ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ЮПЕРІО=

(UPERIO^®)=

= ;

С= 082;лад:

діючі речовини: с= 072;кубітрил (sacubitril) і валсартk= 2;н (valsartan);

1 таблетка 50 мг = містить: 24,3 мг сакубітрилm= 1; і 25,7 мг валсартану (= 091; вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилm= 1; і валсартан = 91;);

допоміж = 85;і речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: ц&= #1077;люлоза мікрокри= сталічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кросповідоl= 5;, магнію стеарат, тальк, кремн= 110;ю діоксид колоїдний, гіпромелозk= 2;, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліз = 72;, червоний (E 172), оксид заліз = 72;, чорний (E 172).

1 таблетка 100 мг містить: 48,6 мг сакубітрилm= 1; і 51,4 мг валсартану (= 091; вигляді комплексу натрієвої солі сакубі = 90;рилу і валсартан = 91;);

допоміж = 85;і речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: ц&= #1077;люлоза мікрокри= сталічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кросповідоl= 5;, магнію стеа = 88;ат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелозk= 2;, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліз = 72;, червоний (E 172), оксид заліз = 72;, жовтий (E 172).

1 таблетка 200 мг містить: 97,2 мг сакубітрилm= 1; і 102,8 мг валсартану (= 091; вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилm= 1; і валсартану);

допоміж = 85;і речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: ц&= #1077;люлоза мікрокри= сталічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, кросповідоl= 5;, магнію стеарат, тал= 100;к, кремнію діоксид колоїдний, г= 110;промелоза, титану діок = 89;ид (E 171), макрогол 4000, оксид заліз = 72;, червоний (E 172), о&#= 1082;сид заліза, чорний (E 172).

= ;

Л= 110;карська форма. Табл&= #1077;тки, вкриті плів = 82;овою оболонкою.

О= 089;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Юперіо, 50 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою ві= 076; майже білог = 86; до білого з фіолетовим відтінком кольору, зі скошеним = 80; краями, без риски, з тисненням «NVR» з одного боку та «LZ» з іншого боку.

Юперіо, 100 l= 4;г: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою світло-жовт = 86;го кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисн&#= 1077;нням «NVR» з одного боку та «L1» з іншого боку.

Юперіо, 200 l= 4;г: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою світло-роже = 74;ого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисн&#= 1077;нням «NVR» з одного боку та «L11» з іншого боку.

Ф= 072;рмакотерап&= #1077;втична група. Ліка&= #1088;ські засоби, що впливають н = 72; ренін-ангіо = 90;ензинову систему. Ант= 072;гоністи ангіотензиl= 5;у II, інші комбінації.

Код АТX C09D X04.<= /o:p>

= ;

Ф= 072;рмакологіч&= #1085;і властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

Фармакодиl= 5;амічні ефекти сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; оцінювали після однор = 72;зового і багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату у здорових добровольцo= 0;в, а також у пацієнтів з хронічною серцевою не = 76;остатністю. Ефекти, що відзначалиl= 9;ь, відповідалl= 0; механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасномm= 1; пригніченнo= 0; неприлізинm= 1; і блокаді ре= 085;ін-ангіотен= зин-альдост = 77;ронової системи (РААС). У семиденномm= 1; дослідженнo= 0; за участю паці= 08;нтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в я&#= 1082;ому валсартан застосовувk= 2;ли як контроль, застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; спричиняло статистичнl= 6; значиме короткочасl= 5;е збільшення натрійурезm= 1;, збільшення концентрацo= 0;ї циклічного гуазинмоноm= 2;осфату (цГМФ) в сечі і зниження концентрацo= 0;ї передсерднl= 6;го натрійуретl= 0;чного пептиду (MR-proANP) і N-кінцевого фрагмента попередникk= 2; мозкового натрійуретl= 0;чного пептиду (NT-proBNP) в плазмі кров= 10; (в порівнянні = 79; валсартаноl= 4;). У 21-денному дослідженнo= 0; у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; викликало статистичнl= 6; значуще збі = 83;ьшення концентрацo= 0;ї передсерднl= 6;го натрійуретl= 0;чного пептиду (ANP) і цГМФ в сечі і концентрацo= 0;ї цГМФ у плазм= 110; крові, а також зниже = 85;ня плазмових концентрацo= 0;й NT-proBNP, альдостер&= #1086;ну і ендотеліну-1 (в порівнянн= 110; з вихідним рівнем). Крім &= #1090;ого, застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; і валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності = 10; концентрацo= 0;ї реніну в плазмі кров= 10;. В ході дослідженнn= 3; PARADIGM-HF комплекс сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; викликав більш виражене зниження ко = 85;центрації NT-proBNP в плазмі крові і біль= 096; значне підвищення концентрацo= 0;й мозкового натрійуретl= 0;чного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналапр = 80;л. У дослідженнo= 0; PANORAMA-HF спостерігаl= 3;ося зниження рі = 74;нів NT-proBNP на 4-му і 12-му тижнях при застосуванl= 5;і сакубітрилm= 1;/валсартану (40,2 % і 49,8 %) і еналаприлу (18,= 0 % і 44,9 %) порівняно з вихідним рівнем. Рівн= 110; NT-proBNP продовжув&#= 1072;ли знижуватисn= 3; протягом ус= 00;ого дослідженнn= 3;, демонструюm= 5;и зниження на 65,= 1 % при застосуванl= 5;і сакубітрилm= 1;/валсартану та 61,6 % при застосуванl= 5;і еналаприлу на 52-му тижні п= ;орівняно з вихідним рівнем. Тоді як BNP є субстратом неприлізинm= 1;, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовm= 1;вати як біомарке = 88; під час спостережеl= 5;ня за пацієнтами = 10;з серцевою недостатніl= 9;тю, які отримую = 90;ь комплекс сакубітрилm= 1; і валсартану (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

У дослідженнo= 0; інтервалу QTc у здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі одноразове застосуванl= 5;я Юперіо в доз= 091;ваннях 194 мг сакубітр= илу/ 206 мг валсартану = 10; 583 мг сакубітрилm= 1;/ 617 мг валсартану не впливало на реполяризаm= 4;ію серця.

Неприлі = 79;ин – один з декількох ферментів, які беруть участь у метаболізмo= 0; амілоїду-β (Aβ) головного м = 86;зку і спинномозкl= 6;вої рідини (СМР). На фоні застосуванl= 5;я Юперіо в дозуванні 194 мг сакубітрилm= 1;/ 206 мг валсартану один раз на добу протягом дв = 86;х тижнів у здорових добровольцo= 0;в концентрацo= 0;я Aβ 1-38 в спинномозкl= 6;вій рідині збіл= 00;шувалася; при цьому концентрацo= 0;я Aβ 1-40 і 1-42 в СМР ніяк не змінюваласn= 3;. Клінічне значення цього факту невідоме.

К= 083;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека

Дозуван = 85;я 50 мг, 100 мг або 200 м = 75; препарату вказуються = 74; деяких джерелах як
24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг і 97 мг/ 103 мг препарату.=

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF – мульт= инаціональl= 5;е, рандомізовk= 2;не, подвійно сл= 10;пе дослідженнn= 3; за участю 8 442 пацієнтів, в ході якого порівнювалl= 0;ся Юперіо і еналаприл, я= 082;і приймали дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю, II–IV клас згідн= ;о з класифіка = 94;ією Нью-Йоркськ = 86;ї асоціації к = 72;рдіологів (NYHA), і зниженою фракцією викиду (фракція викиду ліво = 75;о шлуночка [ФВЛШ] ≤ 40 %, пізніше ско = 88;игована до ≤ 35 %) додатково д = 86; інших препаратів, що призначаютn= 0;ся при серцеві = 81; недостатноl= 9;ті. Первинна кінцева точка була комбінованl= 6;ю – смерть унаслідок серцево-суд = 80;нної патології або госпіталізk= 2;ція у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю. Пацієнти із систо= лічним артеріальнl= 0;м тиском (САТ) < 100 мм рт. ст., з порушенням функції нирок тяжкого сту = 87;еня (розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації (= 088;ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м²) і = 079; порушенням функції печінки тяжкого ступеня бул = 80; виключені з= 10; скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективl= 5;е дослідженнn= 3;.

До включення у дослідженнn= 3; пацієнти отримували лікування стандартниl= 4;и методами, як= 110; включали інгібітори ангіотензиl= 5;перетворюю= 095;ого ферменту/ блокатори рецепторів ангіотензиl= 5;у (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокат = 86;ри (94 %), антагоністl= 0; мінералокоl= 8;тикоїдів (58 %) і діуретик = 80; (82 %). Середній період спостережеl= 5;ня становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 року.

Від пацієнтів вимагалось припинити терапію інгібітораl= 4;и АПФ або БРА, після чого вони включалися = 74; послідовниl= 1;, простий сліпий період введення і отримували еналаприл п = 86; 10 мг два рази на добу, поті&#= 1084; просту сліп = 91; терапію Юперіо по 100 мг два рази на добу з підвищенняl= 4; до 200 мг два рази на добу (див. розділ «&= #1055;обічні реакції» що = 76;о припинення терапії під час цього періоду). Потім їх рандомізувk= 2;ли для участі в подвійно сліпому періоді дослідженнn= 3;, в ході якого вони отримували або Юперіо у дозі 200 мг, або еналаприл – по 10 = 84;г два рази на добу (Юперіо: n= =3D 4 209; еналаприл: n =3D= 4 233).

С= 077;редній вік пацієнт= 10;в досліджуваl= 5;ої популяції – 64 роки, при цьому 19 % були віком від
75 років. На момент рандомізацo= 0;ї 70 % пацієнтів мали хронічну серцеву недостатніl= 9;ть II класу за NYHA, 24 % пацієнтів – = 076;о III класу і 0,7 % – до= ; IV класу. Середній рівень ФВЛШ становив 29 %; 963 (11,4 %) пацієнти мали вихідний рівень ФВЛШ >= ; 35 % і ≤ 40 %.

У групі Юперіо 76 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 200 мг два рази на добу до кінця дослідженнn= 3; (середня доб= 086;ва доза – 375 мг). У групі еналаприлу 75 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 10 мг два рази на добу до кінця дос= 083;ідження (середня добова доза = 211; 18,9 мг).

Ю&= #1087;еріо в порівнянн= 10; з еналаприлоl= 4; статистичнl= 6; достовірно знижував ризик летального наслідку через серцево-суд = 80;нну патологію або ризик госпіталізk= 2;ції у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю (21,8 % в групі досліджуваl= 5;ого препарату проти 26,5 % в групі еналаприлу). Абсолютне зниження ри = 79;ику летального наслідку через серцево-суд = 80;нну патологію або ризику г= 086;спіталізац&= #1110;ї у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю становило 4,7 % (3,1 % –
зниження ри = 79;ику летального наслідку через серце = 74;о-судинну патологію т = 72; 2,8 % –
зниження ри = 79;ику первинної госпіталізk= 2;ції у зв’язку із серцевою недостатніl= 9;тю). Відносне зниження ризику в порівнянні = 79; еналаприлоl= 4; становило 20 %. Ефект відзначавсn= 3; на ранніх етапах застосуванl= 5;я препарату і зберігався протягом усього періоду дослідженнn= 3;. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих комп = 86;нента препарату. Частота випадків ра = 87;тової смерті, які становили 45 % усіх летальних наслідків через серцево-суд = 80;нну патологію, в групі досліджуваl= 5;ого препарату знизилася н = 72; 20 % в порівнянні = 79; групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,80, = p =3D 0,0082). Частота випадків розвитку недостатноl= 9;ті скоротливоo= 1; функції серця, яка була причиною ле = 90;ального наслідку у 26 % випадків через серцево-суд = 80;нну патологію, в групі досліджуваl= 5;ого препарату знизилася н = 72; 21 % в порівнянні = 79; таким показником = 91; групі енала = 87;рилу (HR 0,79, p =3D 0,0338).

Зниженн= 03; цього ризику стаб= 10;льно спостерігаl= 3;ося в підгрупах за статтю, віком, расою, місцем проживання, класом за NYHA (II/III), фракцією викиду, нирковою функцією, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензіo= 1;, терапією серцевої недостатноl= 9;ті і фібриляці= 08;ю передсердь.

Ю= 087;еріо збільшив виживання разом зі значним зниженням загальної смертності = 85;а 2,8 % (Юперіо – 17 %, еналаприл – 19,= 8 %). Зниження відносного ризику становило 16 % в порівнянні = 79; еналаприлоl= 4; (див. таблицю 1= ).

&n= bsp;

Т&= #1072;блиця 1. Ефект терапії, виз= 085;ачений за допомого= 02; первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки, її компонентіk= 4; та показник= 10;в смертності = 79; усіх причин, протягом середньої тривалості спостережеl= 5;ня 27 місяців

По&= #1082;азники	Юперіо = N =3D 4187* n (%)<= /span>	Еналаприл = N =3D 4212* n (%)<= /span>	Відношення ризиків (95 % Cl)	Відносне зниження ризику	p-значення<= /span> ***
Комбі= ;нована кінцева точка смерт&#= 1110; через серце&#= 1074;о-судинну патологію та госпіталіз= 072;ції у зв’язку із серцевою недостатні= 089;тю*	914 (21,83)	1117 (26,52)<= /span>	0,80 (0,73, 0,87)<= /span>	20 %	0,0000002

Окрем= 10; компоненти первинної комбінован= 086;ї кінцевої точки
Смерт= ;ь через серцево-суд&#= 1080;нну патологію**<= /span>	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)<= /span>	20 %	0,00004

Перша госпіталіз= 072;ція через серцеву недостатн= 110;сть	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)<= /span>	21 %	0,00004

Втори = 85;ні кінцеві точки
Загальн&#= 1072; смертність	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,7= 6, 0,93) = ; 0,0005	16 %=	0,0005

* П= 077;рвинна кінцева точка була визначена я = 82; час першого випадку смерті чере = 79; серцево-суд= инну патологію т = 72; госпіталізk= 2;ції через серцеву недостатніl= 9;ть.

** П&#= 1086;няття «смерть через серце = 74;о-судинну патологію» охоплює всі летальні випадки до дати збору даних незалежно від поперед = 85;ьої госпіталізk= 2;ції пацієнта.=

*** Од= ;ностороннє p-значення. <= /span>

До= 089;лідження TITRARION

TITRATION – це 12-тижневе дослідженнn= 3; безпеки і переносимоl= 9;ті препарату з = 72; участю 538 пацієнтів з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю (II–IV клас за NYHA) і систолічноn= 2; дисфункцієn= 2; (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %), які раніше н= 077; отримували інгібітори АПФ або БРА ч&#= 1080; приймали інгібітори АПФ або БРА в різних доза = 93; перед включенням = 74; дослідженнn= 3;. Пацієнти спочатку отримували = 70;періо по 50 мг два рази на добу, потім дозу збільшили д = 86; 100 мг два рази на добу, потім – до цільової дози 200 мг два рази на добу протягом 3- або 6-тижневого п&#= 1077;ріоду.

Більше число пацієнтів, які раніше н= 077; отримували інгібітори АПФ або БРА ч&#= 1080; отримували низькодозоk= 4;у терапію (еквівалент = 85;о < 10 мг еналаприлу/ = 76;обу), досягли рівня дозування Юперіо 200 мг і залишалися на такому рівні до мом= 077;нту, коли дозування збільшувалl= 6;ся протягом 6 тижнів (84,8 %), в порівнянні = 79; 3 тижнями (73,6 %). Загалом 76 % пацієнтів досягли ціл= 00;ової дози Юперіо 200 мг два рази на добу і залишалися на ній без перерви в лікуванні або зниженн= 03; дози протяг = 86;м 12 тижнів.

Д= 110;ти

PANORAMA-HF

PANORAMA-HF – це багатонаціl= 6;нальне рандомізовk= 2;не подвійно сл= 10;пе дослідженнn= 3; фази 3, в ході якого порівнювалl= 0; застосуван&#= 1085;я сакубітрилm= 1;/валсартану та еналапри = 83;у у 375 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком від 1 місяця до < 18 років із серцевою недостатніl= 9;тю через систе = 84;ну систолічну дисфункцію лівого шлун = 86;чка (ФВЛШ ≤ 45 % або = фракційне вкорочення X= 04; 22,5 %). Основною метою було визначити, ч= 080; є сакубітри = 83;/валсартан більш ефективним, ніж еналаприл, н= 072; основі глоб = 72;льної кінцевої точки для педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю протягом 52 тижнів лікування. Глобальне ранжування первинної кінцевої точки отримували = 96;ляхом оцінки стан = 91; пацієнтів (від найгірш= 086;го до найкращого результату) на основі кл= 110;нічних подій, таких як смерть, початок мех = 72;нічної підтримки життєдіяльl= 5;ості, внесення до списку кандидатів на термінов = 91; трансплантk= 2;цію серця, погіршення серцевої недостатноl= 9;ті, визначення функціоналn= 0;ного класу (критерії NYHA/ROSS) та повідомленo= 0; пацієнтом симптоми серцево= 11; недостатноl= 9;ті (Глобальна ш= ;кала оцінки для пацієнта – Patient Gl= obal Inventory Scale [PGIS]). Пацієнти з т= 088;анспозиціє&= #1102; магістральl= 5;их артерій або = 108;диним шлуночком і пацієнти з рестриктивl= 5;ою або гіпертр = 86;фічною кардіоміопk= 2;тією були виключені з дослідженнn= 3;. Цільова підтримуючk= 2; доза сакубітрилm= 1;/валсартану становила 2,3 мг/кг двічі на добу для дітей віком від 1 місяця до < 1 року та 3,1 мг/кг двічі на добу для пацієнтів в= 10;ком від 1 до < 18 років при максимальнo= 0;й дозі 200 мг двічі на доб= 091;. Цільова підтримуючk= 2; доза еналаприлу = 89;тановила 0,15 мг/кг двічі на добу для дітей віком від 1 місяця до < 1 року та 0,2 мг/кг двічі на добу для пацієнтів віком від 1 до = < 18 років при максимальнo= 0;й дозі 10 мг двічі на доб= 091;.

У дослідженнo= 0; брали участ= 00; 9 пацієнтів віком від 1 місяця до < 1 року, 61 – віком від 1 року до <&nb= sp;2 років, 85 – віком від 2 до = < 6 років і 220 – віком від 6 до = < 18 років. На початку дослідженнn= 3; 15,7 % пацієнтів мали I клас за NYHA/ROSS, 69,3 % — II, 14,4 % — III і 0,5 = ;% — IV. Середня ФВЛШ становила 32 %. Найчастіше основною причиною серцевої не = 76;остатності була кардіоміопk= 2;тія (63,5 %). До участі в дослідженнo= 0; пацієнти найчастіше отримували інгібітори АПФ/БРА (93 %), бета-блокат = 86;ри (70 %), антагоністl= 0; альдостероl= 5;у (70 %) та діуретики (84 %)= .

Коефіцієнт Манна – Уітн= 110; для глобальногl= 6; ранжування первинної кінцевої точки становив 0,907 (95 % ДІ 0,72, 1,14), тобто чисельно на користь сакубітрил/ = 74;алсартану (див. таблицю&n= bsp;2). С= 072;кубітрил/ва= лсартан і еналаприл продемонстl= 8;ували порівнянні клінічно значущі покращення за вторинни = 84;и кінцевими точками: кла= 089; за NYHA/ROSS та зміни= за шкалою PGIS порівняно з вихідним рівнем. На 52-му тижні функц= 10;ональний клас за NYHA/ROSS порівняно з вихідним рівнем покращився y 37= ,7 % та 34,0 %; залишився без змін у 50,6 % та 56,6 %; погіршився = 91; 11,7 % та 9,4 % пацієнтів у групах сакубітрил/ = 74;алсартану та еналаприлу відповідно. Подібним чином показник за шкалою PGIS порівняно з вихідним рівнем покращився = 91; 35,5 % та 34,8 %; залишився без змін у 48,0 % та 47,5 %; погіршився = 91; 16,5 % та 17,7 % пацієнтів у групах сакубітрил/ = 74;алсартану та еналаприлу відповідно. Рівні NT-proBNP суттєво знизились порівняно з вихідними п = 86;казниками в обох група= 093; лікування. Величина зниження рівня NT-proBNP при застосуванl= 5;і сакубітрил/ = 74;алсартану була подібною до тієї, що спостерігаl= 3;ася при серцеві = 81; недостатноl= 9;ті у дорослих пацієнтів у дослідженнo= 0; PARADIGM-HF. Оскільки сакубітрил/ = 74;алсартан покращував наслідки та знижував рівні NT-proBNP у дос= лідженні PARADIGM-HF, зниження NT-pr= oBNP у поєднанні = 110;з симптоматиm= 5;ним та функціоналn= 0;ним покращенняl= 4; порівняно з вихідним рівнем, що сп&#= 1086;стерігалос= я у дослідженнo= 0; PANORAMA-HF, вважалося= ; обґрунтова= 085;ою підставою для висновк = 91; про клінічн = 91; користь пре = 87;арату при серцеві = 81; недостатноl= 9;ті у педіатрич = 85;их пацієнтів. Кількість пацієнтів віком до 1 року була замалою, щоб оцінити ефе = 82;тивність сакубітрилm= 1;/валсартану для цієї вікової гру = 87;и.

= 058;аблиця 2. Еф= 077;кт лікування для глобаль = 85;ого ранжування первинної кінцевої точки у дослідженнo= 0; PANORAMA-HF

= * Імовірніст&= #1100; сприятливоk= 5;о наслідку, аб= 086; ймовірністn= 0; Манна – Уїтн= 110; (Mann-Whitney probability (MWP)), для цьl= 6;го режиму лікування оцінювали н = 72; основі відс = 86;тка кращого показника у попарних по = 88;івняннях загального рангового бала між пацієнтами, які отримували сакубітрил/ = 74;алсартан, і тими, хто отримував еналаприл (кожен вищий бал вважається одним кращи = 84; показником, а кожен одна= 082;овий бал – половиною кращого показника).

**<= /span> Коефіцієнт Манна – Уітн= 110; розраховувk= 2;ли як розрахункоk= 4;у MWP для еналапр= илу, поділену на розрахункоk= 4;у MWP для сакубіт= рилу/валсар = 90;ану, з коефіцієнтl= 6;м < 1 на користь сакубітрилm= 1;/валсартану та > 1 на користь еналаприлу.

М= 077;ханізм дії

Юперіо д= 077;монструє механізм ді= 11; інгібітора антагоністk= 2; рецепторів неприлізинm= 1; шляхом одночасногl= 6; інгібуваннn= 3; неприлізинm= 1; (нейтральна ендопептидk= 2;за; NEP) через LBQ657 – актив= ний метаболіт сакубітрилm= 1; – і блокуванн= 03; рецепторів ангіотензиl= 5;у II 1-го типу (AT1) валсартаноl= 4;. Додатковий позитивний вплив Юпері = 86; на серцево-суд = 80;нну систему у пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю пояснюєтьсn= 3; тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаютьl= 9;я під впливом неприлізинm= 1;, зокрема натрійуретl= 0;чні пептиди (НП), тоді як валсартан пригнічує негативні ефекти ангі = 86;тензину II. НП проявляю= ть свій ефект з= 072; рахунок активації мембранозв̵= 7;язаних рецепторів, пов’язаних = 79; гуанілциклk= 2;зою, що призводить до підвищен = 85;я концентрацo= 0;ї циклічного гуанозинмоl= 5;офосфату (цГМФ) і викликає симптоми вазодилатаm= 4;ії, збільшення натрійурезm= 1; і діурезу, збільшення = 96;видкості клубочковоo= 1; фільтрації = 10; ниркового кровотоку, пригніченнn= 3; вивільненнn= 3; реніну і альдостероl= 5;у, зниження симпатичноo= 1; активності, = 072; також чинит= 00; антигіперт&= #1088;офічну і антифібротl= 0;чну дію.

Валсарт = 72;н, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативний вплив ангіотензиl= 5;у II на серцево-суд = 80;нну систему і нирки, а також блоку= 08; ангіотензиl= 5; II-залежне вивільненнn= 3; альдостероl= 5;у. Це попередж = 72;є стійку активацію ренін-ангіо = 90;ензин-альдо&= #1089;теронової системи (РААС), яка викликає зв = 91;ження судин, затримку натрію і вод= 080; нирками, активацію зростання і проліферацo= 0;ю клітин, а також може призвести д = 86; порушення функції сер = 94;ево-судинно&= #1111; системи.=

Фармако = 82;інетика.

Валсарт = 72;н у вигляді комплексноo= 1; солі, що міститься в Юперіо, має більш висок = 91; біодоступнo= 0;сть у порівнянн= 10; з валсартан = 86;м, що міститьс= 03; в інших таблетованl= 0;х препаратах; 26 мг, 51 мг і 103 мг валсартану = 74; Юперіо еквівалентl= 5;і відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг валсартану = 74; інших таблетках.=

&#= 1044;орослі

Всмоктуван&= #1085;я

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я Юперіо розп = 72;дається на валсарта = 85; і неактивну форму (проліки) сакубітрил. Сакубітрил далі метаболізуn= 8;ться до активног = 86; метаболіту LBQ6= 57. Пікові концентрацo= 0;ї вищезазначk= 7;них речовин в плазмі кров= 10; досягаютьсn= 3; через 2 години, 1 годину і 2 години відповідно. Абсолютна біодоступнo= 0;сть сакубітрилm= 1; і валсартан = 91; перевищує 60 % і= ; 23 % відповідно.

Після застосуванl= 5;я Юперіо два рази на добу рівноважні концентрацo= 0;ї сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсартану досягаютьсn= 3; протягом трьох днів. Статистичнl= 6; значимого накопиченнn= 3; сакубітрил&#= 1091; і валсартан = 91; в рівноважноl= 4;у стані не відзначаєтn= 0;ся; в той же час накопиченнn= 3; LBQ657 перевищує концентрацo= 0;ю при однораз = 86;вому застосуванl= 5;і в 1,6 раза. Прийом препарату під час їди клінічно значуще не з= 084;інює показники системного впливу сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсартану. Юперіо можн = 72; приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Сакубіт = 88;ил, LBQ657 і валсарта = 85; міцно зв’яз = 91;ються з білками плазми кров= 10; (94–97 %). LBQ657 незначною мірою проникає через гематоенцеm= 2;алічний бар’єр (0,28 %). Середній уявний об’є = 84; розподілу валсартану = 10; сакубітрилm= 1; становив 75 і 103 літри відповідно.

Метаболізм<= o:p>

Сакубіт = 88;ил швидко трансформуn= 8;ться у LBQ657 під впливом карбоксилеl= 9;терази lb і lc; далі LBQ657 іст= 086;тно не метаболізуn= 8;ться. Валсартан метаболізуn= 8;ться незначною мірою, у вигляді мет = 72;болітів виявляєтьсn= 3; лише близьк = 86; 20 % введеної дози. У плазмі кров= 10; в незначних = 082;онцентраці&= #1103;х (< 10 %) виявлявся гідроксильl= 5;ий метаболіт.=

Оскільк = 80; і сакубітри = 83;, і валсартан мінімальноn= 2; мірою метаболізуn= 2;ться за участю із= 086;ферментів цитохрому CYP450, зміна їхньо= 11; фармакокінk= 7;тики у разі одноч= 072;сного застосуванl= 5;я препаратів, що впливают= 00; на ізоферме = 85;ти CYP450, є малоймовірl= 5;ою.

Дослідж = 77;ння метаболізмm= 1; in vitro вказують на те, що ймовірністn= 0; лікарських = 74;заємодій, опосередкоk= 4;аних ізоферментk= 2;ми цитохрому CYP 450, вкрай низьк = 72;, оскільки метаболізм Юперіо чере = 79; ензими CYP450 обмежений. Юперіо не активує і не інгібує ензими CYP450.=

Ви= 074;едення

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Юперіо 52–68 % сакубітрилm= 1; (переважно у вигляді LBQ657) і п&#= 1088;иблизно 13 % валсартану і його метаб= 086;літів виводяться із сечею; 37–48 % сакубітрилm= 1; (переважно у вигляді LBQ657) і 86 % валсартану = 10; його метаболітіk= 4; виводяться = 79; калом.

Сакубіт = 88;ил, LBQ657 і валсарта = 85; виводяться = 79; плазми із середнім періодом напіввиведk= 7;ння (Т_1/2) приблизно 1,43 год, 11,48 год і 9,90 г = 86;д відповідно.

Лінійність/= нелінійнісm= 0;ь

Фармако = 82;інетика сакубітрилm= 1;, LBQ657 і валсарта = 85;у була приблизно лінійною у всьому діап = 72;зоні доз Юперіо – &#= 1074;ід 50 мг до 200 мг.

Фарма&= #1082;окінетика в окремих груп хворих

Літні пацієнти. Експози = 94;ії LBQ657 і валсартану = 91; пацієнтів в= 10;ком понад 65 років вищі на
42 % і 30 % відповідно, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Порушен = 85;я функції нирок. Спостерігаl= 3;ася кореляція між нирково= 02; функцією і системним впливом LBQ657 у пацієнтів з легкою або тяжкою формою порушення функції нирок. Вплив LB= Q657 у пацієнтів із середньо= 02; (30 мл/хв/1,73 м² ≤ р&= #1064;КФ < 60 мл/хв/1,73 м²) і тяжкою формою порушення (15 мл/хв/1,73 м² ≤ рj= 4;КФ < 30 мл/хв/1,73 м²) був у 1,4 і 2,2 раза = вищим порівняно з = 090;аким у пацієнтів = 079; легкою формою порушення функції нирок (60 мл/хв/1,73 м²
≤ рШКФ < 90 мл/хв/= 1,73 м²) – це найбільша група пацієнтів, щ= 086; брала участ= 00; в дослідженнo= 0; PARADIGM-HF). Вплив валсартану був однаков = 80;м у пацієнтів = 110;з середньою і тяжкою формами порушення ф = 91;нкції нирок у порівнянні = 79; пацієнтами = 79; легкою формою. Досл= 110;дження за участю пацієнтів, щ= 086; знаходятьсn= 3; на гемодіалізo= 0;, не проводилисn= 3;. Однак LBQ657 і валсартан значною мірою зв’яз = 91;ються з білками плазми, отже їх виведенн= 03; під час гемодіалізm= 1; є малоймові = 88;ним.

Порушен = 85;я функції печінки.= У пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості експозиція сакубітрилm= 1; збільшувалk= 2;ся в 1,5 і 3,4 раза, LBQ657 – в= ; 1,5 і 1,9 раза і валсартану R= 11; в 1,2 і 2,1 раза відповідно = 74; порівнянні = 79; такою у здорових добровольцo= 0;в. Однак у пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості вплив вільних концентрацo= 0;й LBQ657 збільшивсn= 3; в 1,47 і 3,08 раза відповідно, = 072; вплив вільних концентрацo= 0;й валсартану збільшився = 74; 1,09 і 2,20 раза відп= овідно в порівнянн= 10; зі здоровим = 80; добровольцn= 3;ми. Юперіо не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів = 079; порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого ступеня, біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» і «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

Вплив статі. Фармакокінk= 7;тика Юперіо (сакубітрил, LB= Q657 і валсартан) &#= 1073;ула однаковою у чоловіків і жінок.

&#= 1044;іти

Фармакокін&= #1077;тику сакубітрилm= 1;/валсартану оцінювали у педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю віком від 1 місяця до < 1 року та від 1 року до < 18 років; фармакокінk= 7;тичний профіль сакубітрилm= 1;/валсартану у дітей та дорослих є подібним.=

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

П= 086;казання.

Серц&= #1077;ва недостатніl= 9;ть у дорослих=

Лікуван = 85;я хронічної серцевої недостатноl= 9;ті у дорослих пацієнтів з= 10; зниженою фракцією ви = 82;иду лівого шлуночка.=

Серц&= #1077;ва недостатніl= 9;ть у дітей

Лікуван = 85;я симптоматиm= 5;ної хронічної серцевої недостатноl= 9;ті із систолічноn= 2; дисфункцієn= 2; лівого шлуночка у дітей віком від одного року (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).

= ;

П= 088;отипоказан&= #1085;я.

·      Гіперчу = 90;ливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжних речовин.=

·      Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з інгібітораl= 4;и АПФ (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Юперіо можн = 72; приймати, якщо з момен= 090;у відміни інгібітора АПФ минуло н= 077; менше 36 годин.=

·      Наявніс = 90;ь в анамнезі ангіоневроm= 0;ичного набряку при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; АПФ або БРА (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Спадков = 80;й або ідіопатичнl= 0;й ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

·      Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що містять алі = 89;кірен, пацієнтам з цукровим діабетом аб = 86; пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      Порушен = 85;я функції печінки тяжкого ступеня, біліарний цироз і холестаз (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

·      Вагітні = 89;ть або планува = 85;ня вагітності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

= ;

В= 079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

С= 091;місне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но

І= 085;гібітори АПФ. Одно= ;часне застосуванl= 5;я Юперіо з інгібітораl= 4;и АПФ протипоказk= 2;не, оскільки одночасне інгібуваннn= 3; неприлізинm= 1; (NEP) і АПФ підви = 97;ує ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку. Терапію Юперіо необхідно починати не раніше ніж через 36 годин після прийо = 84;у останньої дози інгібі = 90;ора АПФ. Терапія інгібітороl= 4; АПФ повинна починатися не раніше ні= 078; через 36 годин після засто = 89;ування останньої дози Юперіо (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «П&#= 1088;отипоказан= ня»).

Ал= 110;скірен. Одночас = 85;е застосуванl= 5;я Юперіо з препаратамl= 0;, що містять аліскірен, протипоказk= 2;не пацієнтам з = 094;укровим діабетом і пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (ди = 74;. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;). Комбінація Юперіо і прямих інгібіторіk= 4; реніну, таки= 093; як аліскіре = 85;, не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Комбінація Юперіо і аліскірену потенційно пов’язана з більш високою частотою побічних ре = 72;кцій, таких як гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатніl= 9;ть) (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» і «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»).

Сумісне застосуванl= 5;я небажане<= /u>

Юперіо м= 110;стить валсартан, отже, не повинен застосовувk= 2;тися з іншими пре= 087;аратами, що містять БРА (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Сумісне застосуванl= 5;я вимагає за = 87;обіжних заходів

Су= 073;страти OATP1B1 і OATP1B3 (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини. Дані in vitro вказуют= 100; на те, що сакубітрил інгібує тра = 85;спортери OATP1B1 і OATP1B3. Як наслідок, Юперіо може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне застосуванl= 5;я Юперіо збіл= 00;шувало С_max аторвастатl= 0;ну і його метаболітіk= 4; в 2 рази, а AUC – в 1,3 раза. Таким чином, слід проявляти обережністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і Юперіо зі ст= 072;тинами. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і симвастатиl= 5;у та Юперіо кл= 110;нічно значущої взаємодії н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Ін= 075;ібітори фосфодіестk= 7;рази 5, включаючи с&= #1080;лденафіл. У пацієнтів з вираженим підвищенняl= 4; артеріальн&#= 1086;го тиску (АТ), які отримують препарат Юперіо (до досягнення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї), одноразове застосуванl= 5;я силденафілm= 1; посилювало антигіпертk= 7;нзивну дію в порівнянні = 79; застосуван&= #1085;ям препарату Юперіо як монотерапіo= 1;. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юперіо, застосовувk= 2;ти силденафіл або інший інгібітор фосфодіестk= 7;рази 5-го типу слід з обережністn= 2;.

Ка= 083;ій. Одночас = 85;е застосуванl= 5;я калійзберіk= 5;аючих діуретиків (триамтерен, амілорид), антагоністo= 0;в мінералокоl= 8;тикоїдів (наприклад, с&#= 1087;іронолакто= н, еплеренон), калієвих добавок або калієвміснl= 0;х замінників кухонної солі, інших п&#= 1088;епаратів (наприклад, гепарин) мож= 077; призвести д = 86; підвищення рівня калію = 074; сироватці крові і рівн= 103; сироватковl= 6;го креатиніну. = 059; пацієнтів, які отримують Ю = 87;еріо одночасно з цими препаратамl= 0;, рекомендуєm= 0;ься регулярно контролюваm= 0;и вміст калію = 074; сироватці крові (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Не= 089;тероїдні протизапалn= 0;ні препарати (Н= 055;ЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигk= 7;нази-2 (ЦОГ-2). У літніх пацієнтів, пацієнтів з = 075;іповолеміє&= #1102; (включаючи тих, хто отримує діу = 88;етики) або пацієнтів з порушенням ниркової функції одночасне застосуванl= 5;я Юперіо і нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них засобів під = 74;ищує ризик погіршення функції нирок.

У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0;, рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Пр= 077;парати літію. По= 074;ідомлялося про оборотн = 77; підвищення концентрацo= 0;ї літію в сироватці і токсичністn= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і літію та інгібіторіk= 4; АПФ або антагоністo= 0;в рецепторів ангіотензиl= 5;у II, включаючи Юперіо. Отже, комбінація цих препара = 90;ів не рекомендуєm= 0;ься. При необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я такої комбінації потрібен ретельний моніторинг рівня літію = 074; сироватці крові. У разі застосуванl= 5;і діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.=

Фу= 088;осемід. Одночас = 85;е застосуванl= 5;я Юперіо і фуросеміду не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику Юперіо, але скорочує C_max і AUC фуросеміду на 50 % і 28 % відповідно. Тоді як об’є= 084; сечі істотн = 86; не змінюється, виділення н = 72;трію з сечею скорочувалl= 6;сь протягом 4 і 24 годин після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я. Середня добова доза фуросеміду = 85;е змінюваласn= 0; порівняно з вихідною дозою до кінця дослідженнn= 3; PARADIGM-HF у пацієнтів, які отримув = 72;ли Юперіо.=

Ні= 090;рати, наприклад нітрогліцеl= 8;ин. Лікарсь = 82;ої взаємодії між Юперіо і нітрогліцеl= 8;ином, що вводитьс= 03; внутрішньоk= 4;енно для зниженн= 03; кров’яного тиску, не відзначено. = 059; разі одноча = 89;ного застосуванl= 5;я нітрогліцеl= 8;ину та Юперіо ча= 089;тота серцевих скорочень супроводжуk= 4;алась різницею в 5 ударів на хвилину у порівнянні = 10;з застосуванl= 5;ям тільки нітрогліцеl= 8;ину як монотерапіo= 1;. Аналогічниl= 1; вплив на частоту сер = 94;евих скорочень с = 87;остерігавс&#= 1103;, коли Юперіо приймали з сублінгвалn= 0;ними, пероральниl= 4;и або трансдермаl= 3;ьними нітратами. Загалом коригуваннn= 3; дози не потрібне.=

Тр= 072;нспортери ОATP і MRP2. Акти= ;вний метаболіт сакубітрилm= 1; (LBQ657) і валсарта&#= 1085; є субстратамl= 0; OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3; валсартан – це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне з = 72;стосування Юперіо з інгібітораl= 4;и OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприкл&#= 1072;д, рифампіцин, циклоспориl= 5;), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовір) або MRP2 (наприкl= 3;ад, ритонавір) може призвести д = 86; підвищення системної експозиції LBQ6= 57 або валсарт = 72;ну. Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; на початку і в момент завершення = 89;умісного застосуванl= 5;я Юперіо і вка= 079;аних препаратів.

Ме= 090;формін. Одночас = 85;е застосуванl= 5;я Юперіо і метформіну призвело до зниження C_max і AUC метформіну на 23 %. Клінічнk= 2; значущість цих даних невідома. То= 084;у до призначе = 85;ня лікарськогl= 6; засобу Юперіо пацієнтам, щ= 086; приймають метформін, необхідно оцінити їхн= 10;й клінічний стан.

Н= 077;значні взаємодії

Клінічн = 86; значущі лікарські взаємодії н = 77; були відзначені під час застосуванl= 5;я Юперіо і диг= 086;ксину, варфарину, гідрохлортo= 0;азиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолm= 1; або комбіна = 94;ії левоноргесm= 0;релу/етиніл&#= 1077;страдіолу.<= /o:p>

О= 089;обливості застосуванl= 5;я.

Подвійна блокада ренін-ангіо = 90;ензин-альдо&= #1089;теронової системи (РААС)

Комбіна = 94;ія Юперіо з інгібітораl= 4;и АПФ протипо = 82;азана через підвищений ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку (див. &= #1088;озділ «Протипокаk= 9;ання»). Юперіо не можна прийм = 72;ти, поки з момен= 090;у останнього прийому доз = 80; інгібітору АПФ не пройд= 077; 36 годин. Після припинення терапії Юперіо прийом інгі = 73;іторів АПФ не повинен починатися раніше ніж через 36 годин після прийому останньої д = 86;зи Юперіо (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендуєm= 0;ься одночасно застосовувk= 2;ти Юперіо з прямими інгібітораl= 4;и реніну, зокрема з аліскіреноl= 4; (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Комбінація Юперіо з лікарськимl= 0; засобами, що містять аліскірен, протипоказk= 2;на пацієнтам з цукровим діабетом аб = 86; з порушення = 84; функції нирок (рШКФ < = ;60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Взаємоді= 03; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Юперіо містить валсартан, о= 090;же, не повинен застосовувk= 2;тися з іншими пре= 087;аратами, що містять БРА (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Гіпотензія= ;=

Лікуван = 85;я не слід почи= 085;ати, якщо САТ не становить ≥ 100 мм рт. ст. для дорослих пацієнтів або ≥ 5-го процентиля САТ для віку педіатричнl= 6;го пацієнта. Пацієнти із САТ н = 80;жче цих значень не досліджуваl= 3;ись (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). Повідомлялl= 6;сь про випадки симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; дорослих пацієнтів, які отримували Юперіо під час клінічн = 80;х досліджень (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»), особливо у пацієнтів віком ≥ 65 років, пацієнтів з хворобою нирок і паці= 108;нтів з низьким СА= 058; (< 112 мм рт. ст.). На початковій стадії терапії або під час титрування дози Юперіо артеріальнl= 0;й тиск потрібно контролюваm= 0;и в плановому порядку. У разі гіпотензії рекомендуєm= 0;ься тимчасово зменшити дозу або при= 087;инити терапію Юперіо (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). Слід враховуватl= 0; необхіднісm= 0;ь коригуваннn= 3; дози діуретиків, супутніх антигіпертk= 7;нзивних засобів, а також взяти до уваги інш= 110; причини гіпотензії (наприклад, гіповолеміn= 3;). Імовірністn= 0; виникнення вираженого зниження артеріальнl= 6;го тиску, як правило, вищ= 072; у пацієнтів = 079; наявністю гіповолеміo= 1;, яка може бут= 080; викликана одночасним застосуванl= 5;ям діуретичниm= 3; засобів, дот= 088;иманням низькосольl= 6;вої дієти, наявністю діареї або блювання. Знижений рівень натрію в крові та/або &#= 1079;меншений об’єм циркулюючоo= 1; крові (ОЦК) сл&= #1110;д відкоригувk= 2;ти до початку терапії Юпе = 88;іо за умови, що це не призведе до ризику надл = 80;шку ОЦК.

Порушення функції нирок

Обстеже = 85;ня пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю завжди повинно вкл= 02;чати оцінку функції нирок. Пацієнти з п= 086;рушенням функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значною мір = 86;ю схильні до розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»). Існує вкрай обмежений клінічний д = 86;свід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШК= 060; < 30 мл/хв/1,73м²), я = 82;і мають висок = 80;й ризик розвитку гі = 87;отензії (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Досвід застосуванl= 5;я Юперіо пацієнтам з порушенням функції нирок у термінальнo= 0;й стадії хвороби нирок відсутній, застосуванl= 5;я препарату в цьому випадку не рекомендуєm= 0;ься.

Погі&#= 1088;шення функції нирок

Застосу = 74;ання Юперіо, як і будь-якого іншого препарату, щ= 086; діє на РААС, м&= #1086;же призвести д = 86; погіршення функції нир = 86;к. Ризик підви = 97;ується при дегідратацo= 0;ї або одночасномm= 1; застосуванl= 5;і нестероїднl= 0;х протизапалn= 0;них препаратів (НПЗП) (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій»). У разі клінічно значимого погіршення функції нирок слід розглянути питання про зменшення дози препарату Юперіо. <= /span>

Гіпе&#= 1088;каліємія

Лікуван = 85;я не слід починати, якщо рівень сироватковl= 6;го калію > 5,4 ммоль/л у дорослих = 87;ацієнтів і > 5,3 ммоль/л у дітей. Тера= 087;ія Юперіо збіл= 00;шує ризик розвитку гіперкалієl= 4;ії, при цьому гіпокаліємo= 0;я також може виникнути (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Рекомендуєm= 0;ься регулярно контролюваm= 0;и рівень сироватковl= 6;го калію, особливо у п= 072;цієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, цукровий діабет або гіпоальдосm= 0;еронізм, або дієта з високим вмістом кал= 10;ю, а також прийом антагоністo= 0;в мінералокоl= 8;тикоїдів (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У разі розвитку клінічно значущої гі = 87;еркаліємії рекомендуєm= 0;ься корекція до = 79;и супутніх препаратів або тимчасове зниження дози, або припинення терапії. Рекомендуєm= 0;ься припинення терапії, якщ= 086; рівень сироватковl= 6;го калію   > 5,4 ммоль/л.

Ангі&#= 1086;невротични= й набряк<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

Н&= #1072; фоні застосуванl= 5;я препарату Юперіо відзначалиl= 9;я випадки розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку. При виникненні ангіоневроm= 0;ичного набряку препарат Юперіо слід негайно відмінити і призначити належне лікування т = 72; спостережеl= 5;ня за станом пацієнта до повного і стійкого зникнення всіх симптомів. П= 088;епарат не слід застосовувk= 2;ти повторно. У в&#= 1080;падках підтверджеl= 5;ого ангіоневроm= 0;ичного набряку, яки= 081; поширювавсn= 3; тільки на обличчя і губи, цей стан, як правило, минав сам по собі, хоча призначеннn= 3; антигістамo= 0;нних засобів сприяло полегшенню симптомів.

Ангіоне&= #1074;ротичний набряк, що супроводжуn= 8;ться набряком гортані, мож= 077; призвести д = 86; летального наслідку. У тих випадка = 93;, коли набряк поширюєтьсn= 3; на язик, голосові складки або гортань, що може призвести д = 86; обструкції дихальних шляхів, необхідно негайно почати нале = 78;не лікування, наприклад введення розчину адр = 77;наліну 1 мг/ 1 мл (0,3–0,5 мл), та/або забезпечитl= 0; прохідністn= 0; дихальних шляхів.

Пацієнт = 80;, які мали в анамнезі ангіоневроm= 0;ичний набряк, не досліджуваl= 3;ися. З огляду на те, що вони ма&= #1102;ть високий ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку, рекомендуєm= 0;ься призначати Юперіо цій категорії пацієнтів з великою обережністn= 2;. Юперіо протипоказk= 2;ний пацієнтам, в анамнезі яких є ангіоневроm= 0;ичний набряк на фоні застосуванl= 5;я інгібітора АПФ чи БРА або спадковий ч = 80; ідіопатичнl= 0;й ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

Пацієнт = 80; негроїдної раси більшо= 02; мірою схильні до розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).=

Повідом = 83;ялося про ангіоне = 74;ротичний набряк кишечнику у пацієнтів, які отримували антагоністl= 0; рецепторів ангіотензиl= 5;у II, включаючи в= алсартан (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти мали біль у животі, нудоту, блювання та діарею. Симптоми зникли післ= 03; припинення прийому антагоністo= 0;в рецепторів ангіотензиl= 5;у II. Якщо діагностовk= 2;но ангіоневроm= 0;ичний набряк кишечнику, с= 083;ід припинити з = 72;стосування сакубітрилm= 1;/валсартану та розпочат = 80; відповідниl= 1; моніторинг до повного зникнення симптомів.=

Паці&#= 1108;нти зі стенозом ниркової артерії<= /span>

Ю&= #1087;еріо може викликати підвищення концентрацo= 0;ї сечовини і креатиніну = 74; сироватці крові у пацієнтів з однобічним або двобічн = 80;м стенозом ниркових артерій. Пацієнтам з= 10; стенозом ниркової артерії препарат сл= 10;д застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;, регулярно контролюючl= 0; функцію нирок.

Паці&#= 1108;нти з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю функціоналn= 0;ного класу IV за NYHA

Необхід = 85;о дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосуванl= 5;і Юперіо паці= 08;нтам з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю функціоналn= 0;ного класу IV за NYHA, оскільки дані про клінічне застосуванl= 5;я цій категор= 10;ї пацієнтів обмежені.=

Натр&#= 1110;йуретичний пептид В-тип= 091; (BNP)

BNP не є належним біомаркероl= 4; серцевої недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які отримували Юперіо, оскільки ві = 85; являє собою субстрат неприлізинm= 1; (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

Паці&#= 1108;нти з печінково= 02; недостатніl= 9;тю

Досвід клінічного застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки помірного с = 90;упеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П’= 102;) або зі значеннями = 72;спартатамі&#= 1085;отрансфера= зи/аланінам= 10;нотрансфер&#= 1072;зи (АСТ/А = 51;Т), що перевищуютn= 0; верхню межу норми в два рази, обмежений. Пацієнти ці= 08;ї категорії б= 10;льш чутливі до дії препарату, і ступінь безпеки для них не встановленl= 0;й. Як наслідок, необхідно з обережністn= 2; призначати препарат таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Ф&#= 1072;рмакокінет= ика»). Юперіо протипоказk= 2;ний пацієнтам з порушенням = 92;ункції печінки тяжкого ступеня (кла= 089; С за Чайлдом &#= 8211; П’ю), біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

Пс= 080;хічні розлади

Під час прийому сакубітрилm= 1;/валсартану спостерігаl= 3;ись такі психічні розлади, як галюцинаціo= 1;, параноя та розлади сну, що були асоційованo= 0; з прийомом п= 088;епарату. Якщо у пацієнта виникають такі явища, слід розгля = 85;ути питання про припинення лікування сакубітрилl= 6;м/валсартан&#= 1086;м.

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність<= /span>

Лікарсь = 82;ий засіб не пов= 080;нен застосовувk= 2;тися вагітними або жінками, які плануют= 00; завагітнітl= 0;. Якщо під час лікування цим засобом підтверджуn= 8;ться вагітність, його застосуванl= 5;я необхідно н = 77;гайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосуванl= 5;я вагітним.=

Ва= 083;сартан. Епідемі = 86;логічні свідчення щодо ризику = 090;ератогенно&= #1089;ті внаслідок впливу інгібіторіk= 4; АПФ під час першого три = 84;естру вагітності не є остаточнимl= 0;; однак не можна виключати д = 77;якого підвищення = 90;акого ризику. Незважаючи на відсутністn= 0; контрольовk= 2;них епідеміолоk= 5;ічних даних щодо тератогеннl= 6;сті, пов’язаної = 79; БРА, схожі ризики можуть існувати у разі застосуванl= 5;я цього класу лікарських = 79;асобів. Крім випадків, коли необхідно продовжуваm= 0;и терапію БРА, пацієнток, які плануют= 00; вагітність, необхідно перевести н = 72; альтернатиk= 4;ні антигіпертk= 7;нзивні препарати, я= 082;і мають перевірениl= 1; профіль безпеки для = 079;астосуванн&= #1103; під час вагітності. Лікування препаратамl= 0; БРА слід припинити відразу піс = 83;я настання вагітності = 10;, якщо необхідно, призначити альтернатиk= 4;ну терапію. Відомо, що терапія БРА під час другого і третього триместру провокує фетотоксичl= 5;ість (зниження фу= 085;кції нирок, олігогідраl= 4;ніон, уповільненl= 5;я окостеніннn= 3; черепа) і неонатальнm= 1; токсичністn= 0; (ниркова недостатніl= 9;ть, гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія).

Якщо препарати БРА застосо = 74;ували з другого триместру вагітності, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; ультразвукl= 6;ве обстеження нирок і стан= 091; кісток черепа. Ново= 085;ароджених, матері яких приймали БР = 40;, необхідно ретельно контролюваm= 0;и щодо розвитку гіпотензії (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Са= 082;убітрил. Дані про застосуванl= 5;я сакубітрилm= 1; вагітним жі = 85;кам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Юп= 077;ріо. Дані про застосуванl= 5;я Юперіо вагітним жі = 85;кам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах із застосув = 72;нням Юперіо виявили репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

Гр= 091;дне вигодовуваl= 5;ня

О= 073;межені дані показують, щ= 086; сакубітрил та його активний метаболіт LBQ657 виділяютьсn= 3; в жіноче молоко в дуж= 077; низьких кількостях = 79; орієнтовноn= 2; відносною дозою для немовлят 0,01% для сакубітрилm= 1; та 0,46% для активного метаболіту LBQ6= 57, при застосуванl= 5;і жінками які годують гру = 76;дю у дозі 50мг сакубітрилm= 1;/валсартану двічі на день. У тих же даних, валсартан був під меже= 102; виявлення. Недостатньl= 6; інформації = 87;ро вплив сакубітрилm= 1;/валсартану на новонаро = 76;жених/немов&= #1083;ят. Через потенційниl= 1; ризик виникнення побічних реакцій у новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні, Юперіо не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти жінкам, які годують гру = 76;дю.

Репродукти&= #1074;на функція =

Дані про вплив Юпері = 86; на репродуктиk= 4;ну функцію людини відсутні. Пі= 076; час досліджень препарату н = 72; самцях і сам= 082;ах щурів були виявлені по = 88;ушення репродуктиk= 4;ної функції.=

= ;

Здатніс = 90;ь впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

У зв’язк= 091; з можливим виникненняl= 4; запаморочеl= 5;ня або підвище = 85;ої стомлюваноl= 9;ті слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при керуван = 85;і автотранспl= 6;ртом або роботі з &#= 1110;ншими механізмамl= 0;.

= ;

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Зага&= #1083;ьна інформація=

Юперіо н= 077; слід застосовувk= 2;ти одночасно з інгібітороl= 4; ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту (АП= 060;) або блокатором рецепторів ангіотензиl= 5;у II (БРА). Через потенційниl= 1; ризик виникнення ангіоневроm= 0;ичного набряку при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з інгібітороl= 4; АПФ не можна починати лікування протягом принаймні 36 годин після припинення терапії інг= 10;бітором АПФ (= 076;ив. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій»).

Валсарт = 72;н у вигляді комплексноo= 1; солі, що міст&#= 1080;ться в Юперіо, має більш висок = 91; біодоступнo= 0;сть у порівнянн= 10; з валсартаноl= 4;, що міститьс= 03; в інших таблетованl= 0;х препаратах (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Лікарсь = 82;ий засіб призначениl= 1; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я. Час прийому препарату Юперіо не залежить ві = 76; часу прийом = 91; їжі (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). Таблетки слід ковтат = 80; цілими, запиваючи стаканом води.

Якщо пацієнт пропустив прийом препарату, й= 086;му слід прийняти наступну дозу у призн= 072;чений час. Не рекомендуєm= 0;ься ділити або п= 086;дрібнювати таблетки. =

Д= 086;зування

Серц&= #1077;ва недостатніl= 9;ть у дорослих=

Рекомен = 76;ована початкова доза Юперіо = 211; по 1 таблетці 1= 00 мг 2 рази на добу, за винятком ситуацій, оп= 080;саних нижче. Дозу потрібно збільшити вдвічі чере = 79; 2–4 тижні прий&= #1086;му таким чином, щоб доза становила одну таблетку 200 мг два рази на добу за умов= 080; доброї переносимоl= 9;ті пацієнтом (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).

Якщо у пацієнтів розвиваєтьl= 9;я непереносиl= 4;ість (систолічни = 81; артеріальнl= 0;й тиск (САТ)
≤ 95 мм рт. ст., симптоматиm= 5;на гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія, порушення функції нирок), рекомендуєm= 0;ься скорегуватl= 0; комбінованm= 1; терапію, тимчасово знизити доз = 91; або припинити терапію препаратом Юперіо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Під час дослідженнn= 3; PARADIGM-HF Юперіо застосовувk= 2;ли з іншими препаратамl= 0; для лікування серцевої недостатноl= 9;ті замість інгібітора АПФ або інши= 093; БРА (д= 080;в. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Інформаціn= 3; про лікування пацієнтів, які не приймають інгібітори АПФ або БРА, або приймаю = 90;ь їх в низьких дозах, обмежена<= /span>

Тому для такої категорії пацієнтів рекомендовk= 2;на початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу з повільним підвищенняl= 4; дози (подвоє= 085;ня добової доз = 80; 1 раз на 3–4 тижні).

Не реком= 077;ндується починати лікування пацієнтам з рівнем сироватковl= 6;го калію
>5,4 ммоль/л або &= #1110;з САТ <100 мм рт. ст. (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Початкова доза 50 мг два рази на добу рекомендуєm= 0;ься для пацієнт= 10;в із САТ ≥100 – 110 мм рт. ст. Юперіо не слід застосовувk= 2;ти з інгібітороl= 4; АПФ або БРА. З огляду на потенційниl= 1; ризик розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з інгібітороl= 4; АПФ препара = 90; не слід застосовувk= 2;ти, якщо з момен= 090;у відміни інгібітора АПФ не минул= 086; як мінімум 36 годин.

Серц&= #1077;ва недостатніl= 9;ть у дітей

У таблиц= 110; 3 наведено рекомендовk= 2;не дозування для дітей. Рекомендовk= 2;ну дозу слід приймати пе = 88;орально двічі на добу. Залежн= 086; від переносимоl= 9;ті пацієнтом д = 86;зу слід збільшуватl= 0; кожні 2–4 тижні до цільової дози.

Препара = 90; Юперіо у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, н= 077; призначениl= 1; для застосуванl= 5;я дітям з масо= 102; тіла менше 40 кг. Для цих пацієнтів з = 72;стосовують препарат Юперіо у відповідноl= 4;у дозуванні т = 72; в іншій ліка= 088;ській формі.

= ;

Табл= ;иця 3.     Ре= 082;омендоване титрування дози

Маса т= 10;ла пацієнта

Приймати двічі на добу

Половl= 0;на початкової дози*

Початl= 2;ова доза

Проміжна доза

Цільоk= 4;а доза

Педіатрич= 085;і пацієнти з масою тіла менше 40 кг

0,8 мг/кг^#

1,62,33,1Педіатрич= 085;і пацієнти з масою тіла в&= #1110;д 40 кг до 50 кг

0,8 мг/кг^#

24 мг/26 мг

49 мг/5172 мг/78Педіатрич= 085;і пацієнти з масою тіла не менше

50 кг

24 мг/26 мг

49 мг/5172 мг/7897 мг/103* Пацієнтам, які не приймають інгібітор АПФ чи БРА або приймаю = 90;ь низькі дози цих лікарських засобів, пац= 110;єнтам із порушенням функції нирок (розра= 093;ована швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [рШКФ] < 60 мл/х = 74;/1,73 м²) та пацієнтам з помірною печінковою недостатніl= 9;тю рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти половину початкової дози) (див. «Особливі групи пацієнтів»).

^#До= 079;и 0,8 мг/кг, 1,6 мг/кг, 2,3 мг/кг та 3,1 мг/к = 75; означають комбінованm= 1; кількість сакубітрилm= 1; та валсарта = 85;у та застосовуюm= 0;ься в іншій лікарській формі.

Пацієнт = 72;м, які наразі н= 077; приймають інгібітор АПФ чи БРА або приймаю = 90;ь низькі дози цих лікарських засобів, рек= 086;мендується застосовувk= 2;ти половину по = 95;аткової дози. Для дітей з масо= 102; тіла від 40 кг до менш ніж 50 кг рекомендовk= 2;на початкова доза становить 0,8 мг/кг двічі на добу (для цих пацієнтів застосовуюm= 0;ь препарат Юп = 77;ріо у відповідноl= 4;у дозуванні т = 72; в іншій ліка= 088;ській формі). Після початку прийому доз = 91; слід збільшити д = 86; стандартноo= 1; початкової дози, дотрим= 091;ючись рекомендовk= 2;ного в таблиці 3 титрування, = 110; коригувати кожні 3–4 тижні.

Наприкл = 72;д, дитині з масою тіла 25 кг, яка раніш&#= 1077; не отримувала інгібітор АПФ, лікуван= 085;я слід починати з половини стандартноo= 1; початкової дози, що відповідає 20 мг (25 кг × 0,8 мг/к&#= 1075;) двічі на доб= 091;, застосовуюm= 5;и препарат в іншій лікарській формі.

Лікуван = 85;я не слід розпочинатl= 0; у пацієнтів = 079; рівнем калі= 02; в сироватці крові > 5,3 ммоль/л або з САТ < 5-го процентиля для віку пацієнта. Якщо у паціє= 085;тів розвиваєтьl= 9;я непереносиl= 4;ість (САТ < 5-го процентиля для віку пацієнта, симптоматиm= 5;на гіпотензія, гіперкалієl= 4;ія, порушення функції нирок), рекомендуєm= 0;ься скоригуватl= 0; супутню терапію, тимчасово знизити дозування або припинити прийом Юпер= 10;о (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Д&= #1086;зування для окремих груп пацієнтів

Пацієнт = 80; літнього віку

Дозуван = 85;я визначають = 79; урахуванняl= 4; функції нирок у паці= 108;нтів літнього ві = 82;у.

Пацієнт = 80; з порушення = 84; функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок легко = 75;о ступеня (розрахунко = 74;а швидкість к = 83;убочкової фільтрації (рШКФ) 60–90 мл/хв/1,= 73 м²) коригувати дози не потрібно. Пацієнтам з помірним по = 88;ушенням функції нирок (рШКФ 30–= 60 мл/хв/1,73 м²) слід розглянути застосуванl= 5;я половини по = 95;аткової дози. Зважаючи на обмежений клінічний д = 86;свід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ
< 30 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»), Юперіо рекомендуєm= 0;ься призначати = 79; обережністn= 2; з половини початкової дози.

Для діте= 081; з масою тіла від 40 кг до менш ніж 50 кг рекомендовk= 2;на початкова доза становить 0,8 м= г/кг двічі на доб= 091; (для цих пацієнтів застосовуюm= 0;ь препарат Юп = 77;ріо у відповідноl= 4;у дозуванні т = 72; в іншій лікарській формі). Після початку лікування дозу слід збільшити шляхом рекомендовk= 2;ного титрування кожні 2–4 тижні.

Досвід застосуванl= 5;я Юперіо пацієнтам з = 090;ермінально&= #1102; стадією хвороби нирок відсу = 90;ній, і прийом препарату в цьому випадку не р= 077;комендуєть&= #1089;я.

Па= 094;ієнти з порушення = 84; функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (кл= 072;с А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) коригуваннn= 3; дози Юперіо не потрібне.

Клінічн = 80;й досвід застосуванl= 5;я пацієнтам з помірним порушенням = 92;ункції печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) або з показн= 080;ками АСТ/АЛТ, в два рази вищими верхньої межі норми, обмежений. Юперіо слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; цій категорії пацієнтів; р= 077;комендуєть&= #1089;я застосуванl= 5;я половини по = 95;аткової дози (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Фармакок= 10;нетика»). Для дітей з масою тіла від 40 кг до менш ніж 50 кг рекомендовk= 2;на початкова доза становить 0,8 мг/кг двічі на добу (для цих пацієнтів застосовуюm= 0;ь препарат Юп = 77;ріо у відповідноl= 4;у дозуванні т = 72; в іншій ліка= 088;ській формі). Після початку лікування дозу слід збільшуватl= 0; шляхом рекомендовk= 2;ного титрування кожні 2–4 тижні.

Юперіо протипоказk= 2;ний при тяжкій печінковій недостатноl= 9;ті, біліарному цирозі печі = 85;ки або холестазі (к= 083;ас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) (= див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Юперіо дітям вікоl= 4; до 1 року не встановленo= 0;. Наявн= 10; на сьогодні = 076;ані описано в розділі «Фа = 88;макодинамі&#= 1082;а», але рекомендацo= 0;й щодо дозування надати не мо= 078;на.

Передоз = 91;вання.

Даних пр= 086; передозуваl= 5;ня лікарськогl= 6; засобу Юперіо у людини недостатньl= 6;.

Однораз = 86;ве застосуванl= 5;я препарату в дозі 1200 мг і багаторазоk= 4;е в дозі 900 мг (14 дн&= #1110;в) здоровими д = 86;рослими добровольцn= 3;ми добре переносилоl= 9;ь.

Найбіль = 96; імовірним симптомом передозуваl= 5;ня є виражене зниження артеріальнl= 6;го тиску, обумовлене антигіпертk= 7;нзивною дією діючих речовин. В цьому випадку рекомендовk= 2;не симптоматиm= 5;не лікування. Імовірністn= 0; виведення лікарськогl= 6; засобу в ход= 110; гемодіалізm= 1; вкрай мала з огляду на високе зв’я = 79;ування з білками плазми кров= 10; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Побічні реакції.

Під час терапії Юперіо найчастіше повідомлялl= 6;сь про такі побічні реакції у дорослих, як гіпотензія (17,= 6 %), гіперкалієl= 4;ія (11,6 %) і порушення функції нирок (10,1 %) (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). Були повідомленl= 5;я, що у пацієнтів, які приймал = 80; Юперіо, вини= 082;ав ангіоневроm= 0;ичний набряк (0,5 %) (ди = 74;. «Опис окремих неб = 72;жаних явищ»).

Небажан= 10; явища класифікуюm= 0;ься за системам = 80; органів і за частотою виникнення (= 074; порядку зменшення частоти): дуж&#= 1077; часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – =
< 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – = < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідом = 86; (частоту неможливо оцінити за н= 072;явними даними). У кожній груп= 10; побічні ефекти розподіленl= 6; за частотою виникнення = 91; порядку зменшення ї = 93;ньої серйозностo= 0;.

Т&= #1072;блиця 4. Перелік побічних реакцій.=

Систе = 84;а органів

Побіч = 85;і реакції

Катег = 86;рія частоти

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Анемія <= /span>

Часто <= /span>

З боку імунної системи

Гіперчу&#= 1090;ливість=

Нечасто <= /span>

З боку обміну речовин та харчування

Гіперка&#= 1083;іємія*

Дуже часто

Гіпокал&#= 1110;ємія =

Часто

Гіпоглі&#= 1082;емія =

Часто

&nb= sp;

Гіпонат&#= 1088;іємія

Нечасто

Галюцин&#= 1072;ції**

Рідко

Порушен&#= 1085;я сну

Рідко

Параноя

Дуже рідко

З боку нервової системи

Запамор&#= 1086;чення =

Часто

Головни&#= 1081; біль

Часто

Неприто&#= 1084;ність (синкопе)<= /span>

Часто

Постура&#= 1083;ьне запамороче= 085;ня

Нечасто <= /span>Міоклон&#= 1110;я

Невідомо

З боку органів слуху та рівноваги

Вертиго <= /span>

Часто

З боку судин

Гіпотен&#= 1079;ія*

Дуже часто

Ортоста&#= 1090;ична гіпотензія

Часто

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середост&#= 1110;ння

Кашель <= /span>

Часто

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Діарея <= /span>

Часто

Нудота <= /span>

Часто

Гастрит

Часто

       &nbs= p;   Ангіоне&#= 1074;ротичний набряк кишечнику       &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

Дуже рідко

З боку шкіри і підшкірних тканин

Свербіж <= /span>

Нечасто

Висип <= /span>

Нечасто

Ангіоне&#= 1074;ротичний набряк*

Нечасто

З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Порушен&#= 1085;я функції нирок*

Дуже часто

Ниркова недостатні= 089;ть (в тому числі гостра ниркова недостатні= 089;ть)

Часто

Загал= 00;ні розлади

Стомлюв&#= 1072;ність =

Часто

Астенія <= /span>

Часто

* Ди&= #1074;. нижче «Опис окремих небажаних явищ».

** Включаючи слухові та зорові галюцинаціo= 1;

Опис окремих небажаних явищ

Ангіо&= #1085;евротичний набряк<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>

Повідом = 83;ялося, що у пацієнтів, які приймал = 80; Юперіо, розвивався ангіоневроm= 0;ичний набряк. У дослідженнo= 0; PARADIGM-HF ангіоневроm= 0;ичний набряк розвинувся = 91; 0,5 % пацієнтів, які отримували Юперіо, в порівнянні = 79; 0,2 % пацієнтів, які отримували еналаприл. Більш висок = 72; частота розвитку ангіоневроm= 0;ичного набряку спостерігаl= 3;ась у пацієнтів негроїдної раси, які отримували Юперіо (2,4 %) та еналаприл (0,5 %) (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Гіперка = 83;іємія і сироватковl= 0;й калій

Під час дослідженнn= 3; PARADIGM-HF гіперкалієl= 4;ія і концентра = 94;ії сироватковl= 6;го калію > 5,4 ммо= ;ль/л спостерігаl= 3;ись у 11,6 % та 19,7 % пацієнтів, які отримували Юперіо, і 14,0 % і
21,1 % пацієнтів, які отримували еналаприл, відповідно.

Артеріа = 83;ьний тиск

Під час дослідженнn= 3; PARADIGM-HF гіпотензія = 10; клінічно значимий низький систолічниl= 1; тиск крові (< 90 мм рт. ст. і зниження ві = 76; вихідних показників = 85;а > 20 мм рт. ст.) були відзначені = 91; 17,6 % та 4,76 % пацієнтів, які отримували Юперіо, і у 11,9 % та 2,67 % пацієнтів, які отримували еналаприл, відповідно.

Порушен = 85;я функції нирок

П= 110;д час PARADIGM-HF порушення функції нирок розви = 74;алось у 10,1 % пацієнті = 74;, які отримували Юперіо, і у 11,5 % пацієнтів, які отримували еналаприл.=

Дітl= 0;<= /span>

Б= 077;зпеку сакубітрилm= 1;/валсартану у порівнянн= 10; з еналаприлоl= 4; оцінювали під час рандомізовk= 2;ного активно контрольовk= 2;ного 52-тижневого дослідженнn= 3; PANORAMA-HF за участю 375 педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю (СН) віком від 1 місяця до < 18 років. 215 пацієнтів, які були включені в довготриваl= 3;е відкрите розширене дослідженнn= 3; (PANORAMA<= /span>-HF OLE), отримувал= 080; лікування в середньому 2,5 року, максимум 4,5 ро= ку. Профіль безпеки, яки= 081; спостерігаk= 4;ся в обох дослідженнn= 3;х, був подібни = 84; до профілю у дорослих пацієнтів. Дані щодо безпек = 80; застосуван&= #1085;я пацієнтам віком від 1 місяця до < 1 року обмежені. До= 089;тупні обмежені дані щодо безпеки зас = 90;осування педіатричнl= 0;м пацієнтам і = 79; помірним по = 88;ушенням функції печінки або помірним чи = 090;яжким порушенням функції нирок.<= /span>

П= 086;відомлення про передбачувk= 2;ні побічні реа = 82;ції

По= 074;ідомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам а = 73;о їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу через Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Т= 077;рмін придатностo= 0;. 36 місяців.<= /span>

= ;

Умови зберігання. З= 073;ерігати при температурo= 0; не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від = 074;ологи. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковк = 72;. По 14 табле= ток у блістері; п&#= 1086; 2 або 4 блістер= и в картонній = 082;оробці.

= ;

К= 072;тегорія відпуску. З= 072; рецептом.

= ;

В= 080;робник

1) Новартіс Фарма С.п.А./Novartis Farma S.p.A.

2) Лек Фармасьютиl= 2;алс д.д./Lek Pharmaceuticals d.d.

3)= Новартіс j= 0;армасьютик= 072;л Мануфакт&#= 1091;рінг ЛЛС/ Novarti= s P= harmaceutical M= anufacturing L= LC

=

М= 110;сцезнаходж&= #1077;ння виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності=

1) вул. Провінчіалn= 8; Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італія/

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.

2) Трімліні 2Д, Лендава/лен = 76;ва, 9220, Словенія/ Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.

3) в= ул. Веровшкl= 6;ва 57, Любляна, 1000, Словенія<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>/ Verov= skova Ulica 57, Ljubl= jana, 1000, Slove= nia.

------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0 Content-Location: file:///C:/6A1416B0/UA166910102_FD40.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DCCDF3.9670E3C0--