MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0 Content-Location: file:///C:/680B12A2/UA178870101_4C3B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АДЕНІЗ-АМ

(= ADENIZ-AM)

 

= Склад:

дію= чі речовини: valsartan, amlodipine;

1 таблетка містить:

80 мг валсартану та амлодипіну бесилату, що еквівалентно 5 мг амлодипіну,

або 160 мг валсартану та амло= дипіну бесилату, що еквівалентно 5 мг амлодипіну,

або 160 мг валсартану та амлодипіну бесилату, що еквівалентно 10 мг амлодипіну;

допомiжнi речовини= : целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колої= дний безводний, магнію стеарат, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), гіпромел= оза, титану діоксид (Е 171), тальк.

 =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору, з гладкою поверх= нею, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), комбінації. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) та блокатори кальціє= вих каналів. Валсартан та амлодипін.

Код АТХ С09D B01.

 

= Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

АДЕНІЗ-АМ містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан= – до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою міро= ю, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін.

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’я= зи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичн= ого судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментал= ьні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гла= дких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію у ці клітини ч= ерез специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального ти= ску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому застосуванні.

Ефект корелює з концентраціями у плазмі у молодих пацієнтів і пацієнтів= літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного оп= ору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі)= у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у ціло= му показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск або об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічн= их дослідженнях амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з β-блокаторами.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічн= их дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з β-блокатор= ами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіограми не було відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хроні= чною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою,= що була підтверджена ангіографічно.

Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією.

Рандомізоване подвійно сліпе дослідження захворюваності і летальності п= ід назвою «Дослідження антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередж= ення серцевого нападу» [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) було проведене з метою порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну у дозі               2,5–10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або застосування лізиноприлу у дозі               10–40 мг на добу (інгібітор= у ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)) як першої лінії терапії порівняно з застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.

Загалом 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років = були рандомізовані з подальшим спостереженням за учасниками у середньому протяго= м 4,9 року. У пацієнтів було у наявності хоча б по одному додатковому фактору риз= ику розвитку ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда або інсульт в анамнезі (> 6 місяців до включення у дослідження) або документальне підтвердження іншого захворювання серцево-судинної системи з ознаками атеросклерозу (загалом 51,5 %), цукровий діабет II типу (36,1 %), концентра= ція холестерину ліпопротеїнів високої щільності < 35 мг/дл або < 0,906 мм= оль/л (11,6 %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії або ехокардіографії (20,9 %), куріння цигарок на момент включення у дослідження (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою було поєднання випадків ішемічної хвороби сер= ця з летальним наслідком або інфаркту міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном = та хлорталідоном не спостерігалося: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95= % ДІ (0,90–1,07), p =3D 0,65. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадк= ів розвитку серцевої недостатності (компонент композитної кінцевої точки вплив= у на серцево-судинну систему) була значущо більшою у групі застосування амлодипі= ну порівняно з групою застосування хлорталідону (10,2 % порівняно з 7,7 %, ВР =3D 1,38, = 95 % ДІ (1,25–1,52), p < 0,001). Однак не було відзначено значущих відмінност= ей за показником летальності з усіх причин між групами застосування амлодипіну= та хлорталідону, ВР =3D 0,96, 95% ДІ (0,89–1,02), p =3D 0,20.

Валсартан.

Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які рідко поширені і є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепт= орів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1<= /sub>-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Виходячи з відсутності впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну або субстанції Р, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай= не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався= з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою                   (р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, я= кі раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуван= ні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримув= али лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (р < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуля= ції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить = до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препара= ту початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається у межах 4–6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому раз= ової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні у ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.<= o:p>

Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів= з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II–IV). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або β-блокатор= и. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну летальність у клін= ічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).=

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET – «Глобальне дослідження, що триває, зі встановлення кінцевих точок при застосуванні телмісартану у вигляді монотерапії та у комбінації з раміприлом» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) та (VA NEPHRON-D – «Дослідження нефропатії= при цукровому діабеті, спонсовано Міністерством зі справ ветеранів» [The Vetera= ns Affairs Nephropathy in Diabetes]) вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА).

Дослідження ONTARGET проводили з участю паціє= нтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням, або діабетом ІІ т= ипу з підтвердженим ураженням органів-мішеней в анамнезі. Дослідження VA NEPHRO= N-D проводили з участю пацієнтів із діабетом  ІІ типу та діабетичною нефропатією.=

У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не було виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу = на нирки та/або серцево-судинну систему та летальність, тоді як був встановлен= ий підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням подібності фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА.

Таким чином, не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією.

ALTITUDE («Дослідження зі встановленням кінце= вих точок серцево-судинних захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскі= рену у хворих на цукровий діабет ІІ типу» [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Us= ing Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – дослідження, метою якого було виявлення користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором А= ПФ або АРА у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням обох. Дослідження було припине= не на ранній стадії через підвищений ризик виникнення ускладнень терапії. Лета= льний наслідок з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були біл= ьш частими у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому у г= рупі застосування аліскірену, порівняно з групою плацебо, також частіше повідомл= яли про розвиток небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок).

Валсартан/амлодипін.

Комбінація валсартану і амлодипіну забезпечує дозозалежне адитивне зниж= ення артеріального тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин.<= /o:p>

Більше 1400 пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосовували комбіна= цію валсартан/амлодипін 1 раз на добу у двох плацебо-контрольованих дослідження= х.

Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали у ході двох плацебо-контрольован= их досліджень з участю пацієнтів з неускладненою есенціальною гіпертензією лег= кого або помірного ступеня (середній діастолічний тиск у сидячому положенні X= 05; 95 та < 110 мм рт. ст.).

Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серце= вою недостатністю, цукровим діабетом I типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II типу, наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протя= гом 1 року.

У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст.= у кінці випробування) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином за допомогою монотерапії валсартаном у дозі 160 мг. Артеріал= ьний тиск нормалізувався у 75 % пацієнтів, які застосовували 160 мг/10 мг валсар= тану/амлодипіну, у 62 % пацієнтів, які застосовували              160 мг/5 мг валсартану/амлод= ипіну порівняно з 53 % пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання = 10 мг та 5 мг амлодипіну зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастоліч= ного тиску на 6/4,8 мм рт. ст. і 3,9/2,9 мм рт. ст. відповідно порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 160 мг валсартану.

У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст.= наприкінці випробування) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином за допомогою монотерапії амлодипіном у дозі 10 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 78 % пацієнтів, які застосовували 160 мг/10 мг валсартану/= амлодипіну порівняно з 67 % пацієнтів, які продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 2,9/2,1 мм рт. ст. порівняно з пацієнта= ми, які застосовували тільки 10 мг амлодипіну.

Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали в активно контрольованому дослідженні з участю 130 пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, із середнім діастолічним тиском у положенні сидячи ≥ 110 мм рт. ст. і &l= t; 120 мм рт. ст. У цьому дослідженні (початковий артеріальний тиск 171/113 мм= рт. ст.) схема дозування комбінації валсартан/амлодипін від            160 мг/5 мг до 160 мг/10 мг знижувала ст= алий артеріальний тиск на 36/29 мм рт. ст. порівняно з 32/28 мм рт. ст. при застосуванні схеми дозування лізиноприлу/гідрохлоротіазиду                    10 мг/12,5 мг до 20 мг= /12,5 мг.

У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект комбінації валсартан/амлодипін зберігався більше 1 року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску.

Вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥ 30 кг/м2, < 30 кг/м2) не впливали на клінічну відповідь при застосуванн= і комбінації валсартан/амлодипін.

Дослідження комбінації валсартан/амлодипін з участю пацієнтів інших популяцій, крім хворих на артеріальну гіпертензію, не проводили. Існують дослідження валсартану з участю пацієнтів із серцевою недостатністю та у постінфарктному періоді. Проведені дослідження амлодипіну з участю пацієнті= в з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіограф= ічно підтвердженою ішемічною хворобою серця.

Фармакокіне= тика.

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається протя= гом 6–12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 % до 80 %. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну= in vitro доведено, що у пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату = зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:99%;font-family:"Times New = Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30–50 годин. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8= днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сеч= ею.

Валсартан.<= /i>

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо Сmax валсартану у плазмі крові досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Їжа знижує експозицію, = як показує AUC (концентрація у плазмі – час), валсартану приблизно на 40 %, а = Сmax – на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану у плазмі однакова для групи, яка прийм= ала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їжі. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, т= ому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах – неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми (94–97 %), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:99%;font-family:"Times New = Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить у метаболіти. У плазмі у низьких концентраціях (менше 10 % AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивн= ий.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т1/2a < 1 години і Т1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (прибли= зно 83 % дози) і сечею (близько 13 % дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренал= ьний кліренс – приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

 

 

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосуван= ня препарату Сmax валсартану та амлодипіну у плазмі крові досягається за 3 і = 6–8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні в окремих таблетках.

Осо= бливі популяції.

Діти.

Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком= від 65 років).

Час досягнення Сmax амлодипіну у плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережно= сті при підвищенні дози.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок істот= но не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно сполу= ки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60 %. У середньом= у у пацієнтів з легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану у середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

 

Клінічні ха= рактеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

 

Протипоказа= ння.

‑      = Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину а= бо до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;

‑      = тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз;<= o:p>

‑      = супутнє застосування АРА, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок <= span style=3D'mso-spacerun:yes'>                                         = (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2);

‑      = вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

‑      = тяжка гіпотензія;

‑      = шок (включаючи кардіогенний шок);

‑      = обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, гіпертро= фічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аор= ти тяжкого ступеня);

‑      = гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

&= nbsp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Медикаментозні взаємодії.

Дослідження медикаментозних взаємодій комбінації валсартан/амлодипін з іншими лікарськими засобами не проводили.

 

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інші гіпотензивні лікарські з= асоби.

Часто застосовувані гіпотензи= вні лікарські засоби (наприклад, α-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, я= кі можуть спричиняти появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад, трициклічні антидепресанти, α-блокатори, що застосовуються для лікування доброякіс= ної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Супутнє застосування не рекомендоване.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік.

Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких паціє= нтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту лікарського засобу.

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інгібітори CYP3A4.=

Супутнє застосування амлодипі= ну з більш або менш потужними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азолов= ими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP3A4 (протисудомн= і лікарські засоби (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum)= .

При супутньому застосуванні відомих індукторів = CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазм= і може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозуван= ня під час та після супутнього застосування, особливо у разі потужних індуктор= ів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, Hypericum perforatum).

Симвастатин.

Багаторазове застосування доз= 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії).

У тварин спостерігалися летал= ьні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інші.

У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дігоксину, варфарину= або циклоспорину.

Взаємодії, повʼязані з валсартаном.

Су= путнє застосування не рекомендоване.

Літій.<= /p>

При одночасному застосуванні = літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включаючи валсартан, відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Супутнє застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщ= о ж застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при сумісному застосуванні з лікарським засобом АДЕНІЗ-АМ та діуретиками.<= /o:p>

 

Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містя= ть калій, або інші лікарські засоби, які можуть підвищувати рівень калію.=

Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначати у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі крові.<= /p>

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Нестероїдні протизапальні пре= парати (НПЗП), у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (> 3 г/добу) і неселективні НПЗП.

При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП може підвищу= вати ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці кро= ві. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.=

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюкс= ного переносника (ритонавір).

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном.

Результати клінічних дослідже= нь показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібітор= ів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає= на РААС. Тому супутнє застосування АРА – включаючи валсартан – або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано паціє= нтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м= 2).

Інші.

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими лікарськими засоб= ами як: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

 

Особливості застосування.

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу = не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові= .

У пацієнтів з неускладненою а= ртеріальною гіпертензією (0,4 %) спостерігалася надмірна гіпотензія при лікуванні комбінацією валсартан/амлодипін у рамках плацебо-контрольованих досліджень. У пацієнт= ів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію та/а= бо об’ємом та у разі одержання високих доз діуретиків), які приймають блокатори ангіотензин-рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендова= на корекція цього стану перед застосуванням лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ пацієнта слід покл= асти на спину і якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску можна продовжити лікування.=

Гіперкаліємія.

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та інші), а також передбачити частий конт= роль вмісту калію.

 

 

Стеноз ниркової артерії.

АДЕНІЗ-АМ слід застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки оскільки рівні сечовини= та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки.

Досвід безпечного застосуванн= я лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ пацієнтам з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній.

Порушення функції печінки.

Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація у плазмі – час) вищий у пацієнтів з ушкодженнями функції печі= нки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ пацієнтам з порушен= ням функції печінки легкого або помірного ступеня або обструктивними захворюван= нями жовчного міхура.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холес= тазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з порушеннями функц= ії нирок легкого або помірного ступеня                                                  (ШКФ > 30 мл/хв/1,73 м2) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калі= ю і креатиніну в крові.

Супутнє застосування антагоні= стів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам= з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена у зв’язку з основним захв= орюванням.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихал= ьних шляхів та/або набряку обличчя, губ, глотки та/або язика, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамне= зі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ слід негайно припинити при виникн= енні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міокарда.<= /span>

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостероно= вої системи, застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензи= ну спричиняло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкі= сних випадках) гострої ниркової недостатності та/або летального наслідку. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функц= ію нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікац= ією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значної різниці у появі або погіршенні серцевої недостатності. Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блока= тори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.

 

Стеноз аорти і мітрального клапана.

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз мітрального клапана або виражений стеноз аорти невисок= ого ступеня.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).=

Існують дан= і, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гос= тру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду Р= ААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвій= на блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити винятково під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно застосову= вати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування комбінації валсартан/амлодипін не вивчали у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосува= ння необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним= для застосування вагітним.

Дані епідеміологічних дослідж= ень ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітності не були переконливими; проте невелике зростання ризику виключати= не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII) відсутні, подібний ризик може виникати п= ри застосуванні лікарських засобів цього класу.

Експозиція АРАII у ІІ і ІІІ триместрі вагітності, як відомо, чинить токсичну дію на плід людини (знижен= ня ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкалієм= ія).

У разі якщо АРАII застосовува= ли починаючи з ІІ триместру вагітності, рекомендується ультразвукове досліджен= ня ниркової функції та кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких прийма= ли АРАII, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотензії.

Період годування груддю.=

Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнс= ької дози, отриманої немовлям, оцінюється з інтерквартильним діапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Оскільки інформація про застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ у період годування груддю відсутн= я, лікарський засіб не рекомендується застосовувати у період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо= у разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність.

Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Валсартан.<= o:p>

Валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Дана доза= у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахуванні на мг/м2 (у розрахунках використовували дозу 320 мг на добу для перорального прийому пацієнтом масою 60 кг).

 =

 =

Амлодипін.<= o:p>

У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомляли про випадки оборотних біохімічн= их змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну= на фертильність недостатньо. В одному з досліджень на щурах були виявлені неба= жані реакції з боку фертильності самців.=

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

У пацієнтів, які застосовують= АДЕНІЗ-АМ, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому лікарського засобу, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом = та роботі з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або пом= ірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту= , їх реакція може порушуватися.

 

= Спосіб застосування та дози.

Пацієнти, у яких артеріальний тиск неадекватно регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, мож= уть бути переведені на комбіновану терапію лікарським засобом        АДЕНІЗ-АМ. Рекомендована доза – 1 таблетка на добу. Таблетки АДЕНІЗ-АМ можна приймати незалежно від прийому ї= жі. Рекомендується приймати АДЕНІЗ-АМ, запиваючи його невеликою кількістю води.=

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на АДЕНІЗ-АМ, який містить ті= ж самі дози компонентів.

Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози з компонентами (то= бто амлодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими доза= ми.

Максимальна добова доза – 1 т= аблетка лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ 80 мг/5 мг або                      1 таблетка лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ = 160 мг/5 мг, або 1 таблетка лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ 160 мг/10 мг (максимал= ьно допустимі дози компонентів препарату – 320 мг за вмістом валсартану, 10 мг = за вмістом амлодипіну).

Дозування для окремих груп па= цієнтів.

Порушення функції нирок.

Немає доступних клінічних дан= их щодо застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.=

Пацієнтам з порушеннями функц= ії нирок легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє застосування лікарськ= ого засобу АДЕНІЗ-АМ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Цукровий діабет.

Супутнє застосування лікарськ= ого засобу АДЕНІЗ-АМ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.=

Порушення функції печінки.

Лікарський засіб АДЕНІЗ-АМ протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.<= /span>

З обережністю слід застосовув= ати лікарський засіб АДЕНІЗ-АМ пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня без холестазу максимальна рекомендована доза становить 80 мг валсартану.

Рекомендації з дозування амлодипіну для пацієнтів з легким чи помірним порушенням функції печінки не розроблені. При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або АДЕНІЗ-АМ необхі= дно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у скл= аді комбінованої терапії.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дозові схеми.

Слід дотримуватися обережності при підвищенні дози лікарського засобу пацієнтам літнього віку.<= /span>

При переведенні таких пацієнт= ів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або лікарський засіб АДЕНІЗ-АМ необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну у монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Педіатричні популяції.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ дітям (віком до                  18 років) не досліджена.= Дані відсутні.

 

Діти.

Дослідження лікування цим лік= арським засобом дітей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання більш пов= ної інформації лікарський засіб АДЕНІЗ-АМ не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

 

Передозуван= ня.

Симптоми.                            <= /span>    

Дотепер відсутній досвід передозування лікарським засобом АДЕНІЗ-АМ. Основним симптомом передозування валсартаном, імовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодил= атації і, імовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального наслідку. Рідко повідомлялося про розвиток некардіогенного набряку лег= енів, як наслідок передозування амлодипіну, який може розвиватись відтерміновано (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Провокуючими факторами можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду.

Лікування.

Якщо лікарський засіб прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодип= іну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу ж або впродо= вж 2 годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням лікарським засобом    АДЕНІЗ-АМ, вимагає активної підтримки = стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підйом кінцівок, уваги до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускан= ня. Для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску можна застосувати судинозвужувальний лікарський засіб при відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньовенне введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану і амлоди= піну за допомогою гемодіалізу малоімовірне.

&nb= sp;

Побічні реакції.

Без= пека комбінації валсартан/амлодипін була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 5175 пацієнтів, 2613 з яких отримували валсартан у комбінац= ії з амлодипіном. Поб= ічні реакції, що спостерігалися найчастіше або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличч= я, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.=

При оцінюванні частоти виникн= ення побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто         (≥ 1/10); часто (≥ 1/= 100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, = < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними).

 

 =

Клас сист= еми органів MedDRA

Побічна реакція

Частота

АДЕНІЗ-АМ=

Амлодипін

Валсартан

Інфекції = та інвазії

Назофарингіт

Часто

–

–

Грип

Часто

–

–

З боку кр= ові та лімфатичної системи

Зниження рівня гемоглобіну і гематокриту

–

–

Невідомо

Лейкопенія

–

Дуже рідко

–

Нейтропенія

–

–

Невідомо

Тромбоцитопенія, інколи з пурпурою

–

Дуже рідко

Невідомо

З боку ім= унної системи

Гіперчутливість

Рідко

Дуже рідко

Невідомо

З боку метаболізму та обміну речовин

Анорексія

Нечасто

–

–

Гіперкальціємія

Нечасто

–

–

Гіперглікемія

–

Дуже рідко

–

Гіперліпідемія

Нечасто

–

–

Гіперурикемія

Нечасто

–

–

Гіпокаліємія

Часто

–

–

Гіпонатріємія

Нечасто

–

–

З боку психіки

Депресія

–

Нечасто

–

Тривога

Рідко

–

–

Безсоння/розлади сну

–

Нечасто

–

Перепади настрою

–

Нечасто

–

Сплутаність свідомості

–

Рідко

–

З боку нервової системи

Порушення координації

Нечасто

–

–

Запаморочення

Нечасто

Часто

–

Постуральне запаморочення

Нечасто

–

–

Дисгевзія

–

Нечасто

–

Екстрапірамідний синдром

–

Невідомо

–

Головний біль

Часто

Часто

–

Гіпертензія

–

Дуже рідко

–

Парестезія

Нечасто

Нечасто

–

Периферична невропатія, невропатія

–

Дуже рідко

–

Сонливість

Нечасто

Часто

–

Непритомність

–

Нечасто

–

Тремор

–

Нечасто

–

Гіпестезія

–

Нечасто

–

З боку органів зору

Порушення зору

Рідко

Нечасто

–

Ослаблення зору

Нечасто

Нечасто

–

З боку органів слуху і лабіринту

Шум у вухах

Рідко

Нечасто

–

Запаморочення

Нечасто

–

Нечасто

З боку се= рця

Відчуття серцебиття

Нечасто

Часто

–

Непритомність

Рідко

–

–

Тахікардія

Нечасто

–

–

Аритмії (у тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція = передсердь)

–

Дуже рідко

–

Інфаркт міокарда

–

Дуже рідко

–

З боку су= дин

Гіперемія

–

Часто

–

Гіпотонія

Рідко

Нечасто

–

Ортостатична гіпотензія

Нечасто

–

–

Васкуліт

–

Дуже рідко

Невідомо

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /span>

Кашель

Нечасто

Дуже рідко

Дуже рідко

Задишка

–

Нечасто

-

Фаринголарингеальний біль

Нечасто

–

–

Риніт

–

Нечасто

–

З боку шлунково-кишкового тракту

Абдомінальний дискомфорт та біль у верхніх ділянках живота=

Нечасто

Часто

Нечасто

Зміна ритму дефекації

–

Нечасто

–

Запор

Нечасто

–

–

Діарея

Нечасто

Нечасто

–

Сухість у роті

Нечасто

Нечасто

–

Диспепсія

–

Нечасто

–

Гастрит

–

Дуже рідко

–

Гіперплазія ясен

–

Дуже рідко

–

Нудота

Нечасто

Часто

–

Панкреатит

–

Дуже рідко

–

Блювання

–

Нечасто

–

З боку гепатобіліарної системи

Атипові проби функції печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну в крові

–

Дуже рідко*

Невідомо

Гепатит

–

Дуже рідко

–

Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця

–

Дуже рідко

–

З боку шк= іри і підшкірних тканин

Алопеція

–

Нечасто

–

Ангіоневротичний набряк

–

Дуже рідко

Невідомо

Бульозний дерматит

–

–

Невідомо

Еритема

Нечасто

–

–

Мультиформна еритема

–

Дуже рідко

–

Екзантема

Рідко

Нечасто

–

Гіпергідроз

Рідко

Нечасто

–

Світлочутливість

–

Нечасто

–

Свербіж

Рідко

Нечасто

Невідомо

Пурпура

–

Нечасто

–

Висип

Нечасто

Нечасто

Невідомо

Знебарвлення шкіри

–

Нечасто

–

Кропивʼянка та інші форми висипу

–

Дуже рідко

–

Ексфоліативний дерматит

–

Дуже рідко

–

Синдром Стівенса–Джонсона

–

Дуже рідко

–

Набряк Квінке

–

Дуже рідко

–

Токсичний епідермальний некроліз

–

Невідомо

–

З боку кістково-м’язової системи

Артралгія

Нечасто

Нечасто

–

Біль у спині

Нечасто

Нечасто

–

Припухлість суглоба

Нечасто

–

–

Мʼязові судоми

Рідко

Нечасто

–

Біль у мʼязах

–

Нечасто

Невідомо

Припухлість гомілковостопного суглоба

–

Часто

–

Відчуття тяжкості

Рідко

–

–

З боку ни= рок і сечовидільної системи

Збільшення рівня креатиніну в крові

–

–

Невідомо

Розлад сечовипускання

–

Нечасто

–

Ніктурія

–

Нечасто

–

Полакіурія

Рідко

Нечасто

–

Поліурія

Рідко

–

–

Ниркова недостатність і порушення функції нирок

–

–

Невідомо

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Імпотенція

–

Нечасто

–

Еректильна дисфункція

Рідко

–

–

Гінекомастія

–

Нечасто

–

Загальні порушення

Астенія

Часто

Нечасто

–

Дискомфорт, нездужання

–

Нечасто

–

Підвищена втомлюваність

Часто

Часто

Нечасто

Набряк обличчя

Часто

–

–

Гіперемія, припливи

Часто

–

–

Біль у грудях, не пов’язаний із серцем

–

Нечасто

–

Набряки

Часто

Часто

–

Периферичні набряки

Часто

–

–

Біль

–

Нечасто

–

Набряк м’яких тканин

Часто

–

–

Досліджен= ня

Збільшення рівня калію в крові

–

–

Невідомо

Збільшення маси тіла

–

Нечасто

–

Зменшення маси тіла

–

Нечасто

–

*В основному пов’язано з холестазом.

Додаткова інформація щодо комбінації.

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію валсар= тан/амлодипін, у цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо. У ході проведення подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідж= ень середня частота периферичного набряку, рівномірно розподілена в усьому інтервалі доз, становила 5,1 % для комбінації валсартану/амлодипіну.

Додаткова інформація щодо компонентів лікарського засобу.

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів лікарського засобу (валс= артану або амлодипіну), можуть також виникати і при застосуванні лікарського засоб= у АДЕНІЗ-АМ, навіть якщо вони не були відзначені у ході проведення клінічних досліджень = або у постмаркетинговий період.

Амлодипін:

часто: со= нливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість=  в ділянці щиколотки;

не= часто: безсоння, зміни настрою (включаючи занепокоєння), депресія, тремор, дисгевз= ія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум у вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, сечові порушення,  збільшення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла;<= /p>

рідко: сп= лутаність свідомості;

дуже рідко: ле= йкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертонія, периферична невропатія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, = зазвичай пов’язане з холестазом, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кр= опив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість;

не= відомо: токсичний епідермальний некроліз.

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан:

нижченаведені додаткові побіч= ні явища відзначали у ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового звʼязку з лікарським засобом, що вивчається;

частота невідома: зн= иження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових пр= об, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатніс= ть і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.=

 =

Термін придатності.

3 роки.<= o:p>

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не = вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по= 3 блістери разом з інструкцією для медичного застосування у пачці з картону.<= o:p>

 =

Категорія відпуску.

За рецептом= .

 =

Виробник.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (відповідальний за випуск серії, не включаючи контроль/випробування серії).

 

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, 5

 =

Повідомити = про небажане явище при застосуванні лікарського засобу можна за телефоном: +38(= 050) 309-83-54 (цілодобово).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АДЕНІЗ-АМ

(= -AM)

 

Склад:

дію= чі речовини: valsartan, amlodip= ine;

1 таблетка містить:

80 мг валсартану та амлодипіну бесилату, що еквівалентно 5 мг амлодипіну,

або 160 мг валсартану та амлодипіну бесилату, що еквівалентно 5 мг амлодипіну,

або 160 мг валсартану та амлодипіну бесилату, що еквівалентно 10 мг амлодипіну;

допомiжнi речовини= : целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки від білого= до майже білого кольору, з гладкою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою.=

 =

Фармакотера= певтична група.

Засоби, = що впливають на серцево-судинну систему. Засоби, що діють на ренін-ангіотензин= ову систему. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), комбінації. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) та блокатори кальцієвих каналів. Валсартан= та амлодипін.

Код АТХ = С09D B01.

 =

Фармакологiчнi властивості.

= Фармакодинаміка.

АДЕНІЗ-АМ містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін нале= жить до класу антагоністів кальцію, а валсартан – до класу антагоністів ангіотен= зину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.<= o:p>

Амлодипін.<= o:p>

Амлодипін і= нгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Меха= нізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гла= дких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію у ці клітини ч= ерез специфічні іонні канали.

Після введе= ння терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжуєт= ься істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у пла= змі при тривалому застосуванні.

Ефект корел= ює з концентраціями у плазмі у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку.=

У пацієнтів= з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення р= івня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без з= мін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і у випа= дку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормаль= ною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск або об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенн= і з β-блокаторами.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з β-блокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіогр= ами не було відзначено.

Спостерігал= ися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією.

Рандомізова= не подвійно сліпе дослідження захворюваності і летальності під назвою «Дослідж= ення антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередження серцевого напад= у» [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Tria= l] (ALLHAT) було проведене з метою порівняння нових методів терапії: застосува= ння амлодипіну у дозі               2,5= –10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або застосування лізиноприлу у дозі =               10–40 мг на добу (інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)) як першої лінії терапії порівн= яно з застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу= при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.

Загалом 333= 57 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років були рандомізовані= з подальшим спостереженням за учасниками у середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів було у наявності хоча б по одному додатковому фактору ризику розв= итку ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда або інсульт в анамнезі (> 6 місяців до включення у дослідження) або документальне підтвердження іншого захворювання серцево-судинної системи з ознаками атеросклерозу (зага= лом 51,5 %), цукровий діабет II типу (36,1 %), концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності < 35 мг/дл або < 0,906 ммоль/л (11,6 = %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії= або ехокардіографії (20,9 %), куріння цигарок на момент включення у дослідження (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою було поєднання випадків ішемічної хвороби серця з летальним наслідком або інфаркту міокарда без летального наслідку. Значущих відміннос= тей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідо= ном не спостерігалося: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95 % ДІ (0,90–1,= 07), p =3D 0,65. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серц= евої недостатності (компонент композитної кінцевої точки впливу на серцево-судин= ну систему) була значущо більшою у групі застосування амлодипіну порівняно з групою застосування хлорталідону (10,2 % порівняно з 7,7 %, ВР =3D 1,38, 95= % ДІ (1,25–1,52), p < 0,001). Однак не було відзначено значущих відмінностей = за показником летальності з усіх причин між групами застосування амлодипіну та хлорталідону, ВР =3D 0,96, 95% ДІ (0,89–1,02), p =3D 0,20.

Валсартан.<= o:p>

Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які рідко поширені і є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1= -рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівнова= жує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з= АТ2-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Виходячи з відсутності впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну або субстанції Р, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався= з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою                   (р = < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, я= кі раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуван= ні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримув= али лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (р = < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуля= ції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається у межах 4–6 годин.

Антигіперте= нзивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні у ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Встановлено= , що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II–IV). Більш значущий ефект досягався у пацієнті= в, які не отримували інгібітори АПФ або β-блокатори. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну летальність у клінічно стабільних пацієн= тів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET – «Глобальне дослідження, що триває, зі встановлення кінцевих точок при застосуванні телмісартану у вигляді монотерапії та у комбінації з раміприло= м» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) та (VA NEPHRON-D – «Дослідження нефропатії при цукровому діабеті, спонсовано Міністерством зі справ ветеранів» [The Veterans Affairs Nephropa= thy in Diabetes]) вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА).

Дослідження ONTARGET проводили з участю пацієнтів із серцево-судинним= або цереброваскулярним захворюванням, або діабетом ІІ типу з підтвердженим ураженням органів-мішеней в анамнезі. Дослідження VA NEPHRON-D проводили з участю пацієнтів із діабетом  ІІ ти= пу та діабетичною нефропатією.

У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не було виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та летальність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням подібності фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні = для інших інгібіторів АПФ та АРА.

Таким чином, не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією.

ALTITUDE («Дослідження зі встановленням кінцевих точок серцево-судинн= их захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскірену у хворих на цукров= ий діабет ІІ типу» [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – дослідження, метою якого було виявлення користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або АРА у паціє= нтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням обох. Дослідження було припинене на ранній стад= ії через підвищений ризик виникнення ускладнень терапії. Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були більш частими у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому у групі засто= сування аліскірену, порівняно з групою плацебо, також частіше повідомляли про розви= ток небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкалієм= ія, гіпотензія та порушення функції нирок).

Валсартан/а= млодипін.

Комбінація валсартану і амлодипіну забезпечує дозозалежне адитивне зниження артеріальн= ого тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин.

Більше 1400 пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосовували комбінацію валсартан/амлодипін 1 раз на добу у двох плацебо-контрольованих дослідження= х.

Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали у ході двох плацебо-контрольованих досліджень з участю пацієнтів з неускладненою есенціальною гіпертензією легкого або помі= рного ступеня (середній діастолічний тиск у сидячому положенні ≥ 95 та <= 110 мм рт. ст.).

Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серцевою недостатніст= ю, цукровим діабетом I типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II типу, = наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протягом 1 року.

У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тис= ку (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. у кінці випробуванн= я) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином за допомо= гою монотерапії валсартаном у дозі 160 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 7= 5 % пацієнтів, які застосовували 160 мг/10 мг валсартану/амлодипіну, у 62 % пацієнтів, які застосовували              160 мг/5 мг валсартану/амлодипіну порівняно з 53 % пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну зумовлю= вало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 6/4,8 мм рт. ст. і 3,9/2,9 мм рт. ст. відповідно порівняно з пацієнтами, які застосовували тіл= ьки 160 мг валсартану.

У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тис= ку (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. наприкінці випробування) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином за допомогою монотерапії амлодипіном у дозі 10 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 78 % пацієнтів, які застосовували 160 мг/10 мг валсартану/амлодипіну порівняно з 67 % пацієнтів, які продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлюв= ало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 2,9/2,1 мм рт. ст. порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 10 мг амлодипіну.

Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали в активно контрольованому дослідженні з участю = 130 пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, із середнім діастолічним тиск= ом у положенні сидячи ≥ 110 мм рт. ст. і < 120 мм рт. ст. У цьому дослідженні (початковий артеріальний тиск 171/113 мм рт. ст.) схема дозуван= ня комбінації валсартан/амлодипін від 160 мг/5 мг до 160 мг/10 мг знижувала ст= алий артеріальний тиск на 36/29 мм рт. ст. порівняно з 32/28 мм рт. ст. при застосуванні схеми дозування лізиноприлу/гідрохлоротіазиду 10 мг/12,5 мг до= 20 мг/12,5 мг.

У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект комбінації валсартан/амлодипін зберігався більше 1 року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску.

Вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥ 30 кг/м2, <= 30 кг/м2) не впливали на клінічну відповідь при застосуванні комбін= ації валсартан/амлодипін.

Дослідження комбінації валсартан/амлодипін з участю пацієнтів інших популяцій, крім хво= рих на артеріальну гіпертензію, не проводили. Існують дослідження валсартану з участю пацієнтів із серцевою недостатністю та у постінфарктному періоді. Проведені дослідження амлодипіну з участю пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженою ішемічною хворобою серця.

Фармакокінетика.

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається протя= гом 6–12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 % до 80 %. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну= in vitro доведено, що у пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30–50 годин. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8= днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сеч= ею.

Валсартан.<= /i>

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо Сmax валсартану у плазмі крові досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Їжа знижує експозицію, = як показує AUC (концентрація у плазмі – час), валсартану приблизно на 40 %, а = Сmax – на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану у плазмі однакова для групи, яка прийм= ала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їжі. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, т= ому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах – неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми (94–97 %), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить у метаболіти. У плазмі у низьких концентраціях (менше 10 % AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивн= ий.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т1/2a <= /span>< 1 години і Т1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (приблизно 83 % дози)= і сечею (близько 13 % дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсарт= ану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс – приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

 

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосування препарату Сmax валсартану та амлодипіну у плазмі крові досягається за 3 і 6–8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні в окремих таблетках.

Особливі популяції.=

Діти.

Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком= від 65 років).

Час досягнення Сmax амлодипіну у пла= змі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього в= іку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні доз= и.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно сполуки, нирковий клі= ренс якої становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, кореляції між стан= ом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із печінковою недостатністю знижуєт= ься кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60 %. <= /span>У середньому у пацієнтів з легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану у середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

 =

Клінічні характеристики.=

Показання.

Есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном = або валсартаном.

 

Протипоказання.

‑      = Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину а= бо до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;

‑      = тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз;<= o:p>

‑      = супутнє застосування АРА, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок                                          (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2);

‑      = вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

‑      = тяжка гіпотензія;

‑      = шок (включаючи кардіогенний шок);

‑      = обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і= стеноз аорти тяжкого ступеня);

‑      = гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

 =

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Медикаментозні взаємодії.

Дослідження медикаментозних взаємодій комбінації валсартан/амлодипін з іншими лікарськими засобами не проводили.<= /span>

 

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інші гіпотензивні лікарські засоби.

Часто застосовувані гіпотензивні лікарські засо= би (наприклад, α-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можу= ть спричиняти появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад, трициклічні антидепресанти, α-блокатори, що застосовуються для лікування доброякіс= ної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Супутнє застосування не рекомендоване.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік.

Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту лікарського засобу.

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інгібітори CYP3A4.=

Супутнє застосування амлодипіну з більш або менш потужними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призве= сти до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів літн= ього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні лікарські засоби (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфеніт= оїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum)= .

При супутньому застосуванні відомих індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозування під час та після супутнього застосування, особливо у разі потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, Hypericum perforatum).

Симвастатин.

Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну = з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добо= ву дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.<= /o:p>

Дантролен (інфузії).

У тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інші.

У ході клінічних досліджень амлодипін не вплива= в на фармакокінетику аторвастатину, дігоксину, варфарину або циклоспорину.<= /o:p>

Взаємодії, повʼязані з валсартаном.=

Су= путнє застосування не рекомендоване.

Літій.<= /p>

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включаючи валсартан, відзначалося оборотне підвищ= ення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Супутнє застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при сумісному застосуванні з лікарським засобом АДЕНІЗ-АМ та діуретиками.<= /o:p>

 

Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містя= ть калій, або інші лікарські засоби, які можуть підвищувати рівень калію.=

Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначати у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий конт= роль вмісту калію у плазмі крові.

Лі= карські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (> 3 г/добу) і неселективні НПЗП.

При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП може підвищувати ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. То= му на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюкс= ного переносника (ритонавір).

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) = або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном.

Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ= як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з лікуван= ням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому супутнє застосування АРА – включаючи валсартан – або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (= ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Інші.

При монотерапії валсартаном не встановлені клін= ічно значущі лікарські взаємодії з такими лікарськими засобами як: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

 

Особливості застосування.

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.=

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові= .

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4 %) спостерігалася надмірна гіпотензія при лікуванні комбінацією валсартан/амлодипін у рамках плацебо-контрольованих досліджень. У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію та/або об’ємом т= а у разі одержання високих доз діуретиків), які приймають блокатори ангіотензин-рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендова= на корекція цього стану перед застосуванням лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ пацієнта слід покласти на спину і якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Пі= сля стабілізації артеріального тиску можна продовжити лікування.

Гіперкаліємія.

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, = що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та інші), а також передбачити частий контроль вмісту калію.

 

 

Стеноз ниркової артерії.

АДЕНІЗ-АМ слід застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом нирко= вої артерії або стенозом єдиної нирки оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки.

Досвід безпечного застосування лікарського засо= бу АДЕНІЗ-АМ пацієнтам з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній= .

Порушення функції печінки.

Валсартан виводиться головним чином у незмінено= му стані з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація у плазмі – час) вищи= й у пацієнтів з ушкодженнями функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні лікарсь= кого засобу АДЕНІЗ-АМ пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірно= го ступеня або обструктивними захворюваннями жовчного міхура.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 8= 0 мг валсартану.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого а= бо помірного ступеня                                                  (ШКФ > 30 мл/хв/1,73 м2) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калі= ю і креатиніну в крові.

Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворюваль= ного ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок = (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не = слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензи= нова система порушена у зв’язку з основним захворюванням.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів та/або набряку обличчя, губ, глотки та/або язика, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міокарда.<= /span>

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостероно= вої системи, застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензи= ну спричиняло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкі= сних випадках) гострої ниркової недостатності та/або летального наслідку. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функц= ію нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розв= итку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак= не було значної різниці у появі або погіршенні серцевої недостатності. Пацієнт= ам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищува= ти ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.

 

Стеноз аорти і мітрального клапана.

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз мітрального клапана або виражений стеноз аорти невисокого ступеня.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).=

Існують дані, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру нирко= ву недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шлях= ом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсол= ютно необхідною, її слід проводити винятково під наглядом спеціаліста зі здійсне= нням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування комбінації валсартан/амлодипін не вивчали у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.=

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітн= ості не були переконливими; проте невелике зростання ризику виключати не можна. = Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII) відсутні, подібний ризик може виникати при застосув= анні лікарських засобів цього класу.

Експозиція АРАII у ІІ і ІІІ триместрі вагітност= і, як відомо, чинить токсичну дію на плід людини (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (нир= кова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

У разі якщо АРАII застосовували починаючи з ІІ триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової фун= кції та кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРАII, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотенз= ії.

Період годування груддю.=

Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнської дози, отриман= ої немовлям, оцінюється з інтерквартильним діапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Вп= лив амлодипіну на немовлят невідомий.

Оскільки інформація про застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ у період годування груддю відсутня, лікарський засіб не рекомендується застосовувати у період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо у разі годува= ння груддю новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність.

Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Валсартан.<= /i>

Валсартан не спричиняв небажа= них реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральн= ому застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Дана доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахуванні на мг/м2 (у розрахунках використовували дозу 320 мг на добу для перорального прийому пацієнтом масою 60 кг).

 <= /p>

 <= /p>

Амлодипін.<= /i>

У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих кана= лів, повідомляли про випадки оборотних біохімічних змін у голівках сперматозоїді= в. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильн= ості самців.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

У пацієнтів, які застосовують АДЕНІЗ-АМ, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому лікарського зас= обу, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та робот= і з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчува= ють запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

 =

Спосіб застосування та дози.

Пацієнти, у яких артеріальний тиск неадекватно регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведе= ні на комбіновану терапію лікарським засобом        АДЕНІЗ-АМ. Рекомендована доза – 1 таблетка на добу. Таблетки АДЕНІЗ-АМ можна приймати незалежно від прийому ї= жі. Рекомендується приймати АДЕНІЗ-АМ, запиваючи його невеликою кількістю води.=

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на АДЕНІЗ-АМ, який містить ті ж самі дози компонент= ів.

Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози з компонентами (тобто амлодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.

Максимальна добова доза – 1 таблетка лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ 80 мг/5 мг або                      1 таблетка лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ = 160 мг/5 мг, або 1 таблетка лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ 160 мг/10 мг (максимал= ьно допустимі дози компонентів препарату – 320 мг за вмістом валсартану, 10 мг = за вмістом амлодипіну).

Дозування для окремих груп пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Немає доступних клінічних даних щодо застосуван= ня пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого а= бо помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушен= нями функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-= АМ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Цукровий діабет.

Супутнє застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-= АМ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.<= /p>

Порушення функції печінки.

Лікарський засіб АДЕНІЗ-АМ протипоказаний паціє= нтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

З обережністю слід застосовувати лікарський зас= іб АДЕНІЗ-АМ пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня без холестазу максимальна рекомендована доза становить 80 мг валсартану.

Рек= омендації з дозування амлодипіну для пацієнтів з легким чи помірним порушенням функції печінки не розроблені. При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або АДЕНІЗ-АМ необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звича= йні дозові схеми.

Слід дотримуватися обережності при підвищенні д= ози лікарського засобу пацієнтам літнього віку.

При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або лікарський засіб АДЕНІЗ-АМ необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну у монотерапії або у складі комбінованої терап= ії.

Педіатричні популяції.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ дітям (віком до                  18 років) не досліджена= . Дані відсутні.

 

Діти.

Дослідження лікування цим лікарським засобом ді= тей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання більш повної інформації лікарський засіб АДЕНІЗ-АМ не рекомендується застосовувати для лікування ді= тей.

 

Передозуван= ня.

Симптоми.                            

Дотепер відсутній досвід передозування лікарським засобом АДЕНІЗ-АМ. Основним симптомом передозування валсартаном, імовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, імовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомляли про знач= ну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального наслід= ку Рідко повідомлялося про розвиток некардіогенного набряку легенів, як наслідок передозування амлодипіну, який може розвиватись відтерміновано (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Провокуючими факторами можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду.

Лікування.

Якщо лікарський засіб прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу ж або впродовж 2 го= дин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричи= нена передозуванням лікарським засобом    АДЕНІЗ-АМ, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підйом кінцівок, ув= аги до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного то= нусу і артеріального тиску можна застосувати судинозвужувальний лікарський засіб= при відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньовенне введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану і амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоімовірне.

&nb= sp;

Побічні реакції.

Безпека комбінації валсартан/амлодипін була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень= за участю 5175 пацієнтів, 2613 з яких отримували валсартан у комбінац= ії з амлодипіном. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше= або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний бі= ль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких ткан= ин, набряки обличчя, периферичні набряки,= підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, а= стенія та припливи.

При оцінюванні частоти виникнення побічних реак= цій використані такі критерії: дуже часто         (≥ 1/10); часто (≥ 1/= 100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, = < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними).

 

 

Клас системи органів MedDRA=

Побічна реакція<= /span>

Частота

АДЕНІЗ-АМ=

Амлодипін=

Валсартан=

Інфекції та інвазії

Назофарингіт

Часто

–

–

Грип

Часто

–

–

З боку крові та лімфатичної системи

Зниження рівня гемоглобіну і гематокриту

–

–

Невідомо<= o:p>

Лейкопенія

–

Дуже рідк= о

–

Нейтропенія

–

–

Невідомо<= o:p>

Тромбоцитопенія, інколи з пурпурою

–

Дуже рідк= о

Невідомо<= o:p>

З боку імунної системи=

Гіперчутливість

Рідко

Дуже рідк= о

Невідомо<= o:p>

З боку метаболізму та обміну речовин

Анорексія

Нечасто

–

–

Гіперкальціємія

Нечасто

–

–

Гіперглікемія

–

Дуже рідк= о

–

Гіперліпідемія

Нечасто

–

–

Гіперурикемія

Нечасто

–

–

Гіпокаліємія

Часто

–

–

Гіпонатріємія

Нечасто

–

–

З боку психіки

Депресія

–

Нечасто

–

Тривога

Рідко

–

–

Безсоння/розлади сну

–

Нечасто

–

Перепади настрою

–

Нечасто

–

Сплутаність свідомості

–

Рідко

–

З боку нервової системи

Порушення координації

Нечасто

–

–

Запаморочення

Нечасто

Часто

–

Постуральне запаморочення

Нечасто

–

–

Дисгевзія

–

Нечасто

–

Екстрапірамідний синдром

–

Невідомо<= o:p>

–

Головний біль

Часто

Часто

–

Гіпертензія

–

Дуже рідк= о

–

Парестезія

Нечасто

Нечасто

–

Периферична невропатія, невропатія

–

Дуже рідк= о

–

Сонливість

Нечасто

Часто

–

Непритомність

–

Нечасто

–

Тремор

–

Нечасто

–

Гіпестезія

–

Нечасто

–

З боку органів зору

Порушення зору

Рідко

Нечасто

–

Ослаблення зору

Нечасто

Нечасто

–

З боку органів слуху і лабіринту

Шум у вухах

Рідко

Нечасто

–

Запаморочення

Нечасто

–

Нечасто

З боку серця

Відчуття серцебиття

Нечасто

Часто

–

Непритомність

Рідко

–

–

Тахікардія

Нечасто

–

–

Аритмії (у тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція передсердь)

–

Дуже рідк= о

–

Інфаркт міокарда

–

Дуже рідк= о

–

З боку судин

Гіперемія

–

Часто

–

Гіпотонія

Рідко

Нечасто

–

Ортостатична гіпотензія

Нечасто

–

–

Васкуліт

–

Дуже рідк= о

Невідомо<= o:p>

З боку респіраторної систем= и, органів грудної клітки та середостіння

Кашель

Нечасто

Дуже рідк= о

Дуже рідк= о

Задишка

–

Нечасто

-

Фаринголарингеальний біль

Нечасто

–

–

Риніт

–

Нечасто

–

З боку шлунково-кишкового тракту

Абдомінальний дискомфорт та біль у верхніх ділянках живота=

Нечасто

Часто

Нечасто

Зміна ритму дефекації

–

Нечасто

–

Запор

Нечасто

–

–

Діарея

Нечасто

Нечасто

–

Сухість у роті

Нечасто

Нечасто

–

Диспепсія

–

Нечасто

–

Гастрит

–

Дуже рідк= о

–

Гіперплазія ясен

–

Дуже рідк= о

–

Нудота

Нечасто

Часто

–

Панкреатит

–

Дуже рідк= о

–

Блювання

–

Нечасто

–

З боку гепатобіліарної сист= еми

Атипові проби функції печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну в крові

–

Дуже рідк= о*

Невідомо<= o:p>

Гепатит

–

Дуже рідк= о

–

Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця

–

Дуже рідк= о

–

З боку шкіри і підшкірних тканин

Алопеція

–

Нечасто

–

Ангіоневротичний набряк

–

Дуже рідк= о

Невідомо<= o:p>

Бульозний дерматит

–

–

Невідомо<= o:p>

Еритема

Нечасто

–

–

Мультиформна еритема

–

Дуже рідк= о

–

Екзантема

Рідко

Нечасто

–

Гіпергідроз

Рідко

Нечасто

–

Світлочутливість

–

Нечасто

–

Свербіж

Рідко

Нечасто

Невідомо<= o:p>

Пурпура

–

Нечасто

–

Висип

Нечасто

Нечасто

Невідомо<= o:p>

Знебарвлення шкіри

–

Нечасто

–

Кропивʼянка та інші форми висипу

–

Дуже рідк= о

–

Ексфоліативний дерматит

–

Дуже рідк= о

–

Синдром Стівенса–Джонсона

–

Дуже рідк= о

–

Набряк Квінке

–

Дуже рідк= о

–

Токсичний епідермальний некроліз

–

Невідомо<= o:p>

–

 

З боку кістково-м’язової системи

Артралгія

Нечасто

Нечасто

–

Біль у спині

Нечасто

Нечасто

–

Припухлість суглоба

Нечасто

–

–

Мʼязові судоми

Рідко

Нечасто

–

Біль у мʼязах

–

Нечасто

Невідомо<= o:p>

Припухлість гомілковостопного суглоба

–

Часто

–

Відчуття тяжкості

Рідко

–

–

З боку нирок і сечовидільної системи

Збільшення рівня креатиніну в крові

–

–

Невідомо<= o:p>

Розлад сечовипускання

–

Нечасто

–

Ніктурія

–

Нечасто

–

Полакіурія

Рідко

Нечасто

–

Поліурія

Рідко

–

–

Ниркова недостатність і порушення функції нирок

–

–

Невідомо<= o:p>

З боку репродуктивної систе= ми та молочних залоз

Імпотенція

–

Нечасто

–

Еректильна дисфункція

Рідко

–

–

Гінекомастія

–

Нечасто

–

Загальні порушення

Астенія

Часто

Нечасто

–

Дискомфорт, нездужання

–

Нечасто

–

Підвищена втомлюваність

Часто

Часто

Нечасто

Набряк обличчя

Часто

–

–

Гіперемія, припливи

Часто

–

–

Біль у грудях, не пов’язаний із серцем

–

Нечасто

–

Набряки

Часто

Часто

–

Периферичні набряки

Часто

–

–

Біль

–

Нечасто

–

Набряк м’яких тканин

Часто

–

–

Дослідження

Збільшення рівня калію в крові

–

–

Невідомо<= o:p>

Збільшення маси тіла

–

Нечасто

–

Зменшення маси тіла

–

Нечасто

–

*В основному пов’язано з холестазом.

Додаткова інформація щодо комбінації.

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію валсартан/амлодипін, у цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо. У ході проведення подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідж= ень середня частота периферичного набряку, рівномірно розподілена в усьому інтервалі доз, становила 5,1 % для комбінації валсартану/амлодипіну.

Додаткова інформація щодо компонентів лікарського засобу.

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів лікарського засобу (валсартану або амлодипіну), можуть також виникати і при застосуванні лікарського засобу АДЕНІЗ-АМ, навіть якщо вони не були відзначені у ході проведення клінічних досліджень або у постмаркетинговий період.

Амлодипін:

часто: со= нливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість  в ділянці щиколотки;

не= часто: безсоння, зміни настрою (включаючи занепокоєння), депресія, тремор, дисгевз= ія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум у вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, сечові порушення,  збільшення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла;<= /p>

рідко: сп= лутаність свідомості;

дуже рідко: лейкоцитопенія, тромбоцитопен= ія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертонія, периферична невропатія, інфар= кт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, зазвичай пов’язане з холестазом, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, = кр= опив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість;

не= відомо: токсичний епідермальний некроліз.

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан:

нижченаведені додаткові побічні явища відзначал= и у ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового звʼязку з лікарським засобом, що вивчається;

частота невідома: зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери разом з інструкцією для медичного застосування у пачці з картону.=

 =

Категорія відпуску.

За рецептом.

 <= /b>

Виробник.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (виробнича дільниця (всі стадії виробничого процесу)= ).

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 93001, Луганська обл., Сєвєродонецький р-н, м. Рубіжне, вул. Почаївська, 11

 

Повідомити про небажане яви= ще при застосуванні лікарського засобу можна за телефоном: +38(050) 309-83-54 (цілодобово).

------=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0 Content-Location: file:///C:/680B12A2/UA178870101_4C3B.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0 Content-Location: file:///C:/680B12A2/UA178870101_4C3B.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0 Content-Location: file:///C:/680B12A2/UA178870101_4C3B.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0 Content-Location: file:///C:/680B12A2/UA178870101_4C3B.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0 Content-Location: file:///C:/680B12A2/UA178870101_4C3B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA0DD3.7893E5B0--