ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

СУНІТІНІБ-В= ІСТА

(SUNITINIB-VISTA)

Склад:= =

д= 10;юча речовина: сунітініб;=

1 капсула містить 12,5 мг або 25 мг, або 37,5 мг, або 50 мг суl= 5;ітінібу;

д = 86;поміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна (Е 460), манітол (E 421), натрію кроскармелl= 6;за, повідон (Е 1201), магнію стеа = 88;ат (Е 470b);

оболонка капсули: желатин, для капсул по:

12,5 мг – заліза оксид червоний (Е 172), титану діок = 89;ид (E 171);

25 мг та 50 мг – заліза окси = 76; чорний (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), ти= 090;ану діоксид (Е 171);=

37,5 мг – заліза оксид жовти = 81; (Е 172), титану діоксид (Е 171).=

Л= 10;карська формk= 2;. Капсул = 80; тверді.

О = 89;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

12,5 мг: желатинові капсули розміром 4 з оранжевим ковпачком т = 72; оранжевим корпусом, з написом білим чорнилом «12,5 mg&raq= uo; на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

25 мг: желатинові капсули розміром 3 з карамелевиl= 4; ковпачком т = 72; оранжевими корпусом, з н&#= 1072;писом білим чорнилом «25 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

37,5 мг: желатинові капсули розміром 2 з жовтим ковп = 72;чком та жовтим корпусом, з написом чор = 85;им чорнилом «37,5 mg&raq= uo; на корпусі, які містять = 075;ранули від жовтого до оранжевого кольору;

50 мг: желатинові капсули розміром 1 з карамелевиl= 4; ковпачком т = 72; карамелевиl= 4; корпусом, з написом білим чорнилом «50 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Ф = 72;рмакотерап&#= 1077;втична група. Анти&= #1085;еопластичн= ;і засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Код h= 0;ТХ L01X Е04.

Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;.

Фармакl= 6;динаміка.

Механіk= 9;м дії.

Суніті&#= 1085;іб – це невелик= 072; молекула, як= 072; інгібує множинні рецепторні тирозинкінk= 2;зи (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, пато= 083;огічним ангіогенезl= 6;м і метастати = 95;ним прогресуваl= 5;ням раку. Сунітініб оцінювали з = 72; його інгібіторнl= 6;ю активністю щодо різних кіназ (>80 кіназ) і визначали я = 82; тромбоцитаl= 8;ний інгібітор р = 77;цепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VE= GFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбуровиm= 3; клітин (KIT), Fms-под= ібної тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), рецептора колонієстиl= 4;улюючого фактора тип = 91; 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофіm= 5;ного факт = 86;ра гліальної клітинної лінії (RET). Інгі = 73;ування активності цих РТК сунітінібоl= 4; було продемонстl= 8;овано у біохімічниm= 3; і клітинних аналізах, а інгібуваннn= 3; функції — в а&#= 1085;алізі проліферацo= 0;ї клітин. Основний ме = 90;аболіт демонструє аналогічну ефективнісm= 0;ь порівняно з сунітінібоl= 4; у біохімічн = 80;х і клітинних аналізах. Сунітініб і= ;нгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансl= 7;лантатах, що експресу= 02;ть цілі РТК in vivo, та демонструвk= 2;в інгібуваннn= 3; росту пухли = 85;и або регресі= 11; пухлини та/або інгіб= 091;вав метастази в деяких експерименm= 0;альних моделях рак = 91;. Сунітініб продемонстl= 8;ував властивістn= 0; інгібувати ріст клітин пухлини, що експресуютn= 0; нерегульовk= 2;ні цільові РТК (PD= GFR, RET або KIT) in v= itro, та інгібувати PDGF= R= b- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.<= /span>

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка.

Фармак&#= 1086;кінетика сунітінібу та малату су= 085;ітінібу була оцінен = 72; у 135 здорових добровольцo= 0;в та у 266 пацієнтів і = 79; солідними пухлинами.=

Максим&#= 1072;льна концентрацo= 0;я сунітінібу = 91; плазмі кров= 10; (Cmax) в цілому спостерігаn= 8;ться протягом 6–12 годин (час до максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі крові [T_max]) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Харчування не впливає н= 072; біодоступнo= 0;сть сунітінібу. Сунітініб-В= 10;сту можна приймати незалежно від прийому їжі.

Зв’язу&#= 1074;ання сунітінібу та його первинного активного метаболіту = 79; білком плазми кров= 10; людини in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концент = 88;аційної залежності = 91; межах 100–4000 нг/мл. Очевид&#= 1085;ий об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. = 59; діапазоні дозування 25–100 мг AUC і Cmax збільш&= #1091;ються пропорційнl= 6; до дози. Сунітініб м = 77;таболізуєт&#= 1100;ся насамперед ферментом ц = 80;тохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який потім метаболізуn= 8;ться CYP3A4. Основний активний метаболіт с = 90;ановить від 23 % до 37 % ві = 76; загальної експозиції. Виведення здійснюєтьl= 9;я насамперед = 79; фекаліями. У мас-балансо = 74;ому дослідженнo= 0; в людини [¹⁴C]с&= #1091;нітінібу 61 % дози був виведений і = 79; фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введено= 11; дози. Сунітініб т = 72; його первинний активний метаболіт були основними сполуками, пов’язанимl= 0; з лікарськимl= 0; засобами, виявленими = 91; плазмі кров= 10;, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивl= 5;ості в об’єднани = 93; зразках відповідн = 86;. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не у плазмі кров= 10;. Загальний пероральниl= 1; кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/год, а міжіндиві = 76;уальні коливання становили 40 %.<= o:p>

Після прийому одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози у здорових добровольцo= 0;в кінцевий пе = 88;іод напіввиведk= 7;ння сунітінібу та його перв= 080;нного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігаl= 3;ося 3–4-кратне накопиченнn= 3;, тоді як основний метаболіт накопичуєтn= 0;ся 7‑10-кратно. Рівноважні концентрацo= 0;ї сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаютьсn= 3; протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінованk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі кро= 074;і сунітінібу та його активного метаболіту = 82;оливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних сутт= ;євих змін у фармакокінk= 7;тиці сунітінібу або первинн = 86;го активного метаболіту не спостері = 75;алося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозу = 74;ання.

&#= 1060;армакокіне= тика була схожою = 091; здорових до = 73;ровольців та у популяцій пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які брали участь у дос= 083;ідженні, у тому числі пацієнтів і = 79; ГІСП (гастро= 110;нтестиналь&= #1085;а стромальна пухлина) і НК&#= 1050; (нирковоклі = 90;инна карцинома). Ф= ;армакокіне = 90;ика в особливих груп пацієн = 90;ів.

&#= 1055;опуляційни= й фармакокінk= 7;тичний аналіз демо = 75;рафічних даних вказу= 08; на відсутні = 89;ть клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі або бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкол = 86;гів (ECOG) на фармакокінk= 7;тику сунітінібу або первинного активного метаболіту.

Застосуван&= #1085;я дітям.

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика сунітінібу<= /span> не була оцінена у дітей.

Н = 80;ркова недостатніl= 9;ть.

Системна експозиція сунітінібу після однор = 72;зової дози лікарськогl= 6; засобу була = 087;одібною у пацієнтів із тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок (CL_cr < 30 мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (CL_cr>80 мл/хв). Незважаючи на те, що сунітініб н = 77; виводився з = 72; допом= 086;гою гемодіалізm= 1;, системна експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ї стадією ниркової недостатноl= 9;ті (ТСНН) при гемодіалізo= 0; порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок.

Печінкl= 6;ва недостатніl= 9;ть.

Систем&#= 1085;і експозиції після одноразовоo= 1; дози сунітінібу були подібними у пацієнтів з легкою екзокринноn= 2; (клас A за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) або помірно= 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки.

Еле= ;ктрофізіол = 86;гія серця.

Суніті&#= 1085;іб може спричиняти дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розд. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Кліl= 5;ічні дослідженнn= 3;.

Гастроінте = 89;тинальна стромальна пухлина.

Дослідженн= 03; 1.

Дос&#= 1083;ідження 1 (NCT #00075218) являло собою міжнародне рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; у 2 групах c&#= 1091;нітінібу у пацієнтів із ГІСП, у яких спосте = 88;ігалось прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час попередньоk= 5;о лікування іматинібу м = 77;зилатом (іматинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресуваl= 5;ня пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували c&#= 1091;нітініб плюс найкращу підтримуючm= 1; терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плю = 89; найкращу пі = 76;тримуючу терапію. Інш= 110; цілі включали ви = 78;иваність без прогресуваl= 5;ня хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загал&= #1100;ну виживаністn= 0; (ЗВ). Пацієнти були рандом= 10;зовані (2 : 1) для отримання або 50 мг cунітінібу, або плацебо перорально один раз на добу за графіком 4/2 до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або вилучення з дослідженнn= 3; з іншої прич= 080;ни.

У cунітін&#= 1110;бу була статистичнl= 6; значуща пер = 77;вага над плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 1.=

Таблиц&#= 1103; 1. Результати ефективносm= 0;і при ГІСП у дослідженнo= 0; 1 (фаза подвійно сліпого лік = 91;вання)

Па = 88;аметр ефективнос= 090;і	Cунітініб (N =3D 207)	Пл = 72;цебо (N =3D 1= 05)	p-зн&#= 1072;чення (логрангови&#= 1081; критерій)	ВР (95 % ДІ)
Ча = 89; до прогресува= 085;ня пухлини^a<= /span> [ме= 076;іанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	27,3 (16,0, 32,1)<= o:p>	6,4 (4,4, 10,0)	< 0,0001*<= o:p>	0,33 (0,23, 0,47)<= o:p>
Ви = 78;иваність без прогресува= 085;ня^b [ме= 076;іанне значення, тижнів (95 % ДІ)]	24,1 (11,1, 28,3)<= o:p>	6,0 (4,4, 9,9)	< 0,0001	0,33 (0,24, 0,47)<= o:p>
ОбR= 17;єктивна частота відповіді (ЧВ) [%, (95% ІД)]	6,8 (3,7, 11,1)	0	0,006^c	<= /span>

* Порівняння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій достроковоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Браєна-Флемін&#= 1075;а).

Скор&= #1086;чення: ДІ – довірчий інтервал; ГІСП – гастроінтеl= 9;тинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; Ч= 042; – часткова відповідь.=

^a Час від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня; летальні наслідки до задокументl= 6;ваного прогресуваl= 5;ня були цензурованo= 0; під час оста= 085;ньої рентгеногрk= 2;фічної оцінки.

^b Час від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня або летального наслідку через будь-яку при= 095;ину.

^c<=
/span> Критерій хі-квадрат Пірсона.

Дос= ;лідження 2.

Дослід&#= 1078;ення 2 було відкритим багатоцентl= 8;овим дослідженнn= 3;м із однією групою та зб= 110;льшенням дози, проведеним за участю пацієнтів і = 79; ГІСП після прогресуваl= 5;ня при прийомі або з непереносиl= 4;істю іматинібу. Після ідентифікаm= 4;ії рекомендовk= 2;ного режиму (50 мг один раз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів = 091; цьому дослідженнo= 0; отримували c&#= 1091;нітініб у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. Часткові відповіді (ЧВ) спостерігаl= 3;ись у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % частота ЧВ= ;, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

&#= 1053;ирковокліт= инна карцинома (НКК).

НКК без попередньоk= 5;о лікування.=

Дослід&#= 1078;ення 3 (NCT # 00083889) було багатоцентl= 8;овим міжнародниl= 4; рандомізовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, яке порівнювалl= 6; монотерапіn= 2; cунітінібом = 110;з інтерферонl= 6;м‑a (ІНФ‑a) у пацієнтів і = 79; НКК без попередньоk= 5;о лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти В = 41;П у пацієнтів, які отримували c&#= 1091;нітініб, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли ІФН-a. Інші кінцев= ;і точки включали ОЧ = 42;, ЗВ та безпек= 091;. 750 пацієнтів було рандомізовk= 2;но (1:1) для отримаl= 5;ня або 50 мг cунітін&#= 1110;бу один раз на добу за графіком 4/2, а&= #1073;о ІФН‑a підшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародниm= 3; одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти от= ;римували лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виходу з дослідженнn= 3;. Спостерігаl= 3;ася статистичнl= 6; значуща перевага cунітінібу над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікаm= 4;ії, таких як лактатдегіk= 6;рогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН порівняно з ≤ 1,5 ВМН), функціоналn= 0;ний статус ECOG (0 або 1) та попередн= 03; нефректоміn= 3; (так або ні), відношення ризиків показало перевагу c&#= 1091;нітінібу над ІФН-a. ОЧВ була вищою в групі cунітінібу (див. таблицю 2).

= Таблиця 2. Результати ефективносm= 0;і при НКК без попередньоk= 5;о лікування (проміжний аналіз), отри&#= 1084;ані у дослідженнo= 0; 3

Па = 88;аметр ефективнос= 090;і

Cунітініб (N =3D 375)

ІФ = 53;-a (N =3D 375)

p‑з= 085;ачення

(ло= 075;‑ранговий критерій)

ВР (95 % ДІ)

Ви = 78;иваність без прогресува= 085;ня^a

[ме= 076;іанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

47,3 (42,6, 50,7)<= o:p>

22,0 (16,4, 24,0)<= o:p>

< 0,000001= ^b

0,415 (0,320, 0,53= 9)

ОбR= 17;єктивна частота відповіді^{a

[%, (95 % ДІ)]}

27,5

(23,0; 32,3)<= /o:p>

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001c

НЗ

&#= 1057;корочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; І= 060;Н-α – інтерферон- = 72;льфа; НЗ – не застосовуєm= 0;ься; НКК – нирковокліm= 0;инна карцинома.=

^a<=
/span> = Оцінюєтьl= 9;я сліпою радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю; знімки 90 пацієнтів не були прочитані н = 72; момент аналізу.

^b<=
/span> = Порівнянl= 5;я вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попередньоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Брайєна-Ф = 83;емінга).

^c<=
/span> = Критерій хі-квадрат Пірсона.

Реф= ;рактерна до цитокіну НКК.

Викори&#= 1089;тання c&#= 1091;нітінібу як монотерапіo= 1; при рефрактернo= 0;й до цитокіну НКК було досліджено = 74; двох багато = 94;ентрових дослідженнn= 3;х з однією гру= 087;ою. У всіх пацієнтів, залучених д = 86; цих дослідж = 77;нь, попередня цитокінова терапія вия = 74;илась неуспішною. У досліджен= ;ні 4 (NCT # 00077974) неефекти&#= 1074;ність попередньоo= 1; цитокіновоo= 1; терапії ґрунтувалаl= 9;я на рентгеногрk= 2;фічних ознаках прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначених критеріями оцінки відповіді п = 88;и солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкіl= 5;-2, ІФН-a плюс інтерлейкіl= 5;-2; пацієнти, як= 110; одержували тільки ІФН-a, повинні бул = 80; отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженнo= 0; 5 (NCT # 00054886) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; терапії цитокінами визначаласn= 3; як прогресуваl= 5;ня хвороби або = 085;еприйнятна токсичністn= 0;, пов’язана з лікуванням. Кінцевою то= ;чкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінен = 72;. 106 пацієнтів були включені в дослідженнn= 3; 4 та 63 пацієнт= 080; були включені в дослідженнn= 3; 5. Пацієнти отримували 50 мг cунітінібу за графіком 4/2.

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнn= 3;х 4 та 5 наведено в таблиці 3. У дослідженнo= 0; 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральноn= 2; радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженнo= 0; 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідникаl= 4;и для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивниm= 3; відповідей на хворобу спостерігаl= 3;ись протягом перших 4 циклів; остання зареєстровk= 2;на відповідь спостерігаl= 3;ася в циклі 10. Дан&= #1110; ТВ у дослідженнo= 0; 4 є передчасниl= 4;и, оскільки лише 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли н = 72; лікування, зазнали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або померли під час відб= 086;ру даних.

&#= 1058;аблиця 3. Результати ефективносm= 0;і при цитокін-= 088;ефракторно&= #1084;у НКК, отриман= 110; у досліджен = 85;ях 4 та 5

Па = 88;аметр ефективнос= 090;і

До = 89;лідження 4

(N =3D 1= 06)

До = 89;лідження 5

(N =3D 6= 3)

ОбR= 17;єктивна частота відповіді [%, (95 % ДІ)]

34,0^a(= 25,0, 43,8)

36,5^b(= 24,7, 49,6)

= Тривалість відповіді
[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

= НД* (42,0, *)

= 54^b (34,3, 70,1)

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.=

Скороч&#= 1077;ння: ДІ – довірчи= 081; інтервал; N – кількість пацієнтів; Н= 044; – не досягнуто; НКК – нирков= 086;-клітинна карцинома.=

^a<=
/span> Оцінюється всліпу радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю.

^b<=
/span> Оцінюється дослідникаl= 4;и.

= Ад’ювантн = 72; терапія НКК.

= У схемі ад’ювантноo= 1; терапії cуні= ;тініб досліджуваl= 3;и у S-TRAC (NCT #00375674), багатоцентl= 8;овому міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з високим риз = 80;ком рецидиву НК = 50; після нефректоміo= 1;. Пацієнти повинні бул = 80; мати світлоклітl= 0;нну гістологію прозорих клітин і високий риз = 80;к рецидиву, який визначався як пухлини ≥&nb= sp;Т3 та/або N+. 615 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 1:1 для отримання або 50 мг cуні= ;тінібу один раз на добу за графіком 4/2, а&= #1073;о плацебо. Пацієнти отримували лікування п = 88;отягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворюванl= 5;я, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відкликаннn= 3; згоди на участь у дос= 083;ідженні.

= Основним критерієм оцінки ефективносm= 0;і була виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я (ВБЗ) у пацієн&= #1090;ів, які отримували cуні= ;тініб, порівняно з плацебо, згідно з нез= 072;лежною центральноn= 2; оцінкою в сліпому реж = 80;мі (НЦОС). Загальна виживаністn= 0; була додатк = 86;вою кінцевою точкою. Статистичнl= 6; достовірне поліпшення ВБЗ спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які приймал = 80; cуні= ;тініб, порівняно з плацебо (таблиця 4). По&= #1087;ередньо визначені аналізи підгрупи пр = 77;дставлено в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виживання н = 77; були достов= 10;рними, причому показник смертності = 91; пацієнтів становив 141 із= 615 (23 %).

= Таблиця 4. Результати виживаностo= 0; без захворю = 74;ання, оцінені у НЦОС при ад’ювантніl= 1; терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призна = 95;ене лікування) у ході S-TRAC

Показник	Cунітініб N =3D 309	Плацебо N =3D 306	p-значення^a<= /sup>	ВР^a (95 % ДІ)<= /span>
Медіанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]	6,8 (5,8, НД)	5,6 (3,8, 6,6)	0,03	0,76 (0,59, 0,98)
Випадки ВБЗ	113 (36,6%)	144 (47,1%)
Частота ВБЗ за 5 років	59,3%	51,3%

= ^aP-значен= ня на основі логранговоk= 5;о критерію, стратифікоk= 4;аного за прогностичl= 5;ою групою інтегрованl= 6;ї системи стадій Каліфорнійl= 9;ького університеm= 0;у штату Лос-Анджеле = 89; (UISS); ВР базується н = 72; моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;, стратифікоk= 4;аній за прогност = 80;чною групою UISS.

= Скороченн= 03;: НЦОС – незалежна центральна = 86;цінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБ= 047; – виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковокліm= 0;инна карцинома.=

= Таблиця 5. Виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я за характерисm= 0;иками захворюванl= 5;я на вихідном = 91; рівні

	Кількість випадків/вс&#= 1100;ого n/N	Медіанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]<= o:p>	ВР^a (95 % ДІ)
cун= 10;тініб	Плацебо	cун= 10;тініб	Плацебо
T3 Середня^b<= o:p>	35/115	46/112	НД (5,2, НД)	6,4 (4,7, НД)	0,82 (0,53; 1,28)
T3 Висока^c	63/165	79/166	6,8 (5,0, НД)	5,3 (2,9, НД)	0,77 (0,55; 1,07)
T4/Вузлова форма^d<= /span>	15/29	19/28	3,5 (1,2, НД)	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)

&#= 1057;корочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВБ= 047; – виживаніс = 90;ь без захворюванl= 5;я; ВР – відноше= 085;ня ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.=

^a<=
/span> ВР на основі моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;.

^{b =}T3 Середня: T3, N0 аб= 086; NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло= 03;кісності за Фурманом, функціоналn= 0;ний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом&nbs= p;1, функціоналn= 0;ний статус за ECOG >&= nbsp;1.

^{c =}T3 Висока= ;: T3, N0 або NX, M0, оцінк= 072; ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом = > 2, функціоналn= 0;ний статус за ECOG >&= nbsp;1.

^{d =}T4/Вузлов= ;а форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступ = 77;ня злоякісносm= 0;і за Фурманом, будь-який фу= 085;кціональни&= #1081; статус за ECOG або будь-яки= 081; T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісносm= 0;і за Фурманом, будь-який функціоналn= 0;ний статус за ECOG.<= /span>

Нейроендок = 88;инні пухлини підшлунковl= 6;ї залози.

Дослід&#= 1078;ення 6 (NCT # 00428597) являло собою багатоцентl= 8;ове міжнародне рандомізовk= 2;не подвійно сл= 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; монотерапіo= 1; c&#= 1091;нітінібом за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ною НППЗ (нейроендок = 88;инною пухлиною пі = 76;шлункової залози). Пацієнти повинні бул = 80; мати документалn= 0;но підтверджеl= 5;е за критерія = 84;и RECIST прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я за останні 12 місяців; вон= 080; були рандомізовk= 2;ні (1:1) для отримання або 37,5 мг cунітін&#= 1110;бу (N =3D 86), або плацебо (N =3D 85) один раз на д&#= 1086;бу без планового періоду пер = 77;рви в лікуванні. Основна мет = 72; полягала у п= 086;рівнянні ВБП у пацієнтів, які отримували c&#= 1091;нітініб, з ВБП пацієнтів, які отримували = 87;лацебо. Інші кінцев= 10; точки включали ЗВ, ОЧВ та безпеку. У дослідженнo= 0; було дозволено в = 80;користання аналогів соматостатl= 0;ну.

Як рекомендовk= 2;но Комітетом незалежногl= 6; моніторинг&#= 1091; даних, дослідженнn= 3; було припин = 77;но достроково до попередньо визначеногl= 6; проміжного аналізу. Це могло призвести д = 86; переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення після cунітінібу відносно плацебо при ВБП було пом= 110;чено як дослідникоl= 4;, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків на користь cунітін&#= 1110;бу спостерігаl= 3;ося в усіх підгрупах характерисm= 0;ик на вихідном = 91; рівні. Дані З&#= 1042; не були достовірниl= 4;и на момент аналізу. У г = 88;упі c&#= 1091;нітінібу було 9 летал= 00;них наслідків і 21 летальний наслідок – у групі плацебо. Відмічено статистичнl= 6; значущу різницю в ОЧВ, що вказувало н = 72; перевагу c&#= 1091;нітінібу порівняно і = 79; плацебо. Результати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 6.=

Таблиц&#= 1103; 6. Р = 77;зультати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; 6 НППЗ

Па = 88;аметр ефективнос= 090;і

Cунітініб (N =3D 86)

Пл = 72;цебо (N =3D 85)

p‑з= 085;ачення

ВР (95 % ДІ)

Ви = 78;иваність без прогресува= 085;ня

[ме= 076;іанне значення, місяців (95 % Дg= 0;)]

10,2 (7,4, 16,9)

5,4 (3,4, 6,0)

0,000146^a

0,427 (0,271, 0,67= 3)

ОбR= 17;єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

9,3 (3,2; 15,4)

0,0066^b=

НЗ

Ско&#= 1088;очення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; Н= 047; – не застосовуєm= 0;ься; НППЗ – панкреатичl= 5;і нейроендокl= 8;инні пухлини.

^a Двостороннo= 0;й нестратифіl= 2;ований логранговиl= 1; критерій.=

^b<=
/span> Точний критерій Фішера.

К = 83;інічні характерисm= 0;ики.

Показаl= 5;ня.

Г = 72;строінтест&#= 1080;нальна стромальна пухлина (ГІСП).

Сунітініб-В= іста показаний для лікування г = 72;строінтест&#= 1080;нальної стромальноo= 1; пухлини після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або при непереносиl= 4;ості іматинібу мезилату.=

Прогреl= 9;уюча нирковокліm= 0;инна карцинома (Н= 050;К).

Суніті&#= 1085;іб-Віста показаний для лікування прогресуючl= 6;ї нирковокліm= 0;инної карциноми. Ад’юв= 072;нтна терапія нирковокліm= 0;инної карциноми (НКК).

Сунітініб-В= іста показаний для ад’ювантноo= 1; терапії дорослих пацієнтів і = 79; високим риз = 80;ком рецидивуючl= 6;ї НКК після нефректоміo= 1;.

П = 88;огресуючі нейроендокl= 8;инні пухлини під = 96;лункової залози (НППЗ).<= o:p>

Сунітініб-В= іста показаний для лікування п = 88;огресуючих, добре диференційl= 6;ваних нейроендокl= 8;инних пухлин підшлунковl= 6;ї залози у пацієнтів з неоперабелn= 0;ним, місцево роз = 87;овсюдженим або метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям.

Протипl= 6;казання.<= /b>

Підвищена чутливість до сунітінібу малату або д= 086; будь-якого з компонентіk= 4; лікарськогl= 6; засобу.

Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

С&= #1080;льні інгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3;, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітінібу = 91; плазмі кров= 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альте = 88;нативного супутнього лікарськогl= 6; засобу з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. Одночасне з = 72;стосування Сунітінібу- = 42;іста із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-= = ¥ відповідно після однократноk= 5;о прийому Сун= 10;тінібу-Віст&= #1072; у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я Сунітінібу- = 42;іста разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, кларитроміm= 4;ин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, сайкінавір, телітроміцl= 0;н, вориконазоl= 3;) може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу. Грейпфрут також може збільшити концентрацo= 0;ю сунітінібу = 91; плазмі кров= 10;. Зниження дози Сунітінібу- = 42;іста слід враховуватl= 0;, коли його необхідно з = 72;стосувати разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

С&= #1080;льні індуктори = CYP3A4.

Індукто&= #1088;и CYP3A4, такі як рифампін, можуть зниж = 91;вати концентрацo= 0;ю сунітінібу = 74; плазмі. Реко= 084;ендується вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал= 00;ним потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. Одночасне застосуванl= 5;я cунітінібу = разом із сильним індуктором CYP3= A4 рифампіном = 87;ризводило до зменшенн= 03; на 23 % та 46 % комбінованl= 0;х (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC0-¥ в&= #1110;дповідно після одноразовоo= 1; дози cу = 85;ітінібу у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я Сунітініб-В= іста разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, = 092;енобарбіта&= #1083;, препарати звіробою) може знизит = 80; концентрацo= 0;ю сунітінібу. Збільшення дози Сунітіl= 5;ібу-Віста слід розглядати, коли його необхідно застосовувk= 2;ти разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розд. «С= посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дослідженн&= #1103; in vitro інгібіції і стимуляції CYP.=

Дослідженн&= #1103; in vitro показали, що сунітініб н = 77; індукує та н= 077; інгібує основні ферменти CYP. Дослідженнn= 3; in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитаm= 3; активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B= 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний ме = 90;аболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій і = 79; лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть бути метаболізоk= 4;ані цими ферментами.

Препарk= 2;ти, які подовжують інтервал QT.

Сунітініб може подовжуватl= 0; інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратамl= 0;, що подовжують інтервал QT, слід частіш = 77; контролюваm= 0;и інтервал QT за допомогою Е = 50;Г.

Особлиk= 4;ості застосуванl= 5;я.

Гепатоm= 0;оксичність.

Сунітініб може спричиняти тяжку гепатотоксl= 0;чність, що призводить до печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і або летального наслідку. Пе= 095;інкова недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася з частотою < 1 % у клінічних дослідженнn= 3;х. До симптомі = 74; печінкової недостатноl= 9;ті належать жовтяниця, підвищення рівня транс = 72;міназ і/або гіпербілірm= 1;бінемія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулопатo= 0;єю та/або нирко= 074;ою недостатніl= 9;тю. Слід контролюваm= 0;и показники функції печінки (аланінамін = 86;трансфераз&#= 1072; [АЛТ], аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за [АСТ] та білірубін) перед початком лікування, протягом кожного цик = 83;у лікування т = 72; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати застосуванl= 5;я Сунітінібу- = 42;іста при побічни = 93; реакціях ступеня ІІІ або ІV з боку печінки, пов’язаних із лікарськ = 80;м засобом, та припинити його застос = 91;вання, якщо вони не проходять. Н= 077; слід знову починати застосуванl= 5;я сунітінібу, = 103;кщо у пацієнтів спостерігаn= 2;ться серйозні зміни в аналізах функції печінки або симптоми печінкової недостатноl= 9;ті.

Безпека застосуванl= 5;я пацієнтам з рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН), або при наявності метастаз у п= 077;чінку – у > 5 разів перевищує ВМН, не встан&#= 1086;влено.

Панкреk= 2;тит.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, які приймал = 80; сунітініб, спостерігаl= 3;и підвищення активності ліпази та амілази в си= 088;оватці крові. Підвищення активності = 83;іпази було тимчасовим та зазвичай не супровод = 78;увалося симптомами панкреатитm= 1; в осіб з різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлял&= #1080; про серйозн= 10; явища з боку підшлунковl= 6;ї залози, деяк= 110; з них призводили = 76;о летального наслідку. Пр= 080; наявності симптомів панкреатитm= 1; пацієнтам слід відмін = 80;ти сунітініб т = 72; розпочати відповідне підтримуючk= 7; лікування.=

Серцевl= 6;-судинні захворюванl= 5;я.

П = 86;відомляли про випадки серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були леталь = 85;ими.

У 3 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N =3D 7527) при ГІСП, прогресуючo= 0;й НКК, як ад’ювантну терапію НКК та НППЗ, спостерігаl= 3;ася серцева недостатніl= 9;ть; у 71 % пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю повідомлялl= 0; про одужанн= 03;. Летальна серцева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ась у < 1 % пацієнтів.=

У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК = 091; 11 пацієнтів у кожній груп= 10; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду, що відповідалl= 6; критеріям CTCAE для ступеня ІІ (ФВЛШ 40‑50 % т = 72; зниження на 10–19 % порівняно з початковим рівнем). У жодного з пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня ІІІR= 11;ІV. Фракції викиду у трьох пацієнтів у групі сунітінібу та двох пацієнтів у групі плацебо не повернулисn= 3; до ≥ 50 % або до початковогl= 6; рівня на мом= 077;нт останнього вимірюваннn= 3;. У жодного па= 094;ієнта, який отримував сунітініб, н= 077; було діагностовk= 2;но ЗСН.

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосуванl= 5;я сунітінібу спостерігаl= 3;ися серцеві захворюванl= 5;я, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/не = 89;табільну стенокардіn= 2;), шунтування коронарних/ = 87;ериферични&#= 1093; артерій, симптоматиm= 5;на ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзит = 86;рний ішемічний напад або тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії, бул= 080; виключені з клінічних досліджень сунітінібу. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюванl= 5;ями зазнавати підвищеногl= 6; ризику розв = 80;тку дисфункції лівого шлун = 86;чка, пов’язаної = 79; лікарським засобом.

Необхідно розглянути можливість моніторингm= 1; ФВЛШ на початку лікування т = 72; періодично надалі за клінічними показаннямl= 0;. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів к = 83;інічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам, у яких спостерігаn= 2;ться клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосуванl= 5;я препарату і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічн = 80;х ознак ЗСН, у яких фракці= 03; викиду біль = 96;е ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від п= очаткового рівня або нижча нижньої меж= 10; норми, якщо вихідн = 77; значення фракції викиду не отримано.=

Подовження інтервалу QT та пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует». су= 085;ітініб може спричиняти дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігаl= 3;ась у < 0,1 % пацієнтів, які отримували лікування сунітінібоl= 4;. Слід контро= ;лювати стан пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі по = 76;овження інтервалу QT, пацієнтів, які приймаю = 90;ь антиаритміm= 5;ні лікарські засоби, або пацієнтів і = 79; відповідноn= 2; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушеннямl= 0; електролітl= 5;ого балансу. При застосуванl= 5;і сунітінібу слід розглянути можливість періодичноk= 5;о моніторингm= 1; електрокарk= 6;іограм і електролі = 90;ів (магній, калій) протягом лікування. Одночасне лікування сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітінібу = 91; плазмі кров= 10;, тому слід розглянути можливість зниження дози сунітінібу (= 076;ив. розд. «Спосі= 073; застосуванl= 5;я та дози»).

Артеріk= 2;льна гіпертензіn= 3;.

Слід контролюваm= 0;и наявність у пацієнтів п = 88;оявів артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; та у разі необхідносm= 0;і проводити стандартну антигіпертk= 7;нзивну терапію. У разі тяжкої гіпертензіo= 1; рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я сунітінібу, поки гіперт = 77;нзія не буде контрольовk= 2;ною.

У 29 % пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N =3D 7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну = 90;ерапію НКК і НППЗ, спостерігаl= 3;ась артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;. У 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася гіпертензіn= 3; ступеня ІІІ, а у 0,2 % пацієнт= ;ів - гіпертензі= 103; ступеня ІV. Гo= 0;перчутливі= 089;ть/ангіонев= ротичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості = 74;иникає ангіоневроm= 0;ичний набряк, лікування сунітінібоl= 4; потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомнo= 0; напади.

У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я були отримані повідомленl= 5;я про судомні = 085;апади. Пацієнти, як= 110; мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії, такі як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кіркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензіn= 8;ю. Рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я сунітінібу; після купіруваннn= 3; нападу, за рішенням лікаря, лікування с = 91;нітінібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Гемораk= 5;ічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічн&= #1110; прояви, про які повідомлялl= 0; після реєстрації (деякі з яких були леталь = 85;ими), включали кровотечі ШКТ, дихальних органів, пухлин, сечовивіднl= 0;х шляхів та мозкові крововиливl= 0;. У 30 % пацієнтів з тих, хто отри&#= 1084;ував сунітініб (N =3D 7527) при ГІСП, поширеній Н = 50;К, як ад’ювантну терапію НКК = 110; НППЗ, спосте= 088;ігалися геморагічнo= 0; прояви, а у 4,2 % пацієнтів спостерігаl= 3;ися прояви ступеня ІІІ або ІV. Найчастішоn= 2; геморагічнl= 6;ю побічною ре = 72;кцією була носова кровотеча, а шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найпоширенo= 0;шим проявом ступеня ≥ ІІІ.

У пацієнтів, які отримували сунітініб, спостерігаl= 3;ися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можуть виникати раптово, а у р&= #1072;зі наявності легеневих пухлин можуть проя = 74;лятися як тяжке і небезпечне для життя кр= 086;вохаркання або легеневий крововилив. = 059; клінічних випробуванl= 5;ях спостерігаl= 3;ися випадки легеневої кровотечі, деякі з них були летальними; вони були зареєстровk= 2;ні у післяреєстl= 8;аційний період у пацієнтів, які отримували сунітініб при метастатичl= 5;ій НКК, ГІСП і метастатичl= 5;ому ракові леге = 85;ів. Сунітініб н = 77; затвердженl= 0;й для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; раком легенів. Клінічна оцінка геморагічнl= 0;х проявів повинна включати серію кліні = 95;них аналізів крові та фізикальниm= 3; оглядів.

У пацієнтів із інтраабдомo= 0;нальними злоякіснимl= 0; утвореннямl= 0;, які отримували сунітініб, було зареєстровk= 2;но серйозні, іноді летал= 00;ні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кову перфорацію.

Синдроl= 4; лізису пухлини (СЛП).<= o:p>

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігаl= 3;ися у клінічних випробуванl= 5;ях та під час пі&#= 1089;ляреєстрац= ійного застосуванl= 5;я, переважно в пацієнтів і = 79; НКК або ГІСП, які отримув = 72;ли сунітініб. Загалом ризик СЛП існує для па= 094;ієнтів, які мають високе пухлинне навантаженl= 5;я до початку лікування. Слід ретель = 85;о контролюваm= 0;и стан таких пацієнтів і = 087;роводити лікування відповідно до клінічни = 93; показань.=

Аневриk= 9;ми та артеріальнk= 2; диссекція.=

Застосуван&= #1085;я інгібіторіk= 4; шляху судинного ендотеліалn= 0;ного фактора росту паціє = 85;там з гіпертонієn= 2; або без неї може сприят = 80; формуванню аневризм та/або артериальнl= 0;х дисекцій. Перед початком прийому сунітінібу слід ретельно розглянути цей ризик у п&#= 1072;цієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі. Тр= омботична мікроангіоl= 7;атія.

Тром&= #1073;отична мікроангіоl= 7;атія (ТМА), включаю&= #1095;и тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру та гемолітичнl= 0;й уремічний синдром, що і&#= 1085;оді призводила до ниркової недостатноl= 9;ті або летального наслідку, спостерігаl= 3;ася в клінічних дослідженнn= 3;х та в постреє= 089;траційний період застосуванl= 5;я сунітінібу як монотерапіo= 1; та у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом. Слід припинити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам, у яких розвинуласn= 3; ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення ефектів ТМА = 087;ісля припинення лікування.=

Протеїl= 5;урія.

Спостеріга&= #1083;ася протеїнуріn= 3; та нефротич = 85;ий синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатноl= 9;ті та летальни = 93; наслідків. Слід спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів щодо розвитку аб = 86; погіршення = 87;ротеїнурії. Слід проводити початковий = 10; періодичниl= 1; аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюваннn= 3;м рівня білка = 074; добовій сеч= 10; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати застосуванl= 5;я сунітінібу = 10; зменшувати дозу до досягнення рівня білка = 074; добовій сеч= 10; ≥ 3 грамів. Слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам і = 79; нефротичниl= 4; синдромом або повторними епізодами рівня білка = 074; сечі ≥3 грамів, незважаючи на зниження дози. Безпек= 072; продовженнn= 3; терапії сунітінібоl= 4; для пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою прот = 77;їнурією систематичl= 5;о не оцінюваласn= 3;. Шкірна ток= ;сичність.

Були повідомленl= 5;я про серйозн= 10; шкірні реак = 94;ії, включаючи випадки мультиформl= 5;ої еритеми (МЕ), синдрому Стівенса-Дж = 86;нсона (ССД) та токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (Т= 045;Н), деякі з яких були летальними. Якщо виника= 02;ть симптоми МЕ, ССД або ТЕН (наприклад п= 088;огресуючий висип на шкірі, часто з пухирями або ураженням слизової оболонки), слід припин = 80;ти лікування сунітінібоl= 4;. Якщо існує підозра на діагноз ССД або ТЕН, лікування сунітінібоl= 4; не слід відновлюваm= 0;и.

Некротични&= #1081; фасцит, у тому числі летальні ви = 87;адки, був зареєстровk= 2;ний у пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи ділянку промежини т = 72; формування свищів. Слід припин= ;ити застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам, у яких розвиваєтьl= 9;я некротичниl= 1; фасцит.

Синдроl= 4; зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії.<= /p>
Повідомлял&= #1086;сь про випадки синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ) у < 1 % пацієнтів, деякі з яких були летальними. = 059; пацієнтів може спостерігаm= 0;ись гіпертонія, головний біль, зниження активності, = 087;орушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтверджеl= 5;ня діагнозу необхідне проведення магнітно-ре = 79;онансної томографії. Необхідно призупинитl= 0; застосуванl= 5;я сунітінібу до купірува = 85;ня стану. Безпека повторного застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам з СЗЗЛ невідома. Дисфункція щитовидної = 79;алози.=

Рекомендов&= #1072;но лабораторнo= 0; вимірюваннn= 3; функції щитовидної залози на початковомm= 1; рівні; пацієнти з гіпотиреозl= 6;м або гіперти = 88;еозом мають отримувати лікування відповідно до стандартноo= 1; медичної практики до початку лікування сунітінібоl= 4;. За станом усіх пацієнтів необхідно уважно спос = 90;ерігати на наявніст= 00; симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреоїдит, протягом лі = 82;ування сунітінібоl= 4;. Пацієнти з ознаками, як= 110; свідчать пр = 86; дисфункцію щитовидної залози, мают= 100; проходити лабораторнl= 0;й моніторинг функції щитовидної залози та отримувати лікування відповідно до стандарт = 85;ої медичної практики.=

Випадки гіпертиреоk= 9;у, деякі з яких супроводжуn= 2;ться гіпотиреозl= 6;м, були зареєстровk= 2;ні у клінічних випробуванl= 5;ях та у післяре= 108;страційний період.

Гіпоглo= 0;кемія.

Сунітініб може спричиняти симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може призвести д = 86; втрати свідомості або вимагат = 80; госпіталізk= 2;ції. Гіпоглікемo= 0;я виникала у клінічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування поширених НКК і ГІСП, і приблизно 10 % пацієнтів, які отримували = 89;унітініб для лікування НППЗ. У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК = 091; пацієнтів, я= 082;і отримували лікування сунітінібоl= 4;, гіпоглікемo= 0;я не спостерігаl= 3;ася. У разі отрим= 072;ння сунітінібу при НППЗ у всіх пацієнтів і = 79; гіпоглікемo= 0;єю аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігаl= 3;ося. Зниження рівня глюкози в крові у паці= 108;нтів із цукровим діабетом може бути си= 083;ьнішим. Слід регулярно перевіряти рівень глюкози в крові під ча= 089; і після припинення лікування сунітінібоl= 4;. Слід оцінит = 80;, чи потрібно коригувати дозу антидіабетl= 0;чних препаратів для мінімізаціo= 1; ризику гіпо = 75;лікемії. Остеонекро&#= 1079; щелепи (ОНЩ).

Остеонекро&= #1079; щелепи (ОНЩ) спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які отримували сунітініб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таки= 093; як застосуванl= 5;я бісфосфонаm= 0;ів або стомато = 83;огічні захворюванl= 5;я/ інвазивні стоматологo= 0;чні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком застосуванl= 5;я Сунітінібу- = 42;іста та періодично під час терапії. Пац= 110;єнтам необхідно надати рекомендацo= 0;ї стосовно належної гігієни ротової порожнини. Призупинитl= 0;, якщо це можливо, лікування С = 91;нітінібом-В&= #1110;ста принаймні з = 72; 3 тижні до запланованl= 6;ї стоматологo= 0;чної операції аб = 86; інвазивних стоматологo= 0;чних процедур. Припинити лікування Сунітінібоl= 4;-Віста у разі розвитку ОН = 65; до його повн= 086;го загоєння.=

Погіршk= 7;ння загоєння ра = 85;.

У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібоl= 4;, спостерігаl= 3;ось погіршення загоєння ра = 85; (див. розділ «Побічні реакції»). Пе&#= 1088;ед плановим хірургічниl= 4; втручанням слід принаймні з = 72; 3 тижні призупинитl= 0; терапію сунітінібоl= 4;. Не слід застосовувk= 2;ти препарат принаймні протягом 2 тижнів післ= 03; великого хірургічноk= 5;о втручання т = 72; до адекватн = 86;го загоєння рани. Безпек= 072; відновленнn= 3; лікування сунітінібоl= 4; після усунення ус = 82;ладнень загоєння рани встановленk= 2; не була.

Ембріоl= 5;ально-фетал&#= 1100;на токсичністn= 0;.=

З огляду на результати досліджень на тваринах = 110; механізму дії сунітініб може спричи = 85;ити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним са = 84;ицям щурів і кролів протягом періоду орг = 72;ногенезу призвело до тератогеннl= 6;сті, приблизно в 5,5 та 0,3 раза більшої за клінічну си = 89;темну експозицію (AUC= ), при рекомендовk= 2;них добових дозах (РДД) 50 мг/добу відповідно.

Слід попередити вагітних жінок про потенційниl= 1; ризик для плода. Слід рекомендувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час ліку= 074;ання сунітінібоl= 4; і протягом 4 тижнів післ= 03; останньої дози (див. розд. «Фармакодиl= 5;аміка» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

Застосуван&= #1085;я дітям.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я сунітінібу = 91; дітей не встановленo= 0;.

Застосуван&= #1085;я пацієнтам літнього віку.

Із 825 пацієнтів і = 79; ГІСП або метастатичl= 5;ою НКК, які отримували сунітініб у клінічних д = 86;слідженнях, вік 277 (34 %) становив ві = 76; 65 років. У досл= ;ідженні НППЗ 22 пацієнтам (27 %), які отримув = 72;ли сунітініб, було від 65 років. Жодни= 093; загальних відмінностk= 7;й у безпечностo= 0; та ефективн = 86;сті між молодшими т = 72; старшими пацієнтами не спостерігаl= 3;ося. Серед 158 пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб/п = 83;ацебо як ад’ювантну терапію НКК, співвідношk= 7;ння ризиків для виживаностo= 0; без ознак захворюванl= 5;я становило 0,59 (95&nb= sp;% ДІ: 0,36, 0,95). Серед пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб/п = 83;ацебо як ад’ювант = 85;у терапію НКК, у 50 пацієнтів (16 %) групи суні= ;тінібу спостерігаl= 3;ася побічна реакція ІІІR= 11;ІV ступеня порівняно з 15 пацієнтами (5 %) у групі плацебо.

Печінкl= 6;ва недостатніl= 9;ть.

При застосуванl= 5;і сунітінібу пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки класу A або B за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю н= 077; потрібне ко = 88;игування початкової дози. Сунітініб т = 72; його первинний метаболіт переважно метаболізуn= 2;ться печінкою. Системні експозиції після одноразовоo= 1; дози сунітінібу були подібними у пацієнтів і = 79; легким або середнім ступенем порушення функції печінки (кла= 089; A і B за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією пе = 95;інки. Не досліджуваl= 3;ося застосуванl= 5;я сунітінібу пацієнтам і = 79; тяжким (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) порушенням функції печінки. Із досліджень = 79; участю хворих на ра= 082; були виключені п = 72;цієнти з АЛТ або АСТ > 2,5×ВМН або при зумовле = 85;ості метастазамl= 0; в печінку – > 5,0×ВМН.

Ниркова недостатніl= 9;ть.

П = 88;и застосуванl= 5;і сунітінібу пацієнтам б = 77;з діалізу із легким (CLcr 50–80 мл/хв), помірним (CLcr 30–<= ; 50 мл/хв) або тяжким (CLcr < 30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригуваннn= 3; початкової дози. У пацієнтів і = 79; ТСНН при гемодіалізo= 0; не потрібно коригувати початкову дозу. Проте порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок експозиція сунітінібу = 85;а 47 % нижча у пацієнтів і = 79; ТСНН при гемодіалізo= 0;. Тому наступні дози можуть бути поступ = 86;во збільшені д = 86; 2 разів з урахуванняl= 4; безпеки та переносимоl= 9;ті.

Гіпераl= 4;оніємічна енцефалопаm= 0;ія

При застосуванl= 5;і сунітінібу спостерігаl= 3;ася гіперамоніn= 8;мічна енцефалопаm= 0;ія (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). У пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я нез’ясованk= 2; летар= гія або зміни психічного = 89;тану, необхідно виміряти рі = 74;ень аміаку та розпочати відповідне = 84;едикаменто&#= 1079;не лікування.=

=

Застосу= 074;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність<= /span>.

Огляд інформації стосовно ризиків.

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах і механізму д= 10;ї, сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Не існує жодних дани = 93; щодо вагітних жінок для інформуванl= 5;я про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженнo= 0; розвитку та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах пероральне = 79;астосуванн&#= 1103; сунітінібу = 91; вагітних самиць щурі = 74; та кролів протягом органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 0;х ефектів (ембріональ = 85;их, черепно-лиц= 00;ових і скелетних вад розвитку), які були від= 087;овідно у 5,5 і 0,3 раза більшими в порівнянні = 79; такими при комбінованo= 0;й AUC (комбінован = 72; системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту) = 091; пацієнтів, які отримув = 72;ли рекомендовk= 2;ну добову дозу 50 мг. Слід попередити жінок репродуктиk= 4;ного віку про потенційниl= 1; ризик для плода. Очікувk= 2;ний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидн= 103; для зазначе = 85;их груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи = 074;роджених вад розвитк = 91;, викидня або інших несприятлиk= 4;их наслідків. У загальній п = 86;пуляції США прогнозоваl= 5;ий фоновий риз = 80;к основних вроджених вад і викиднів пр = 80; клінічно визнаній вагітності становить 2–4&n= bsp;% та 15–20 % відповідно.

Лактаці&= #1103;.

Немає інформації про наявність сунітінібу та його метаболітіk= 4; у грудному молоці люди = 85;и. Сунітініб т = 72; його метаболіти виділялися = 74; молоко щурі = 74; у концентрацo= 0;ях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі кров= 10;. Чере = 79; потенційну можливість серйозних п = 86;бічних реакцій у грудних дітей жінці, яка годує груддю, рекомендовk= 2;но не годувати = 075;руддю під час лікування сунітінібоl= 4; і щонайменш = 77; протягом 4 тижнів післ= 03; прийому ост = 72;нньої дози. Чоловік&= #1080; і жінки репродуктиk= 4;ного віку.=

С = 91;нітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам (див. розділ «Вагітністn= 0;»).

Тестува&= #1085;ня під час вагітності.

Перед початком лікування С = 91;нітінібом-В&= #1110;ста необхідно перевірити жінок репродуктиk= 4;ного віку на наявність вагітності.

Контрац&= #1077;пція.

Ж&= #1110;нки.

С = 83;ід порадити жінкам репродуктиk= 4;ного віку використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування сунітінібоl= 4; і принаймні протягом 4 тижнів післ= 03; прийому останньої дози.

Ч&= #1086;ловіки. З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах слід поради = 90;и пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування Сунітінібоl= 4;-Віста і протягом 7 тижнів післ= 03; останньої дози.

Безплід&= #1076;я.

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах сунітініб м = 86;же погіршуватl= 0; фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок.

=

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.=

С = 91;нітініб-Віс&= #1090;а має незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попере = 76;ити про можливе виникнення реакції зап = 72;морочення під час лікування сунітінібоl= 4;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Рекомендов= ;ана доза при ГІС= 055; та прогресу= 02;чій НКК.

Рекомендов= ;ана доза лікарськогl= 6; засобу Суні = 90;ініб-Віста при ГІСП та прогресуючo= 0;й НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою у 2 тижні (графі= 082; 4/2). Сунітініб-В= істу можна приймати незалежно від прийому їжі.

Р = 77;комендован&#= 1072; доза при ад’ювантніl= 1; терапії НКК.

Р = 77;комендован&#= 1072; доза = 083;ікарського засобу Сун= 10;тініб-Віста при ад’ювантніl= 1; терапії НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу з&#= 1072; графіком 4 тижні лікування з подальшою п = 77;рервою у 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 ти&= #1078;нів. Сунітініб-В= 10;ста можна приймати не = 79;алежно від прийому їжі.

Рекомендов= ;ана доза при НППЗ.

Рекомендов= ;ана доза лікарськогl= 6; засобу Суні = 90;ініб-Віста при НППЗ становить 37,5 мг перораль = 85;о 1 раз на добу постійно бе = 79; планового періоду пер = 77;рви. Сунітініб-В= 10;ста можна приймати не = 79;алежно від прийому їжі.

Модифікаці&= #1103; дози.

П = 77;реривання та/або модифікаціn= 3; дози зі збіл= 100;шенням або зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуалn= 0;ної безпеки та переносимоl= 9;ті. Максимальнk= 2; доза, яку застосовувk= 2;ли у досліджен = 85;і НППЗ, становила 50 мг на добу. У д= ослідженні ад’ювантноo= 1; терапії НКК мінімальна застосовувk= 2;на доза становила 37,5 мг.

Сильні інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3;, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітінібу = 91; плазмі кров= 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альте = 88;нативного супутнього лікарськогl= 6; засобу з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. Слід розгля = 85;ути можливість зниження дози лікарськогl= 6; засобу Сунітініб-В= 10;ста до мінімум 37,5 мг (ГІСП і НКК) або 25 мг (НППЗ) на добу, якщо Сунітініб-В= 10;ста мають застосовувk= 2;ти разом із сил= 100;ним інгібітороl= 4; CYP3A4 (див. розд. «Взаємодії = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій та «Фармакокіl= 5;етика»).

Сильні індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацo= 0;ю сунітінібу = 91; плазмі кров= 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього лікарськогl= 6; засобу з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуванн&#= 1103; ферментів. Слід розглянути = 84;ожливість підвищення дози Сунітінібу- = 42;іста до максимум 87,5 мг (ГІСП і НКК) або 62,5 мг (НППЗ= ;) на добу, якщо Сунітініб-В= 10;ста мають засто = 89;овувати разом із сильним індуктором CYP3= A4. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити за о= 079;наками токсичностo= 0; у пацієнта (див. розд. «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнтам із ТСНН, які перебуваютn= 0; на гемодіал= 10;зі, корекція початкової дози не потр= 110;бна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію лікарськогl= 6; засобу у пацієнтів і = 79; ТСНН, порівн= 103;но з пацієнтам = 80; з нормально= 02; функцією нирок, наступні дози можуть бути поступ = 86;во збільшені н = 77; більше ніж у 2 рази на осно= 074;і даних з безпеки та переносимоl= 9;ті (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Д= 10;ти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Сунітінібу- = 42;іста дітям не встановленo= 0;.

Передоk= 9;ування.

С = 80;мптоми. Були повідомленl= 5;я про випадкове передозуваl= 5;ня; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки сунітінібу або ж без побічних реакцій. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х летальністn= 0; спостерігаl= 3;ася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у щурів. При цій дозі ознаки токсичностo= 0; включали порушення координаціo= 1; м’язів, трем= 090;іння голови, гіпоактивнo= 0;сть, виділення з очей, пілоерекціn= 2; та шлунково-ки = 96;кові розлади. Летальністn= 0; і аналогічн= 10; ознаки токс = 80;чності спостерігаl= 3;ися при менших дозах при введенні пр = 86;тягом більш тривалого терміну.

Л= 10;кування. Лікування випадків передозуваl= 5;ня сунітінібоl= 4; повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів. Специфічниl= 1; антидот відсутній. Якщо існуют= 00; показання, виведення лікар= 089;ького засобу, яки= 081; не абсорбувавl= 9;я, це повинно бути досягн = 91;то шляхом блювання аб = 86; промивання шлунка.

Побічнo= 0; реакції.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям сунітінібу, = 211; це ниркова недостатніl= 9;ть, серцева недостатніl= 9;ть, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливl= 0; (наприклад шлунково-ки = 96;кова кровотеча, крововиливl= 0; в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивіднl= 0;х шляхах або в мозок).

До найбільш поширених побічних реакцій буд= 00;-якого ступеня (що відзначалиl= 9;я у ході дослі= 076;жень з участю пацієнтів з метастатичl= 5;им нирковокліm= 0;инним раком, стромальниl= 4;и пухлинами травного тракту та нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози) належать зниження апетиту, зміни сприй = 85;яття смаку, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, стомлюваніl= 9;ть, розлади з боку травного тракту (тобт= 086; діарея, нудота, стоматит, диспепсія т = 72; блювання), знебарвленl= 5;я шкіри та синдром дол = 86;нно-підошов&= #1085;ої еритродизеl= 9;тезії. Протягом подальшого лікування інтенсивніl= 9;ть цих симптомів може знижув = 72;тися. Під час лікування може розвин = 91;тись гіпотиреоз.

До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку систем = 80; крові (наприклад нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія та анемія).

До явищ із летальним наслідком, які були роз= 094;інені як можливо пов’язані і = 79; сунітінібоl= 4;, належать поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, дисеміноваl= 5;е внутрішньоl= 9;удинне згортання, перитонеалn= 0;на кровотеча, недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, пневмотораl= 2;с, шок та рапто= 074;ий летальний наслідок.=

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомлялl= 0; у пацієнтів зі стромальниl= 4;и пухлинами травного тр = 72;кту, метастатичl= 5;ими нирковокліm= 0;инними карциномамl= 0; та нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози. Інформацію про ці побічні реакції бул = 86; взято з об’єднаних = 76;аних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції под = 72;но за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися в рамках клінічних досліджень = 91; післяреєстl= 8;аційний період. У межах кожно= 11; групи частоти побічні реакції наведено у п= 086;рядку зниження проявів. Частота визначаєтьl= 9;я як дуже част= 086; (≥ 1/10), часто (ві= 076; ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/100= 00 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацієn= 2;). Побіч= ні реакції, зареєстровk= 2;ні в ході кліні= 095;них досліджень (загальнодо = 89;тупна інформація).

Інфе&= #1082;ції та інвазії.

Част&= #1086;: вірусні інфекції^a, респіраторl= 5;і інфекційні захворюванl= 5;я^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, інфекції шк= 10;ри^e (та флегмона), сепсис^f,*.=

Неча&= #1089;то: некротични&= #1081; фасциїт*, бактеріальl= 5;і інфекції^g.<= /o:p>

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи.

Д = 91;же часто: нейт&= #1088;опенія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, лейк= 086;пенія.

Ч = 72;сто: лімфопенія.=

Неча&= #1089;то: панцитопен&= #1110;я.

Рідк&= #1086;: тромботичн&= #1072; мікроангіоl= 7;атія^h,*.<= /p>
З боку імунно= 11; системи.=

Неча&= #1089;то: гіперчутлиk= 4;ість.

Рідк&= #1086;: ангіоневроm= 0;ичний набряк.

З боку ендокринноo= 1; системи.

Дуже часто: гіпотиреоз.

Неча&= #1089;то: гіпертирео&= #1079;.

Рідк&= #1086;: тиреоїдит.=

З боку метаболізмm= 1; та травленн= 03;.

Дуже часто: зменшення апетитуⁱ.

Част&= #1086;: дегідратацo= 0;я, гіпоглікемo= 0;я.

Рідк&= #1086;: синдром лізису пухлини^*.

З боку психік = 80;.

Дуже часто: безсоння.=

Част&= #1086;: депресія.=

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочеl= 5;ня, головний біль, порушення с = 87;рийняття смаку^j.

Част&= #1086;: периферичнk= 2; невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезo= 0;я.

Неча&= #1089;то:в = 85;утрішньоче&#= 1088;епний крововилив, інсульт^*, транзиторнk= 2; ішемічна атака. Рідко: синд= ;ром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії^*.

Неві&= #1076;омо: гіперамоні&= #1108;мічна енцефалопаm= 0;ія.

З боку органі = 74; зору.

Част&= #1086;: періорбітаl= 3;ьний набряк, набряк пові = 82;, посилена сльозотеча.

З боку серцево-суд = 80;нної системи.

Част&= #1086;: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l.

Неча&= #1089;то: застійна серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міо = 82;арда^m,*, серцева недостатніl= 9;ть*, кардіоміопk= 2;тія*, перикардіаl= 3;ьний випіт, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі. Рідко= : недостатні= ;сть лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует».=

Дуже часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

Част&= #1086;: тромбоз глибоких ве = 85;, припливи, гіперемія.=

Неча&= #1089;то: кровотеча з пухлини*.

Неві&= #1076;омо: аневризми т = 72; артеріальнk= 2; дисекція*=

З боку систем = 80; органів грудної клітки та се= 088;едостіння.

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Част&= #1086;: емболія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному н = 72;вантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горл= 110; та гортані), закладенісm= 0;ь носа, сухіст= 100; слизової носа.

Неча&= #1089;то: легенева кровотеча*, дихальна недостатніl= 9;ть*.

З боку травного тракту.

Дуже часто: стоматит^o, біль у живот= 110;^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор.

Част&= #1086;: гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, дис= 092;агія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт = 91; животі, рект= 072;льна геморагія, кровотеча з ясен, виразк= 080; у роті, прокталгія, хейліт, геморой, гло= 089;одинія, біль у роті, сухість у роті, метеор= 080;зм, дискомфорт = 91; роті, відрижка.=

Неча&= #1089;то: шлунково-ки= шкова (та кишкова) перфорація^=
q,*, панкреатит, анальна нориця, колі= 090;^s.

З бо&#= 1082;у печінки та жовчовивідl= 5;их шляхів.=

Неча&= #1089;то: печінкова недостатніl= 9;ть*, холецистит^=
r,* порушення функції печінки. Рідко: геп= ;атит.

З боку шкіри т= 072; підшкірних тканин.

Дуже часто: зміна кольору шкіри^s, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висипання^t, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Част&= #1086;: лущення шкіри, шкірн= 110; реакції^u, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербі= 078;, гіперпігмеl= 5;тація шкіри, ураження шк= 10;ри, гіперкератl= 6;з, дерматит, ураження нігтів^v. Рідко: мул= ьтиформна еритема*, синдром Стівенса–Дk= 8;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз*.

З боку кістково-м’= 03;зової системи та сполучних тканин.

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Част&= #1086;: кістково-м’= язовий біль, м’язов= 110; спазми, міал= 075;ія, слабкість у м’язах.

Неча&= #1089;то: остеонекро&= #1079; щелепи, нориця*.

Рідк&= #1086;: рабдоміолі&= #1079;*, міопатія.=

З боку нирок т = 72; сечовивіднl= 0;х шляхів.

Част&= #1086;: ниркова недостатніl= 9;ть*, гостра ниркова нед = 86;статність*, хроматурія, протеїнуріn= 3;. Нечасто: кро= ;вотеча із сечовивіднl= 0;х шляхів.

Рідк&= #1086;: нефротични&= #1081; синдром.

Зага&= #1083;ьні розлади та розлади у місці введе = 85;ня лікарськогl= 6; засобу.

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;^w (та загальна слабкість), набряк^x (набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк), гарячка.

Част&= #1086;: біль у грудній клітці, біль, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб.

Неча&= #1089;то: порушення загоєння.

Лабо&= #1088;аторні дослідженнn= 3;.

Част&= #1086;: зниження маси тіла, зниження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення рівня ліпаз = 80;, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, зниження рівня гемог = 83;обіну, підвищення рівня амілази^y, підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ), підвищення рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ), підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, підвищення рівня сечової кислоти крові.

Неча&= #1089;то: підвищення рівня креатинфосm= 2;окінази в крові, підвищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в крові.

^*Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі термін = 80;:

^аНазофаl= 8;ингіт та герпес ротової порожнини.=

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія т = 72; інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= 077;с ясен, абсцес печінки, абсцес підшлунковl= 6;ї залози, абсцес промежини, периректалn= 0;ний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу = 10; кандидоз ротової пор = 86;жнини.

^е Целюлі = 90; та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальl= 5;ий сепсис, дивертикулo= 0;т і остеомієліm= 0;.

^h Тромботичнk= 2; мікроангіоl= 7;атія, тромботичнk= 2; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура та гемолітико- = 91;ремічний синдром.

ⁱ Зменшення апетиту та анорексія.=

^j Зміни відчуття смаку, втрат= 072; відчуття см = 72;ку та порушенн= 03; відчуття смаку.

^kГострий коронарний синдром, стенокардіn= 3;, нестабільн&= #1072; стенокардіn= 3;, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.=

^lЗменшення/в= ідхилення від норми фракції вик = 80;ду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомl= 5;ий інфаркт міокарда.=

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.=

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх від = 76;ілах живота.

^q Шлунково-ки = 96;кова перфорація та кишкова п= 077;рфорація.

^r Холецистит та акалькульоk= 9;ний холецистит.

^s Жовтушністn= 0; шкіри, зміна кольору шкіри та пор= 091;шення пігментаціo= 1;.

^t Псоріазопоk= 6;ібний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, фолік= 091;лярний висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папул= 100;озний висип і висипання з= 10; свербежем.=

^u Шкірні реакції та захворюванl= 5;я шкіри.

^v Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^w Втома і астенія.

^x Набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк.

^yПідвищення рівнів амілази.

Опис окремих побічних реакцій.

Інфе&= #1082;ції та інвазії.

Були отримані повідомленl= 5;я про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на тлі нейтропеніo= 1; та без неї), у тому числі з летальним наслідком. П= 086;відомляли про випадки некротичноk= 5;о фасциїту, у тому числі очеревини, які в окреми= 093; випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи.
Про зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; ступенів тяжкості ІІ = 30; і ІV повідомлялl= 0; відповідно у 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 16&nbs= p;% та 1,6 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Зниження кількості тромбоцитіk= 4; ступенів тяжкості ІІ = 30; і ІV спостері&#= 1075;али відповідно = 91; 3,7 % та 0,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 8,2 % та 1,1 % пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідомлял&= #1080; про кровотечі у 18 % пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, порівняно з 17 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо. У 39 % пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі порівняно з 11 % пацієнтів, які отримували інтерферон-^= 5; (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пацієнтів, які отримували сунітініб, порівняно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримув = 72;ли ІФН-α, спостерігаl= 3;и кровотечі ІІІ ступеня або вище. У 26 % пацієнтів з тих, хто отри&#= 1084;ував сунітініб для лікування рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі. Про кровоте= ;чі, за винятком епістаксисm= 1;, повідомлялl= 0; у 21,7 % пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ порівняно з 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х приблизно у 2 % пацієнтів з ГІСП спостерігаl= 3;и крововиливl= 0; з пухлини.

З боку імунно= 11; системи.

Повідомлял&= #1080; про реакції гіперчутлиk= 4;ості, у тому числі ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи.
Повідомлял&= #1080; про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозm= 1; у 7 пацієнті = 74; (4 %), які отримували сунітініб, у двох дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), які отримув = 72;ли сунітініб, т= 072; 3 пацієнтів (< 1 %) у групі ІФН-α у дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) були зареєстровk= 2;ні у 4 пацієнті = 74; з рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК (2 %). У цілому 7 % пацієнтів з НКК мали або клінічні, аб= 086; лабораторнo= 0; дані про гіпотиреоз, = 097;о розвинувся під час лікування. Набутий гіп = 86;тиреоз спостерігаk= 4;ся у 6,2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували сунітініб, порівняно з 1 % у групі плацебо. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ гі&= #1087;отиреоз був зареєстровk= 2;ний у 6 пацієнтів (7,2 %), які отримували сунітініб, і у 1 пацієнта (1,2 %), який отримував п = 83;ацебо.

У двох дослідженнn= 3;х серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективl= 5;ий моніторинг функції щитовидної залози; сунітініб н = 77; схвалений для лікування р = 72;ку молочної залози. В одному дослідженнo= 0; гіпотиреоз було зареєстровk= 2;но у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували сунітініб, т= 072; у 3 (2,9 %) пацієнт= 086;к, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но в 1 (0,9 %) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, т= 072; не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, &#= 1103;кі отримували стандартне лікування. Н= 077; повідомлялl= 0; про гіпертиреоk= 9; у пацієнток, які отримували сунітініб, і в 1 (1 %) пацієнт= ки, яка отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженнo= 0; гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 31 (13 %) пацієнтки, які отримували сунітініб, т= 072; у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримували капецитабіl= 5;. Збільшення ТТГ в крові було зареєс = 90;ровано у 12 (5 %) пацієнток, які отримували = 89;унітініб, та не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, які отримували капецитабіl= 5;. Гіпертиреоk= 9; спостерігаk= 4;ся у 4 (1,7 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток, які отримув = 72;ли капецитабіl= 5;. Зниження рівня ТТГ в крові спост = 77;рігалося у 3 (1,3 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, і не спостерігаl= 3;ося у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т4 спостерігаk= 4;ся у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримув = 72;ли сунітініб, т= 072; в 1 (0,4 %) пацієнтки групи капец = 80;табіну. Підвищений рівень Т3 спостерігаk= 4;ся в 1 (0,8 %) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Усі реакції = 079; боку щитови = 76;ної залози були І–ІІ ступен= 03; тяжкості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Розл&= #1072;ди метаболізмm= 1; та травленн= 03;.

У пацієнтів і = 79; нейроендокl= 8;инними пухлинами підшлунковl= 6;ї залози спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення гіпоглікемo= 0;ї порівняно з метастатичl= 5;ою нирковокліm= 0;инною карциномою та стромальноn= 2; пухлиною шлунково-ки = 96;кового тракту. Прот= 077; більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджуваl= 5;им лікуванням.

Розл&= #1072;ди нервово= ї системи.

У клінічних дослідженнn= 3;х сунітінібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я було отримано небагато повідомленn= 0; (< 1 %), деякі з летальним наслідком, про суб'єкті= 074; з судомними нападами та радіологічl= 5;ими даними про синдром зворотної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії. Судомні напади спостерігаl= 3;ися у пацієнтів при наявності або відсутн = 86;сті радіологічl= 5;их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пору&= #1096;ення функції серця.

У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 0; про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на ≥ 20 % і нижче нижньої меж= 10; норми прибл = 80;зно у 2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували сунітініб, у 4 % пацієнтів з рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК та у 2 % пацієнтів з ГІСП, які отр&#= 1080;мували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючl= 0;ми і часто поліпшуютьl= 9;я під час продовженнn= 3; лікування. У дослідженнo= 0; раніше не ліковано= 11; НКК у 27 % пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб, т= 072; у 15 % пацієнтів, я= 082;і отримували ІФН-α, спостерігаl= 3;и зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої меж= 10; норми. У двох пацієнтів (< 1 %), які отримували = 89;унітініб, було діагностовk= 2;но ЗСН.

У пацієнтів із ГІСП повідомлялl= 0; про серцеву недостатніl= 9;ть, застійну серцеву недостатніl= 9;ть або недостатніl= 9;ть лівого шлун = 86;чка: в 1,2 % - з групи застосуванl= 5;я сунітінібу, = 074; 1 % - з групи плацебо. В основному дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП (N=3D312) порушення функції серця з лета= 083;ьним наслідком, пов’язані з лікар= 089;ьким засобом, спостерігаl= 3;и в 1 % пацієнтів у кожній груп= 10; дослідженнn= 3; (а саме - в групах сунітінібу = 90;а плацебо). У дослідженнo= 0; фази 2 серед пацієнтів з рефрактернl= 0;м до цитокіну НКК у 0,9 % хвори= ;х спостерігаl= 3;и летальний інфаркт міокарда, пов’язаний = 79; лікарським засобом, а у дослідженнo= 0; фази 3 у хвори&= #1093; з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи= ; ІФН-α та 0 % з групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, яки= 081; одержував сунітініб, мав летальн = 91; серцеву нед = 86;статність, пов’язану з лікарським засобом.

Суди&= #1085;ні порушення.=

Гіпертензі&= #1103;.

У клінічних дослідженнn= 3;х дуже часто повідомлялl= 0; про гіпертензіn= 2;. Дозу сунітінібу = 79;нижували або його застосуванl= 5;я тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;и гіпертензіn= 2;. У жодного з ц&#= 1080;х пацієнтів застосуванl= 5;я сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензіn= 3; (> 200 мм рт. ст. систолічниl= 1; або 110 мм рт. ст. діастолічнl= 0;й тиск) спостерігаl= 3;ася у 4,7 % пацієнті= в із солідним = 80; пухлинами. Гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася приблизно у 33,9 % пацієнтів, які отримували сунітініб для лікуван = 85;я раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гі = 87;ертензію спостерігаl= 3;и у 12 % пацієнтів, я= 082;і раніше не отримували лікування, і у < 1 % пацієнт= ;ів, які отримували ІФН-α. Гіпертензіn= 2; було зареєстровk= 2;но у 26,5 % пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9 % пацієнтів, які отримували = 87;лацебо. Про серйозн = 91; гіпертензіn= 2; повідомлялl= 0; у 10 % пацієнтів з НППЗ, які отримували = 89;унітініб, та у 3 % пацієнтів з групи плацебо. Вен= озна тромбо= ;емболія.
У клінічних дослідженнn= 3;х ГІСП та НКР повідомлялl= 0; про реакції = 091; вигляді венозної тр = 86;мбоемболії, пов’язані з лікарським засобом, приблизно у 1,0 % пацієнтів із солідним = 80; пухлинами, які отримували сунітініб.=

У дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП випадки венозної тр = 86;мбоемболії спостерігаl= 3;ися у 7 пацієнтів (3 %), які отримували сунітініб, т= 072; у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбо = 79; глибоких ве = 85; (ТГВ) ІІІ ступеня та двоє–І або І= 030; ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припинили лікування після першого вип = 72;дку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3 %), які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3 раніше не ліковано = 75;о НКК, та 4 пацієнти (2 %) з= 2 досліджень рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК, повідомлялl= 0; про венозну тромбоембоl= 3;ію. Дев'ять із цих пацієнт= 10;в мали емболі= 02; легеневої артерії; оди= 085;–ІІ ступеня і 8‑ІV ступеня. Вісім із цих пацієнтів мали ТГВ; оди&#= 1085;–І ступеня, двоє–ІІ ступеня, четверо–ІІg= 0; ступеня та один–ІV ступеня. Оди= 085; пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженнo= 0; рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК перерив = 72;в терапію. У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровk= 2;но 6 (2 %) випадків венозної тромбоембоl= 3;ії; в 1 пацієнта (< 1 %) спостерo= 0;гався ТГВ ІІІ ступеня, а у 5 пацієнтів (1 %) – емболія легеневої артерії ІV ступеня.

Повідомлял&= #1080; про венозну тромбоембоl= 3;ію в одного (1,2 %) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1 %) пацієнтів групи плацебо у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Двоє з пацієнтів групи плацебо мал = 80; ТГВ: один–ІІ ступеня і один–ІІІ ступеня.

У реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ГІСП, НКК, НПП&= #1047; не повідомлялl= 0; про випадки = 079; летальним н = 72;слідком. Випадки з летальним наслідком с = 87;остерігали&#= 1089;я у період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії спостерігаl= 3;и приблизно у 3,1 % пацієнтів із ГІСП та приблизно у 1,2 % пацієнтів з НКК, які отр&= #1080;мували сунітініб у дослідженнn= 3;х фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженнo= 0; фази 3, не повідомлялl= 0; про емболію легеневої артерії. Рідкісні випадки з летальним наслідком спостерігаl= 3;и у період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Пацієнти з емболією легеневої артерії про = 90;ягом попередніх 12 місяців бул = 80; виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У пацієнтів, які отримували сунітініб у реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х фази 3, порушення з боку легень (а саме: задишка, плевральниl= 1; випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 17,8 % пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7 % пацієнтів з НКК і у 12 % пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2 % пацієнтів із солідним = 80; пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнn= 3;х, спостерігаl= 3;и порушення з боку легень. З бок = 91; шлунково-ки = 96;кового тракту.

Панкреатит спостерігаk= 4;ся нечасто (< 1 %) = 91; пацієнтів, які отримували сунітініб для лікуван = 85;я ГІСП або НКК. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ н= 077; повідомлялl= 0; про панкреатит, пов'язаний з лікарським засобом (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Повідомлял&= #1080; про шлунково-ки = 96;кові кровотечі з летальним наслідком у 0,98 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

З боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів.

Повідомлял&= #1080; про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини.
Повідомлял&= #1080; про випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною після припинення лікування сунітінібоl= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку кістково-м’= 03;зової системи та сполучних тканин.

Повідомлял&= #1080; про випадки міопатії та/або рабдо= 084;іолізу, деякі з них супроводжуk= 4;алися гострою нирковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; симптомами м’язової токсичностo= 0; слід надавати допомогу згідно з діючими ста = 85;дартами медичної практики.=

Повідомлял&= #1080; про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних із некрозом та регресіє= 02; пухлини, що в окремих випадках пр = 80;зводили до летального наслідку. У пацієнтів= ;, які отримували лікування сунітінібоl= 4;, були описан= 10; випадки розвитку остеонекроk= 9;у щелепи, переважно у разі наявності ф = 72;кторів ризику розвитку остеонекроk= 9;у щелепи (зокрема вплив внутрішньоk= 4;енних бісфосфонаm= 0;ів та/або наявність в анамнезі за = 93;ворювань зубів, що потребувалl= 0; інвазивногl= 6; стоматологo= 0;чного втручання) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лабо&= #1088;аторні дослідженнn= 3;.

Дані, отримані з доклінічниm= 3; досліджень (in vitro та in vivo) сунітінібу = 91; дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічуваm= 0;и процес реполяризаm= 4;ії потенціалу серцевої діяльності (наприклад подовження інтервалу QT). Збільшення = 10;нтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігаl= 3;и у 0,5 %, а зміни відносно початкових значень біл= 00;ше ніж на 60 мсек спостерігаl= 3;и в 1,1 % з 450 пацієн&#= 1090;ів із солідним = 80; пухлинами; обидва ці па= 088;аметри визнано потенційно значними зм= 10;нами. Сунітініб у концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;і, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригованиl= 1; за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженнo= 0; з участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями на пізніх стадіях. Результати цього дослідженнn= 3; продемонст&#= 1088;ували, що сунітіні = 73; впливав на інтервал QTc (визначаєть = 89;я як середня зміна, скоригованk= 2; за плацебо, > = ;10 мсек з 90 % довірчим інтервалом [ДI] верхня межа > 15 мсек) при терапев = 90;ичній концентрацo= 0;ї (день 3) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрацo= 0;ї, що перевищу= 08; терапевтичl= 5;у (день 9), з використанl= 5;ям обох методі = 74; поправки на = 085;ульовий рівень. Жоде= 085; пацієнт не мав інтерва = 83;у QTc > 500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігаk= 4;ся у день 3 через 24 години після отрим = 72;ння дози (тобто при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї у плазмі крові, очікуваній після реком = 77;ндованої початкової дози 50 мг) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висно = 74;ку незрозумілk= 7;. За результа= ;тами комплексноo= 1; оцінки серійних ЕК = 43; у періоди, що відповідаюm= 0;ь терапевтичl= 5;им або вищим за терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ї лікарськогl= 6; засобу, у жодного з пацієнтів у популяції, щ= 086; підлягає оцінці, або рандомізовk= 2;них пацієнтів (ITT), не спостерігаl= 3;ося подовження = 10;нтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ ІІІ ступеня за Загальними термінологo= 0;чними критеріями для побічни = 93; явищ [CTCAE], версі&#= 1103; 3.0). При терапев= ;тичних концентрацo= 0;ях у плазмі крові максимальнk= 2; середня різниця від = 85;осно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF (кориговано = 75;о за формулою Фредеріка) с= 090;ановила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При кон&= #1094;ентраціях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевт = 80;чну, максимальнk= 2; середня різниця відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90 % ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксk= 2;цин (400 мг), який використовm= 1;вали як позитивн = 80;й контроль, показав максимальнm= 1; середню різницю відносно початковогl= 6; значення ін = 90;ервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єк= 090; не зазнав вп= 083;иву на інтервал QTc більше ніж І= 030; ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Довгострок&#= 1086;ва безпека під час лікування Н = 50;К.

Довгострок&= #1086;ву безпеку сунітінібу = 91; пацієнтів і = 79; НКК аналізувалl= 0; в 9 завершених клінічних дослідженнn= 3;х, проведених = 91; режимах терапії першої ліні= 11;, рефрактернl= 6;го до бевацизу = 84;абу та рефрактернl= 6;го до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14 %) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібоl= 4;, більшість побічних явищ, пов’яз= 072;них з сунітінібоl= 4; (ПЯПП), спочатку розвивалисn= 3; в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільнимl= 0; або їх частота зме = 85;шувалася з часом, за винятком гіпотиреозm= 1;, який поступово прогресуваk= 4; з часом, а нов&= #1110; випадки виникали протягом 6-річного пер&#= 1110;оду. Тривале лікування сунітінібоl= 4; не було пов'язане з новими типами ПЯПП.

Д= іти.

Б= уло проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо перора = 83;ьного застосуванl= 5;я сунітінібу = 79; підвищенняl= 4; дози з участ= 102; 35 дітей та молодих дор = 86;слих пацієнтів (віком від 2 до 21 року) з рефр&= #1072;ктерними солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідженнn= 3; відзначали небажані реакції, а у пацієнтів, які попередньо застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5;и або отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (сту= 087;інь токсичностo= 0; ≥ 3) та включали кардіотоксl= 0;чність. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які по&#= 1087;ередньо отримували опроміненнn= 3; ділянки серця та застосувалl= 0; антрацикліl= 5;и, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для цієї групи пацієнтів н = 77; було встановленl= 6; максимальнm= 1; переносиму дозу сунітінібу = 91; зв’язку з токсичністn= 2;, яка обмежує дозу (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). У дітей, які попередньо не застосов = 91;вали антрацикліl= 5;и або не отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, найбільш поширеними побічними р = 77;акціями були токсичністn= 0; з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, нейтропеніn= 3;, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100; та підвищення рівня АЛТ.

З огляду на аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики (ФК) та фармакокінk= 7;тично-фарма&#= 1082;одинамічни= й (ФК/ФД) аналіз, сунітініб у дозі 25 мг/м²/д&= #1086;бу за схемою 4/2 у дітей (віком 6–11 і 12–17 років) з= і стромальноn= 2; пухлиною травного тракту має забезпечувk= 2;ти концентрацo= 0;ю лікарськогl= 6; засобу у плазмі кров= 10;, а отже, і профіль без = 87;еки та ефективносm= 0;і, аналогічні таким у дорослих пацієнтів з= 10; стромальноn= 2; пухлиною травного тракту, які отримують лікарський засіб у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

Ад’юваl= 5;тна терапія НКК. Безпека сунітінібу оцінюваласn= 0; у S-TRAC, рандоміз= 086;ваному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, в якому пацієнти, як= 110; перенесли нефректоміn= 2; при НКК, отри&#= 1084;ували сунітініб п = 86; 50 мг на добу (n=3D306) за графіком 4/2 або плацебо (n=3D304). Медіанна тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13‑14,9) для сунітінібу = 10; 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарськогl= 6; засобу чере = 79; побічну реакцію відбулося у 28 % пацієнтів, які отримували сунітініб, т= 072; 6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Поб= 110;чні реакції, які призводять до відміни л= 110;карського засобу у > 2 % пацієнтів, включають долонно-під = 86;шовний синдром і втому/астен= 10;ю. Перериваннn= 3; або затримк = 72; дозування с = 87;остерігали&#= 1089;ь у 166 (54 %) та 84 (28 %) пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб і плацебо відповідно. 140 пацієнтів (45,8 = %) із 306 у групі, щ = 86; отримувала = 89;унітініб, і 15 (5 %) пацієнтів і = 79; 304 у групі плацебо зазнали зменшення дози. У таблиці 7 порівнюєтьl= 9;я частота поширених (≥ 10 %) побічних ре = 72;кцій, що виникают= 00; при лікуванні пацієнтів, які отримую = 90;ь сунітініб, порівняно і = 79; плацебо. Побічні реакції, про які повідомлялl= 0; у S-TRAC у ≥ 10 % пацієнтів і = 79; НКК, які отримували сунітініб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймал = 80; плацебо*

Ад’ювантна терапія НКК

Побічна реакція

Сунітініб (N=3D= 306)

Плацебо (N=3D304)

Всі ступенo= 0;

%

Ступінь
ІІІ–ІV %

Всі ступенo= 0;

%

Ступінь
ІІІ–ІV %

Будь-яка побічна реакція

99

60

88

15

Сист= ;емні

Втома/астеl= 5;ія

Локалізова= ;ний набряк^a<= /p>
Гарячка <= /p>

57

18

12

8

< 1

< 1

34

< 1

6

2

0

0

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Мукозит/стl= 6;матит^b

Діарея

Нудота

Диспепсія<= /o:p>

Біль у животі^c =

Блювання

Запор

61

57

34

27

25

19

12

6

4

2

1

2

2

0

15

22

15

7

9

7

11

0

< 1

0

0

< 1

0

0

Серц= ;еві

Артеріальн= ;а гіпертензі= 103;^d

Набряк/перl= 0;ферійний набряк

39

10

8

< 1

14

7

1

0

Дерм= ;атологічні

Долонно-піk= 6;ошовний синдром

Зміни кольору волосся

Висип^e

Знебарвлен= ;ня шкіри/ пожовтіння шкіри

Сухість шкіри

50

22

24

18

14

16

0

2

0

0

10

2

12

1

6

< 1

0

0

0

0

Невр= ;ологічні=

Зміна смакових відчуттів^f

Головний біль

38

19

< 1

< 1

6

12

0

0

З боку кістково-м’&#= 1103;зової системи
Біль у кінцівках

Артралгія<= /o:p>

15

11

< 1

< 1

7

10

0

0

Ендо= ;кринна система

Гіпотиреоз= ;/підвищений ТТГ

24

< 1

4

0

Мета= ;болізм/харч= 091;вання

Анорексія/k= 9;ниження апетиту

19

< 1

5

0

Кров= ;отеча

Випадки кровотечі, всі місця^g

24

< 1

5

< 1

* Загальні критерії термінолог= 110;ї для побічни&#= 1093; реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скор= ;очення: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – нирково-клі&#= 1090;инна карцинома.

^a Вкл&#= 1102;чає локалізова= 085;ий набряк, набряк обли&#= 1095;чя, набряк повік, набряк зони навколо оче&#= 1081;, припухліст= 100; обличчя та очей.

^b Вкл&#= 1102;чає запалення слизової оболонки, афтозну виразку стоматиту, виразку ротової пор&#= 1086;жнини, виразку язика, біль у ротоглотці &#= 1090;а біль у ротовій порожнині.

^c Вкл&#= 1102;чає біль у животі, біль внизу живота та бі&= #1083;ь у верхній частині живота.

^d Вкл&#= 1102;чає гіпертензі= 102;, підвищення артеріальн= 086;го тиску, систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску, діастолічн= 086;го артеріальн= 086;го тиску та гіпертоніч= 085;ий криз.

^e Вкл&#= 1102;чає дерматит, псоріазопо= 076;ібний дерматит, висипання з лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематоз= 085;е висипання, фолікулярн= 077; висипання, генералізо= 074;ане висипання, макулярне висипання, м&= #1072;кулопапуль= ;озні висипання, папульозні &#= 1074;исипання та висипання зі свербежем.

^f Вкл&#= 1102;чає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію.

^g Вкл&#= 1102;чає епістаксис, кровотечу з ясен, ректал&= #1100;ну кровотечу, відхаркува= 085;ня кров’ю, анал&= #1100;ну кровотечу, кровотечу з верхньої частини шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, гематурію.

Побічні реакції ступеня ІV у пацієнтів, які отримув = 72;ли сунітініб, включали долонно-під = 86;шовний синдром (1 %), втому (< 1 %), біль у живот= 110; (< 1 %), стомати = 90; (< 1 %) та пірексію (< 1 = %). Побічні реакції ступеня ІV у пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо, включали астенію (<1 %) т= 072; артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; (< 1 %). Зміни у лабораторнl= 0;х показниках ступеня ІІІ–ІV, що виникли у ≥ 2&nb= sp;% пацієнтів, які отримували сунітініб, в= 082;лючали нейтропеніn= 2; (13 %), тромбоцитоl= 7;енію (5 %), лейкопенію (3 %), лімфопенію (3 %), підвищену аланінамінl= 6;трансфераз= 091; (2 %), підвищену аспаратаміl= 5;отрансфера= 079;у (2 %), гіперглікеl= 4;ію (2 %) та гіперкалієl= 4;ію (2 %).

Повідо= 084;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.=

По = 74;ідомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжуваm= 0;и моніторинг співвідношk= 7;ння «користь/ри = 79;ик» для відповідноk= 5;о лікарськогl= 6; засобу. Медичн= им працівникаl= 4; необхідно повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції через національнm= 1; систему повідомленn= 0;.

=

Термін придатностo= 0;.

3 роки.

<= /span>

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 ºС. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>З = 73;ерігати в не = 76;оступному для дітей місці.

<= /span>

Упаков&#= 1082;а.

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці (для дозування 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг та 50 мг) або по 4 капсули у блістері; по 7 блістерів в = 082;артонній коробці (для дозування 37,5 мг та 50 мг).

<= /span>

Категорія відпуску.

За ре = 94;ептом.

<= /span>

Виробн&#= 1080;к.

Ре = 84;едіка Лтд

<= /span>

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності. вул. Ах= арнон, Лімасол Індастріал Естейт, буді= 074;ля 5-гормони та кортикостеl= 8;оїди, будівля 10-антинеопла&#= 1089;тичні та імуномодулn= 2;ючі препарати, Лімасол, 3056, Кіпр

<= /span>

Виробн&#= 1080;к.

Фа = 88;макеа Преміум Лтд

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Ей = 95;ЕйчЕф003, Гал Фар Індастріал Естейт, Бірц= 077;ббугія, БіБіДжі 3000, Мальта