl= 0;х клітинах та здорових кл = 10;тинах інших ткани = 85;. Після зв’язуваннn= 3; з антитілом CD20 не інтерналізm= 1;ється і не видаляє= 090;ься із клітинно = 11; мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює = 074; плазмі у вигляді віл = 00;ного антигену і тому не конкурує за зв’язуваннn= 3; з антитілам = 80;.

Доl= 4;ен Fab ритуксимабm= 1; зв’язуєтьсn= 3; з антигеном CD20 на В-лімфоци= 090;ах, а домен Fс ініціює імунологічl= 5;і реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми к = 83;ітинного лізису включають комплементk= 9;алежну цитотоксичl= 5;ість (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язуваннn= 3;  і антитілозаl= 3;ежну клітинну цитотоксичl= 5;ість (АЗКЦТ), опосе&= #1088;едковану одним або кі= 083;ькома рецепторамl= 0; Fcg на поверхні гранулоцитo= 0;в, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстl= 8;овано, що зв’язува = 85;ня ритуксимабm= 1; з антигеном CD20 на В-лімфоци= 090;ах індукує загибель клітин внас = 83;ідок апоптозу.

Число В-клітин у периферичнo= 0;й крові після першого введення препарату з = 85;ижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікува = 83;и з приводу злоякісних захворюванn= 0; крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюваm= 0;ися, повертаючиl= 9;ь до норми про= 090;ягом 12 місяців після завершення = 90;ерапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду відновленнn= 3; кількості В-клітин мож= 077; бути довша (в середньому 23 місяці післ = 03; індукційноo= 1; терапії). У пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом раптове вис = 85;аження В-клітинної популяції у периферичнo= 0;й крові спост = 77;рігалось після двох інфузій 1000 мг препарату Мабтера®, розділених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин у периферичнo= 0;й крові починала зр = 86;стати з 24-го тижня, а ознаки поновлення популяції спостерігаl= 3;ись у більшості пацієнтів д = 86; 40-го тижня незалежно в = 10;д того, застосовувk= 2;вся препарат Мабтера® як монотерапіn= 3; чи в комбінації = 79; метотрексаm= 0;ом. У невеликог = 86; числа пацієнтів спостерігаl= 3;ося подовження = 87;еріоду зменшення числа периферичнl= 0;х В-клітин до 2 р= оків або більше після введення останньої дози препарату Мабтера®. У пацієнтів з гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м або мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м число периферичнl= 0;х В-клітин у крові зменшилося до < 10 клітин= /мкл після двох інфузій препарату М = 72;бтера® у дозі 375 мг/м2= з частотою введення один раз на тиждень і за= 083;ишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів д = 86; 6 місяців. У більшості пацієнтів (81 %) спостерігаl= 3;ися ознаки відновленнn= 3; числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця числ = 86; В-клітин > 10 клітин/мкл, до 18-го місяця – до 87 %.

Фармакокін&#= 1077;тика.

Неходжкінс = 00;ка лімфома

За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінсn= 0;кою лімфомою пр = 80; одноразовоl= 4;у або багаторазоk= 4;ому введенні препарату Мабтера® я&= #1082; монотерапіo= 1; або в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю за схемою лікування СНОР (циклофосфа = 84;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин, = 087;реднізолон) (дози ритукс= 080;мабу становили від 100 до 500 мг/м2) неспецифічl= 5;ий кліренс (CL1), специфічниl= 1; кліренс (CL2) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинн = 80;м навантаженl= 5;ям) і центральниl= 1; об’єм розподілу (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/доб= 091; та 2,71 л відповідно. Медіана термінальнl= 6;го періоду напіввиведk= 7;ння ритуксимабm= 1; становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-пози= ;тивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають н = 72; CL2 ритуксимабm= 1; у дозі 375 мг/м2 внутрішньоk= 4;енно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними щодо 161 пацієнта). Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рів = 85;ем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуалn= 0;на варіабельнo= 0;сть CL2 зберігаєтьl= 9;я і після коре= 082;ції розміру пухлинного вогнища і рі= 074;ня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V1 залежать ві = 76; величини площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) і від хіміотерапo= 0;ї за схемою СНОР. Така ва&#= 1088;іабельніст= ь V1 (27,1 % та 19,0 %) за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану за ВОО= 047; на фармакокінk= 7;тику ритуксимабm= 1; не відзнача = 83;ось. Немає підстав очікувати істотного зменшення фармакокінk= 7;тичних показників ритуксимабm= 1; в результат = 10; корекції його дози з у&#= 1088;ахуванням будь-якої із досліджениm= 3; коваріат.=

Преп= арат Мабтера®, введений шл = 03;хом внутрішньоk= 4;енної інфузії в дозі 375 мг/м2 з тижневими інтерваламl= 0; (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінсn= 0;кою лімфомою, як= 110; раніше не отримували препарат Мабтера®, зумовлював середню Cmax після четвертої інфузії, що складала 486 мкг/мл (діапазон ві= 076; 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб був виявлен = 80;й у сироватці крові пацієнтів ч = 77;рез 3–6 місяців пі&= #1089;ля завершення останнього курсу лікування.=

При введенні препарату Мабтера® в дозі 375 мг/м2 ш= ляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії з тижневими і = 85;тервалами (загалом 8 доз)= 37 пацієнтам з неходжкінсn= 0;кою лімфомою се = 88;едня Cmax зростала із кожною наступною інфузією, зм= 110;нюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапа&#= 1079;он від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфу = 79;ії до 550 мкг/мл (діапазон ві= 076; 171 до 1177 мкг/мл) після восьм = 86;ї інфузії.

Фар&= #1084;акокінетич= ;ний профіль п&#= 1088;епарату Мабтера® <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal;mso-bidi-font-weight= :bold'>(6 інфузій по 375 мг/м2) у комбінації = 79; 6 циклами хіміотерапo= 0;ї СНОР був практично т = 72;ким же, як і при монотерапіo= 1;.

Діти з ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ

У клінічному дослідженнo= 0;, в якому брал= 080; участь діти = 079; ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ, фармакокінk= 7;тика вивчалася в підгрупі 35 пацієнтів віком від 3 років. Фарма= 082;окінетичні параметри були порівнянниl= 4;и у двох група= 093; (пацієнти віком ≥ 3 – < 12 років = 90;а &#= 8805; 12 – < 18 років). Після двох внутрішньоk= 4;енних інфузій препарату Мабтера® по 375 мг/м2 у кожному з двох індукційниm= 3; циклів (цикл= 080; 1 та 2) із наступним застосуванl= 5;ям однієї внут = 88;ішньовенно&#= 1111; інфузії препарату Мабтера® у дозі 375 мг/м2 у кожному консолідацo= 0;йному циклі (цикли 3 та 4) максимальнk= 2; концентрацo= 0;я була найвищ = 86;ю після четвертої інфузії (цик= 083; 2) із середнім = геометричнl= 0;м 347 мкг/&= #1084;л із подальши = 84; меншим сере = 76;нім геометричнl= 0;м максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (цикл 4: 247 мкг/мл). При застосуванl= 5;і цього режим = 91; дозування підтримуваl= 3;ися такі найнижчі рівні: серед= 085;є геометричнk= 7; 41,8 мкг/мл (предоза, цикл  2; після 1= циклу), 67,7 мкг/мл (предоза, цикл 3; після 2 циклів) та 58,5 мкг/мл (предоза, цикл 4; після 3 циклів). Середній період напіввиведk= 7;ння у дітей віко= 084; від 3 років становив 26 днів.

Фармакокін= етичні характерисm= 0;ики препарату Мабтера® у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ були подібн = 10; до таких, що спостерігаl= 3;ися у дорослих пацієнтів з НХЛ.

Для вікової групи ≥ 6 місяців – < 3 років фармакокінk= 7;тичні дані відсутні, однак популяційнk= 7; фармакокін&#= 1077;тичне прогнозуваl= 5;ня підтримує порівнянну системну експозицію (AUC= , Ctrough) у цій вікові= 081; групі з тако= 102; у групі ≥ 3 років (таблиця 1). Менший розмір пухлини на початковомm= 1; рівні пов’я = 79;аний із вищою експозицієn= 2; через менши = 81; кліренс, залежний ві = 76; часу, однак системна ек = 89;позиція, на яку впливає різний розмір пухл = 80;ни, залишаєтьсn= 3; в діапазоні експозиції, що була ефективною та мала прийнятний = 87;рофіль безпеки.

 

Таб&#= 1083;иця 1. Прогнозоваl= 5;і фармакокінk= 7;тичні параметри після режим = 91; дозування ритуксимабm= 1; дітям із ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ

Вік= ова група

 ≥ 6 місяців – < 3 років

 ≥ 3 – < 12 років <= /p>

 ≥ 12 – < 18 років

Cmin ( = 84;кг/мл)

47,5 (0,01–179)

51,4 (0,00–182)

44,1 (0,00–149)

AUC1–4 цикли (мкг*день/мл)<= /o:p>

13 501 (278–31070)

11 609 (135–31 157)=

11 467 (110–27 066)=

Результ= ;ати наведені як медіана (мін= 110;мум – максимум); Cmi= n є предозою циклу 4.

 

Хронічний лімфолейкоk= 9;

Преп= арат Мабтера® з&= #1072;стосовувал= ;и шляхом внут = 88;ішньовенно&#= 1111; інфузії: перша доза циклу 375 мг/м2 була підвищена д = 86; 500 мг/м2 кожного циклу з 5 доз у комбінації = 79; флударабінl= 6;м і циклофосфаl= 4;ідом при хронічному = 83;імфолейкоз&#= 1110;. Середня максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax) (N=3D15) після п’ятої інфузії ритуксимабm= 1; у дозі 500 мг/м2 становила 408 мкг/мл (діапазон 97–764 мкг/мл), середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння – 32 дні (від 14 до 62 днів).

&#= 1056;евматоїдни= й артрит

Піс&= #1083;я двох внутрішньоk= 4;енних інфузій пр&#= 1077;парату Мабтера® <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal;mso-bidi-font-weight= :bold'>в дозі 1000 мг з двотижневоn= 2; перервою середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс – 0,23 л/добу (від 0,091 д&#= 1086; 0,67 л/добу), а середній рівноважниl= 1; об’єм розпо = 76;ілу – 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л).= За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу = 089;истемний кліренс та період напіввиведk= 7;ння становили 0,26 &= #1083;/добу та 20,4 дня відповідно. За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу = 087;лоща поверхні тіла і стать були найбільш зн = 72;чущими коваріатамl= 0;, що пояснювали індивідуалn= 0;ну варіабельнo= 0;сть фармакокінk= 7;тичних показників. = 055;ісля корекції за площею поверхні тіла пацієн = 90;и чоловічої статі мали більший об’ = 08;м розподілу і кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’я= 079;ані зі статтю відмінностo= 0; у фармакокінk= 7;тичних показниках не мали клінічного значення, то= 084;у корекція дози не потрібна. Фа= 088;макокінети&= #1095;ні показники пацієнтів з = 091;раженням функції печінки або нирок відсутні.=

Фар&= #1084;акокінетик= ;а ритуксимабm= 1; оцінюваласn= 3; після двох внутрішньоk= 4;енних введень по 500 мг і 1000 мг у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнn= 3;х. Фармакокінk= 7;тика ритуксимабm= 1; була дозопропорm= 4;ійною в межах досліджуваl= 5;ого обмеженого діапазону дозування. Середнє значення Cmax ритуксимабm= 1; в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/= 084;л для 2 доз по 500 м= 075; і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Пі= 089;ля другої інфузії середнє значення Cmax коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для 2 до= з по 1000 мг. Серед = 85;ій термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння коливався від 15 до 16 днів = 087;ри введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенн = 10; 2 доз по 1000 мг. С= 077;реднє значення Cmax було вищим н= 072; 16–19 % після другої інфузії порівняно з таким після = 087;ершої інфузії для обох доз.

Фар&= #1084;акокінетик= ;а ритуксимабm= 1; оцінюваласn= 3; після двох внутрішньоk= 4;енних інфузій 2 доз по 500 мг та 2 доз по 1000 мг під ча = 89; другого курсу лікування. С= 077;реднє значення Cmax ритуксимабm= 1; в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax після друго = 11; інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг/м&= #1083; для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння після друго = 11; інфузії другого курсу стано = 74;ив 19 днів для 2 доk= 9; по 500 мг і коливався в = 10;д 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фа= 088;макокінети&= #1095;ні показники ритуксимабm= 1; були порівн = 03;нними протягом двох курсів лікування.

Фар&= #1084;акокінетич= ;ні показники в популяції п = 72;цієнтів, які неадекватнl= 6; відповіли н = 72; терапію інгібітораl= 4;и фактора некрозу пухлини, після застосуванl= 5;я такої ж схем= 080; лікування (2 і&= #1085;фузії по 1000 мг внутрішньоk= 4;енно з інтервало = 84; 2 тижні) були подібними і = 79; середньою Cmax у сироватці крові, що ста&#= 1085;овила 369 мкг/мл, і середнім термінальнl= 0;м періодом на = 87;іввиведенн&#= 1103; 19,2 дня.

h= 3;ранулемато= 079; із поліангіїтl= 6;м (ГПА) та мікро&= #1089;копічний поліангіїт (= 052;ПА)

= 044;орослі

&= #1055;опуляційни= ;й фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; 197 пацієнтів із гранулем = 72;тозом з поліангіїтl= 6;м та мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м, які одержал = 80; 4 дози пр&#= 1077;парату Мабтера® <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;letter-spacing:.25pt;font-weight:normal; mso-bidi-font-weight:bold'>по 375 мг/м2 щотижl= 5;ево, встановив, щ= 086; середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння становив 23 дні (діапазо= 085; 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабm= 1; та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. Макс&= #1080;мальна концентрацo= 0;я впродовж перших 180 днів= (Cmax), мінімальна концентрацo= 0;я на день 180 (C180) та кумулятивнk= 2; площа під кривою впродовж 180 днів (AUC180) становили (медіана [діа&#= 1087;азон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл та 10302 (3= 653–21874) мкг/мл*дн&#= 1110; відповідно. Фармакокінk= 7;тичні показники ритуксимабm= 1; у дорослих пацієнтів з ГПA та MПA є подібними д = 86; тих, що спостерігаn= 2;ться у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом.=

 

Клін= ;ічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

М= абтера® показана дл = 03; дорослих у т= 072;ких випадках:

Неход= жкінські лімфоми

Монотер= ;апія дорослих па = 94;ієнтів з фолікуляр = 85;ими лімфо = 84;ами III–IV стадії= , які є резистентнl= 0;ми до хіміотерапo= 0;ї або знаходя = 90;ься у стадії другого або подальших рецидивів п = 10;сля хіміотерапo= 0;ї.

Ліку&= #1074;ання CD20-позитивної= дифузної В-великоклі = 90;инної неходжкінсn= 0;кої лімфоми у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю за схемою CHOP (циклофосфа = 84;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин, преднізолоl= 5;) у дорослих пацієнтів.=

= 051;ікування раніше не лі= 082;ованої фолікулярнl= 6;ї лімфоми III–IV стадії в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю у дорослих пацієнтів.

= 055;ідтримуюча терапія фолікулярнl= 0;х лімфом у дорослих пацієнтів після отримання відповіді н = 72; індукційну = 90;ерапію.

Маб&= #1090;ера® у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю показана дл = 03; лікування дітей (віком ≥ 6 місяців – < 18 років) із раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною дифузною B-великокліт= 080;нною лімфомою (ДВВКЛ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (гострий лей= 082;оз зі зрілих В-клітин) (BЛБ) або лімфомо = 02;, подібною до лімфоми Беркітта (ЛПЛБ).

Хронo= 0;чний лімфолейкоk= 9;

Л= ікування раніше не лі= 082;ованого і рецидивую = 95;ого/рефракт&= #1077;рного хронічного = 83;імфолейкоз&#= 1091; у комбінаці = 11; з хіміотера = 87;ією. Існують лиш = 77; обмежені дані щодо ефективносm= 0;і та безпеки застосуванl= 5;я пацієнтам, яких раніше лікували моноклоналn= 0;ними антитілами, включаючи препарат Мабтера®, або пацієнтам, рефрактернl= 0;м до попередн = 00;ого лікування препаратом Мабтера® плюс хіміотерапo= 0;я.

Ревмk= 2;тоїдний артрит

Л= ікування тяжкого рев = 84;атоїдного артриту (акт= 080;вна форма) у дорослих у комбінації = 79; метотрексаm= 0;ом при неефект = 80;вності або непереносиl= 4;ості лікування іншими хвор = 86;бо-модифіку&= #1102;чими протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0;, у тому числі лікування одним чи кіл= 100;кома інгібітораl= 4;и фактора некрозу пухлини.

П&= #1088;и застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з метотрекс = 72;том Мабтера® зменшує швидкість п = 88;огресуванн&#= 1103; дестру= ;ктивних змін у суглобах за рентгенолоk= 5;ічними даними та покращує фізичну фун = 82;цію. =

h= 3;ранулемато= 079; з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чний поліангіїт=

Ліку&= #1074;ання тяжких форм активного г = 88;анулематоз&#= 1091; з поліангіїтl= 6;м (гранулемат = 86;з Вегенера) і мікроскопіm= 5;ного поліангіїтm= 1; у комбінації = 79; глюкокортиl= 2;оїдами з метою інду= 082;ції ремісії у дорослих пацієнтів.

 

Протипоказ = 72;ння.

П&= #1088;отипоказан= ;ня для застосуванl= 5;я при неходжкінсn= 0;кій лімфомі та хронічному лімфолейкоk= 9;і

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до мишачих білків чи до будь-якої іншої допом = 10;жної речовини (ди= 074;. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Виражений імунодефіцl= 0;т.

П&= #1088;отипоказан= ;ня для застосуванl= 5;я при ревматоїднl= 6;му артриті, гранулематl= 6;зі з поліангії = 90;ом і мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (ди= 074;. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Виражений імунодефіцl= 0;т.

Тяжка серцева недостатніl= 9;ть (IV функціонал&= #1100;ний клас за класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї асоціації кардіологіk= 4; [NYHA]) або тяжкі декомпенсоk= 4;ані захворюванl= 5;я серця (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» стосовно інших серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Д&= #1072;ні про взаємодії препарату Мабтера® з іншими лікарськимl= 0; засобами на = 089;ьогодні обмежені. У пацієнтів і = 79; хронічним лімфолейкоk= 9;ом одночасне з = 72;стосування з ритуксимабl= 6;м не впливало на фармакокінk= 7;тику флударабінm= 1; або циклофосфаl= 4;іду. Також не спостерігаl= 3;ося очевидного впливу флуд = 72;рабіну і циклофосфаl= 4;іду на фармакок = 10;нетику препарату Мабтера®. <= /o:p>

Одно= ;часне застосуванl= 5;я з метотрексаm= 0;ом у хворих на р&#= 1077;вматоїдний артрит не впливає на фармакокінk= 7;тику препарату Мабтера®.

У пацієнтів з титрами людських антимишачиm= 3; антитіл (ЛАМА) або антитілами до лікарськогl= 6; засобу (ADA) можу&= #1090;ь виникати алергічні реакції або реакції гіперчутлиk= 4;ості при введенн = 10; інших монок = 83;ональних антитіл з метою діагностикl= 0; або лікування.

Сер&= #1077;д пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом 283 па= цієнти отримували послідовну терапію із застосуванl= 5;ям біологічниm= 3; хворобомод&#= 1080;фікуючих протиревмаm= 0;ичних препаратів після лікування препаратом Мабтера®. Частота випадків клінічно значущих інфекцій на фоні лікування препаратом Мабтера® &#= 1091; пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом ст = 72;новила 6,01 на 100 пацієнто-ро = 82;ів порівняно з 4,97 на 100 пацієнто-ро = 82;ів після лікування біологічниl= 4;и хворобомо = 76;ифікуючими протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0;.

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

= 042;ідстежуван&= #1085;я

Длn= 3; покращення відстежуваl= 5;ня біологічниm= 3; лікарських засобів тор = 75;овельна назва та номер серії = 074;веденого препарату повинні бут = 80; чітко задокументl= 6;вані.

Прогресу= ;юча мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ)

Усім пацієнтам, які приймають препарат Ма = 73;тера® з приводу ревматоїднl= 6;го артриту, гра= 085;улематозу з поліангіїтl= 6;м і мікроскопіm= 5;ного поліангіїтm= 1;, при кожній інфузії необхідно видавати по = 87;ереджуваль&#= 1085;і картки для пацієнтів. Попереджувk= 2;льні картки містять важливу для пацієнтів інформацію = 79; безпеки сто = 89;овно ризику розвитку інфекцій, в тому числі прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії.

П&#= 1110;сля застосуванl= 5;я препарату Мабтера® дуже рідко реєструвалl= 0;ся випадки ПМЛ = 079; летальним наслідком.=

Паці&= #1108;нтів необхідно регулярно оглядати що = 76;о будь-яких нових чи посилення існуючих не = 74;рологічних симптомів, щ= 086; можуть свідчити пр = 86; ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинитl= 0; лікування д = 86; виключення діагнозу ПМ = 51;. Клініцистаl= 4; слід обстежуватl= 0; пацієнта, що= 073; визначити, ч= 080; вказують симптоми на неврологічl= 5;у дисфункцію, = 110; якщо так – то чи можуть ці симптоми вказувати н = 72; ПМЛ. Консуль= 090;ацію невролога слід розглядати = 03;к показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, слі= 076; розглянути можливість призначеннn= 3; додатковогl= 6; обстеження, включаючи МРТ-сканува = 85;ня (бажано з використанl= 5;ям контрасту), аналіз спинномозкl= 6;вої рідини на ДН= 050; вірусу Джон = 72; Канінгема (JC) та повторне неврологічl= 5;е обстеження.

Від лікаря вимагаєтьсn= 3; особлива ув = 72;га щодо підозрілих на ПМЛ симпт= 086;мів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічl= 5;і чи психічні = 087;орушення). Пацієнтам також слід п= 086;радити повідомити своїх родичів та близьких осіб про лікування, оскільки ті можуть помі = 90;ити симптоми, на які пацієнт не звернув у= 074;агу.

При розвитку ПМ = 51; лікування препаратом Мабтера® необхідно остаточно припинити.=

Післ&= #1103; відновленнn= 3; імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, сп= 086;стерігалас&= #1103; стабілізацo= 0;я або покраще = 85;ня стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупиненl= 5;я терапії препаратом Мабтера® може зумовити таку ж стабілізацo= 0;ю або покраще = 85;ня стану.

Неход= жкінські лімфоми і хронo= 0;чний лімфолейкоk= 9;

Інфуз= ійні реакції.

Зас&= #1090;осування препарату Маk= 3;тера® асоційова = 85;е з інфузійни = 84;и реакціями, щ= 086; може бути пов’язано і = 79; вивільненнn= 3;м цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільненнn= 3; цитокінів може клінічно не відрізнятиl= 9;я від гострих реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

Цей спектр реакцій, серед яких синдром вив = 10;льнення цитокінів, синдром лізису пухл = 80;ни, анафілактиm= 5;ні реакції та реакції гіперчутлиk= 4;ості, описаний нижче. Реакції не залежать ві = 76; шляху введення препарату Маk= 3;тера® і можуть виникати пр = 80; застосуванl= 5;і будь-якої із двох лікарських форм (для внутрішньоk= 4;енного та підшкірногl= 6; введення).

Про&= #1090;ягом постмаркетl= 0;нгового періоду бул = 80; зареєстровk= 2;ні випадки тяж = 82;их інфузійних реакцій із летальним н = 72;слідком при внутрішньоk= 4;енному введенні пр = 77;парату М= ;абтера®, я= кі виникали через 30 хвилин – 2 години післ = 03; початку першої внутрішньоk= 4;енної інфузії пре = 87;арату. Вони характеризm= 1;валися проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та о= 079;наки синдрому лізису пухлини спостерігаl= 3;ися на додачу до лихоманки, ознобу, закляклостo= 0;, гіпотензії, кропив’янкl= 0;, ангіоневроm= 0;ичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Для = тяжко= 075;о синдрому вивільненнn= 3; цитокінів х= арактерні виражена задишка, яка нерідко суп = 88;оводжуєтьс&#= 1103; бронхоспазl= 4;ом та гіпоксіє = 02;, додатково д = 86; гарячки, ознобу, тремтіння, кропив’янкl= 0; та ангіонев = 88;отичного набряку. Цей синдром мож = 77; асоціювати&= #1089;я з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, так= ;ими як гіперурикеl= 4;ія, гіперкалієl= 4;ія, гіпокальціn= 8;мія, гіперфосфаm= 0;емія, гостра ниркова нед = 86;статність, підвищення рівня лактатдегіk= 6;рогенази (ЛДГ) і також може асоціюватиl= 9;я з гострою дихальною недостатніl= 9;тю і смертю. Гос&#= 1090;ра дихальна недостатніl= 9;ть може супров = 86;джуватися такими явищами, як інтерстиціk= 2;льна інфільтрацo= 0;я чи набряк легенів, що в&#= 1080;являються за допомого = 02; рентгеногрk= 2;фії грудної клітки. Част= 086; синдром проявляєтьl= 9;я протягом однієї або двох годин після почат = 82;у першої інфу = 79;ії. Пацієнти з дихальною недостатніl= 9;тю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацo= 0;єю легенів маю = 90;ь вищий ризик несприятлиk= 4;ого результату, = 072; тому їх лікування вимагає підвищеної обережностo= 0;. При розвитк = 91; тяжкого синдрому ви = 74;ільнення цитокінів слід негайн = 86; перервати інфузію (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози») і застосуватl= 0; інтенсивне симптоматиm= 5;не лікування. Оскільки пі = 89;ля початковогl= 6; зменшення клінічних симптомів може спостерігаm= 0;ися їхнє посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостережеl= 5;ня, доки не буде купірувано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацo= 0;ю. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення с = 80;мптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільненнn= 3; цитокінів.=

Лік&= #1091;вання пацієнтів і = 79; високою пухлинною масою або з великою кількістю (≥&nb= sp;25 × 109/л) циркулюючиm= 3; злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з хронічним лімфолейкоk= 9;ом), які мають підвищений ризик виник = 85;ення особливо тяжкого синдрому вивільненнn= 3; цитокінів, слід проводити з винятковою обережністn= 2;. Такі пацієнти потребують = 86;собливо ретельного спостережеl= 5;ня протягом усієї першо = 11; інфузії. Якщ= 086; під час першого цик = 83;у або будь-якого з наступних циклів у таких паціє = 85;тів кількість лімфоцитів залишаєтьсn= 3; > 25 × 109/л, необхідно розглянути можливість зменшення швидкості інфузії для першої інфу = 79;ії або розділити введення препарату н = 72; два дні.

Інф&= #1091;зійні побічні реакції усі = 93; типів спостерігаl= 3;ися у 77 % пацієнтів= ;, які отримували лікування препаратом Мабтера® (включаючи синдром вивільненнn= 3; цитокінів, щ= 086; супроводжуk= 4;ався артеріальнl= 6;ю гіпотензієn= 2; і бронхоспазl= 4;ом у 10 % пацієнтів= ;) (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Ці симптоми зазвичай є о= 073;оротними при перериваннo= 0; інфузії препарату Мабтера® &#= 1110; при застосуванl= 5;і жарознижувk= 2;льних, антигістамo= 0;нних препаратів = 90;а в окремих випадках – к= 080;сню, внутрішньоk= 4;енного введення фізіологічl= 5;ого розчину або бронходилаm= 0;аторів, а також глюкокортиl= 2;оїдів, якщо необхі = 76;но. Тяжкі реакц = 10;ї описано вищ = 77;.

Пов&= #1110;домлялося про анафілактиm= 5;ну та інші реак= 094;ії гіперчутлиk= 4;ості після внутрішньоk= 4;енного введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільненнn= 3; цитокінів, істинні реакції гіперчутлиk= 4;ості зазвичай ро = 79;виваються протягом декількох хвилин післ = 03; початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутлиk= 4;ості, наприклад адреналін, антигістамo= 0;нні препарати т = 72; глюкокортиl= 2;оїди, повинні бут = 80; наготові дл = 03; негайного застосуванl= 5;я у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Мабтера®. Клінічні прояви анафілаксіo= 1; можуть бути = 087;одібними до клінічни = 93; проявів синдрому ви = 74;ільнення цитокінів. Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся рідше, ніж про реакції, що пов’язан = 10; з вивільнен = 85;ям цитокінів.=

В деяких випадках повідомлялl= 6;ся про додатко = 74;і реакції, так= 110; як інфаркт міокарда, фі= 073;риляція передсердь, набряк легенів та г= 086;стра оборотна тромбоцитоl= 7;енія.

Оск&= #1110;льки під час інфузії препарату Мабтера® може виникати артеріальнk= 2; гіпотензія, слід утрима = 90;ися від прийому гіпотензивl= 5;их препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Мабтера®.

i= 7;имптоматик= 072; з боку серця. <= /span>Прl= 0; лікуванні препаратом Мабтера® спостерігаl= 3;ися випадки стенокардіo= 1; і порушення серцевого ритму, &= #1085;априклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатніl= 9;ть та/або інфаркт міо = 82;арда. Тому пацієнти з серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі та/або  після кардіотоксl= 0;чної хіміотерапo= 0;ї потребують ретельного спостережеl= 5;ня.

Гематоло= ;гічна токсичністn= 0;. Хоm= 5;а Мабтера® в режимі монотерапіo= 1; не спричиня = 08; мієлосупреl= 9;ії, необхідно з обережністn= 2; призна&= #1095;ати препарат хворим з числом нейтрофіліk= 4; менше 1,5 &ti= mes; 109/л та/або число= 084; тромбоцит = 10;в менше 75 × 109/л, оскільки досвід клінічного застосуванl= 5;я препарату Маk= 3;тера® таким хвори= ;м обмежений. Мабтеру® застосовувk= 2;ли 21 пацієнту, які перенесли аутологічнm= 1; пересадку кіl= 9;ткового мозку, та пац&#= 1110;єнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кіс = 90;кового мозку, не спричиняючl= 0; при цьому явищ мієлот = 86;ксичності.

Під час терапії із застосуванl= 5;ям препарату Мабтера® необхідно регулярно проводити повний анал = 10;з крові з підрахункоl= 4; кількості нейтрофіліk= 4; та тромбоцитіk= 4;.

Інфекції. Серйозні інфекції, у т. ч. летальні, можуть розвиватисn= 3; на фоні терапії препаратом Мабтера® (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід вводит = 80; пацієнтам і = 79; гострими, тяжкими інфекціями (такими як туберкульоk= 9;, сепсис та опортуністl= 0;чні інфекції, див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Ліка= рям слід бути обережними при розгляд = 10; питання щод = 86; застосуванl= 5;я препарату Мабтера® пацієнтам з рецидивуючl= 0;ми чи хронічними інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; з основними захворюванl= 5;ями, що можуть посилювати схильність пацієнтів д = 86; тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Пов&= #1110;домлялося про випадки реактиваціo= 1; гепатиту В у осіб, які отр&#= 1080;мували лікування препаратом Мабтера®, &= #1091; тому числі випадки блискавичнl= 6;го (фульмінант = 85;ого) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отрим = 91;вали цитотоксичl= 5;у хіміотерапo= 0;ю.

Обм&= #1077;жена інформація = 79; одного дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им хронічним лімфолейкоk= 9;ом свідчить, що лікування препаратом Мабтера® також може погіршуватl= 0; наслідки первинного інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту В. У всіх пацієн = 90;ів до початку лікування препаратом Мабтера® слід здійснюватl= 0; скринінговl= 0;й аналіз на ві= 088;ус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідженнn= 3; на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенняl= 4; інших показ = 85;иків згідно з міс= 094;евими рекомендацo= 0;ями. Препарат Мабтера® не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивнимl= 0; результатаl= 4;и серологічнl= 0;х досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсульm= 0;уватися зі спеціалістk= 2;ми із захворюванn= 0; печінки. Таких пацієнтів слід спостерігаm= 0;и і вести згідно з міс= 094;евими медичними стандартамl= 0; з метою профілактиl= 2;и реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я препарату Мабтера® при неходжкінсn= 0;кій лімфомі та хронічному лімфолейкоk= 9;і надходили повідомленl= 5;я про дуже рід= 082;і випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб = 91; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю або в рамках програми трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин.

Імунізація= ;. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Мабтера® не вивчалас = 03; у пацієнтів = 079; неходжкінсn= 0;кою лімфомою та хронічним лімфолейкоk= 9;ом, тому вакцинація живими вірусними вакцинами н = 77; рекомендуєm= 0;ься. Пацієнтам, які отримували препарат Мабтера®, можна застосовувk= 2;ти вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванl= 5;і неживих вакцин може знижуватисn= 3; частота від = 87;овіді. У нерандомізl= 6;ваному дослідженнo= 0; пацієнти з рецидивуючl= 0;ми низькодифеl= 8;енційовани= 084;и неходжкінсn= 0;кими лімфомами, які отримув = 72;ли препарат Мабтера® = 074; режимі монотерапіo= 1;, при порівнянні зі здоровим = 80; добровольц&= #1103;ми контрольноo= 1; групи мали нижчу частоту відповіді н = 72; введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та KHL-не= оантигену (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти = 76 % при оцінюва = 85;ні для підвищеногl= 6; титру антитіл більше ніж у 2 рази). Враховуючи подібність між обома захворюванl= 5;ями, можна припустити, що у пацієнтів з = 093;ронічним лімфолейкоk= 9;ом будуть отримані подібні результати, хоча відпов = 10;дних клінічних досліджень не проводилосn= 3;.

Сер&= #1077;дні титри антитіл проти панел = 10; антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічниl= 1; паротит, краснуха, ві= 090;ряна віспа), визначені д = 86; проведення терапії, зберігалисn= 3; впродовж періоду тривалістю до 6 місяців п&= #1110;сля лікування препаратом Мабтера®.

Реакції k= 9; боку шкіри. Поk= 4;ідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Сті = 74;енса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підоз= 088;а на зв’язок і= 079; застосуванl= 5;ям препарату Мабтера®, лікування слід відмінити назавжди.=

Діти. Існують лише обмежені дані щодо застосуванl= 5;я дітям віком до 3 років.

Ревм&= #1072;тоїдний артрит, гран= 091;лематоз з поліангії = 90;ом і мікроскопіm= 5;ний поліангіїт

Популяції пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; раніше не отримували лікування м = 77;тотрексато&#= 1084;

Зас&= #1090;осування препарату Мабтера® пацієнтам, які раніше н= 077; отримували лікування метотрексаm= 0;ом, не рекомендуєm= 0;ься, оскільки сп = 88;иятливе співвідношk= 7;ння користі та р= 080;зику для цієї популяції н = 77; було встановленk= 7;.

Інфузійні реакції

Зас&= #1090;осування препарату Мабтера® асоціюєтьсn= 3; із пов’язанимl= 0; з інфузією р= 077;акціями, що можуть бути зумовлені вивільненнn= 3;м цитокінів та/або інших хімічних ме = 76;іаторів. Премедикацo= 0;ю, що полягає у введенні аналгетика/ = 72;нтипіретик&#= 1072; та антигіст = 72;мінного препарату, необхідно проводити п = 77;ред кожною інфузією препарату Мабтера®. П&= #1072;цієнтам з ревматоїднl= 0;м артритом премедикацo= 0;ю глюкокортиl= 2;оїдами слід застосовувk= 2;ти пере&= #1076; кожною інфузією препарату Мабтера® з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Поk= 3;ічні реакції&ra= quo;).

Під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я препарату Мабтера® у пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом сп = 86;стерігалис&#= 1103; випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком. У пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом бі = 83;ьшість інфузійних реакцій, зареєстровk= 2;них в клінічних дослідженнn= 3;х, були легког = 86; або помірного ступеня тяжкості. = 053;айбільш частими симптомами були алергі = 95;ні реакції, які проявлялисn= 3; у вигляді головного болю, свербежу, подразненнn= 3; слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, кропив’янкl= 0;, артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; та гіпертерміo= 1;. Загалом кількість пацієнтів, у яких розвинулисn= 3; будь-які інфузійні р = 77;акції, була більшо = 02; після першо = 11; інфузії, ніж після друго = 11; інфузії будь-якого з курсів ліку = 74;ання. Частота інфузійних реакцій знижуваласn= 3; при наступних курсах лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакці = 11; зазвичай мали оборот = 85;ий характер пр = 80; зменшенні ш = 74;идкості чи перериваннo= 0; інфузії препарату Мабтера® &#= 1110; застосуванl= 5;і жарознижувk= 2;льних, антигістамo= 0;нних засобів та в окремих випадках – к= 080;сню, внутрішньоk= 4;енного введення фізіологічl= 5;ого розчину чи бронходилаm= 0;аторів, а також глюкокортиl= 2;оїдів, якщо необхі = 76;но. Слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів із захворюванl= 5;ями серця в анам= 085;езі, а також за станом паці = 08;нтів, у яких раніш= 077; виникали серцево-лег = 77;неві побічні реакції. Залежно від ступеня тяжкості інфузійних реакцій і обсягу необ = 93;ідного втручання рекомендуєm= 0;ься тимчасове перериваннn= 3; або відміна лікування препаратом Мабтера®. У більшості випадків, коли симптоми будуть повністю ку = 87;ірувані, інфузію можна поновити зі зменшенням швидкості н = 72; 50 % (наприклад, зі 100 мг/год до 50 мг/год).

Лік&= #1072;рські засоби для лікування реакцій гіперчутлиk= 4;ості, наприклад адреналін, антигістамo= 0;нні препарати т = 72; глюкокортиl= 2;оїди, повинні бут = 80; наготові дл = 03; негайного застосуванl= 5;я у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Мабтера®.

Дан&= #1110; з безпеки застосуванl= 5;я препарату М = 72;бтера® пацієнтам з помірною серцевою недостатніl= 9;тю (клас ІІІ за класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї асоціації кардіологіk= 4; [NYHA]) або тяжким неконтрольl= 6;ваним серцево-суд = 80;нним захворюванl= 5;ям відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера®, спостерігаl= 3;ися випадки, кол= 080; вже наявні ішемічні захворюванl= 5;я серця набували та = 82;их клінічних проявів, як стенокардіn= 3;, а також миго= 090;іння і тріпотінн = 03; передсердь. Тому до початку лікування препаратом Мабтера® слід зважит = 80; ризик розвитку серцево-суд = 80;нних ускладнень = 91; результаті інфузійних реакцій у пацієнтів і = 79; відомими серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі і у пацієнтів, у яких раніш= 077; виникали серцево-лег = 77;неві побічні реакції, а також забез = 87;ечити ретельний нагляд за такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки на фоні введення препарату Мабтера® може розвиватисn= 3; артеріальнk= 2; гіпотензія, слід утрима = 90;ися від застосу = 74;ання гіпотензивl= 5;их препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Мабтера®.

Інm= 2;узійні реакції у пацієнтів з гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м і мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м були подібн = 10; до таких, які спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом у ході клінічних досліджень та у післяреєстl= 8;аційний період (див. розділ «Побічні реакції»).

i= 0;ардіальні розлади

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера®, були зареєстровk= 2;ні випадки стенокардіo= 1;, серцевої аритмії, зокрема миготіння і тріпотіння передсердь, серцевої недостатноl= 9;ті і/чи інфаркт= 091; міокарда. Тому за станом паці = 08;нтів із серцевим = 80; захворюванl= 5;ями в анамнезі слід ретельно спостерігаm= 0;и.

Інфекції

Вра&= #1093;овуючи механізм ді = 11; препарату Мабтера® &#= 1110; те, що В-клітини відіграють важливу рол = 00; у підтриманнo= 0; нормальної імунної відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виник = 85;ення інфекцій після лікування препаратом Мабтера®. На фоні терапії препаратом Мабтера® можуть розвиватисn= 3; серйозні інфекції, у т&#= 1086;му числі з летальним наслідком (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Препарат Мабтера® не слід призначати пацієнтам з = 075;острими, тяжкими інфекціями (наприклад туберкульоk= 9;ом, сепсисом та опортуністl= 0;чними інфекціями) або пацієнтам з = 10; значно осла = 73;леним імунітетом (наприклад і= 079; дуже низьки = 84; рівнем CD4 або CD8) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Лікарям слі = 76; виявляти особливу увагу, розгл= 103;даючи питання щод = 86; застосуванl= 5;я препарату Мабтера® пацієнтам з = 088;ецидивуючи&= #1084;и чи хронічними інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; з основними захворюванl= 5;ями, що можуть посилювати схильність пацієнтів д = 86; серйозних інфекцій, наприклад д = 86; гіпогаммагl= 3;обулінемії (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендуєm= 0;ься визначення рівнів імун = 86;глобулінів до початку лікування препаратом Мабтера®.

Пац&= #1110;єнтів, у яких спостерігаn= 2;ться симптоми інфекції після терапії препаратом Мабтера®, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. Д= 086; початку наступного курсу лікування препаратом Мабтера® пацієнтів потрібно повторно обстежити щодо будь-як= 086;го потенційноk= 5;о ризику розвитку ін = 92;екцій.

Дуж&= #1077; рідко повідомлялl= 6;ся про випадки = 087;рогресуючо&= #1111; мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) з летальним наслідком після застосуванl= 5;я препарату Мабтера® для лікування ревматоїднl= 6;го артриту та аутоімунниm= 3; захворюванn= 0;, у тому числі системного червоного в = 86;вчака і васкуліту.

h= 2;ірусний гепатит В=

Поk= 4;ідомлялося про випадки реактиваціo= 1; гепатиту В, у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом, гр= 072;нулематозо&= #1084; з поліангії = 90;ом і мікроскоп = 10;чним поліангіїтl= 6;м, які отримують препарат Мабтера®.

У всіх пацієнтів д = 86; початку лікування препаратом Мабтера®  = 089;лід здійснюватl= 0; скринінговl= 0;й аналіз на ві= 088;ус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідженнn= 3; на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений = 74;изначенням інших показ = 85;иків згідно з міс= 094;евими рекомендацo= 0;ями. Препарат Мабтера® не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивнимl= 0; результатаl= 4;и серологічнl= 0;х досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсульm= 0;уватися зі спеціалістk= 2;ми із захворюванn= 0; печінки. Таких пацієнтів слід спостерігаm= 0;и і вести згідно з міс= 094;евими медичними стандартамl= 0; з метою профілактиl= 2;и реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропеніn= 3;

Пер&= #1077;д проведенняl= 4; кожного курсу лікування препаратом Мабтера® слід визначати число нейтрофіліk= 4; у крові, а також регулярно п = 88;отягом 6 місяців після припинення лікування і = 074; разі виявлення симптомів інфекції (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку шкіри=

Пов&= #1110;домлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токс= 080;чний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лай= 108;лла) і синдром Ст= 110;венса –= ; Джонсона (k= 6;еякі з летальним наслідком) (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). <= /span>Прl= 0; виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, я&#= 1082;що є підозра на зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату Мабтера®, лікування слід відмінити назавжди.

Імунізація= ;

Лікарям слід переглянутl= 0; статус вакцинації пацієнта та, якщо можлив = 86;, простежити = 79;а тим, щоб пацієнт перед початком терапії пре = 87;аратом Мабтера® отримав усі імунізації = 74;ідповідно до діючих рекомендацo= 0;й.

Без&= #1087;ека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Мабтера® не вивчалас = 03;. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами н = 72; фоні лікування п = 88;епаратом Мабтера® або на фоні зменшення кількості периферичнl= 0;х В-клітин не рекомендуєm= 0;ься.

Пац&= #1110;єнтам, які отримували лікування препаратом Мабтера®, можна застосовувk= 2;ти вакцини, що не містять живих компонентіk= 4;. Проте при застосуванl= 5;і неживих вакцин може знижуватисn= 3; швидкість відповіді н = 72; вакцинацію. = 059; ході рандом = 10;зованого дослідженнn= 3; пацієнти з ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували препарат Мабтера® &#= 1110; метотрексаm= 0;, мали подібн = 91; частоту відповіді н = 72; введення анатоксину правця (39 % проти 42 %), знижену частоту відповіді н = 72; пневмококоk= 4;у полісахариk= 6;ну вакцину (43 % прl= 6;ти 82 % принаймні до 2 серотипів пневмококоk= 4;их антитіл) та KHL-l= 5;еоантиген (47 % проти 93 %) при проведенні вакцинації через 6 місяців після введення препарату Мабтера® порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки метотрексаm= 0;. Якщо потреб = 72; у вакцинаці = 11; неживими вакцинами виникає під час лікуван = 85;я препаратом Мабтера®, вакцинацію слід завершити н = 77; менше ніж за 4 тижні до початку наступного курсу лікув = 72;ння препаратом Мабтера®.

Із загального досвіду повторного лікування препаратом Мабтера® протягом одного року = 087;ацієнтів із ревматоїднl= 0;м артритом відомо, що кількість пацієнтів з позитивним титром антитіл проти S. рneumoniae, грипу, епідемічноk= 5;о паротиту, краснухи, ві= 090;ряної віспи та правцевого анатоксину була загало = 84; подібною до кількості пацієнтів н = 72; початку лікування.=

Одночасне/l= 7;ослідовне застосуванl= 5;я інших хворобомо = 76;ифікуючих протиревмаm= 0;ичних препаратів паці= єнтам з ревматоїднl= 0;м артритом<= /i>

Одн&= #1086;часне застосуванl= 5;я препарату Мабтера® та протиревмаm= 0;ичних препаратів, окрім згаданих в розділах, де описуються показання «ревматоїдl= 5;ий артрит» та д= 086;зування, не рекомендуєm= 0;ься.

Дан&= #1110; клінічних досліджень = 08; надто обмеж = 77;ними, щоб на їх підставі можна було повною міро = 02; оцінити безпеку послідовноk= 5;о застосуванl= 5;я інших хворобомод&#= 1080;фікуючих протирев= ;матичних препаратів (в тому числі інгібіторіk= 4; фактора некрозу пухлини та інших імунобіолоk= 5;ічних засобів) після лікування препаратом Мабтера® (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Доступні дані свідчать, що частота клінічно зн = 72;чущих інфекцій залишаєтьсn= 3; незміненою при застосуванl= 5;і таких лікарських засобів у пацієнтів, які раніше отримували = 83;ікування із застосуванl= 5;ям препарату Мабтера®, але за таким= 080; пацієнтами необхідно вести ретел = 00;не спостережеl= 5;ня щодо ознак інфекцій, якщо після терапії препаратом Мабтера® застосованl= 6; біологічні засоби та/аб= 086; хворобомодl= 0;фікуючі протиревмаm= 0;ичні препарати.

Злоякісні новоутвореl= 5;ня

Іму&= #1085;омодулюючі препарати можуть збільшуватl= 0; ризик розвитку злоякісних новоутвореl= 5;ь. Однак наявн = 10; дані свідчать, що &#= 1091; разі застос = 91;вання ритуксимабm= 1; при аутоімунниm= 3; показаннях, = 074;ідсутнє підвищення ризику злоякісних новоутвореl= 5;ь, окрім тих, що асоціюютьсn= 3; з основним аутоімунниl= 4; захворюванl= 5;ям.

Допоміжні речовини =

Цей лікарський засіб містить 2,3 ммоль (або 52,6&nb= sp;мг) натрію у флаконі 10 мл та 11,5 ммоль (або 263,2 мг) натрію у флаконі 50 мл, що еквівале = 85;тно 2,6 % (для флакона 10 мл) та 13,2 % (для флакона 50 мл) від рекомендовk= 2;ного ВООЗ максимальнl= 6;го споживання натрію 2 г на добу для дорослих.

 

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

= 047;астосуванн&= #1103; протизапліk= 6;них засобів чол = 86;віками та жінками=

З огляду на тривалий ча = 89; затримки ритуксимабm= 1; в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженняl= 4;, жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; застосовувk= 2;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї під час лікування т = 72; впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Мабтера®.<= /p>

= 042;агітність

Віk= 6;омо, що імуноглобуl= 3;іни IgG проникають через плацентарнl= 0;й бар’єр. Рівень В-лімфоциті = 74; у новонароджk= 7;них, матері яких отримували лікування препаратом Мабтера®, не вивчався = 074; клінічних дослідженнn= 3;х. Достатні та належним чи = 85;ом контрольовk= 2;ні дані з досліджень за участю вагітних жінок відсутні, хоча надход = 80;ли повідомленl= 5;я про ми&#= 1085;уще виснаження пулу В-кліти= 085; та лімфопенію = 91; деяких немовлят, ма= 090;ері яких отриму = 74;али препарат Мабтера® під час вагітності. Подібні ефекти спостерігаl= 3;ись у дослідженнn= 3;х на тваринах. Тому препарат Мабтера® не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує потенційниl= 1; ризик для плода.

Гоk= 6;ування груддю

Обl= 4;ежені дані щодо екскреції р = 80;туксимабу в грудне молоко свідчать пр = 86; дуже низький рівень риту = 82;симабу в грудному м= 086;лоці (відносна доза для немовляти менше 0,4 %). Декілька випадків подальшого спостережеl= 5;ня немовлят, як= 110; отримували грудне виго = 76;овування, описують нормальний ріст і розви= 090;ок до 1,5 року. Однак, оскільки ці дані є обмеженими = 10; довгострокl= 6;ві результати = 91; немовлят, як= 110; отримували грудне вигодовуваl= 5;ня, залишаютьсn= 3; невідомими, годування груддю не рекомендуєm= 0;ься під час лікування ритуксимабl= 6;м і оптимальн = 86; протягом 12 місяців піс = 83;я лікування ритуксимабl= 6;м.

Фертиль= 085;ість

У дослідженнn= 3;х на тваринах = 085;е виявлено шкідливог= о впливу ритуксима= бу на ре= 087;родуктивні<= /span> органи.=

 

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дос&= #1083;ідження впливу препарату Маk= 3;тера® на здатність керувати автомобілеl= 4; чи іншими механізмамl= 0; не проводилисn= 3;. Фармакологo= 0;чні особливостo= 0; та профіль побічних ре = 72;кцій, зареєстровk= 2;них на сьогодні, вказують на те, що Мабте= ;ра® не впливатиме або чинитим = 77; незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати і = 79; механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

= Інфузії препарату Мабтера® слід провоk= 6;ити під ретельн = 80;м спостережеl= 5;ням досвідченоk= 5;о медичного персоналу у спеціалізоk= 4;аних відділенняm= 3;, де можливе надання невідкладнl= 6;ї допомоги (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).  <= o:p>

Медикам= ;ентозна премедикацo= 0;я та профілак = 90;ика.

Пер&= #1077;д кожним введенням препарату Мабтера® слід завжди проводити премедикацo= 0;ю із застосув = 72;нням жарознижувk= 2;льного та антигіст = 72;мінного засобу, наприклад парацетамоl= 3;у та дифенгід = 88;аміну.

У ра= зі лікування дорослих пацієнтів і = 79; неходжкінсn= 0;кою лімфомою та = 093;ронічною лімфоцитарl= 5;ою лейкемією слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я глюкокортиl= 2;оїдів, якщо препар = 72;т Мабтера® не застосовуєm= 0;ься у комбінаці = 11; із хіміотер = 72;пією, що містить глюкокортиl= 2;оїди.

Діт&= #1103;м із неходжкінсn= 0;кою лімфомою премедикацo= 0;ю парацетамоl= 3;ом та H1 антигістамo= 0;нним засобом (диф= 077;нгідрамін або еквівалент) слід здійсн = 02;вати за 30–60 хвилин k= 6;о початку інфузії ритуксимабm= 1; (препарату Мабтера®). Окрім того, слід застосовувk= 2;ти преднізон (див. таблицю 2= ).

Хво&= #1088;им на ревматоїднl= 0;й артрит премедикацo= 0;ю із застосуванl= 5;ям 100 мг метилпреднo= 0;золону внутрішньоk= 4;енно слід завершити з = 72; 30 хвилин до інфузії препарату Мабтера®, щоб знизити частоту та тяжкість інфузійних реакцій.

Пац&= #1110;єнтам із гранулем = 72;тозом і поліангіїтl= 6;м (гранулемат = 86;зом Вегенера) аб= 086; мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м рекомендовk= 2;не внутрішньоk= 4;енне введення метилпреднo= 0;золону у дозі 1000 мг/до= ;бу протягом 1–3 днів перед першою інфузією препарату Мабтера® (останню доз= 091; преднізолоl= 5;у можна ввест = 80; у той самий день, що і першу дозу препарату Мабтера®). Наk= 6;алі пацієнтам слід перорально приймати преднізон п = 86; 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і зменшувати дозу якомог = 72; швидше, з огляду на клінічну потребу) протягом та після застосуванl= 5;я препарату Мабтера®.

Про&= #1092;ілактика пневмонії, спричиненоo= 1; Рneumocystis jirovecii, рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; ГПA/МПA під час та після лікування препаратом Maбтера® відповідно до місцевих клінічних рекомендацo= 0;й.

= 044;озування

Нео&= #1073;хідно перевіряти етикетки лікарськогl= 6; засобу, щоб переконатиl= 9;я, що пацієнту вводять сам = 77; ту лікарськ = 91; форму (для внутрішньоk= 4;енного або підшкірногl= 6; введення), як&#= 1072; була йому призначена.

Н&= #1077;ходжкінськ= ;а лімфома.

Ф&= #1086;лікулярна неходжкінсn= 0;ка лімфома.

Комбінова = 85;а терапія

= Рекомендовk= 2;на доза препарату Мабтера® у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю для індукці = 81;ного лікування раніше не лі= 082;ованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючl= 0;ми/рефракте&#= 1088;ними фолікулярнl= 0;ми лімфомами становить 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл із загально = 02; тривалістю лікування д = 86; 8 циклів.

= Препарат Мабтера® слід вводит = 80; в 1-й день кожного циклу хіміотерапo= 0;ї після внутр = 10;шньовенног&#= 1086; введення кортикостеl= 8;оїдного компонента хіміотерапo= 0;ї, якщо він передбаченl= 0;й схемою лікування.=

П&= #1110;дтримуюча терапія.

Р&= #1072;ніше не лікована фолікулярнk= 2; лімфома.

= Раніше не ліковани = 84; хворим, у яких була отримана відповідь н = 72; індукційну терапію, препарат Мабтера® призначаютn= 0; у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (чере= 079; 2 місяці післ&#= 1103; останньої дози індукційноo= 1; терапії) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або впродов = 78; максимальнl= 6;го періоду 2 роки (зага&= #1083;ом 12 інфузій).

Рецидивую = 95;а/рефрактер&= #1085;а фолікулярнk= 2; лімфома.

= Хворим з рецидивом/ &#= 1088;ефрактерни= м захворюванl= 5;ям, у яких була о&#= 1090;римана відповідь н = 72; індукційну терапію, пре= 087;арат Мабтера® призначаютn= 0; у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (чере= 079; 3 місяці після останньої дози індукційноo= 1; терапії) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або впродов = 78; максимальнl= 6;го періоду 2 роки (зага&= #1083;ом 8 інфузій).

Монотерап = 10;я.

Р&= #1077;цидивуюча/l= 8;ефрактерна фолікулярнk= 2; лімфома.

= Рекомендовk= 2;на доза препарату Мабтера® п&#= 1088;и застосуванl= 5;і у монотерапіo= 1; для індукці = 81;ного лікування дорослих пацієнтів з = 092;олікулярни&= #1084;и лімфомами ІІІ–IV стадій, які є резистентнl= 0;ми до хіміотерапo= 0;ї або знаходятьсn= 3; у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапo= 0;ї, становить 375 мг/м2 поверm= 3;ні тіла, що вводяться шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії 1 раз на тиждень п= 088;отягом 4 тижнів.

= Рекомендовk= 2;на доза при повторному лікуванні препаратом Мабтера® у режимі моно = 90;ерапії пацієнтів, у яких була отримана відповідь н = 72; попередню монотерапіn= 2; препаратом = 52;абтера® з приводу рецидивуючl= 6;ї/рефрактер&#= 1085;ої фолікулярнl= 6;ї лімфоми, становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться шляхом внутрі = 96;ньовенної інфузії 1 раз на тиждень п= 088;отягом 4 тижнів.

Д&= #1080;фузна В-великоклі = 90;инна неходжкінсn= 0;ка лімфома.

= Препарат Мабтера® слід застос = 86;вувати у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю за схемою CHOP. Рекомендовk= 2;на доза препарату М = 72;бтера® – 375 мг/м2 поверхні тіла – вводиться в 1 день кожног = 86; циклу 8-циклової хіміотерапo= 0;ї після внутр = 10;шньовенног&#= 1086; введення кортикостеl= 8;оїдного компонента схеми CHOP. Безпk= 7;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Мабтера® у комбінації = 79; іншими хіміотерапk= 7;втичними препаратамl= 0; для лікування дифузних В-в= 077;ликоклітин&= #1085;их неходжкінсn= 0;ких лімфом не встановленo= 0;.

К&= #1086;рекція дози в ході терапії.

= Зменшувати дозу препарату Мабтера® н&#= 1077; рекомендуєm= 0;ься. Якщо препар = 72;т Мабтера® вводять у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, потрібно ке = 88;уватися стандартниl= 4;и рекомендацo= 0;ями щодо знижен = 85;я дози хіміотерапk= 7;втичних препаратів.

Х&= #1088;онічний лімфолейкоk= 9;.

= У пацієнтів з хронічним лімфолейкоk= 9;ом за 48 годин до початку інфузії препарату Мабтера® необхідно провести пр = 86;філактику із застосуванl= 5;ям адекватної гідратації та засобів, які зменшують р = 10;вень сечової кислоти, з метою зниження ри = 79;ику синдрому лізису пухлини.

= При кількості лімфоцитів більше 25 × 109/л рекомендуєm= 0;ься призначеннn= 3; преднізону/ = 87;реднізолон&#= 1091; у дозі 100 мг внутрішньоk= 4;енно незадовго перед інфуз = 10;єю препарату Мабтера® з метою зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або синдрому ви = 74;ільнення цитокінів.

= Рекомендовk= 2;на доза препарату Мабтера® у &= #1082;омбінації з хіміотерапo= 0;єю для раніше н= 077; лікованих хворих і хворих з рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им хронічним лімфолейкоk= 9;ом становить 375 мг/м2 поверхні тіла – вводиться в 0-&= #1081; день першог = 86; циклу – з наступним введенням у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла – вводиться в 1-&= #1081; день кожног = 86; наступного циклу протягом 6 ци&#= 1082;лів. Хіміотерапo= 0;ю слід проводити після інфуз = 10;ї препарату Мабтера®.

Р&= #1077;вматоїдний артрит.

= Курс терапії препаратом Мабтера® складаєтьсn= 3; з 2 внутрішньоk= 4;енних введень пре = 87;арату по 1000 мг. Рекомендовk= 2;на доза препар = 72;ту Мабтера® становить 1000 мг внутрішньоk= 4;енно. Наступне вв = 77;дення препарату у дозі 1000 мг проводитьсn= 3; через 2 тижні. =

= Потреба у подальших курсах повинна визначатисn= 3; через 24 тижні після попередньоk= 5;о курсу. У цей час повторн = 77; лікування необхідно проводити, якщо зберігаютьl= 9;я ознаки залишкової = 72;ктивності захворюванl= 5;я; в іншому раз= 110; повторне лікування слід відкласти д = 86; поновлення активності захворюванl= 5;я.

= Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягаєтьсn= 3; протягом 16–24 тижнів післ = 03; початковогl= 6; курсу лікування. Питання щод = 86; продовженнn= 3; терапії необхідно повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж ць = 86;го періоду час = 91; відсутні очевидні докази терапевтичl= 5;ої користі.=

&#= 1043;ранулемато= з з поліангіїтl= 6;м і мікроскопіm= 5;ний поліангіїт. 

Реl= 2;омендована доза препарату Ма= 073;тера® з метою індукції ремісії гранулематl= 6;зу з поліангіїтl= 6;м і мікроскопіm= 5;ного поліангіїтm= 1; становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться шляхом внутрішньо= венної інфузії оди = 85; раз на тижде= 085;ь протягом 4 тижнів (всього 4 інфузії).

Дозування = 074; особливих випадках.

Діти.

Неходжкінс= ;ька лімфома

Діт&= #1103;м віком ≥ 6 місяців – < 18 років із раніше не лікованою поширеною CD20-позивною ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ препарат Мабтера® слід застосовувk= 2;ти у комбінаці = 11; з системною хіміотерапo= 0;єю LMB (Lymphome Malin B) (див. таблиці 2 та 3). Рекомендовk= 2;на доза препар = 72;ту Мабтера® становить 375 мг/м2 площі поверхні тіла шляхо= м внутрішнь = 86;венної інфузії. Корекція дози препар = 72;ту Мабтера® (окрім з = 72; площею поверхні тіла) не потрібна.=

Без&= #1087;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Мабтера® дітям віком ≥ 6 місяців – < 18 років не встановленo= 0; для інших показань, окрім раніш = 77; не ліковано = 11; поширеної CD20-позивної ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ. Існують лиш = 77; обмежені дані щодо застосуванl= 5;я дітям віком до 3 років. Препарат Ма = 73;тера® не с&#= 1083;ід застосовувk= 2;ти дітям віком < 6 місяців із CD20-позитивною дифузною B-великокліт= 080;нною лімфомою.

 

= 058;аблиця 2. Режим дозування препарату Мабтера® дітям іk= 9; неходжкінсn= 0;кою лімфомою<= /p>

Цикл=

День лікування

Деталь = 85;а інформація щодо введення

Префаз = 72; (COP)

Препар = 72;т Мабтера® не застосовує= 090;ься

-

Індукц = 10;йний курс 1

(COPDAM1)

День 2

(відпов= 110;дає дню 6 префази= )

Перша інфузія препарату Мабтера®

 

Під час першого індукційно= 075;о курсу предн&#= 1110;зон застосовую= 090;ь як частину курсу хіміо&#= 1090;ерапії. Преднізон слід застосовув= 072;ти до введення &= #1087;репарату Мабтера®.

День 1

Друга інфузія препарату Мабтера®

 

Препар = 72;т Мабтера® слід вводити через 48 годин після першої інфу&#= 1079;ії препарату Мабтера®.

Індукц = 10;йний курс 2

(COPDAM2)

День 2

Третя інфузія препарату Мабтера®

 

У другому індукційно= 084;у курсі предн&#= 1110;зон не застосовує= 090;ься під час введення пр&#= 1077;парату Мабтера®.

День 1

Четвер = 90;а інфузія препарату Мабтера®

 

Препар = 72;т Maбтера® слід вводити через 48 годин після третьої інф&#= 1091;зії препарату Мабтера®.

Консол = 10;даційний курс 1

(CYM/CYVE)

День 1

П’ята інфузія препарату Мабтера®

 

Предні = 79;он не застосовую= 090;ь під час введення препарату Мабтера®.

Консол = 10;даційний курс 2

(CYM/CYVE)

День 1

Шоста інфузія препарату Мабтера®

 

Предні = 79;он не застосовую= 090;ь під час введення препарату Мабтера®.

Курс підтримува= 083;ьної терапії 1 (M1)

Дні 25–28 консолідац= 110;йного курсу 2 (CYVE)

Препар = 72;т Мабтера® не застосовую= 090;ь

 

Почина = 02;ть, коли після консолідац= 110;йного курсу 2 (CYVE) відбулося відновленн= 103; у периферич&#= 1085;ій крові АЧН до > 1,0 × 109/л та тромбоциті= 074; до > 100 × 109 л. <= /span>

Курс підтримува= 083;ьної терапії 2 (M2)

День 28 курсу підтримува= 083;ьної терапії 1 (M1)<= /span>

Препар = 72;т Мабтера® не застосовую= 090;ь

–

ANC – абсолютне число нейтрофілі= 074;; COP – циклофосm= 2;амід, вінкристин, преднізон; COPDAM – циклофосф&#= 1072;мід, вінкристин, преднізон, доксорубіц= 080;н, метотрекса= 090;; CYM – цитарабіl= 5; (арацитин, арa-C), мeтотрексат; = CYVE – цитарабін (= арацитин, арa-C), вепозид (VP= 16)

 

Таблиця= ; 3. План лікування дітей із неходжкінсn= 0;кою лімфомою: супутня хіміотерапo= 0;я з препарато = 84; Мабтера®

Пла= н лікуван-ня

Ста= дія захворюван= 085;я

Подроб = 80;ці щодо введення

Гру= па B

Ста= дія III з високим рівнем ЛДГ (>&nb= sp;2 × ВМН),

Ста= дія IV без ураження ЦНС

Пре= фаза з наступними 4 курсами:

2 індукційні курси (COPADM) із HDMTX 3 г/м2 та 2 консолідац= 110;йні курси (CYM)

Гру= па C

гру= па C1:

BЛБ без ураження ЦНС, стадія IV & BЛБ з ураженням ЦНС із негативним= 080; результата= 084;и з СМР

Пре= фаза з наступними 6 курсами:

2 індукційні курси (COPADM) з HDMTX

8 г/м&sup= 2;, 2 консолідац= 110;йні курси (CYVE) і 2 курси підтр&#= 1080;мувальної терапії (M1 і M2)

гру= па C3:

BЛБ k= 9; ураженням ЦНС, стадія IV із позитивним= 080; результата= 084;и з боку СМР

Послід = 86;вні курси слід застосовув= 072;ти відразу після відновленн= 103; числа клітин кров&#= 1110; та якщо стан пацієнта це дозволяє, за винятком курсів підтримува= 083;ьної терапії, які = застосовуюm= 0;ься з інтервалам= 080; 28 днів.

BЛБ – лейкоз Беркітта (гострий лей&= #1082;оз зі зрілих В-к= літин); СМР – спинномозк= 086;ва рідина; ЦНС – центральна нервова система; HDMTX – метотрекса= 090; у високій дозі; LDH – лактатдегі= 076;рогеназа.

 = ;

Х&#= 1074;орі літнього віку (>65 років). = Хворим літнього віку корекція дози не потр= 110;бна.

Спосіб введення

Преп= ;арат Мабтера® вводять внутрішньоk= 4;енно інфузійно (повільно) через окремий катетер.

Не можна вводити препарат внутрішньоk= 4;енно струминно ч = 80; болюсно.

Паці= ;єнти повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом що = 76;о появи синдрому вивільненнn= 3; цитокінів (д= 080;в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). Пацієнти, в яких розвив = 72;ються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазl= 4; або гіпоксі = 03;, потребують негайного перериваннn= 3; інфузії. Після виникнення таких реакцій пац = 10;єнтів з неходжкінсn= 0;кою лімфомою потрібно обстежити н = 72; наявність ознак синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторнo= 0; аналізи, а також рентгеногрk= 2;фію грудної клітки для виявлення інфільтратo= 0;в у легенях. Інфузії не слід поновлюватl= 0;, поки повністю не = 079;никнуть усі симптом = 80; та не нормал= 110;зуються лабораторнo= 0; показники і дані рентге = 85;ографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити зі швидкістю, щ= 086; становить н = 77; більше ніж половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побіч = 85;і реакції трапляютьсn= 3; і вдруге, слід серйозно обміркуватl= 0; рішення стосовно припинення лікування у конкретномm= 1; випадку.

Реак= ;ції легкої або помірної тяжкості, по= 074;’язані з інфузією (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), зазвичай минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні = 89;имптомів.

= 055;ерша інфузія

Рек&= #1086;мендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшуватl= 0; на 50 мг/год кожні 30 хвилин до до= 089;ягнення максимальнl= 6;ї швидкості 400 &#= 1084;г/год.

Подальm= 6;і інфузії

= 042;сі показання<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal;mso-bidi-font-weight= :bold'>

Под&= #1072;льші інфузії пре = 87;арату Мабтера® можна починати зі швидкості 100 мг/год і через кожні 30 хвилин збіл = 00;шувати її на 100 мг/год до досягнення максимальнl= 6;ї швидкості 400 мг/год.

Діти.

Неходжкі= ;нська лімфома

i= 5;ерша інфузія

Рекомендов= ана початкова ш = 74;идкість інфузії ста = 85;овить 0,5 мг/кг/год (ма = 82;симально         =             &nb= sp; 50 мг/годину); швидкість інфузії можна збіль = 96;увати на 0,5 мг/кг/годину кожні 30 хвилин за ум= 086;ви відсутностo= 0; гіперчутлиk= 4;ості або інфузій = 85;их реакцій, максимальнl= 6; до 400 мг/годину= ;.

Подальші інфузії

Подальші дози препар = 72;ту Мабтера® можна вводити з початковою швидкістю 1 мг/кг/годину (максимальн = 86; 50 мг/годину); швидкість інфузії можна збільшуватl= 0; на 1 мг/кг/годину кожні 30 хвилин, максимальнl= 6; до 400 мг/годину= ;.

= 051;ише ревматоїднl= 0;й артрит

Альтернати= ;вна схема подальшого застосуванl= 5;я із більшою швидкістю інфузії.

Якщ&= #1086; у пацієнта н= 077; виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи нас= 090;упну інфузію препарату Мабтера® у дозі 1000 мг пр = 80; введенні за стандартноn= 2; схемою, друг= 091; та наступні інфузії препарату можна проводити і = 79; більшою швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрацo= 0;ї, що і у попере&#= 1076;ніх інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин і зі ш&#= 1074;идкістю 600 мг/год – протягом наступних 90 хвилин. Якщо пацієнт переносить більшу швидкість інфузії, над= 072;лі препарат можна вводити за цією схемою.

Пац&= #1110;єнтам із клінічно значимими с = 77;рцево-судин&= #1085;ими захворюванl= 5;ями, в тому числі аритмією, аб= 086; тим, у кого виникали се = 88;йозні інфузійні реакції на попереднє застосуванl= 5;я будь-якого біологічноk= 5;о лікарськогl= 6; засобу або ритуксимабm= 1;, не слід збільшуватl= 0; швидкість інфузії.

= 055;равила приготуванl= 5;я і зберіганн = 03; розчину

Пре&= #1087;арат Мабтера® постачаєтьl= 9;я у стерильни = 93; без консервантo= 0;в апірогенниm= 3; флаконах дл = 03; одноразовоk= 5;о використанl= 5;я.

Для приготуванl= 5;я препарату Мабтера® до введення ви = 82;ористовуют&#= 1100; стерильні голку і шприц.

Наб&= #1080;рають потрібну кількість препарату М = 72;бтера® &#= 1074; асептичних умовах і розводять д = 86; розрахункоk= 4;ої концентрацo= 0;ї ритуксимабm= 1; (1–4 мг/мл) в інфузійномm= 1; флаконі (пакеті) зі стерильним апірогенниl= 4; 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Для перемішуваl= 5;ня розчину обе = 88;ежно перевертаюm= 0;ь флакон (пакет), щоб ун= икнути піноутвореl= 5;ня. Слід забезпечитl= 0; стерильніс&#= 1090;ь приготованl= 6;го розчину. Оск= 110;льки лікарський засіб не містить ніяких анти = 73;актеріальн&#= 1080;х консервантo= 0;в чи бактеріо = 89;татичних засобів, слі= 076; дотримуватl= 0;сь правил асептики. Препарат перед застосуванl= 5;ям слід спочатку оглянути щодо сторон = 85;іх домішок або зміни забарвленнn= 3;.

При&= #1075;отований інфузійний розчин препарату Мабтера® зберігає фізичну та хімічну стабільнісm= 0;ь протягом 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 ºС і протягом 12 годин при кімнатній температурo= 0;.

З мікробіолоk= 5;ічної точки зору приготовлеl= 5;ий розчин потрібно використатl= 0; негайно.

Якщ&= #1086; препарат не використовm= 1;ється відразу, то час та умови зберігання приготовлеl= 5;ого розчину є відповідалn= 0;ністю споживача т = 72; не повинні перевищуваm= 0;и 24 години при температурo= 0; від 2 до 8 °С і лише тоді, коли приготуванl= 5;я розчину проводилосn= 3; в контрольовk= 2;них та валідова = 85;их асептичних умовах.

Буд&= #1100;-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або його відход = 80; слід утилізуватl= 0; згідно з місцевими вимогами.=

Не спостерігаl= 3;ась несуміснісm= 0;ь між лікарсь = 82;им засобом Мабтера® та полівінілхl= 3;оридними або поліетиленl= 6;вими пакетами аб = 86; інфузійнимl= 0; системами.=

 

&#= 1055;ередозуван= ня. <= /o:p>

Дос&= #1074;ід застосуванl= 5;я препарату Маk= 3;тера® у дозах, вищих за схвалені дл = 03; внутрішньоk= 4;енного введення, у клінічних дослідженнn= 3;х обмежений. Н= 072; цей час найвища внутрішньоk= 4;енна доза препар = 72;ту М= ;абтера®, що була досліджена = 91; людини, становить 5000 мг (2250 мг/м2). Цю дозу було за= 089;тосовано у клінічном = 91; дослідженнo= 0; зі збільшенняl= 4; дози пацієнтам і = 79; хронічною лімфоцитарl= 5;ою лейкемією. Додаткових загроз безпеці пац = 10;єнтів виявлено не було.

У ра= зі передозуваl= 5;ня слід негайн = 86; перервати і = 85;фузію та пильно спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнта.

h= 2; ході післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня повідомлялl= 6;ся про п’ять випадків передозуваl= 5;ня ритуксимабl= 6;м. У трьох випадках пр = 86; небажані явища не повідомлялl= 6;ся. В інших двох випадках повідомлялl= 6;ся про грипопо = 76;ібні симптоми пр = 80; застосуванl= 5;і ритуксимабm= 1; в дозі  1,8 г та про дихальн = 91; недостатніl= 9;ть з летальним наслідком при застосуванl= 5;і ритуксимабm= 1; в дозі 2 г.

 =

&#= 1055;обічні реакції.

Нехо&= #1076;жкінські лімфоми і хронічний л = 10;мфолейкоз

Заг&= #1072;льний профіль безпеки застосуванl= 5;я препарату Мабтера® при неходжкінсn= 0;кій лімфомі та хронічному лімфолейкоk= 9;і визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали уч= 072;сть у клінічних дослідженнn= 3;х, та на основі даних після = 88;еєстраційн&#= 1086;го спостережеl= 5;ня. Пацієнти отримували лікування препаратом Мабтера® або в режимі монотерапіo= 1; (з метою індукційноk= 5;о лікування ч = 80; підтримуючl= 6;го лікування п = 10;сля індукційноk= 5;о лікування), або у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю.

Най&= #1073;ільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалисn= 3; у більшості пацієнтів п = 10;д час першої інфузії. Частота появи побіч = 85;их реакцій, пов’язаних = 79; інфузією, істотно зменшуєтьсn= 3; під час наступних інфузій і ст= 072;новить менше 1 % після= введення восьмої доз = 80; препарату Мабтера®.

Вип&= #1072;дки інфекцій (переважно бактеріальl= 5;их і вірусних) спостерігаl= 3;ися приблизно у 30<= /span>–55 % пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів і = 79; неходжкінсn= 0;кою лімфомою та = 091;         =   30–50 % пацієнтів з хронічним л = 10;мфолейкозо&#= 1084;.

Най&= #1095;астішими серйозними побічними реакціями були ті, що пов’язані з інфузійною реакцією (у т&#= 1086;му числі синдром вивільненнn= 3; цитокінів, с= 080;ндром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-суд = 80;нної системи (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інш&= #1110; серйозні побічні реакції включали ре = 72;ктивацію гепатиту В т= 072; прогресивнm= 1; мультифокаl= 3;ьну лейкоенцефk= 2;лопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дал&= #1110; наводяться побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися під час монотерапіo= 1; препаратом Мабтера® або при комбінованl= 6;му лікуванні з хіміотерапo= 0;єю. У кожній групі частоти побічні реа = 82;ції наводяться = 91; порядку зменшення серйозностo= 0;. Дл = 03; опису частоти побічних реакцій використовm= 1;ються такі категорії: дуже часті (≥&n= bsp;1/10), часті (≥ 1/100 і < 1= /10), нечасті (≥ 1/1000 = 10; < 1/100), поодинок&= #1110; (≥ 1/10000 і < 1/1000), рідl= 2;існі (< 1/10 000), частота невідома (не може бути розрахованk= 2; на основі наявних даних). Побіч&#= 1085;і реакції, ідентифікоk= 4;ані тільки прот = 03;гом післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня, частота яки = 93; не може бути розрахованk= 2;, вказані у категорії «частота невідома».=

g= 0;нфекції та інвазії: ду&= #1078;е часті – бактеріальl= 5;і інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; час= ;ті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оп&#= 1077;різуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, гриб&#= 1082;ові інфекції, ін= 092;екції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; &= #1087;оодинокі – серйозні вірусні інфекції2, l= 7;невмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; р= ідкісні – прогресуючk= 2; мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія.

i= 5;орушення з боку крові та лімфатичноo= 1; системи: дуже = часті = 211; нейтропеніn= 3;, лейкопенія, фебрильна нейтропеніn= 3;*, тромбоцитоl= 7;енія*; часті = 211; ан = 77;мія, панцитопенo= 0;я*, гранулоцитl= 6;пенія*; нечасті = 211; порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітичнk= 2; анемія, лімф= 072;денопатія; рідкісні – транзиторнk= 7; підвищення рівня IgM в сироватці крові; часто= та невідома – пі = 79;ня нейтропеніn= 3;3.

i= 5;орушення з боку імунн= 086;ї системи: дуже = часті = 211; ін = 92;узійні реакції4, аl= 5;гіоневроти= 095;ний набряк; част= і – підвищена чутливість; = поодинокі – анафілаксіn= 3;; рідкісні – синдром лізису пухлини, синдром вивільненнn= 3; цитокінів4, реакція по типу сироватковl= 6;ї хвороби; час= тота невідома – гостра обор = 86;тна тромбоцитоl= 7;енія, пов’язана з інфузією4.<= /o:p>

i= 5;орушення обміну речовин, метаболізмm= 1;: ча= сті – гіперглікеl= 4;ія, зниження маси тіла, периферичнo= 0; набряки, набряки обличчя, підвищення активн&= #1086;сті лактатдегіk= 6;рогенази, гіпокальціn= 8;мія.

i= 5;сихічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal'>: не= часті – депресія, нервовість.

i= 3;еврологічн= 110; порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal'>: ча= сті – парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатаm= 4;ія, запаморочеl= 5;ня, неспокій; не= часті – спотвореннn= 3; смаку; рідкі= сні – периферичнk= 2; нейропатія, параліч лицевого нерва5; час&#= 1090;ота невідома – к= ;раніальна нейропатія, втрата іншо = 11; чутливості= 5.

i= 5;орушення з боку орган= 110;в зору: часті – п= ;орушення сльозовидіl= 3;ення, кон’юнктивo= 0;т; рідкісні – тя = 78;ка втрата зору5.

i= 5;орушення з боку органів слуху та вестибулярl= 5;ого апарату: час= 090;і – дзвін у вухах, біль у вухах; част= ;ота невідома – вт = 88;ата слуху5.

i= 0;ардіальні порушення: чаl= 9;ті = 211; інфа= ркт міокарда4, 6*, <= /span>аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; l= 5;ечасті – лів = 86;шлуночкова недостатніl= 9;ть*, суправентрl= 0;кулярна тахікардія*, &#= 1096;луночкова тахікардія*, &#= 1089;тенокардія= *, ішемія міокарда*, брадикардіn= 3;; поодинокі – тяж = 82;і захворюванl= 5;я серця4, 6; рід= ;кісні – серцева недостатніl= 9;ть4, 6.

Судинні по= 088;ушення: часті – артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, орm= 0;остатична гіпот&#= 1086;нія, артеріальнk= 2; гіпотензія; = рідкісні – в= ;аскуліт (переважно шкірний), лейкоцитокl= 3;астичний васкуліт.=

Порушення = 079; боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостінl= 5;я: часті –бронхос= ;пазм4, захворюванl= 5;я дихальної системи, біл= 100; у грудній клітці, задишка, збі= 083;ьшення кашлю, нежить; неча= сті – астма, облітеруючl= 0;й бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; по= одинокі – інтерстиціk= 2;льне захворюванl= 5;я легень7; рі&#= 1076;кісні – дихальна недостатніl= 9;ть4; час= 090;ота невідома – л= ;егеневі інфільтратl= 0;.

j= 4;лунково-киш&#= 1082;ові порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal'>: ду= же часті – нудота; час= ;ті – блювання, діарея, абдомінальl= 5;ий біль, дисфаг= 110;я, стоматит, за= 087;ор, д= ;испепсія, анорексія, подразненнn= 3; в горлі; неча= ;сті – здуття живота; рідк= існі – шлунково-к= 080;шкова перфорація= 7.

i= 5;орушення з боку шкіри і підшкірно = 11; клітковини: дуже часті – свербіж, висипання, алопеція*; ча= ;сті – кропив’янкk= 2;, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; l= 8;ідкісні – = 090;яжкі бульозні шкірні реакції, син= 076;ром Стівенса – = 044;жонсона, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лай= 108;лла)7.

Пору&= #1096;ення з боку опорно-рухо = 74;ої системи та сполучної тканини: <= u>часті – м’язовий гіпертонус, міалгія, бол= 110; в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.

П&= #1086;рушення з боку нирок та сечовиді = 83;ьної системи: рідкісні <= /span>– нирков = 72; недостатніl= 9;ть4.

З&= #1072;гальні розлади та р= 077;акції у місці введення: дуже ча = 89;ті – гар= ячка, озноб, астенія, головний біль; часті – біль у п&#= 1091;хлині, припливи, нездужання, синдром застуди, сла= 073;кість*, тремтіння*, поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть4*; поодинокі – біль у м&#= 1110;сці інфузії.

О&= #1073;стеження: дуже ча= ;сті – зниження рівня IgG.

Для кожної побічної реакції показник ча = 89;тоти виникнення розраховувk= 2;вся на основі реакцій усі = 93; ступенів тя = 78;кості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник &= #1095;астоти виникнення = 03;ких розраховувk= 2;вся на основі лише тяжких реакцій         =         (≥ 3 ступеня тяж = 82;ості за загальни = 84;и критеріями токсичностo= 0; Національнl= 6;го інституту раку (NCI)).

1В тому числі реактиваціn= 3; та первинні інфекції; частота при застосуванl= 5;і режиму R-FC (ритуксимабR= 11;флударабін і циклофосфаl= 4;ід) при рецидивуючl= 6;му/рефракте&#= 1088;ному хронічному лімфолейкоk= 9;і.

2Таl= 2;ож див. розділ «Інфекції» нижче.

3Таl= 2;ож див. розділ «&#= 1055;обічні реакції з боку крові» нижче.

4Таl= 2;ож див. розділ «&#= 1030;нфузійні реакції» нижче. Рідко повідомлялl= 6;сь про випадки = 079; летальним н = 72;слідком.

5Сиl= 4;птоми черепно-моз = 82;ової нейропатії. Спостерігаl= 3;ись у різний час &#= 1087;ротягом періоду до декількох місяців після завершення терапії препаратом Мабтера®.

6Спl= 6;стерігалис= 100; переважно у пацієнтів з раніше перенесениl= 4;и серцевими захворюванl= 5;ями та/або карді= 086;токсичною хіміотерапo= 0;єю, а також асоц= 110;ювалось переважно з пов’язанимl= 0; з інфузією реакціями.=

7В тому числі випадки з ле= 090;альним наслідком.=

 

Під час клінічних досліджень повідомлялl= 6;ся про такі небажані явища (при цьому їхня частота бул = 72; такою ж або нижчою в групі лікув = 72;ння препаратом Мабтера® порівняно з контрольниl= 4;и групами): токсичний вплив на кро= 074;, нейтропеніm= 5;на інфекція, інфекція се = 95;овивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпе= 088;термія.

Під час клінічних досліджень більше ніж у 50= % пацієнтів були зареєстровk= 2;ні симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігаl= 3;ися переважно під час першої інфу = 79;ії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків по = 08;днували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневроm= 0;ичний набряк, брон= 093;оспазм, блювання, нудоту, кропив’янкm= 1;/висипання, втомлюваніl= 9;ть, головний бі = 83;ь, подразненнn= 3; слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, артеріальнm= 1; гіпотензію, = 079;адишку, диспепсію, астенію та ознаки синд = 88;ому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (так= 110; як бронхоспазl= 4;, артеріальнk= 2; гіпотензія) розвивалисn= 3; у близько 12 % пацієнтів. У деяких випадках повідомлялl= 6;ся про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру обор = 86;тну тромбоцитоl= 7;енію. Загостреннn= 3; вже наявних = 089;ерцевих захворюванn= 0;, наприклад стенокардіo= 1; чи застійно = 11; серцевої недостатноl= 9;ті, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, полі= 086;рганна недостатніl= 9;ть, синдром лізису пухл = 80;ни, синдром вивільненнn= 3; цитокінів, н= 080;ркова недостатніl= 9;ть та дихальна недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ися із нижчою аб= 086; невідомою ч = 72;стотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалаl= 9;ь під час наст= 091;пних інфузій і становила < 1= % пацієнтів під час восьмого циклу лікування, д= 086; складу яког = 86; входило лікування препаратом Мабтера®.

= 054;пис окремих побічних реакцій

Інфекції

Маб&= #1090;ера® індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70<= /span>–80 % пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосуванl= 5;я препарату супроводжуk= 4;алося зниженням рівня імуноглобуl= 3;інів у сироватці крові.

Про випадки локалізоваl= 5;ої кандидозноo= 1; інфекції, а також про випадки опе = 88;ізуючого лишаю повідомлялl= 6;ся з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході ра&#= 1085;домізовани= х досліджень отримували препарат Мабтера®. Тяжкі інфекції розвинулисn= 3; приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували = 87;репарат Мабтера® як монотерапіn= 2;. Більш висок = 72; частота інфекцій за = 75;алом, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступеня, спостерігаl= 3;ася на фоні підтримуючl= 6;го лікування препаратом Мабтера® протягом періоду тривалістю до 2 років пор&= #1110;вняно із групою спостережеl= 5;ня. Не відзнача = 83;ося кумулятивнl= 6;ї токсичностo= 0; стосовно інфекцій, зареєстровk= 2;них протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуван = 85;і препаратом Мабтера® повідомлялl= 6;ся про інші серйозні вірусні інф = 77;кції – першу появу, реактиваціn= 2; чи загостре = 85;ня – у деяких ви&#= 1087;адках з летальним = 085;аслідком. Більшість пацієнтів отримували препарат Мабтера® &#= 1091; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю або в рамках &#= 1087;рограми трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Прикладами таких серйо = 79;них вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегало = 74;ірус, вірус вітряної ві = 89;пи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюч = 72; мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ)) та вірус= ом гепатиту С. Випадки ПМЛ = 079; летальним н = 72;слідком, що виникали після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я та повторно = 75;о лікування, також спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень. Надходили повідомленl= 5;я про випадки реактиваціo= 1; гепатиту В, більшість з яких спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримували препарат Ма = 73;тера® у комбінації = 79; цитотоксичl= 5;ою хіміотерапo= 0;єю. У пацієнтів = 079; рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им хронічним лімфолейкоk= 9;ом частота вір = 91;сного гепатиту В ступенів 3/4 (реактиваці = 03; та первинна інфекція) становила 2 % при лікуванні з = 72; схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфаl= 4;ід) порівняно з 0 % при лікуван = 85;і за схемою FC (флударабін, циклофосфаl= 4;ід). Прогресуваl= 5;ня саркоми Капоші спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні препарату з = 72; незареєстрl= 6;ваними показаннямl= 0;, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитив = 85;ими.

Побічні реакції з боку крові=

У клінічних дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; препаратом Мабтера®, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення = 74; аналізі крові спостерігаl= 3;ися у меншої кіл= 100;кості пацієнтів і = 079;азвичай були легким = 80; та мали обор= 086;тний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропеніn= 3; виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитоl= 7;енія – у 1,7 % пацієнтів. Під час підтримуючl= 6;го лікування препаратом Мабтера® протягом періоду лікування тривалістю = 76;о 2 років про лейкопенію (5 % проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропеніn= 2; (10 % проти 4 %, ступінь 3/4) повідомлялl= 6;ся частіше, ніж в групі спостережеl= 5;ня. Частота тромбоцитоl= 7;енії була низько = 02; (< 1 %, ступінь 3/4) = 10; не відрізнялаl= 9;я між групами лікування. У дослідженнn= 3;х препарату Мабтера® &#= 1091; комбінації = 79; хіміотерап&= #1110;єю лейкопенія ступеня 3/4 (рит= ;уксимаб–CHOP 88 % порівняно з CHOP 79 %; R-FC 23 % порівняно з FC = 12 %), нейтропеніn= 3; (ритуксимаб&= #8211;циклофосфа= ;мід, вінкристин, преднізолоl= 5; (CVP) 24 % порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHO= P 88 %; R-FC 30 % порівняно з FC 19 % при раніше не лі= 082;ованому хронічному лімфолейкоk= 9;і), панцитопенo= 0;я (R-FC 3 % порівняно з FC 1 % при раніш= 077; не ліковано = 84;у хронічному лімфолейкоk= 9;і) зазвичай спостерігаl= 3;ися із вищою частотою по = 88;івняно із застосуванl= 5;ям тільки хіміотерапo= 0;ї. Проте вища частота нейтропеніo= 1; у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера® &#= 1079; хіміотерапo= 0;єю, не асоціювалаl= 9;я із вищою час= 090;отою розвитку інфекцій та паразитарнl= 0;х захворюванn= 0; порівняно з пацієнтами, = 103;кі отримували тільки хіміотерапo= 0;ю. В дослідженнn= 3;х у раніше не л&#= 1110;кованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им ХЛЛ було встановленl= 6;, що у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропеніn= 3; була тривалою (тобто число &#= 1085;ейтрофілів залишалося нижче 1 × 109/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або роз&#= 1074;ивалася пізно (тобто число нейтрофіліk= 4; нижче 1 × 109/л після 42-= 075;о дня після введення останньої дози у паціє= 085;тів без тривало = 11; нейтропеніo= 1; в анамнезі а= 073;о у яких відбулося відновленнn= 3; числа нейтрофіліk= 4; до 42-го дня) після лікування препаратом Мабтера® у комбінації зі схемою FC. Немає повідомленn= 0; про відмінностo= 0; стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялl= 6;ся про окремі випадки пізньої ней = 90;ропенії, що розвиваласn= 3; більше ніж через чотир = 80; тижні після останньої інфузії препарату Мабтера®. &= #1059; дослідженнo= 0; препарату я = 82; лікування першої ліні = 11; при хронічн = 86;му лімфолейкоk= 9;і у пацієнтів = 079;і стадією С за Бінетом [Binet] більша частота поб = 10;чних реакцій спостерігаl= 3;ася в групі ліку= 074;ання за схемою R-FC, ніж в групі лікування з = 72; схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженнo= 0; при рецидивуючl= 6;му/рефракте&#= 1088;ному хронічному лімфолейкоk= 9;і тромбоцитоl= 7;енія 3/4 ступеня спостерігаl= 3;ася у 11 % пацієнтів у групі лікування з = 72; схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів в групі FC.

У дослідженнn= 3;х препарату Мабтера® за участю пацієнтів з макроглобуl= 3;інемією Вальденстрk= 7;ма спостерігаl= 3;ося транзиторнk= 7; підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, щ= 086; може супроводжуk= 4;атися підвищенняl= 4; в’язкості крові та суп= 091;тніми симптомами. Транзиторнk= 7; зростання рівня IgM зазвичай поверталосn= 3; принаймні д = 86; початковогl= 6; рівня протягом 4 місяців.

Побічні реk= 2;кції з боку серцево-суд = 80;нної системи

Пов&= #1110;домлялося про реакції = 079; боку серцево-суд = 80;нної системи під час клінічних досліджень монотерапіo= 1; препаратом Мабтера® &#= 1091; 18,8 % пацієнтів, при цьому найчастіше = 74; повідомленl= 5;ях йшлося про явища артеріальнl= 6;ї гіпотензії та артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Під час інфузій повідомлялl= 6;ся про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуно = 95;кова тахікардія) та стенокардіo= 1;. На фоні підт= 088;имуючого лікування частота роз = 83;адів з боку серця 3/4 ступеня бул = 72; порівнянноn= 2; у пацієнтів, які отримували препарат Ма = 73;тера®, та в групі спостережеl= 5;ня. Про явища з боку серця повідомлялl= 6;ся як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночl= 2;ову недостатніl= 9;ть, ішемію міокарда) у 3 % пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, порівняно з частотою < 1 % = 74; групі спостережеl= 5;ня. У дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я препарату Мабтера® &#= 1091; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю частота сер = 94;евої аритмії 3-го та 4-го ступенів, переважно н = 72;дшлуночков&#= 1086;ї аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/т = 88;іпотіння передсердь, була вищою в групі лікування з = 72; схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9 %) порівняно з групою ліку = 74;ання за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5 %). Ці аритмії розвивалисn= 3; або під час інфузії препарату Мабтера®, або асоціювалиl= 9;я із провокую = 95;ими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворюванl= 5;я дихальної т = 72; серцево-суд = 80;нної систем. Відмінностk= 7;й між групами лікування з = 72; схемами R-CHOP та CHOP щодо частот = 80; явищ з боку серця 3-го і 4-гl= 6; ступенів, в тому числі серцевої недостатноl= 9;ті, захворюванn= 0; міокарда та проявів іше = 84;ічної хвороби серця, не спостерігаl= 3;ося. При хронічному = 83;імфолейкоз&#= 1110; загальна частота розладів з б= 086;ку серця 3-го чи 4-k= 5;о ступенів була низько = 02; як у дослідженнo= 0; препарату я = 82; лікування першої ліні = 11; (4 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнo= 0; при рецидивуючl= 6;му/рефракте&#= 1088;ному захворюванl= 5;і (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC).

Органи дихання

Пов&= #1110;домлялося про випадки інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень, деяк= 110; з летальним = 085;аслідком.

Неврологіч= ;ні порушення<= /span>

Під час лікуван = 85;я (початкова фаза лікування в складі тера = 87;ії за схемою R-CHOP н= 077; більше 8 цикл&#= 1110;в) у чотирьох пацієнтів (2 %), які отримували лікування з = 72; схемою  R-CHOP, усі k= 9; факторами ризику для серцево-суд = 80;нної системи, на фоні першог = 86; циклу лікування розвинулисn= 3; гострі розлади мозкового кровообігу = 90;ромбоембол&#= 1110;чного генезу. Відмінностk= 7;й між групами лікування щодо частот = 80; інших тромбоембоl= 3;ічних явищ не було. Для порівняння, = 091; трьох пацієнтів (1,5 %) = 074; групі лікування з = 72; схемою СНОР спостерігаl= 3;ися церебровасl= 2;улярні явища, що розвинулисn= 3; під час періоду подальшого спостережеl= 5;ня. При хронічному лімфолейкоk= 9;і загальна частота розладів з боку нервов = 86;ї системи 3-го чи 4-го ступенів була низько = 02; як в дослідженнo= 0; першої ліні = 11; (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнn= 3;х рецидивуючl= 6;го/рефракте&#= 1088;ного захворюванl= 5;я (3 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC).

Пов&= #1110;домлялося про синдром = 079;воротної задньої енцефалопаm= 0;ії/синдром зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію т = 72; зміни психічного стану, що супроводжуk= 4;алися або не супроводжуk= 4;алися артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Діагноз синдрому зв = 86;ротної задньої енцефалопаm= 0;ії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії потребує пі = 76;твердження за допомого = 02; томографії головного мозку. У випа&#= 1076;ках, про які повідомлялl= 6;сь, відзначалиl= 9;я визначені фактори ризику розвитку синдрому зв = 86;ротної задньої енцефалопаm= 0;ії/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії, в тому числі основне захворюванl= 5;я пацієнта, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, імуносупреl= 9;ивна терапія та/або хіміотерапo= 0;я.

Розлади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримув = 72;ли препарат Мабтера® для лікування неходжкінсn= 0;кої лімфоми, спо= 089;терігалася перфорація шлунково-ки = 96;кового тракту, інод= 110; летальна. У більшості таких випад = 82;ів препарат Мабтера® призначавсn= 3; разом з хіміотерапo= 0;єю.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнn= 3;х підтримуючl= 6;го лікування препаратом Мабтера® при рецидивуючo= 0;й/рефрактер&#= 1085;ій фолікулярнo= 0;й лімфомі медіана рівня IgG знаходиласn= 3; нижче нижньої меж = 10; нормальногl= 6; значення (НМН) (< 7 г/л) після індукційноk= 5;о лікування я = 82; в групі спостережеl= 5;ня, так і в групі лікування п = 88;епаратом Мабтера®. &= #1059; групі спостережеl= 5;ня медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення ви = 97;е НМН, але залишалася незміненою = 74; групі лікування препаратом Мабтера®. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60 % у групі прийому препарату Мабтера® впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостережеl= 5;ня відзначено її зменшенн = 03; (36 % після 2 років).

Неk= 4;елике число випадків гіпогаммагl= 3;обулінемії (спонтанних = 110; описаних в літературнl= 0;х джерелах) спостерігаl= 3;ося у дітей, які отримували лікування препаратом Мабтера®, що &#= 1074; деяких випадках були тяжким = 80; і потребува = 83;и тривалої замісної терапії імуноглобуl= 3;іном. Наслідки тривалого виснаження = 42;-клітин у дітей невідомі.

i= 6;еакції з боку шкіри

Дуk= 8;е рідко повідомлялl= 6;ся про випадки токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (синдром Лай= 108;лла) і синдрому С= 090;івенса – Джонсона, деякі з них мали летальний наслідок.

Субпопуляц= ;ії пацієнтів (м= 086;нотерапія препаратом = 52;абтера®)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): час= ;тота побічних реакцій усі = 93; ступенів тя = 78;кості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< = 65 років).

Високе пухлинне навантаженl= 5;я

У пацієнтів з = 074;исоким пухлинним навантаженl= 5;ям частота побічних реакцій 3/4 ступеня бул = 72; вищою порівняно з такою у пацієнтів без високог = 86; пухлинного навантаженl= 5;я (25,6 % проти 15,4 %). Частота побічних реакцій усі = 93; ступенів бу = 83;а подібною в обох групах пацієнтів.=

Повторне лo= 0;кування

Кіл&= #1100;кість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковимl= 0; курсами прийому препарату М = 72;бтера®, була близькою до кількості пацієнтів, які повідом = 80;ли про побічні реакції під час первинн = 86;го лікування (побічні реа= 082;ції усіх ступенів та 3/4 ступеня).

Субпопуляц= ;ії пацієнтів (к= 086;мбінована терапія препаратом Мабтера®)

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Час&= #1090;ота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи при раніше не лі= 082;ованому або рецидивуючl= 6;му/рефракте&#= 1088;ному хронічному лімфолейкоk= 9;і була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з = 084;олодшими пацієнтами (<= ; 65 років).

Досвід застосуванl= 5;я дітям із ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ

Резюме профілю безпеки

Баг&= #1072;тоцентрове відкрите рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; хіміотерапo= 0;ї LMB (Lymphome Malin B) з або без застосуванl= 5;я препарату Мабтера® було проведено з = 72; участю діте = 81; (віком ≥ 6 місяців ̵= 1; < 18 років) із раніше не лі= 082;ованою поширеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ.

Заг&= #1072;лом 309 дітей отримували препарат Мабтера® та були включені в популяційнl= 0;й аналіз безпеки. Діти, рандом= 110;зовані у групу хіміотерапo= 0;ї LMB із препарат= ом Мабтера® або включені в частину дослідженнn= 3; з однією групою, отримували препарат Мабтера® у дозі 375 мг/м2 площі поверхні тіла та отримали сумарно шіс = 90;ь внутрішньоk= 4;енних інфузій препарату Мабтера® (по дві в кожному з двох індукційниm= 3; курсів та по одній у кожному з двох консолідацo= 0;йних курсів за схемою LMB).

Про&= #1092;іль безпеки препарату Мабтера® у дітей (віком ≥ 6 міс&#= 1103;ців – < 18 років) із раніше не лі= 082;ованою поширеною CD20-п= ;озитивною ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ загалом за типом, характером та тяжкістю = 079;бігався із відомим профілем безпеки у дорослих па = 94;ієнтів із неходжкі = 85;ською лімфомою та = 093;ронічним лімфолейкоk= 9;ом. Додавання препарату Мабтера® до хіміотерапo= 0;ї призвело до зростання р = 80;зику деяких поді = 81;, у тому числі інфекцій (включаючи сепсис), порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям тільки хіміотерапo= 0;ї.

= 052;абтера® у терапії ревматоїднl= 6;го артриту

Загk= 2;льний профіль безпеки препарату Мабтера® при ревматоїднl= 6;му артриті виз = 85;ачений на основі даних клінічних д = 86;сліджень, а також дани= 093; післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня.

Прl= 6;філь безпеки препарату Мабтер&= #1072;® у пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом середнього = 10; тяжкого ступеня підсумованl= 6; в наведеном = 91; нижче розділі. В кл&#= 1110;нічних дослідженнn= 3;х понад 3100 пацієнтів о = 90;римали принаймні один курс лікування і за ними вело= 089;я спостережеl= 5;ня впродовж періоду три = 74;алістю від 6 місяців до понад 5 років; прибл= 080;зно 2400 пацієнтів отримали дв = 72; або більше курси лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів. Інформація = 79; безпеки, зібрана в ході постреєстрk= 2;ційного спостережеl= 5;ня, відображає очікуваний = 87;рофіль небажаних реакцій, що спостерігаk= 4;ся у клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я препарату Мабтер&= #1072;® (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).<= /p>

Доk= 6;атково до метотрексаm= 0;у (10–25 мг/тижденn= 0;) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг препарату Мабтер&= #1072;®, розділені двотижневиl= 4; інтервалом. Інфузії препарату Мабтер&= #1072;® проводили після внутрішньоk= 4;енної інфузії 100 мг метилпреднo= 0;золону; пацієнти також приймали пр = 77;днізон всередину п = 88;отягом 15 днів. Для опису частоти поб = 10;чних реакцій використовm= 1;ють такі категорії: дуже часті (≥&n= bsp;1/10), часті (≥ 1/100 і < 1= /10), нечасті (≥ 1/1000 = 10; < 1/100), поодинок&= #1110; (≥ 1/10000 і < 1/1000), рідl= 2;існі (< 1/10 000). У кожній груп = 10; частоти побічні реакції нав = 86;дяться у порядку зменшення серйозностo= 0;.<= /p>

Найk= 3;ільш частими поб = 10;чними реакціями, щ= 086; виникали через прийо = 84; препарату Мабтера®, були інфузійні реакції. Загальна частота інф = 91;зійних реакцій у клінічних дослідженнn= 3;х становила 23 % п= ;ід час першої інфузії і зменшувалаl= 9;я при наступн = 80;х інфузіях. Серйозні ін = 92;узійні реакції бул = 80; непоширениl= 4;и (0,5 % пацієнтів) = 110; спостерігаl= 3;ися переважно під час початковогl= 6; курсу лікув = 72;ння. Окрім побіч = 85;их реакцій, що с&#= 1087;остерігали= ся в клінічних дослідженнn= 3;х ритуксимабm= 1; при лікуван = 85;і ревматоїднl= 6;го артриту, в ході післяр = 77;єстраційно&#= 1075;о спостережеl= 5;ня повідомлялl= 6;ся про прогресуючm= 1; мультифока&#= 1083;ьну лейкоенцефk= 2;лопатію (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я») та реакцію п= 086; типу сироватковl= 6;ї хвороби.

g= 0;нфекції та інвазії: дуk= 8;е часті – інфекції верхніх дихальних ш = 83;яхів, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів; част= і – бронхіт, синусит, гастроентеl= 8;ит, дерматофіт= ;ія стоп; рідкісн&= #1110; – прогресу= ;юча мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія, реактиваціn= 3; гепатиту В.

i= 5;орушення з боку крові та лімфатичноo= 1; системи: час = 90;і – нейтропеніn= 3;1; поодинокі – п= ;ізня нейтропеніn= 3;2; рідкісні – р= ;еакція по типу сироватковl= 6;ї хвороби.

i= 0;ардіальні порушення: поl= 6;динокі = 211; стенокардіn= 3;, фібриляція передсердь, серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міокарда; рі= дкісні – тріпотінн = 03; передсердь.

i= 5;орушення з боку імунної системи/ заг= 072;льні розлади та реа = 82;ції у місці введення: дуk= 8;е часті – інфу= зійні реакції3 (артеріальн = 72; гіпертензіn= 3;, нудота, висипання, гіпертерміn= 3;, свербіж, кропив’янкk= 2;, подразненнn= 3; слизової оболонки горла, гаряч= 110; припливи, артеріальнk= 2; гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваніl= 9;ть, біль у ротовій порожнині т = 72; глотці, периферичнl= 0;й набряк, еритема); неч= ;асті – інфузійні реакції3 (генералізо = 74;аний набряк, бронхоспазl= 4;, хрипи, набря= 082; гортані, ангіоневроm= 0;ичний набряк, генералізоk= 4;аний свербіж, анафілаксіn= 3;, анафілакто&= #1111;дна реакція).

i= 5;орушення обміну речовин, метаболізмm= 1;: ча= сті – гіперхолесm= 0;еринемія.

i= 3;еврологічн= 110; порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal'>: ду= же часті – головний біль; часті – парестезія, мігрень, запаморочеl= 5;ня, ішіас.

h= 7;міни з боку шкіри і підшкірно = 11; клітковини: часті – ало= ;пеція; рідкісні – син= дром Стівенса – Д= 078;онсона5, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла).

Психічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal;mso-bidi-font-style:= italic'>: часті – депресія, тривожністn= 0;.

j= 4;лунково-киш&#= 1082;ові порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal'>: ча= сті – диспе= 087;сія, діарея, гастроезофk= 2;геальний рефлюкс, утворення виразок у ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.

Порушення k= 9; боку опорно-рухо = 74;ої системи та сполучної тканини: <= u>часті – артралгія/ &#= 1084;’язово-скел= ;етний біль, остеоартриm= 0;, бурсит.

Обст&= #1077;ження: дуже часті – зниження рівня IgM4; чаl= 9;ті – зни= ;ження рівня IgG4.

1<= /span>Частота категорії розрахованk= 2; на основі лабораторнl= 0;х даних, зібра= 085;их у рамках рутинного лабораторнl= 6;го моніторингm= 1; в клінічних дослідженнn= 3;х.

2<= /span>Частота категорії взята з післяреєстl= 8;аційних даних.

3<= /span>Реакції, що спостері = 75;алися під час або протягом 24 годин після інфузії. Так= 086;ж див. нижче «І&#= 1085;фузійні реакції». Пов’язані з інфузією реакції мож = 91;ть виникати в результаті гіперчутлиk= 4;ості та/або через механізм ді = 11; препарату.=

4<= /span>Включаючи спостережеl= 5;ня, зібрані під час рутинного лабораторнl= 6;го моніторингm= 1;.

5<= /span>У тому числі л= 077;тальні випадки.

Багаторазо= ;ві курси лікування<= /span>

Мно&= #1078;инні курси лікування асоціюютьсn= 3; з профілем побічних реакцій, близьким до того, що спостерігаk= 4;ся після першого курсу лікув = 72;ння. Частота усі = 93; побічних реакцій піс = 83;я першого курсу лікування препаратом = 52;абтера® була найвищою протягом перших 6 місяців і потім зменшувалаl= 9;я. Найчастіше спостерігаl= 3;ися інфузійні реакції (найчастіше під час першого курсу лікув = 72;ння), загостреннn= 3; ревматоїднl= 6;го артриту та інфекції, пр= 080; цьому усі явища частіше вин = 80;кали протягом перших 6 місяців лікування.=

= 054;пис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

Най&= #1073;ільш частими побічними реакціями п = 10;сля введення препарату Мабтера® під час клінічних досліджень були інфузі = 81;ні реакції. Із 3189 пацієнтів, які отримували = 83;ікування препаратом Мабтера®, &= #1091; 1135 (36 %) розвинуласn= 3; принаймні одна інфузійна реакція, при цьому у 733 із 3189 (23 %) пацієнтів інфузійна реакція розвинуласn= 3; після першо = 11; інфузії першого курсу лікув = 72;ння препаратом Мабтера®. Частота інфузійних реакцій зменшуєтьсn= 3; під час наступних інфузій. У клінічних дослідженнn= 3;х серйозні інфузійні реакції вин = 80;кали менше ніж у 1 % (17 із 3189) пацієнтів. Н= 077; відзначалоl= 9;я інфузійних реакцій 4-го ступеня згідно з загальними токсикологo= 0;чними критеріями (СТС) та випадків смерті у результаті інфузійних реакцій під час клінічних д = 86;сліджень. Кількість випадків 3-го ступеня за СТС та інфузійних реакцій, що призвели до відміни лікування, знижуваласn= 3; з курсами та, &= #1087;очинаючи з 3-го курсу, та= ;кі випадки виникали рі = 76;ко. Премедикацo= 0;я за допомого = 02; внутрішньоk= 4;енного введення глюкокортиl= 2;оїдів значно зменшувала частоту і тяжкість ін = 92;узійних реакцій (див. &= #1088;озділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я препарату Мабтера® повідомлял= ;ося про випадки тяжких інфузійних реакцій із л= 077;тальним наслідком.

У дослідженнo= 0; безпеки більш швидкого введення препарату М = 72;бтера® хворим на ревматоїднl= 0;й артрит (РА), пацієнтам і = 79; РА середнього або тяжкого ступеня в активній стадії, у яких не виникало серйозних інфузійних реакції протягом першої досл = 10;джуваної інфузії або впродовж 24 годин після неї, дозволя= 083;ося вводити препарат ш&#= 1083;яхом 2-годинної внутрішньоk= 4;енної інфузії. Пац= 110;єнти із наявніст = 02; в анамнезі серйозних і = 85;фузійних реакцій на біологічні препарати д = 83;я лікування Р = 40; виключалисn= 3; із дослідженнn= 3;. Частота, тип та тяжкість = 110;нфузійних реакцій узгоджувалl= 0;ся із отримани = 84;и раніше даними. Серйозних інфузійних реакцій не с= 087;остерігало&= #1089;ь.

Інфекції

Заг&= #1072;льна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнто-ро = 82;ів у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування препаратом Мабтера®. Інфекції були переважно легкими та помірними з = 72; тяжкістю і включали, головним чином, інфекції верхніх дихальних шляхів та ін= 092;екції сечовивіднl= 0;х шляхів. Частота інф = 77;кцій, що були серйозними або вимагал = 80; внутрішньоk= 4;енного введення антибіотикo= 0;в, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-ро = 82;ів. Суттєвого зростання частоти серйозних і = 85;фекцій після багаторазоk= 4;их курсів ліку = 74;ання препаратом Мабтера® не спостерігаl= 3;ося. Про інфекці = 11; нижніх диха = 83;ьних шляхів (у тому числі пневмонію) повідомлялl= 6;ся під час клінічних д = 86;сліджень із подібною частотою у г= 088;упах лікування препаратом Мабтера® та контрольниm= 3; групах.

Зар&= #1077;єстровано випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії з летальним = 085;аслідком після застосуванl= 5;я препарату М = 72;бтера® для лікування аутоімунниm= 3; захворюванn= 0; (ревматоїдн = 80;й артрит та аутоімунні = 79;ахворюванн&#= 1103;, що не є зареєстровk= 2;ними показаннямl= 0; для застосуванl= 5;я препарату, в тому числі системний червоний вовчак та ва= 089;куліт).

Зар&= #1077;єстровано випадки реа = 82;тивації гепатиту В у пацієнтів з неходжкінсn= 0;кою лімфомою, як= 110; отримували ритуксимаб = 91; комбінації = 79; цитотоксичl= 5;ою хіміотерапo= 0;єю. Також повідомлялl= 6;ся про окремі випадки реактиваціo= 1; інфекції, сп= 088;ичиненої вірусним гепатитом В, у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували = 83;ікування препаратом Мабтера® (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Явища з бок = 91; серцево-суд = 80;нної системи

Про серйозні явища з боку серцево-суд = 80;нної системи повідомлялl= 6;ся з частотою 1,3 на         =   100 пацієнто-ро = 82;ів у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування препаратом Мабтера®, порівняно і = 79; 1,3 на 100 пацієнто-ро = 82;ів у пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, в яких розвинулисn= 3; явища з боку серцево-суд = 80;нної системи (усі або серйозні), впродовж ба = 75;аторазових курсів лікування н = 77; спостерігаl= 3;ося.

= 053;еврологічн&= #1110; явища

Отр&= #1080;мано повідомленl= 5;я про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії (СЗЗЕ)/ синдро&= #1084;у зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ). Ознаки та симптоми охоплювали порушення зору, головн= 080;й біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензіn= 8;ю або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердитl= 0; за допомого = 02; обстеження головного мозку метод = 72;ми візуалізацo= 0;ї. У зареєстровk= 2;них випадках були наявні визнані фактори ризику розв = 80;тку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня пат = 86;логія, гіпертензіn= 3;, імуносупреl= 9;ивна терапія та/а= 073;о хіміотерапo= 0;я.

Нейтропе= ;нія

Прl= 0; застосуванl= 5;і препарату Мабтера® повідомлялl= 6;ся про випадки нейтропеніo= 1;, більшість з яких була тр= 072;нзиторного і легкого аб= 086; помірного с = 90;упеня тяжкості. Не= 081;тропенія може спостерігаm= 0;ися через декіл = 00;ка місяців після застосуванl= 5;я препарату Мабтера® (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).<= /p>

В плацебо-кон = 90;рольованих періодах клінічних досліджень = 91; 0,94 % (13/1382) пацієнтів, які отримували лікування р = 80;туксимабом, і у 0,27 % (2/731) пацієн&#= 1090;ів групи плацебо розвинуласn= 0; тяжка нейтропеніn= 3;.

Прl= 6; нейтропеніm= 5;ні явища, включаючи тяжку пізню нейтропеніn= 2; і персистуючm= 1; нейтропеніn= 2;, рідко повідомлялl= 6;ся під час післ= 103;реєстрацій&= #1085;ого застосуванl= 5;я. Деякі з цих явищ асоціювалиl= 9;я з летальним = 80; інфекціями.

Реакції k= 9; боку шкіри т= 072; підшкірної клітковини=

Дуk= 8;е рідко повідомлялl= 6;ся про випадки токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (синдром Лай= 108;лла) і синдрому С= 090;івенса – Джонсона, деякі з них м&#= 1072;ли летальний наслідок.

h= 2;ідхилення лабораторнl= 0;х показників від норми=

Гіl= 7;огаммаглоб= 091;лінемія (рівень IgG або Ig= 052; нижче нижнь = 86;ї межі норми) спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували лікування препаратом Мабтера®. Не спостерігаl= 3;ося підвищення загальної ч = 72;стоти інфекцій аб = 86; серйозних інфекцій пі = 89;ля зниження рівня IgG або IgМ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).<= /p>

Неk= 4;елике число випадків гіпогаммагl= 3;обулінемії (спонтанних = 110; описаних в літературнl= 0;х джерелах) спостерігаl= 3;ося у дітей, які отримували лікування препаратом Мабтера®, ін= 086;ді такі випадк = 80; були тяжким = 80; і потребувалl= 0; тривалої замісної терапії імуноглобуl= 3;іном. Наслідки тривалого виснаження = 42;-клітин у дітей невідомі.

Мабтера® при терапії грk= 2;нулематозу з поліангіїтl= 6;м (ГПА) і мікроскопіm= 5;ного поліангіїтm= 1; (МПА)

У дослідженнo= 0; 1 ГПА/МПА 99 дорослих пацієнтів отримували лікування препаратом Мабтера® (375 мг/м2 оди&#= 1085; раз на тиждень протягом 4 тижнів) та глюкокортиl= 2;оїдами для індукці = 11; ремісії ГПА = 090;а МПА. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal'>Ниk= 8;че вказано поб = 10;чні реакції, які спостерігаl= 3;ися протягом 6 місяців у ≥ 5 % пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, і з більшою частотою, ні= 078; в групі порівняння, = 074; пілотному клінічному дослідженнo= 0;.

Розлади з боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи: тромбоци= ;топенія (7 %).

Розлади k= 9; боку шлунково-ки = 96;кового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), запор (5 %).

Загальні розлади та реакції в місці введе = 85;ня препарату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-weight:normal'>: периферичнl= 0;й набряк (16 %).

Розлади k= 9; боку імунно = 11; системи: синдром вивільненнn= 3; цитокінів (5 %).=

Інфекції та інвазії= : інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оперізуючиl= 1; лишай        (5 %), назофарингo= 0;т (5 %).

Обстежен= ;ня: зниження рівня гемоглобінm= 1; (6 %).

Розлади обміну речовин та харчування: гіперкалієl= 4;ія (5 %).

Розлади k= 9; боку опорно-рухо = 74;ої системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (1= 0 %), слабкість у м’язах (5 %), біл = 00; у м’язах та кістках (5 %), бі = 83;ь у кінцівках (5 = %).

Розлади k= 9; боку нервової системи: запаморочеl= 5;ня (10 %), тремор (10 %).

Психічні розлади: безсоння (14 %).=

Розлади k= 9; боку органі = 74; дихання, грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я: &#= 1082;ашель (12 %), задишка         =   (11 %), носова кровотеча (11 %), закладенісm= 0;ь носа (6 %).=

Розлади k= 9; боку шкіри т= 072; підшкірної клітковини: акl= 5;е (7 %).

Судинні розлади: арте&= #1088;іальна гіпертензіn= 3; (12 %), припливи (5 %).

&#= 1054;кремі побічні реакції=

g= 0;нфузійні реакції

У дослідженнo= 0; 1 ГПА/МПА (дослідженн = 03; індукції ремісії у дорослих) ін= 092;узійні реакції визначалис= 103; як будь-яке побічне явище, яке ро&#= 1079;винулося протягом 24 годин інфузії і вв= 072;жалося дослідникоl= 4; як пов’язан = 77; з інфузією у &#= 1074;ибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування п = 88;епаратом Мабтера® і у 12= % з них розвин= 091;лась щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції бул = 80; 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбіль= 096; поширені інфузійні реакції включали синдром вив = 10;льнення цитокінів, припливи, подразненнn= 3; в горлі і тремор. = 052;абтера® застосовувk= 2;лася у комбінаці = 11; з внутрішньоk= 4;енними глюкокортиl= 2;оїдами, які можуть зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.

Інфекції= ;

У дослідженнo= 0; 1 ГПА/МПА загальна частота інф = 77;кцій становила приблизно 237 на 100 пацієнто= -років (95 % ДІ 197–285) станом на первинну кі = 85;цеву точку 6 місяців. Інфекції були переважно легкого або = 087;омірного ступеня тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючоk= 5;о герпесу і інфекцій сечовивіднl= 0;х шляхів. Частота сер = 81;озних інфекцій становила приблизно 25 н&= #1072; 100 пацієнто-ро= ків. Найбільш частою серй = 86;зною інфекцією в групі лікування п = 88;епаратом Мабтера® була пневмонія (4 %).

h= 7;лоякісні новоутвореl= 5;ня

У дослідженнo= 0; 1 ГПА/МПА частота злоякісних новоутвореl= 5;ь у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера® у клініm= 5;ному дослідженнo= 0; ГПА та МПА, ста&= #1085;овила 2 на         =   100 пацієнто-ро = 82;ів на загальну для всіх пац= 110;єнтів дату закриття дослідженнn= 3; (коли закінч= 080;вся період спостережеl= 5;ня для останнь = 86;го пацієнта). За ст= ;андартизов = 72;ним коефіцієнтl= 6;м частоти, частота злоякісних новоутвореl= 5;ь була подібною до такої у паці= 108;нтів з васкуліто = 84;, що асоціювавсn= 3; з антинейтр = 86;фільними цитоплазмаm= 0;ичними антитілами.

Побічні реакції з боку серцев = 86;-судинної системи

У дослідженнo= 0; 1 ГПА/МПА явищ= 072; з боку серця виникали з частотою приблизно 273 на        =       100 пацієнто-ро = 82;ів (95 % ДІ 149–470) ста= 085;ом на первинну кінцеву точку 6 місяців. Частота серйозних кардіальниm= 3; явищ станов = 80;ла 2,1 на 100 пацієнт= 086;-років (95 % довірчий інтервал    3–15). Найчастіше повідомлялl= 6;ся про тахікардію (4 %) і фібриляці = 02; передсердь (3 %= ) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 053;еврологічн&= #1110; явища

Отримано повідомленl= 5;я про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії (СЗЗЕ)/ синдро&= #1084;у зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ) при аутоімунниm= 3; захворюванl= 5;ях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний бі = 83;ь, судоми та зміну психічного стану із гіпертензіn= 8;ю або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно п = 10;дтвердити за допомого = 02; обстеження головного мозку методами візуалізацo= 0;ї. У зареєстро = 74;аних випадках були наявні визнані фак = 90;ори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензіn= 3;, імуносупреl= 9;ивна терапія та/або хіміотерапo= 0;я.

Реактива= ;ція гепатиту В=

Піk= 6; час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я препарату Мабтера® у пацієнтів з = 075;ранулемато&= #1079;ом з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чним поліангіїтl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки реактиваціo= 1; гепатиту В, які інколи були леталь = 85;ими.

Гіпогамм= ;аглобуліне = 84;ія

Гіпогам= ;маглобулін = 77;мія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої меж = 10; норми) спостер = 10;галася у пацієнтів = 079; гранулематl= 6;зом з поліангії = 90;ом і мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м, які отримували лікування препаратом Мабтера®. i= 9; дослідженнo= 0; 1 ГПА/МПА на місяці 6 у групі препарату Мабтера® у 27 %, 58 % та 51 % пацієнтів і = 79; нормальнимl= 0; рівнями імуноглобуl= 3;інів на початковомm= 1; рівні були низькі рівн = 10; IgA, IgG та IgM відповідно, = 087;орівняно з 25 %, 50 % та 46 % у групі циклофосфаl= 4;іду. У пацієнтів = 079; низьким рівнем IgA, IgG або I= gM не спостері = 75;алося збільшення частоти загальних інфекцій аб = 86; серйозних інфекцій.=

Нейтропені= я

У дослідженнo= 0; 1 ГПА/МПА у 24 % пацієнтів у групі препарату Мабтера® (один к&#= 1091;рс) та у 23 % пацієнтів у групі циклофосфаl= 4;іду розвиваласn= 3; нейтропеніn= 3; 3 або більш ви= 089;окого ступеня за критеріями CTC.= Нейтропеніn= 3; не асоціювалаl= 9;я із відзначе = 85;им збільшенняl= 4; частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, я= 082;і отримували препарат = 052;абтера®. Вплив багаторазоk= 4;их курсів лікування п = 88;епаратом Мабтера® на розвиток нейтропеніo= 1; не вивчався = 074; клінічних д = 86;слідженнях у пацієнтів = 079; гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м і мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м. <= o:p>

Реакції k= 9; боку шкіри т= 072; підшкірних тканин

Дуk= 8;е рідко повідомлялl= 6;ся про випадки токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Ст = 10;венса – Джонсона, деякі з них м&#= 1072;ли летальний н = 72;слідок.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурo= 0; від 2 до 8 °С в зовнішній картонній упаковці з метою захис = 90;у від світла. Зберігати у неk= 6;оступному для дітей місці.

 =

Упаковl= 2;а. Флакони по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл № 1 в картонній к = 86;робці.

 

Катег = 86;рія відпуску. За рецептом.

 

Виробн = 80;к.

Ф.Хоффма&#= 1085;н-Ля Рош Лтд

Рош Діагностикl= 9; ГмбХ

 

Місцез&= #1085;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Вурмісв= 077;г, 4303 Кайсераугсm= 0;, Швейцарія<= /span>

Сандхоф= 077;рштрассе 116, 68305 Маннхайм, Німеччина<= /span>

------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADmykAAAgAjgAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCYwQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8/8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgowBF4AAQAEAAAAAAAa A2IEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//AwAAAB4ABwAAABYE MwThAiQE2wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgowBNsCAQAEANsCJAThAjMEMQAHAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgowBOICAQAEANsCJAThAjMEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQzBOEC JATbAgQAAAAnAf//BAAAACcB//8cAAAA+wLw/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9t YW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAhoAAAAyCkcAbAEKAAQAAAAAABoDYgSyzdHS0NPK1rLfBgAMAAsACgAJAAwADAAMAAYADAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKRwDSAQEABAAAAAAAGgNiBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKWQDxAAEABAAAAAAAGgNiBOQACAAFAAAACQIAAAACDgAAADIKWQD5AAIABAAA AAAAGgNiBOv/CQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpZAAsBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAEAAUAAAAJAgAA AAIaAAAAMgpZAA8BCgAEAAAAAAAaA2IE7OXk6Pft7uPuIAsACAAIAAkACQAJAAgABwAIAAQABQAA AAkCAAAAAh0AAAAyClkAYAEMAAQAAAAAABoDYgTn4PHy7vHz4uDt7f8GAAgABwAIAAgABwAIAAkA CAAJAAkACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKWQDAAQEABAAAAAAAGgNiBCAABAAFAAAACQIAAAACIwAA ADIKWQDEARAABAAAAAAAGgNiBOuz6uDw8fzq7uPuIOfg8e4JAAQACQAIAAgABwAIAAkACAAHAAgA BwAGAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgpZAD0CAgAEAAAAAAAaA2IE4fMIAAgABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyClkATQIBAAQAAAAAABoDYgQgAAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvX/AAAAAAAAvAIAAADM BEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAt AQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0B AQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKawB0AQcABAAAAAAAGgNiBMzAwdLF0MAAEAALAAsACgAKAAkACwAE AAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKZADCAQEABAAAAAAAGgNiBK4A CAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKawDKAQEABAAAAAAAGgNi BCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAAC GQAAADIKfgBoAQkABAAAAAAAGgNiBChNQUJUSEVSQQAFABAACwALAAoADAAKAAwACwAEAAAALQEC AAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdwDKAQEABAAAAAAAGgNiBK4ACAAEAAAA LQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKfgDSAQEABAAAAAAAGgNiBCkABQAF AAAACQIAAAACDQAAADIKfgDXAQEABAAAAAAAGgNiBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKkABeAAEABAAAAAAAGgNiBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8 AgEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BAAAAC0BAwAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgqj AF4ABQAEAAAAAAAaA2IE0err4OQACwAIAAgACAAIAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgqjAIkAAQAEAAAAAAAaA2IEOgAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqjAI4AAQAE AAAAAAAaA2IEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcg Um9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEABwAAAD7AvD/AAAA AAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBQAEAAAA LQEFAAQAAAAtAQUABAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACIwAA ADIKtQBeABAABAAAAAAAGgNiBOSz/vfgIPDl9+7i6O3gOiAIAAQACwAIAAgABAAIAAcACAAIAAcA CAAIAAgABQAEAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgq1ANAACwAE AAAAAAAaA2IE8Ojy8+rx6Ozg4TsACAAJAAcABwAHAAcACQAKAAcACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA Mgq1ACMBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIvAAAAMgrI AF4AGAAEAAAAAAAaA2IEMSDs6yDv8OXv4PDg8vMg7LPx8ujy/CAxCAAEAAoACAAEAAkACAAHAAkA BwAIAAcABwAHAAQACgADAAcABwAJAAcABwAEAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgABwEBAAQAAAAA ABoDYgQwAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgADwEBAAQAAAAAABoDYgQgAAQABQAAAAkCAAAAAg4A AAAyCsgAEwECAAQAAAAAABoDYgTs4woABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKyAAjAQEABAAAAAAAGgNi BCAABAAFAAAACQIAAAACHAAAADIKyAAnAQsABAAAAAAAGgNiBPDo8vPq8ejs4OHzAAgACQAHAAcA BwAHAAkACgAHAAgABwAFAAAACQIAAAACHAAAADIKyAB9AQsABAAAAAAAGgNiBDsgMSD06+Dq7u0g AAQABAAIAAQACQAIAAcABwAIAAkABAAFAAAACQIAAAACFwAAADIKyADFAQgABAAAAAAAGgNiBCgx MCDs4ykgBQAIAAgABAAKAAYABQAEAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgrIAPcBDgAEAAAAAAAaA2IE7LPx 8ujy/CAxMDAg7OMKAAMABwAHAAkABwAHAAQACAAIAAgABAAKAAYABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgA WQIBAAQAAAAAABoDYgQgAAQABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCsgAXQILAAQAAAAAABoDYgTw6PLz6vHo 7ODh8wAIAAkABwAHAAcABwAJAAoABwAIAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgAswIBAAQAAAAAABoD YgQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsgAtwIBAAQAAAAAABoDYgQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAe AAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgrcAF4ACQAEAAAA AAAaA2IEMSD06+Dq7u0gAAgABAAJAAgABwAHAAgACQAEAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgrcAJ4ACAAE AAAAAAAaA2IEKDUwIOzjKSAFAAgACAAEAAoABgAFAAQABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCtwA0AAOAAQA AAAAABoDYgTss/Hy6PL8IDUwMCDs4woAAwAHAAcACQAHAAcABAAIAAgACAAEAAoABgAFAAAACQIA AAACDQAAADIK3AAyAQEABAAAAAAAGgNiBCAABAAFAAAACQIAAAACHAAAADIK3AA2AQsABAAAAAAA GgNiBPDo8vPq8ejs4OHzAAgACQAHAAcABwAHAAkACgAHAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3ACM AQEABAAAAAAAGgNiBDsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3ACQAQEABAAAAAAAGgNiBCAABwAFAAAA CQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYgQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEF AAQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCu8AXgAUAAQA AAAAABoDYgTk7u/u7LPm7bMg8OX37uLo7eg6IAgACAAIAAgACgAEAA8ACAAEAAMACAAHAAgACAAH AAgACAAIAAUABAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACHwAAADIK7wDxAA0A BAAAAAAAGgNiBO3g8vCz/iD26PLw4PIACQAHAAcACAADAAwABAAJAAkABwAIAAcABwAFAAAACQIA AAACDQAAADIK7wBSAQEABAAAAAAAGgNiBCwABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7wBWAQEABAAAAAAA GgNiBCAABAAFAAAACQIAAAACFwAAADIK7wBaAQgABAAAAAAAGgNiBOTo47Pk8ODyCAAJAAYAAwAI AAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrvAJIBAQAEAAAAAAAaA2IEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrvAJYBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgrvAJoBDQAEAAAAAAAaA2IE7+7r s/Hu8OHg8iA4MAAJAAgACAADAAcACAAIAAgABwAHAAQACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrvAPcB AQAEAAAAAAAaA2IEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrvAPsBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAEAAUAAAAJ AgAAAAIRAAAAMgrvAP8BBAAEAAAAAAAaA2IE7eDy8AkABwAHAAgABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCu8A HgIJAAQAAAAAABoDYgSz/iD16+7w6OQAAwAMAAQABwAIAAgACAAJAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy Cu8AYQIBAAQAAAAAABoDYgQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu8AZQIBAAQAAAAAABoDYgQgAAQA BQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCu8AaQILAAQAAAAAABoDYgTi7uTgIOTr/yCz7QAIAAgACAAHAAQACAAI AAcABAADAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu8AswIBAAQAAAAAABoDYgSSAAUABQAAAAkCAAAAAhMA AAAyCu8AuAIFAAQAAAAAABoDYgS66vaz6QAHAAcACQADAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu8A2wIB AAQAAAAAABoDYgQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu8A3wIBAAQAAAAAABoDYgQgAAQABQAAAAkC AAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJPAAAAMgoC AV4ALQAEAAAAAAAaA2IE6ujx6+7y4CD16+7w6PHy7uLu5O3l4uAg4OHuIO3g8vCz/iDjs+Tw7urx 6OQgAAcACQAHAAgACAAHAAcABAAHAAgACAAIAAkABwAHAAgACAAIAAgACQAHAAgABwAEAAcACAAI AAQACQAHAAcACAADAAwABAAGAAMACAAIAAgABwAHAAkACAAEAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgoCAaEB CwAEAAAAAAAaA2IEKOTuIPDNIDYsNSkABQAIAAgABAAIAAsABAAIAAQACAAFAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgoCAeoBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQA AAAnAf//BAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACEAAAADIKFAFe AAMABAAAAAAAGgNiBODh7gAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKFAF2AAEABAAAAAAAGgNiBCAA CAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYgQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BBQAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCicBXgANAAQAAAAAABoDYgTt4PLws/4g9ujy 8ODyAAkABwAHAAgAAwAMAAYACQAJAAcACAAHAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCicBwQABAAQAAAAA ABoDYgQsAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCicBxQABAAQAAAAAABoDYgQgAAYABQAAAAkCAAAAAhcA AAAyCicBywAIAAQAAAAAABoDYgTk6OOz5PDg8ggACQAGAAMACAAIAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKJwEDAQEABAAAAAAAGgNiBDsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKJwEHAQEABAAAAAAAGgNiBCAA BgAFAAAACQIAAAACLwAAADIKJwENARgABAAAAAAAGgNiBOro8evu8uAg6+js7u3t4CDh5efi7uTt 4AcACQAHAAgACAAHAAcABgAIAAkACgAIAAkACQAHAAYACAAHAAYACAAIAAgACQAHAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgonAccBAQAEAAAAAAAaA2IEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgonAcsBAQAEAAAAAAAa A2IEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgonAdEBDQAEAAAAAAAaA2IE7+7rs/Hu8OHg8iA4MAAJAAgA CAADAAcACAAIAAgABwAHAAUACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgonAS8CAQAEAAAAAAAaA2IEOwAE AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgonATMCAQAEAAAAAAAaA2IEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgonATgC DQAEAAAAAAAaA2IE7eDy8LP+IPXr7vDo5AAJAAcABwAIAAMADAAFAAcACAAIAAgACQAIAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgonAZsCAQAEAAAAAAAaA2IEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgonAZ8CAQAEAAAA AAAaA2IEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgonAaQCCQAEAAAAAAAaA2IE4u7k4CDk6/8gAAgACAAI AAcABQAIAAgABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACFwAAADIKOgFeAAgABAAAAAAAGgNiBLPtkrrq9rPpAwAJAAUABwAHAAkAAwAJ AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo6AZIAAQAEAAAAAAAaA2IEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo6AZYA AQAEAAAAAAAaA2IEIAAEAAUAAAAJAgAAAAJfAAAAMgo6AZoAOAAEAAAAAAAaA2IE6ujx6+7y4CD1 6+7w6PHy7uLu5O3l4uAg4OHuIO3g8vCz/iDjs+Tw7urx6OQgKOTuIPDNIDYsNSkHAAkABwAIAAgA BwAHAAQABwAIAAgACAAJAAcABwAIAAgACAAIAAkABwAIAAcABAAHAAgACAAEAAkABwAHAAgAAwAM AAQABgADAAgACAAIAAcABwAJAAgABAAFAAgACAAEAAgACwAEAAgABAAIAAUABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCjoBJgIBAAQAAAAAABoDYgQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAA ACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpNAV4AAQAEAAAAAAAaA2IEIAAHAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgpfAV4ABwAE AAAAAAAaA2IEy7Pq4PDx/AAMAAQACQAIAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpfAZYACgAEAAAA AAAaA2IE6uAg9O7w7OAuIAkACAAGAAwACAAIAAsACAAEAAQABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAt AQUABQAAAAkCAAAAAkAAAAAyCl8B5AAjAAQAAAAAABoDYgTK7u325e3y8ODyIOTr/yDw7uf36O3z IOTr/yCz7fTz57PpLgALAAgACQAJAAcACQAHAAgABwAHAAQACAAIAAcABAAIAAgABgAIAAkACQAH AAQACAAIAAcABAADAAkACQAHAAYAAwAJAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCl8B3QEBAAQAAAAAABoD YgQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAA AiAAAAAyCnEBXgAOAAQAAAAAABoDYgTO8e3u4u2zIPSz5+jq7gsABwAIAAgABwAIAAQABQALAAQA BgAIAAcACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcQHEAAEABAAAAAAAGgNiBC0ABQAFAAAACQIAAAACKwAA ADIKcQHJABUABAAAAAAAGgNiBPWz7LP37bMg4uvg8fLo4u7x8rM6IAAIAAQACgAEAAgACAAEAAYA BwAHAAgABwAMAAgABwAIAAcADAAEAAUABAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIA AAACGgAAADIKcQFdAQoABAAAAAAAGgNiBPCz5Ojt4CDis+QIAAMACAAJAAkABwAFAAgAAwAIAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgpxAaEBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgpxAaYBDAAE AAAAAAAaA2IE7/Du5+7w7r8g5O4gCQAIAAgABgAIAAgACAADAAUACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAh0A AAAyCnEB+gEMAAQAAAAAABoDYgTu7+Dr5fH2/v737r8IAAkABwAIAAcABwAJAAwADAAIAAgAAwAF AAAACQIAAAACDQAAADIKcQFcAgEABAAAAAAAGgNiBCwABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcQFgAgEA BAAAAAAAGgNiBCAABQAFAAAACQIAAAACIgAAADIKcQFlAg8ABAAAAAAAGgNiBOKz5CDh5efh4PDi 7e7j7gAIAAMACAAHAAgABwAGAAgABwAIAAgACQAIAAYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcQHSAgEA BAAAAAAAGgNiBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAF AAAACQIAAAACDgAAADIKhAFeAAIABAAAAAAAGgNiBOTuCAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqEAW4A AQAEAAAAAAAaA2IEIAAFAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgqEAXMABQAEAAAAAAAaA2IE4euz5O4ACAAI AAMACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqEAZYAAQAEAAAAAAAaA2IELQAGAAUAAAAJAgAAAAIiAAAA MgqEAZwADwAEAAAAAAAaA2IE5u7i8u7j7iDq7uv87vDzAAsACAAIAAcACQAHAAgACQAHAAgACAAH AAgACAAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqEARQBAQAEAAAAAAAaA2IELgAEAAQAAAAtAQEABAAAAC0B AQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqEARgBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqWAV4AAQAEAAAA AAAaA2IEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJ AgAAAAIyAAAAMgqpAV4AGgAEAAAAAAAaA2IE1ODw7ODq7vLl8ODv5eLy6Pft4CDj8PPv4C4OAAgA CAALAAgACQAIAAgACAAIAAgACQAIAAkACAAJAAkACQAIAAQABwAIAAgACQAIAAQABAAAAC0BBQAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqkBNQEBAAQAAAAAABoDYgQgAAUABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCqkBOgEBAAQAAAAAABoDYgQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMA AAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJuAAAAMgq7AV4AQgAEAAAAAAAaA2IEwO3y6O3l 7u/r4PHy6PftsyDn4PHu4eguIMzu7e7q6+7t4Ov87bMg4O3y6PKz6+Ag8uAg6u7tkv7j4PLoIODt 8ujyCwAJAAcACQAJAAcACAAJAAgABwAHAAcACQAIAAkAAwALAAYABwAHAAgACAAJAAQACwAOAAgA CQAIAAcACAAIAAkABwAIAAcACQADAAsABwAJAAcACQAHAAMACAAHAAsABwAHAAsABwAIAAkABQAM AAYABwAHAAkACgAHAAkABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCrsBbAIRAAQAAAAAABoDYgSz6+Ag 5yDrs+rg8PH86ujsIAADAAgABwAKAAYACgAIAAMABwAHAAgABwAHAAcACQAKAAQABQAAAAkCAAAA AgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJcAAAAMgrNAV4A NgAEAAAAAAAaA2IE5+Dx7uHu7C4gsu3js+Gz8u7w6CBDRDIwICjq6+Dx8uXwIOTo9OXw5e32s/7i 4O3t/yAyMCkuBgAHAAcACAAIAAgACgAEAAUABQAJAAYAAwAIAAMABwAIAAgACQAHAAsACwAIAAgA BAAFAAcACAAHAAcABwAHAAgABgAIAAkACQAHAAgABwAJAAkAAwAMAAgABwAJAAkABwAFAAgACAAF AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCs0B5QEBAAQAAAAAABoDYgQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcA AAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJ AgAAAAIRAAAAMgrgAV4ABAAEAAAAAAAaA2IEyu7kIAwACQAJAAUABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCuAB gQACAAQAAAAAABoDYgTA0gwACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4AGXAAEABAAAAAAAGgNiBNUADAAE AAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4AGjAAEABAAAAAAAGgNiBCAA BQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACFwAAADIK4AGoAAgABAAAAAAAGgNi BEwwMUYgQTAxCgAJAAkACgAFAAwACQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAfEAAQAEAAAAAAAaA2IE LgAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAfYAAQAEAAAAAAAaA2IEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAH AAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK8gFeAAEABAAAAAAA GgNiBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACNAAAADIKBQJeABsABAAAAAAAGgNiBNTg8Ozg6u7r7uOz9+2zIOLr4PHy6OLu8fKzLgAOAAgA CAALAAgACAAIAAgACAAGAAUACAAJAAUABAAHAAgACAAHAAwACQAHAAgABwAMAAUABAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKBQIyAQEABAAAAAAAGgNiBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQA AAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACIwAAADIKFwJeABAABAAAAAAAGgNiBNTg8Ozg6u7k6O3g 7LPq4C4NAAgACAAKAAgABwAIAAgACAAIAAgACgAEAAcACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoXAt0A AQAEAAAAAAAaA2IEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEF AAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgopAl4ACwAEAAAAAAAaA2IE0Ojy8+rx6Ozg4SAACQAJAAcABwAHAAcA CQAKAAcACAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgopArcAAQAEAAAAAAAaA2IElgAIAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgopAr8AAQAEAAAAAAAaA2IEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgopAsgACAAEAAAAAAAaA2IE 9uUg4+Xt7e4JAAcACQAGAAcACQAJAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCikCCAEBAAQAAAAAABoDYgQt AAYABQAAAAkCAAAAAmgAAAAyCikCDgE+AAQAAAAAABoDYgSz7ebl7eXw7bMg9ejs5fDo9+2zIOzu 7e7q6+7t4Ov87bMg4O3y6PKz6+Ag7Oj4sy/r/uTo7egsIP/qsyC6IAMACQALAAcACQAHAAgACQAD AAkABwAJAAoABwAIAAkACAAJAAMACQAKAAgACQAIAAcACAAIAAkABwAIAAcACQADAAkABwAJAAcA CQAHAAMACAAHAAgACgAJAAsAAwAEAAgADAAIAAkACQAJAAQACAAHAAcAAwAIAAcABAAFAAAACQIA AAACAwAAAB4ABwAAABYEYgQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAkEAAAAyCjwC XgAkAAQAAAAAABoDYgTj67Pq7ufo6/zu4uDt6Owgs+zz7e7j6+7h8+uz7e7sILPnIO8GAAgAAwAH AAgABgAJAAgABwAIAAgABwAJAAkACgAJAAMACgAHAAkACAAGAAgACAAIAAcACAADAAkACAAKAAgA AwAGAAgACQAFAAAACQIAAAACVQAAADIKPAJqATEABAAAAAAAGgNiBO7x67Pk7uLt7vHy/+zoIOcg 7+7x8rPp7e7j7iDk7uzl7eAgSWdHMSDr/uTo7eggsyAACAAHAAgAAwAIAAgACAAJAAgABwAHAAcA CgAJAAgABgAIAAkACAAHAAcAAwAJAAkACAAGAAgACAAIAAgACgAHAAkABwAIAAUABwALAAgACAAI AAwACAAJAAkACQAIAAMABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYgQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAoIAAAAyCk4CXgBPAAQAAAAAABoDYgTr5ePq6PUgsyDi4Obq6PUg6+Dt 9v7js+Ig5+yz7e3o9SDk7uzl7bPiIOzo+LMuIMDt8ujys+vgIOLo8O7h6//+8vzx/yDq8+v88vPw 7v4gAAgABwAGAAcACQAHAA0AAwANAAgABwALAAcACQAHAA0ACAAHAAkACQAMAAYAAwAIAA0ABgAK AAMACQAJAAkABwAMAAgACAAKAAcACQADAAgADAAKAAkACwADAAQADAALAAkABwAJAAcAAwAIAAcA DAAIAAkACAAIAAgACAAHAAwABwAHAAcABwAMAAcABwAIAAcABwAHAAgACAAMAAQABQAAAAkCAAAA AgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKIAAAAMgphAl4A UwAEAAAAAAAaA2IE8fPx7+Xt57O/IOrrs/Lo7SDx8eDi9rPiICj/uvft6Org7Ogg6ujy4Onx/Oru 4+4g9e7skv/q4CkgsyDu9+j54P7y/PH/IOfgIOTu7+7s7uPu/iAABwAHAAcACQAHAAkABgADAAMA CwAHAAgAAwAHAAkACQALAAcABwAHAAgACQADAAgACwAFAAcABwAIAAkACQAHAAcACgAJAAsABwAJ AAcABwAJAAcABwAHAAgABgAIAAsABwAIAAoABQAHAAcABwAFAAsAAwALAAgACAAJAAsABwAMAAcA BwAHAAcACwAGAAcACwAIAAgACQAIAAoACAAGAAgADAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRi BBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACTwAAADIKcwJeAC0ABAAAAAAAGgNiBOD0 s+3t7r8g9fDu7ODy7uPw4PSzvyDpILPu7e7u4eyz7fMgs+cg5+Dx8u7x8wAHAAkAAwAJAAkACAAD AAwABwAIAAgACgAHAAcACAAGAAgABwAJAAMAAwAMAAkACwADAAgACQAIAAgACAAKAAMACQAHAAsA AwAGAAsABgAHAAcABwAIAAcABwAFAAAACQIAAAACRwAAADIKcwKuASgABAAAAAAAGgNiBOLg7e3/ 7CDu8e7h6+ji6PUg7/Du9uXk8/Ags+3g6vLo4uD2s78gsyAIAAcACQAJAAcACgALAAgABwAIAAgA CAAJAAgACQAHAAsACQAIAAgACQAHAAgABwAIAAsAAwAJAAcABwAHAAkACAAHAAkAAwADAAsAAwAE AAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC OAAAADIKhQJeAB4ABAAAAAAAGgNiBOLo5ODr5e3t/yDis/Dz8bPiLiDQ6PLz6vHo7ODhIAgACQAI AAcACAAHAAkACQAHAAYACAADAAgABwAHAAMACAAEAAYACQAJAAcABwAHAAcACQAKAAcACAAGAAUA AAAJAgAAAAIfAAAAMgqFAjgBDQAEAAAAAAAaA2IE8e/l9uj0s/ft7iDn4gAHAAkABwAJAAkACQAD AAgACQAIAAYABgAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqFApoBAQAEAAAAAAAaA2IEkgAFAAUAAAAJAgAA AAIcAAAAMgqFAp8BCwAEAAAAAAAaA2IE/+fzuvL88f8g5yAABwAGAAcABwAHAAcABwAHAAUABgAF AAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgqFAuYBIAAEAAAAAAAaA2IE8vDg7fHs5ezh8ODt7ejsIODt8ujj5e3u 7CBDRDIwLCAHAAgABwAJAAcACgAHAAoACAAIAAcACQAJAAkACgAFAAcACQAHAAkABgAHAAkACAAK AAUACwALAAgACAAEAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAA AgEBAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgqYAl4ANQAEAAAAAAAaA2IE7eXj67Pq7ufo6/zu4uDt6Owg9O7x 9O7v8O7y5b/t7uwsIPDu5/Lg+O7i4O3o7CDt4CDv8OUACQAHAAYACAADAAcACAAGAAkACAAHAAgA CAAHAAkACQAKABQACQAIAAcACQAIAAkACAAIAAcABwADAAkACAAKAAQAFAAIAAgABgAHAAcACwAI AAgABwAJAAkACgAUAAkABwATAAkACAAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqYAioCAQAEAAAAAAAaA2IE LQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqYAjACAQAEAAAAAAAaA2IEwgAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqY AjoCAQAEAAAAAAAaA2IELQAGAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgqYAkACFAAEAAAAAAAaA2IE67Ps9O72 6PLg9SCzIOfws+vo9SAIAAMACgAJAAgACQAJAAcABwAHABMAAwATAAYACAADAAgACQAHAAQABQAA AAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIdAAAA MgqqAl4ADAAEAAAAAAAaA2IE67Ps9O726PLg9S4gCAADAAoACQAIAAkACQAHAAcABwAEAAoABQAA AAkCAAAAAjoAAAAyCqoCuQAfAAQAAAAAABoDYgTW5ekg4O3y6OPl7SDl6vHv8OXx87ry/PH/IOGz 6/z4AAsABwAJAAkABwAJAAcACQAGAAcACQAJAAcABwAHAAkACAAHAAcABwAHAAcABwAHAAcACQAI AAMACAAHAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqoCqAEBAAQAAAAAABoDYgQgAAkABQAAAAkCAAAAAhkA AAAyCqoCsQEJAAQAAAAAABoDYgTts+Yg8yA5NSAACQADAAsACQAHAAkACAAIAAkABQAAAAkCAAAA AhcAAAAyCqoC+gEIAAQAAAAAABoDYgQlIPPxs/Ugwg0ACQAHAAcAAwAHAAkACgAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKqgI7AgEABAAAAAAAGgNiBC0ABgAFAAAACQIAAAACLAAAADIKqgJBAhYABAAAAAAAGgNi BOrrs/Lo7SDt5fXu5Obqs+3x/Oro9SAHAAgAAwAHAAkACQAJAAkABwAHAAgACAALAAcAAwAJAAcA BwAHAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACFwAAADIKvQJeAAgABAAAAAAAGgNiBOuz7PTu7C4gCAADAAoACQAIAAoABAAHAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgq9ApkAAQAEAAAAAAAaA2IEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRi BBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACUAAAADIKzwJeAC4ABAAAAAAAGgNiBENE MjAg8O7n8uD47uLg7ejpIO3gIO3u8Ozg6/zt6PUgsyDn6+7/6rPx7ej1IMILAAsACAAIAAgACAAI AAYABwAHAAsACAAIAAcACQAJAAkACAAJAAcACAAJAAgACAAKAAcACAAHAAkACQAHAAcAAwAHAAYA CAAIAAcABwADAAcACQAJAAcABwAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrPAsgBAQAEAAAAAAAaA2IELQAG AAUAAAAJAgAAAAJGAAAAMgrPAs4BJwAEAAAAAAAaA2IE6uuz8ujt4PUsIODr5SDis+Tx8/Lts+kg 7eAg8fLu4uHz8O7i6PUgAAcACAADAAcACQAJAAcABwAEAAcABwAIAAcABwAIAAMACAAHAAcABwAJ AAMACQAHAAkABwAHAAcABwAIAAgACAAHAAgACAAIAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAA FgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACNAAAADIK4QJeABsABAAAAAAAGgNi BOPl7O7v7uXy6Pft6PUg6uuz8ujt4PUsIO/w7gAGAAcACgAIAAkACAAHAAcACQAIAAkACQAHAAsA BwAIAAMABwAJAAkABwAHAAQACwAJAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4QIyAQEABAAAAAAAGgNi BC0ABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4QI4AQEABAAAAAAAGgNiBMIACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK 4QJCAQEABAAAAAAAGgNiBC0ABgAFAAAACQIAAAACWwAAADIK4QJIATUABAAAAAAAGgNiBOrrs/Lo 7eD1LCDn5O7w7uLo9SDv6+Dn7ODy6Pft6PUg6uuz8ujt4PUg8uAg5+Tu8O7i6PUgAAcACAADAAcA CQAJAAcABwAEAAsABgAIAAgACAAIAAgACQAHAAsACQAIAAcABgAKAAcABwAJAAgACQAJAAcACwAH AAgAAwAHAAkACQAHAAcACwAHAAcACwAGAAgACAAIAAgACAAJAAcABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4A BwAAABYEYgQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAlIAAAAyCvQCXgAvAAQAAAAA ABoDYgTq67Py6O3g9SCz7fjo9SDy6uDt6O0uIM+z8ev/IOfikv/n8+Lg7e3/IOcg4O3y6AAHAAgA AwAHAAkACQAHAAcADAADAAkACwAJAAcACwAHAAcABwAJAAkACQAEAAsACwADAAcACAAHAAsABgAI AAUABwAGAAcACAAHAAkACQAHAAsABgALAAcACQAHAAkABQAAAAkCAAAAAkEAAAAyCvQCzgEkAAQA AAAAABoDYgTys+vu7CBDRDIwIO3lILPt8uXw7eDrs+fzuvL88f8gsyDt5SAHAAMACAAIAAoACwAL AAsACAAIAAsACQAHAAsAAwAJAAcABwAIAAkABwAIAAMABgAHAAcABwAHAAcABwALAAMACwAJAAcA BAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYgQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA Ao4AAAAyCgYDXgBXAAQAAAAAABoDYgTi6OTg6/+68vzx/yCz5yDq67Py6O3t7r8g7OXs4fDg7egg 4iDt4OLq7uvo+O26IPHl8OXk7uLo+eUuIENEMjAg7eUg9ujw6vPr/rog4iDv6+Dn7LMg8yAACAAJ AAgABwAIAAcABwAHAAcABwAHAAYAAwAGAAYABwAIAAMABwAJAAkACQAIAAMABgAKAAcACgAIAAgA BwAJAAkABgAIAAYACQAHAAgABwAIAAgACQALAAkABwAFAAcABwAIAAcACAAIAAgACQALAAcABAAF AAsACwAIAAgABQAJAAcABQAJAAkACAAHAAcACAAMAAcABQAIAAUACQAIAAcABgAKAAMABQAHAAQA BQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAA AC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAJ5AAAAMgoZA14ASQAEAAAAAAAaA2IE4ujj6//ksyDis+v8 7e7j7iDg7fLo4+Xt8yCzIPLu7PMg7eUg6u7t6vPw87og5+Ag5+KS/+fz4uDt7f8g5yDg7fLo8rPr 4OzoLgAIAAkABgAIAAcACAADAAYACAADAAgABwAJAAgABgAIAAUABwAJAAcACQAGAAcACQAHAAUA AwAFAAcACAAKAAcABQAJAAcABAAHAAgACQAHAAcACAAHAAcABwAGAAcABAAGAAgABQAHAAYABwAI AAcACQAJAAcABQAGAAUABwAJAAcACQAHAAMACAAHAAoACQAEAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAA LQEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoZA1kCAQAEAAAAAAAaA2IEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAH AAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAA CQIAAAACFAAAADIKKwNeAAYABAAAAAAAGgNiBMTu7OXtIAsACAAKAAcACQAGAAUAAAAJAgAAAAJV AAAAMgorA5EAMQAEAAAAAAAaA2IERmFiIPDo8vPq8ejs4OHzIOfikv/n87ry/PH/IOcg4O3y6OPl 7e7sIENEMjAg7eAgwgAJAAcACAAGAAgACQAHAAcABwAHAAkACgAHAAgABwAGAAYACAAFAAcABgAH AAcABwAHAAcABwAGAAYABgAHAAkABwAJAAYABwAJAAgACgAGAAsACwAIAAgABgAJAAcABgAKAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgorAwECAQAEAAAAAAAaA2IELQAGAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgorAwcCAwAE AAAAAAAaA2IE67PsAAgAAwAKAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgorAxwCCwAEAAAAAAAaA2IE9O726PLg 9Swg4CAACQAIAAkACQAHAAcABwAEAAYABwAGAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgorA2sCBgAEAAAAAAAa A2IE5O7s5e0gCAAIAAoABwAJAAYABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCisDmwILAAQAAAAAABoDYgRG8SCz 7bP2s/66IAAJAAcABQADAAkAAwAJAAMADAAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMA AAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJNAAAAMgo+A14ALAAEAAAAAAAaA2IEs+zz7e7r 7uOz9+2zIPDl4Or2s78sIP/qsyDi6Orr6Org/vL8IOuz5+jxIMIDAAoABwAJAAgACAAIAAYAAwAI AAkAAwAJAAgABwAHAAcACQADAAMABAAIAAcABwADAAgACAAJAAcACAAJAAcABwAMAAcABwAIAAgA AwAGAAkABwAIAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCj4DlgEBAAQAAAAAABoDYgQtAAYABQAAAAkCAAAA Aj0AAAAyCj4DnAEhAAQAAAAAABoDYgTq67Py6O0uIMzu5uvo4rMg7OX14O2z5+zoIOrrs/Lo7e0A BwAIAAMABwAJAAkABAAIAA4ACAALAAgACQAIAAMACAAKAAcABwAHAAkAAwAGAAoACQAIAAcACAAD AAcACQAJAAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAAyCj4DmAILAAQAAAAAABoDYgTu4+4g67Pn6PHzIAAIAAYA CAAIAAgAAwAGAAkABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8E AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgpQA14AFAAEAAAAAAAaA2IE4urr/vfg/vL8IOru7O/r5ezl 7fIIAAcACAAMAAgABwAMAAcABwANAAcACAAKAAkACAAHAAoABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAkwAAAAy ClADCQErAAQAAAAAABoDYgTn4Ovl5u3zIPbo8u7y7urx6Pfts/Hy/CAoysfWKSDi7eDx67Pk7uog QzFxAAYABwAIAAcACwAJAAcADQAJAAkABwAIAAcACAAHAAcACQAIAAkAAwAHAAcABwANAAUACwAI AAsABQANAAgACQAHAAcACAADAAgACAAHAA0ACwAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClADaAIBAAQA AAAAABoDYgQgAAwABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyClADdAIPAAQAAAAAABoDYgTn4pL/5/Pi4O3t/yAg syAABgAIAAUABwAGAAcACAAHAAkACQAHAAwADAADAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIE GgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgpjA14ACAAEAAAAAAAaA2IE4O3y 6PKz6+4HAAkABwAJAAcAAwAIAAgABQAAAAkCAAAAAlkAAAAyCmMDmAA0AAQAAAAAABoDYgTn4Ovl 5u3zIOrrs/Lo7e3zIPbo8u7y7urx6Pfts/Hy/CAowMfK1tIpLCDu7+7x5fDl5OruBgAHAAgABwAL AAkABwAJAAcACAADAAcACQAJAAkABwAJAAkACQAHAAgABwAIAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAAkA BQALAAgACwALAAkABQAEAAkACAAJAAgABwAHAAgABwAIAAcACAAFAAAACQIAAAACIgAAADIKYwMr Ag8ABAAAAAAAGgNiBOLg7fMg7uTt6Owg4OHuIAAIAAcACQAHAAgACAAIAAkACQAKAAgABwAIAAgA CAAFAAAACQIAAAACFwAAADIKYwOlAggABAAAAAAAGgNiBOqz6/zq7uzgBwADAAgABwAHAAgACgAH AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpjA94CAQAEAAAAAAAaA2IEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAA FgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//HAAAAPsC8f8AAAAAAACQAQAAAAIEQAASU3ltYm9sAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUA BAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgp1A14ADAAEAAAAAAAaA2IE8OX25e/y7vDg 7OggCAAHAAkABwAJAAcACAAIAAcACgAJAA4ABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCnUDxQACAAQAAAAAABoD YgRGYwkABwAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdQPVAAEABAgA AAAAGgNiBGcABgAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdQPbAAEA BAAAAAAAGgNiBCAADgAFAAAACQIAAAACSgAAADIKdQPpACoABAAAAAAAGgNiBO3gIO/u4uXw9e2z IOPw4O3z6+726PKz4iwg7ODq8O704OOz4iDy4CDNygkABwAOAAkACAAIAAcACAAHAAkAAwAOAAYA CAAHAAkABwAIAAgACQAJAAcAAwAIAAQADgAKAAcABwAIAAgACQAHAAYAAwAIAA4ABwAHAA4ACwAL AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp1A0QCAQAEAAAAAAAaA2IELQAGAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgp1A0oC EwAEAAAAAAAaA2IE6uuz8ujtLiDS4Oru5iDh8+vuIAAHAAgAAwAHAAkACQAEAA4ACQAHAAcACAAL AA4ACAAHAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACbgAAADIKhwNeAEIABAAAAAAAGgNiBO/w7uTl7O7t8fLw7uLg7e4sIPnuIOfi kv/n8+Lg7e3/IPDo8vPq8ejs4OHzIOcg4O3y6OPl7e7sIENEMjAg7eAgwgkACAAIAAgABwAKAAgA CQAHAAcACAAIAAgABwAJAAgABAAGAAsACAAGAAYACAAFAAcABgAHAAgABwAJAAkABwAGAAgACQAH AAcABwAHAAkACgAHAAgABwAGAAYABgAHAAkABwAJAAYABwAJAAgACgAFAAsACwAIAAgABQAJAAcA BQAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqHA1YCAQAEAAAAAAAaA2IELQAGAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgqH A1wCEwAEAAAAAAAaA2IE67Ps9O726PLg9SCz7eTz6vO6IAAIAAMACgAJAAgACQAJAAcABwAHAAUA AwAJAAgABwAHAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAA AAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACQQAAADIKmgNeACQABAAAAAAA GgNiBOfg4+jh5ev8IOrrs/Lo7SDi7eDx67Pk7uog4O/u7/Lu5/MuIAYABwAGAAkACAAHAAgABwAF AAcACAADAAcACQAJAAUACAAJAAcABwAIAAMACAAIAAcABgAHAAkACAAJAAcACAAGAAcABAAFAAQA AAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqaA1oBAQAEAAAAAAAaA2IEIAAJ AAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQA AAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKrQNeAAcABAAAAAAAGgNiBNfo8evuIMIACgAJ AAcACAAIAAkACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKrQObAAEABAAAAAAAGgNiBC0ABgAFAAAACQIAAAAC LgAAADIKrQOhABcABAAAAAAAGgNiBOrrs/Lo7SDzIO/l8Oj05fDo9+2z6SDqAAcACAADAAcACQAJ AAkABwAJAAkABwAIAAkACQAHAAgACQAIAAkAAwAJAAkABwAFAAAACQIAAAACWQAAADIKrQNUATQA BAAAAAAAGgNiBPDu4rMg77Px6/8g7+Xw+O7j7iDi4uXk5e3t/yDv8OXv4PDg8vMg5+3o5vO68vzx /yDk7iAIAAgACAADAAkACQADAAcACAAHAAkACQAHAAgACwAIAAYACAAIAAgACAAHAAgABwAJAAkA BwAIAAkACAAHAAkABwAIAAcABwAHAAgABgAJAAkACwAHAAcABwAHAAcABwAIAAgACAAEAAUAAAAJ AgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACjAAAADIK wANeAFYABAAAAAAAGgNiBPCz4u3/IO3o5vflIO3u8OzoLiDTIO/g9rO67fKz4iwg/+ro9SDrs+rz 4uDr6CDnIO/w6OLu5PMg5+vu/+qz8e3o9SDn4PXi7vD+4uDt/CDq8O7isywgCAADAAgACQAHAAkA CQAJAAsACAAHAAgACQAIAAgACgAJAAQACAALAAgACQAHAAkAAwAHAAkABwADAAgABAAIAAcABwAJ AAcACAAIAAMABwAHAAgABwAIAAkACAAGAAgACQAIAAkACAAIAAgABwAIAAYACAAIAAcABwADAAcA CQAJAAcACAAGAAcABwAIAAgACAAMAAgABwAJAAcACAAHAAgACAAIAAMABAAEAAUAAAAJAgAAAAID AAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACNAAAADIK0gNeABsA BAAAAAAAGgNiBPfl8OXnIDYg7LPx//az4iDqs+v86rPx8vwgwgAIAAcACAAHAAYADAAIAAwACgAD AAcABwAJAAMACAAMAAcAAwAIAAcABwADAAcABwAHAAwACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK0gMrAQEA BAAAAAAAGgNiBC0ABgAFAAAACQIAAAACWwAAADIK0gMxATUABAAAAAAAGgNiBOrrs/Lo7SDv7vfo 7eC6IOKz5O3u4uv+4uDy6PH/LCDv7uLl8PLg/vfo8fwg5O4g7e7w7OggAAcACAADAAcACQAJAAwA CQAIAAgACQAJAAcABwAMAAgAAwAIAAkACAAIAAgADAAIAAcABwAJAAcABwAEAAwACQAIAAgABwAI AAcABwAMAAgACQAHAAcACwAIAAgACwAJAAgACAAKAAkABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYE YgQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAkMAAAAyCuQDXgAlAAQAAAAAABoDYgTv 8O7y/+Pu7CAxMiDss/H/9rPiIO+z8ev/IOfg4uXw+OXt7f8gAAkACAAIAAcABwAGAAgACgAHAAgA CAAHAAoAAwAHAAcACQADAAgABwAJAAMABwAIAAcABwAGAAcACAAHAAgACwAHAAkACQAHAAcABQAA AAkCAAAAAlsAAAAyCuQDcAE1AAQAAAAAABoDYgTy5fDg77O/LCDu5O3g6iDiIOTl/+ro9SDv4Paz uu3ys+Ig8vDo4uDrs/Hy/CDv5fCz7uTzIAAHAAcACAAHAAkAAwADAAQABwAIAAgACQAHAAcABwAI AAcACAAHAAcABwAJAAcABwAJAAcACQADAAcACQAHAAMACAAHAAcACAAJAAgABwAIAAMABwAHAAcA BwAJAAcACAADAAgACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8E AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgr3A14AFwAEAAAAAAAaA2IE4rPk7e7i6+Xt7f8g6rPr/Oru 8fKzIMIACAADAAgACQAIAAgACAAHAAkACQAHAAcABwADAAgABwAHAAgABwAHAAMABwAKAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgr3AwMBAQAEAAAAAAAaA2IELQAGAAUAAAAJAgAAAAIvAAAAMgr3AwkBGAAEAAAA AAAaA2IE6uuz8ujtIOzu5uUg4fPy6CDk7uL44CAoBwAIAAMABwAJAAkABwAKAAgACwAHAAcACAAH AAcACQAHAAgACAAIAAsABwAHAAUABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCvcDwgEMAAQAAAAAABoDYgTiIPHl 8OXk7fzu7PMIAAcABwAHAAgABwAIAAkABwAIAAoABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK9wMfAgEABAAA AAAAGgNiBCAABwAFAAAACQIAAAACNQAAADIK9wMmAhwABAAAAAAAGgNiBDIzIOyz8f/2syDvs/Hr /yCz7eTz6vaz6e3uvyAIAAgABwAKAAMABwAHAAkAAwAGAAkAAwAHAAgABwAGAAMACQAIAAcABwAJ AAMACQAJAAgAAwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRiBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACbgAAADIKCQReAEIABAAAAAAAGgNiBPLl8ODvs78pLiDTIO/g9rO67fKz4iDn IPDl4uzg8u6/5O3o7CDg8PLw6PLu7CDw4O/y7uLlIOLo8e3g5uXt7f8gwgcABwAIAAcACQADAAMA BQAEAAcACwAHAAkABwAJAAMABwAJAAcAAwAIAAcABgAGAAgABwAIAAoABwAHAAgAAwAIAAkACQAK AAYABwAIAAcACAAJAAcACAAKAAYACAAHAAkABwAIAAgABwAGAAgACQAHAAkABwALAAcACQAJAAcA BgAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoJBEYCAQAEAAAAAAAaA2IELQAGAAUAAAAJAgAAAAIsAAAAMgoJ BEwCFgAEAAAAAAAaA2IE6uuz8ujt7e6/IO/u7/Pr//azvyDzIAcACAADAAcACQAJAAkACAADAAYA CQAIAAkABwAIAAcACQADAAMABgAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAA ACcB//8EAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgocBF4A GQAEAAAAAAAaA2IE7+Xw6PTl8Oj37bPpIOrw7uKzIPHv7vHy5QAJAAcACAAJAAkABwAIAAkACAAJ AAMACQANAAcACAAIAAgAAwANAAcACQAIAAcABwAHAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgocBCYBNQAEAAAA AAAaA2IE8LPj4Ovu8fwg77Px6/8g5OLu9SCz7fTz57PpIDEwMDAg7OMg7/Dl7+Dw4PLzIMzg4fLl 8OAACAADAAYABwAIAAgABwAHAA0ACQADAAcACAAHAA0ACAAIAAgABwANAAMACQAJAAcABgADAAkA DAAIAAgACAAIAAwACgAGAAwACQAIAAcACQAHAAgABwAHAAcADAAOAAcACAAHAAcACAAHAAQAAAAt AQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoVBNECAQAEAAAAAAAaA2IErgAIAAQA AAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgocBNkCAgAEAAAAAAAaA2IELCAE AAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGIEGgMAAAAABAAAACcB//8cAAAA+wIQAAcAAAAAALwC AAAAzAECAiJTeXN0ZW0AdaBdCAgcoz4NGeI2dYABO3XQOu4KKKM+DQQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAF AAAAFAIAAAAABQAAABMCYgQAAAUAAAATAmIEGgMFAAAAEwIAABoDBQAAABMCAAAAAAUAAAAUAgEA AQAFAAAAEwJhBAEABQAAABMCYQQZAwUAAAATAgEAGQMFAAAAEwIBAAEABQAAABQCAgACAAUAAAAT AmAEAgAFAAAAEwJgBBgDBQAAABMCAgAYAwUAAAATAgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/item0009.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/props010.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

 

PAGE  27=

&nb= sp;

PAGE  1

&nb= sp;

------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80 Content-Location: file:///C:/68099313/UA142310201_1C73.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D92EA7.2DD1CA80--