MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC531C.6905A6C0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DC531C.6905A6C0 Content-Location: file:///C:/680D0E76/UA196620101_8B26.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

І = 53;СТРУКЦІЯ

д = 83;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 =

А = 53;АСТРОЗОЛ ДЖЕНЕФАРМ<= /span>

(ANASTROZOLE GENEPHARM)

 

Склад: =

діюч&= #1072; речовина: анастрозо = 83;;        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;     

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг анастрозолm= 1;;

допо&= #1084;іжні речовини: лактоза, моногідрат; повідон К-30, натрію крохмальгл = 10;колят (тип А), магнію= стеарат;

оболонк = 72; таблетки: гіпромел = 86;за (5cP), макрогl= 6;л 300, титану діоксид (Е 171).<= /o:p>

 

Лікарська форма. Табл&= #1077;тки, вкриті плівковою оболонкою.=

Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: к = 88;углі, білі або майже білі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотер&= #1072;певтична група. А = 85;тогоністи гормонів та споріднені засоби. Інгібітори ароматаз = 80;. Анастраk= 9;ол. Код АТХ L02B G03.

 =

Фарм&= #1072;кологічні властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;

Механізм дії та фа= 088;макодинамі&= #1095;ні ефекти

Анастрозол<= /span> є потужним високоселе&#= 1082;тивним нестероїднl= 0;м інгібітороl= 4; ароматаз = 80;. У жінок у постменопаm= 1;зному періоді естрадіол в основному продукуєтьl= 9;я шляхом пере = 90;ворення у периферійнl= 0;х тканинах андростенд&#= 1110;ону в естрон за допомогою комплексу ферменту ароматази. Естрон далі перетворюєm= 0;ься на естрадіо = 83;. Було продемонстl= 8;овано, що зниження рівня цирку = 83;юючого естрадіолу виявляє терапевтичl= 5;ий ефект у жінок, хвори= 093; на рак молоч= 085;ої залози. У жінок у постменопаm= 1;зному періоді прийом анастрозолm= 1; в добовій дозі  1 мг призводи = 74; до зниження рівня естрадіолу більше ніж н= 072; 80 %, що було підтверджеl= 5;о високочутлl= 0;вим тестом. 

Анастрозол<= /span> н= 077; має прог = 77;стагенної, андрогенноo= 1; або естр = 86;генної активності.

Анастрозол у добових дозах до 10 мг не впливає н= 072; секрецію кортизолу та альдостероl= 5;у, яку вимірювали перед і післ= 103; стандартноk= 5;о тесту на стимуляцію адренокортl= 0;котропного гормону (АКТГ). Отже, не= ;має потреби у замісному введенні кортикостеl= 8;оїдів.

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Поши&= #1088;ений рак молочно = 11; залози

Тера&= #1087;ія першої ліні = 11; для жінок у постменопаm= 1;зному періоді з поширеним раком молоч = 85;ої залози

Два подвійно сліпих контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3; з подібним дизайном (до= 089;лідження 1033IL/0030 та дослідженнn= 3; 1033IL/0027) проводилисn= 3; з метою оцінки ефективносm= 0;і анастроk= 9;олу порівняно з тамоксиф = 77;ном як терапії першої ліні = 11; місцевоп = 86;ширеного або метастатичl= 5;ого раку молочної залози з позитивнимl= 0; або невідомими показникамl= 0; рецепторів гормонів у жінок у постменопаm= 1;зному періоді. Загалом 1021 пацієнтку було ран = 76;омізовано для застосуванl= 5;я анастроk= 9;олу в дозі 1 мг один раз на добу або = 090;амоксифену<= /span> у дозі 20 мг один раз на добу. Первинними кінцевими т = 86;чками в обох дослідженнn= 3;х були час до прогресуваl= 5;ня пухлини, частота об’єктивноo= 1; відповіді пухлини та безпека.

Оцінка первинних кінцевих точок дослідженнn= 3; 1033IL/0030 продемонстl= 8;увала, що анастрозол = 84;ав статистичнl= 6; значущу перевагу на = 76; тамоксиф = 77;ном щодо часу до прогресуваl= 5;ня пухлини (відношення ризиків (ВР) 1,42;  95 % довірчий інтервал (ДІ) [1,11; 1,82], медіана часу до прогресуваl= 5;ня 11,1 та 5,6 місяця для анас = 90;розолу і тамокс = 80;фену відповідно, = 088; =3D 0,006); частота об’єктивноo= 1; відповіді пухлини бул = 72; однаковою для анас = 90;розолу та тамок = 89;ифену. Дослідженнn= 3; 1033IL/0027 продемонстl= 8;увало, що частота об’єктивноo= 1; відповіді п = 91;хлини та час до прогресуваl= 5;ня пухлини для анастроз = 86;лу та тамок = 89;ифену були подібними. Результати вторинних кінцевих точок підтверджуk= 4;али результати = 87;ервинних кінцевих точок ефективносm= 0;і. Досить низький рівень смертності = 91; групах ліку = 74;ання обох досліджень не дав змоги зробити висновки пр = 86; відмінностo= 0; показників загальної виживаностo= 0;.

Тера&= #1087;ія другої ліні = 11; для жінок у постменопаm= 1;зному періоді з поширеним раком молоч = 85;ої залози

Анастрозол вивчався у ході двох контрольовk= 2;них клінічних досліджень (дослідженн = 03; 0004 та дослідженнn= 3; 0005) за участю жінок у пост= 084;енопаузном&= #1091; періоді з поширеним раком молоч = 85;ої залози, у яких захворюванl= 5;я прогресуваl= 3;о після лікування тамоксиф = 77;ном поширеного раку молочної залози або раку молочн = 86;ї залози на ранній стадії. Загалом 764 пацієнтки були ран = 76;омізовані для застосуванl= 5;я анастроk= 9;олу в дозі 1 мг або= 10 мг один раз на добу або мегестро = 83;у ацетату у дозі 40 мг чотири рази на добу. Час д&= #1086; прогресуваl= 5;ня та частота об’єктивноo= 1; відповіді були основн = 80;ми показникамl= 0; ефективносm= 0;і. Також визна = 95;али частоту випадків пролонговаl= 5;ої (більше 24 тижнів) стабілізацo= 0;ї захворюванl= 5;я, частоту прогресуваl= 5;ня та загальну виживаністn= 0;. В обох дослідженнn= 3;х значущих ві = 76;мінностей між групами лікування щодо будь-як= 086;го з параметрі = 74; ефективносm= 0;і виявлено не було.

А = 76;’ювантне<= /span> лікування інвазивн = 86;го раку молочної залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів гормонів на ранніх стад = 10;ях

У ході великого дослідженнn= 3; ІІІ фази, що проводилосn= 3; за участю 9366 жінок у п= 086;стменопауз&= #1085;ому періоді з операбельн&= #1080;м раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років (див. нижче), продемонстl= 8;овано, що анаст = 88;озол статистичнl= 6; переважав тамоксиф = 77;н за показником виживаностo= 0; без ознак захворюванl= 5;я. Значно більші переваги відносно показника виживаностo= 0; без ознак захворюванl= 5;я спостерігаl= 3;ися на користь анастроз = 86;лу порівняно з тамоксиф = 77;ном у проспе = 82;тивно визначеній популяції з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів = 75;ормонів.

Таблиця 1

Сумарна таблиця кінцевих точок, отриманих під час дослідженнn= 3; АТАС: аналіз після завер = 96;ення лікування, щ= 086; тривало 5 років

&nbs= p;

К&#= 1110;нцеві точки ефективнос= 090;і

Кількість випадків (частота)

ITT-популяція (популяція згідно з призначени= 084; лікуванням)

Пухлина з позитивним= 080; показникам= 080; рецепторів гормонів

Анастрозол= ;
(N =3D 3125)

Тамо= ;ксифен
(N =3D 3116)

Анастрозол= ;
(N =3D 2618)

Тамо= ;ксифен
(N =3D 2598)

Виk= 8;иваність без ознак захворюван= ;няa

575 (18,4)

651 (20,9)

424 (16,2)

497 (19,1)

Відношення ризиків

0,87

0,83

Двобічний 95 % ДІ

0,78–0,97

0,73–0,94

p-значення=

0,0127

0,0049

Виk= 8;иваність без ознак метастазув= 072;ння захворю= 074;анняb

500 (16,0)

530 (17,0)

370 (14,1)

394 (15.2)

Відношення ризиків

0,94

0,93

Двобічний 95 % ДІ

0,83–1,06

0,80–1,07

p-значення=

0,2850

0,2838

Чаl= 9; до настання <= span class=3DSpellE>рецидивуc

402 (12,9)

498 (16,0)

282 (10,8)

370 (14,2)

Відношення ризиків

0,79

0,74

Двобічний 95 % ДІ

0,70–0,90

0,64–0,87

p-значення=

0,0005

0,0002

Чаl= 9; до настання рецидиву метастазув= анняd

324 (10,4)

375 (12,0)

226 (8,6)

265 (10,2)

Відношення ризиків

0,86

0,84

Двобічний 95 % ДІ

0,74–0,99

0,70–1,00

p-значення=

0,0427

0,0559

Пеl= 8;винний рак  контрлат&#= 1077;ральної

моl= 3;очної залози

35 (1,1)

59 (1,9)

26 (1,0)

54 (2,1)

Відношення ризиків

0,59

0,47

Двобічний 95 % ДІ

0,39–0,89

0,30–0,76

p-значення=

0,0131

0,0018

Заk= 5;альна виживан= 110;стьe

411 (13,2)

420 (13,5)

296 (11,3)

301 (11,6)

Відношення ризиків

0,97

0,97

Двобічний 95 % ДІ

0,85–1,12

0,83–1,14

p-значення=

0,7142

0,7339

аПока&= #1079;ник виживаністn= 0; без ознак захворюванl= 5;я включає всі випадки рецидивів т = 72; визначаєтьl= 9;я як перший епізод місцевого регіональнl= 6;го рецидиву, нового раку контрлат = 77;ральної молочної залози, віддалений рецидив або = 089;мерть (з будь-якої причини).

bВ = 80;живаність без ознак метастазувk= 2;ння захворюванl= 5;я визначаєтьl= 9;я як перший епізод рецидиву ме = 90;астазуванн&#= 1103; або смерть (з будь-якої причини).

сЧас до настання рецидиву визначаєтьl= 9;я як перший епізод місцевого ч = 80; регіональнl= 6;го рецидиву, нового раку контрлат = 77;ральної молочної залози, віддалений рецидив або = 089;мерть з причини раку молочної залози.

dЧ = 72;с до настання рецидиву метастазувk= 2;ння визначаєтьl= 9;я як перший епізод рецидиву метастазувk= 2;ння або смерть з причини рак = 91; молочної залози.

еКількість<= /span> (%) пацієнтів, щ= 086; померли.

Комб&= #1110;нація анастроk= 9;олу та тамок = 89;ифену не продемонстl= 8;увала більшої ефективносm= 0;і порівняно з тамоксиф = 77;ном у всіх пацієнтів, а також у популяції з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів гормонів. Ця група лікування була виведена з дослідженнn= 3;.

Згідно з оновленими даними щодо подальшого спостережеl= 5;ня з медіаною 10 років, довго= 089;трокові ефекти лікування анастроз = 86;лом порівняно з тамоксиф = 77;ном узгоджуютьl= 9;я з попередні = 84; аналізом.=

А = 76;’ювантне<= /span> лікування інвазивн = 86;го раку молочної залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів гормонів на ранніх стад = 10;ях у жінок, яким була проведена ад’ювант = 85;а  терапія  та= ;моксифеном

У ході клінічного дослідженнn= 3; ІІІ фази (Au= strian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), &= #1074; якому брали участь 2579 жінок у постменопаm= 1;зному періоді, які страждали н = 72; рак молочно = 11; залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів гормонів на ранніх стадіях та я= 082;им було проведено хірургічне втручання з = 088;адіотерапі&= #1108;ю або без неї, але яким не проводили хіміотерапo= 0;ю (див. нижче), показники в = 80;живаності без ознак захворюванl= 5;я у групі, що була переведена на анастрозол після 2 років <= span class=3DSpellE>ад’ювант = 85;ої терапії = 90;амоксифено&#= 1084;, статистичнl= 6; переважали такі показники у = 075;рупі, що залишилася на лікуванн = 10; тамоксиф = 77;ном, після періоду подальшого спостережеl= 5;ня з медіаною 24 місяці.

 

Таблиця 2

С = 91;марна таблиця кінцевих точок та результатіk= 4; дослідженнn= 3; ABCSG 8

Кінцеві показники ефективнос&#= 1090;і

Кількість випадків (частота)

Анастрозоl= 3;
(N =3D 1297)

Тамl= 6;ксифен
(N =3D 1282)

Виk= 8;иваність без ознак захворюван= 085;я

65 (5,0)

93 (7,3)

Відношення ризиків

0,67

Двобічний 95 % ДІ

0,49–0,92

p-значення=

0,014

Чаl= 9; до настання будь-якого рецидиву

36 (2,8)

66 (5,1)

Відношення ризиків

0,53

Двобічний 95 % ДІ

0,35–0,79

p-значення=

0,002

Чаl= 9; до настання рецидиву метастазув= 072;ння

22 (1,7)

41 (3,2)

Відношення ризиків

0,52

Двобічний 95 % ДІ

0,31–0,88

p-значення=

0,015

Ноk= 4;ий рак конт&#= 1088;латерально= ї молочної залози

7 (0,5)

15 (1,2)

Відношення ризиків

0,46

Двобічний 95 % ДІ

0,19–1,13

p-значення=

0,090

Заk= 5;альна виживаніст= 100;

43 (3,3)

45 (3,5)

Відношення ризиків

0,96

Двобічний 95 % ДІ

0,63–1,46

p-значення=

0,840

 

Два подальші подібні дослідженнn= 3; (GABG/ARNO 95 та ITA), в одно = 84;у з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування т = 72; хіміотерапo= 0;ю, а також комб= 110;нований аналіз досліджень ABCS= G 8 та GABG/ARNO 95 підтвеl= 8;джують ці результати.

Профіль безпеки анастрозолm= 1; у цих трьох д&#= 1086;слідженнях відповідав профілю безпеки, що був встановленl= 0;й у жінок у постменопаm= 1;зному періоді з раком молочної залози з поз= 080;тивними показникамl= 0; рецепторів гормонів на ранніх стадіях.

Міне&= #1088;альна щільність кісток (МЩК)

У дослідженнo= 0; III/IV фази (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 жінки у постменопаm= 1;зному періоді з ра= 085;нім раком молочної залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0;   рецепторіk= 4;   горм= онів,   яким=    планувалоl= 9;я  призначенl= 5;я  анастрозоl= 3;у   в  дозі  1 мг/добу, були &= #1088;озподілені на групи з низьким, середнім та високим ризиком виникнення остеопор = 86;тичного перелому. Первинним параметром ефективносm= 0;і був аналіз щільності кісткової маси попере = 82;ового відділу хребта з використанl= 5;ям сканування DEXA. Всі пацієнтки отримували вітамін D та кальцій. Пацієнтки у групі з низьким ризиком отр = 80;мували тільки анастрозол (N = =3D 42), пацієнтки у групі з середнім ризиком бул = 80; рандоміз = 86;вані і отримувал = 80; анастроз = 86;л плюс риз = 77;дронат у дозі 35 мг один раз на тиждень (N =3D 77) або анастро = 79;ол плюс плацеб = 86; (N =3D 77), пацієнтки у групі з вис&#= 1086;ким ризиком отримували анастроз = 86;л плюс риз = 77;дронат у дозі 35 мг один раз на тиждень (N =3D 38). Первинною к = 10;нцевою точкою була зміна щільності кісткової маси поперековоk= 5;о відділу хребта чере = 79; 12 місяців порівняно з вихідним рівнем.

Основний аналіз чере = 79; 12 місяців показав, що у пацієнток і = 79; середнім та високим ризиком виникнення остеопор = 86;тичного перелому не спостерігаl= 3;ося зменшення щ = 10;льності кісткової маси (оцінювалас = 03; мінеральна щільність кісткової маси попере = 82;ового відділу хребта з використанl= 5;ям сканування DEXA) при лікуванні анастроз = 86;лом у дозі 1 мг/добу у комбінації = 79; ризедрон = 72;том у дозі 35 мг один раз на тиждень. Крі= 084; того, знижен= 085;я МЩК, що не було статистичнl= 6; значущим, сп= 086;стерігалос&= #1103; у групі з низьким ризиком при лікуванні тільки а = 85;астрозолом у дозі 1 мг/добу. Ці результати були відобр = 72;жені вторинним показником ефективносm= 0;і — зміною загальної МЩК стегна через 12 місяц&= #1110;в порівняно з вихідним рівнем.

Це дослідженнn= 3; доводить, що доцільно розглядати застосуванl= 5;я бісфосфl= 6;натів при можливому зниженні мінеральноo= 1; щільності кісткової тканини у жінок у постменопаm= 1;зному періоді з раком молочної залози на ранніх стадіях, яки= 084; призначено лікування анастроз = 86;лом.

 

Фармакl= 6;кінетика.

Всмоктуван&= #1085;я

Всмоктуван&= #1085;я анастрозолm= 1; є швидким, максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі крові зазви = 95;ай досягаєтьсn= 3; протягом 2 годин (натще). Їжа дещо сповільнює швидкість, але не ступі= 085;ь всмоктуванl= 5;я. Незначні зміни швидкості всмоктуванl= 5;я не мають клінічно значущого впливу на рівноважні концентрацo= 0;ї у плазмі крові при застосуванl= 5;і таблеток ан = 72;строзолу один раз на добу. Приблизно 90–95= % рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й анастрозолm= 1; в плазмі крові досягаютьсn= 3; після 7 днів щоденного застосуванl= 5;я препарату, накопиченнn= 3; є 3–4-кратним. Немає відомостей про залежність фармакок = 10;нетичних параметрів анастроз = 86;лу від часу або дози.

Фармакокін&= #1077;тика анастрозолm= 1; не залежить від віку жінок у постменопаm= 1;зному періоді.

Розподіл

Тільки 40 % анастрозолm= 1; зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми.

Виведення

Анастрозол виводиться повільно, період напі = 74;виведення з плазми становить 40–50 годин. Ан= 072;строзол  екстенсивl= 5;о  ме= ;таболізуєт = 00;ся  у  жінок у постменопаm= 1;зному періоді, менше  10 % дози виводиться = 10;з сечею у незміненомm= 1; вигляді протягом 72 го&= #1076;ин після введення. Метаболізм анастроз = 86;лу здійснюєтьl= 9;я шляхом N-д&#= 1077;алкілуванн= я, гідроксl= 0;лювання та глюку = 88;онізації. Метаболіти виводяться переважно і = 79; сечею. Тр= 080;азол, основний метаболіт у плазмі кров = 10;, не пригнічу = 08; ароматаз = 91;.

Порушення функції нирок або печінки

Порівняно з відповідниl= 4; контролем у добровольцo= 0;в з компенсоваl= 5;им цирозом печінки видимий кліренс (CL/F) анастрозолm= 1; після перор = 72;льного застосуванl= 5;я був приблизно н = 72; 30 % нижчим (дослідженн = 03; 1033IL/0014). Однак концентрацo= 0;ї анастрозолm= 1; у плазмі крові добровольцo= 0;в з цирозом печінки бул = 80; в межах діапазону концентрацo= 0;й, що спостерігаl= 3;ися у здорових учасників інших досліджень. Плазмові ко = 85;центрації анастрозолm= 1;, що спостерігаl= 3;ися у довготриваl= 3;их дослідженнn= 3;х ефективносm= 0;і у пацієнтів = 079; порушенням функції печ = 10;нки, були у межах діапазону плазмових концентрацo= 0;й анастрозолm= 1;, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів без порушення функції печінки.

У дослідженнo= 0; 1033IL/0018 у добровольцo= 0;в з тяжким пор= 091;шенням функції нирок (швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [ШКФ] < 30 мл/хв) видимий клі = 88;енс (CL/F) анастрозолm= 1; після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я не був змінений, що узгоджуєтьl= 9;я з фактом, що анастрозол виводиться переважно шляхом метаболізмm= 1;. Концентрацo= 0;ї анастрозолm= 1; у плазмі крові, що спостерігаl= 3;ися під час довгострокl= 6;вих досліджень ефективносm= 0;і у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок, знаходилисn= 3; у межах діапазону к = 86;нцентрацій анастрозолm= 1; у плазмі крові, що спо&#= 1089;терігалися у пацієнтів без порушен = 85;я функції нирок. Застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; пацієнтам з тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок слід проводити з обережністn= 2; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

 =

К = 83;інічні характерисm= 0;ики.=

Пока&= #1079;ання.

Анастрозол<= /span> Дженефар = 84; показаний для:

- ад’ювантно= ;го лікування інвазивн = 86;го раку молочної залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів гормонів на ранніх стад = 10;ях у жінок у п = 86;стменопауз&#= 1085;ому періоді;

- ад’юван= ;тного лікування інвазивн = 86;го раку молочної залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів гормонів на ранніх стад = 10;ях у жінок у постменопаm= 1;зному періоді, яки= 084; було проведено ад’ювант = 85;у терапію = 90;амоксифено&#= 1084; протягом 2–3 років;

- лікування поширеного раку молочної залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів = 75;ормонів у жінок у п = 86;стменопауз&#= 1085;ому періоді.

 

П = 88;отипоказан&#= 1085;я.

Анастрозол<= /span> Дженефар = 84; протипоказk= 2;ний пацієнткам:

-         у період= 080; вагітності та годуванн = 03; груддю;

-&nb= sp;        з гіп= 077;рчутливіст&= #1102; до анаст = 88;озолу або до будь-якої з допоміжних речовин.

 =

О = 89;обливі заходи безпеки.

Невикорист&= #1072;ний лікарський засіб або ві= 076;ходи повинні бут = 80; утилізованo= 0; відповідно до місцевих вимог.

 =

В = 79;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Анастрозол<= /span> in vitro пригнічує ферменти CYP 1A2, 2C8/9 та 3A4. Клінічні дослідженнn= 3; із застосуванl= 5;ям антипірину та варфа = 88;ину продемонстl= 8;ували, що анаст = 88;озол у дозі 1 мг істотно не пригнічує метаболізм антипірину = 10; R- та S-варфа= ;рину, і такі дані свідчать, що одночасне застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; з іншими лікарськимl= 0; засобами навряд чи призведе до клінічно зн = 72;чущих взаємодій, опосередкоk= 4;аних ферментами CYP.=

Ферменти, що опосередкоk= 4;ують метаболізм = 72;настрозолу, не були ідентифікоk= 4;ані. Циметидl= 0;н, слабкий неспецифічl= 5;ий інгібітор ферментів CYP, не впливає н= 072; плазмові концентрацo= 0;ї анастрозолm= 1;. Дані про вплив потужних інгібіторіk= 4; CYP відсутні.

Вивчення бази даних щодо безпек = 80; препарату, накопичениm= 3; у ході клінічних досліджень, не виявило відомостей про клінічн = 86; значущу лікарську взаємодію у пацієнток, які приймал = 80; одночасно анастрозол та інші преп= 072;рати, що часто призначаютn= 0;ся. Про клінічн = 86; значущі  взаємодії  з k= 3;ісфосфонат= 072;ми не повідомлялl= 6;сь (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я тамоксиm= 2;ену або засобів, що містять естроген = 80;, з анастр = 86;золом, оскільки це може послабити його фармакологo= 0;чну дію (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

 =

О = 89;обливості застосуванl= 5;я.

Анастрозол не слід застосовувk= 2;ти жінкам у період п = 88;еменопаузи. Менопауза має бути підтверджеl= 5;а результатаl= 4;и біохімічниm= 3; досліджень (рівні лю= 090;еїнізуючог&= #1086; гормону [ЛГ], фолікуло = 89;тимулюваль&#= 1085;ого гормону [ФСГ] та/або естрадіолу) = 091; разі сумнів = 10;в щодо менопаузноk= 5;о статусу пацієнтки. Відсутні дані щодо обґрунтуваl= 5;ня застосуванl= 5;я анастроk= 9;олу з аналогами рилізинг-= 092;актора лютеїніk= 9;уючого гормону (РФЛГ).

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я тамоксиm= 2;ену або засобів, що містять естроген, з анастроз = 86;лом, оскільки це може знизит = 80; його фармакологo= 0;чну дію (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Вплив на мінеральну щільність кісток

Оскільки анастрозол знижує рівн = 10; циркулюючоk= 5;о естрогену, ц= 077; може призвести д = 86; зниження мінеральноo= 1; щільності кісток зі зб= 110;льшенням ризику перелому (див. розділ «Побічні  реакції»).

У жінок, хворих на остеопороз, чи з ризиком &#= 1086;стеопорозу, слід оцінювати мінеральну = 97;ільність кісток на початку лікування т = 72; регулярно після лікування. При необхідносm= 0;і слід призначати лікування або профіла = 82;тику остеопорозm= 1; та ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтки. Застосуванl= 5;я специфічниm= 3; засобів, наприклад бісфосфо = 85;атів, може припинити подальшу втрату мінеральноo= 1; щільності кісток, спричинену анастроз = 86;лом, у жінок у &#= 1087;остменопау= зі, тому слід оцінити доцільністn= 0; такого заст = 86;сування (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). 

Порушення функції печінки

Не досліджуваl= 3;ося застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; пацієнткам = 79; раком молочної залози та помірним аб = 86; тяжким порушенням функції печ = 10;нки. У пацієнток = 079; порушенням функції печ = 10;нки експозиція анастрозолm= 1; може бути збільшеною (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»); застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; пацієнткам з помірним т= 072; тяжким порушенням функції печінки потребує обережностo= 0; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Лік&= #1091;вання повинно базуватись на оцінці сп= 110;ввідношенн&= #1103; користі та ризику для кожної окремої пацієнтки.=

Порушення функції нирок

Не досліджуваl= 3;ося застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; пацієнтам з раком молочної залози та тя= 078;ким порушенням функції нирок. Експозиція анастрозолm= 1; не збільшуєтьl= 9;я у пацієнток = 079; тяжким порушенням функції нирок (швидк= 110;сть клубочковоo= 1; фільтрації [ШКФ] < 30 мл/хв, див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»); застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; пацієнткам = 79; тяжким порушенням функції нирок слід проводити з обережністn= 2; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Діти

Анастрозол не показани = 81; для застосуванl= 5;я дітям, оскільки дл = 03; цієї групи пацієнтів б = 77;зпека та ефективнісm= 0;ь встановленo= 0; не були.

Хлопчи= 082;ам з дефіцитом гормону росту анас&= #1090;розол не слі&#= 1076; застосовувk= 2;ти як доповнення до лікуванн = 03; гормоном росту. У базовому клінічному дослідженнo= 0; ефективнісm= 0;ь не була прод= 077;монстрован&= #1072; і не була встановленk= 2; безпека. Оскільки анастрозол знижує рівн = 10; естрадіолу, анастрозол<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> не слі&#= 1076; застосовувk= 2;ти дівчаткам з дефіцитом гормону росту як доповнення до лікуванн = 03; гормоном росту. Відсутні дані довгот = 88;ивалого спостережеl= 5;ня щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я дітям.

Гіперчутли&= #1074;ість до лактози=

Анастрозол<= /span> Дженефар = 84; містить лактозу. Пацієнткам = 79; рідкими спа = 76;ковими станами, такими як непереносиl= 4;ість галактози, лактазна недостатніl= 9;ть або порушення всмоктуванl= 5;я глюкози-гал = 72;ктози, не слід приймати це = 81; лікарський засіб.

 <= /p>

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Дані про застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; вагітним жінкам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Анастрозол протипоказk= 2;ний під час вагітності (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Дані про застосуванl= 5;я анастрозолm= 1; в період лактації відсутні. Анастрозол протипоказk= 2;ний в період годування груддю (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Фертильніс&= #1090;ь

Вплив анастрозолm= 1; на фертильнісm= 0;ь людини не досліджуваk= 4;ся. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;.

 

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Анастрозол<= /span> не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з іншими механізмамl= 0;. Однак були отримані повідомленl= 5;я про випадки астенії та сонливості, пов’язані з прийомом а = 85;астрозолу, тому слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; під час керування т = 88;анспортним&#= 1080; засобами аб = 86; роботи з інш= 080;ми механізмамl= 0;, якщо спостерігаn= 2;ться такі симптоми.=

 

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

Анастрозол<= /span> Дженефар = 84; приймають перораль = 85;о.

Рекомендов&= #1072;на  доза  для  дорослих,  включаючи  жінок= ;  літнього віку, становить 1 т&#= 1072;блетку (1 мг) 1 раз на добу.

При інва= зивному раку молочної залози з позитивнимl= 0; показникамl= 0; рецепторів гормонів на ранніх стад = 10;ях у жінок у постменопаm= 1;зному періоді рек = 86;мендована тривалість ад’ювант = 85;ого ендокринноk= 5;о лікування становить 5 років.

Пору&= #1096;ення функції нирок

Пацієнткам з легким або помірним порушенням функції нирок коригувати дозу не потр= 110;бно. Застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу А = 85;астрозол Дженефаl= 8;м пацієнткам = 79; тяжким порушенням функції нир = 86;к потребує обережностo= 0; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Пору&= #1096;ення функції печінки=

Пацієнткам з захворюванl= 5;ям печінки лег = 82;ого ступеня коригувати дозу не потрібно. Па= 094;ієнткам з помірним т= 072; тяжким порушенням функції печінки лікарський засіб слід з= 072;стосовуват&= #1080; з обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Діти.=

Анастрозол<= /span> Дженефар = 84; не рекомендуєm= 0;ься призначати дітям через недостатніl= 9;ть даних про безпеку та ефективнісm= 0;ь (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Пере&= #1076;озування.<= /span>

Клінічний досвід випадковогl= 6; передозуваl= 5;ня обмежений. У ході досліджень на тваринах анастрозол продемонстl= 8;ував низьку гост = 88;у токсичністn= 0;. Під час клінічних досліджень застосовувk= 2;ли різні дозування а = 85;астрозолу: до 60 мг одноразово здоровим чоловікам-д = 86;бровольцям та до 10 мг щоденно жінкам у постменопаm= 1;зному періоді з поширеним р = 72;ком молочної залози — ці дози добре переносилиl= 9;я. Одноразову дозу анастрозолm= 1;, що спричиня = 08; небезпечні для життя симптоми, вс= 090;ановлено не було. Специфічноk= 5;о антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні не існує, лікування повинно бут = 80; симптоматиm= 5;ним.

При лікуванні передозуваl= 5;ня слід врахов = 91;вати можливість того, що могли бути прийняті кілька речовин. Якщ= 086; пацієнт не знепритомнo= 0;в, можна викликати блювання. Може бути корисним діаліз, оскільки анастрозол не має значного зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80;. Рекомендуєm= 0;ься загальне підтримуваl= 3;ьне лікування, включаючи частий моніторинг життєвих функцій, та ретельне спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84;.

 

П = 86;бічні реакції.

У таблиці 3 представлеl= 5;о побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у ході клінічних т = 72; післяреє = 89;траційних досліджень або про які стало відом = 86; зі спонтанн = 80;х повідомленn= 0;. Якщо не вказано іна = 82;ше, категорії частоти бул = 80; розрахованo= 0; на основі кількості побічних реакцій, що спостерігаl= 3;ися у великому дослідженнo= 0; III фази за участю 9366 жінок у п= 086;стменопауз&= #1085;ому періоді з операбельн&= #1080;м раком молочної залози, які отримували ад’ювант = 85;у терапію протягом п’яти років (дослідженн = 03; Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Наведені нижче побічні реакції класифікуюm= 0;ь за частотою та системам = 80; органів. Кла= 089;ифікація за частотою проводилосn= 0; за такими критеріями: дуже часто (≥1/= 10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (ві&#= 1076; ≥1/10000 до <1/1000) та дуже рід = 82;о (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі дост = 91;пних даних). Найч&= #1072;стіше повідомлялl= 6;ся про такі побічні реакції: головний біль, припливи, нудота, висип, артралгія, порушення рухливості = 74; суглобах, артрит та астенія.

 

Таблиця 3

Побі= ;чні реакції за системами органів та ч&= #1072;стотою

П&#= 1086;рушення обміну речовин і харчування

Ч&#= 1072;сто

А&#= 1085;орексія

Гіперхолес= ;теринемія

Н&#= 1077;часто

Гіперкальц= ;іємія (з підвищення= 084; або без підвищення рівня па&#= 1088;атиреоїдно= го гормону)

П&#= 1086;рушення з боку нервової системи

Д&#= 1091;же часто

Г&#= 1086;ловний біль

Ч&#= 1072;сто

С&#= 1086;нливість

З&#= 1072;п’ястний тунельний синдром*

Р&#= 1086;злади чутливості (включаючи парестезію, втрату смаку та зміни смакових відчуттів= )

Н&#= 1077;відомо

П&#= 1086;рушення пам’яті

П&#= 1086;рушення з боку психіки

Д&#= 1091;же часто

Д&#= 1077;пресія

П&#= 1086;рушення з боку органів

з&#= 1086;ру

Н&#= 1077;відомо

С&#= 1080;ндром сухого ока

П&#= 1086;рушення з боку судинної системи

Д&#= 1091;же часто

П&#= 1088;ипливи

П&#= 1086;рушення з боку травної системи

Д&#= 1091;же часто

Н&#= 1091;дота

Ч&#= 1072;сто

Д&#= 1110;арея

Б&#= 1083;ювання

П&#= 1086;рушення з боку ге&= #1087;атобіліарн= ;ої системи

Ч&#= 1072;сто

П&#= 1110;двищення рівнів лужної фосфатази, аланінам&#= 1110;нотрансфер= ази та аспар&#= 1090;атамінотра= нсферази<= /span>

Н&#= 1077;часто

П&#= 1110;двищення рівнів гамма- глутам= 110;лтрансфера&= #1079;и та білірубіну

Г&#= 1077;патит

П&#= 1086;рушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Д&#= 1091;же часто

В&#= 1080;сип

Ч&#= 1072;сто

С&#= 1090;оншення волосся (алопеція)

А&#= 1083;ергічні реакції 

Н&#= 1077;часто

К&#= 1088;опив’янка

Рідко

Е&#= 1088;итема поліморфна

Анафілакто= ;їдна реакція

Ш&#= 1082;ірний васкуліт (включаючи певну кількість повідомлен= 100; про випадки пурпури &#= 1064;енлейна — Геноха)**

Д&#= 1091;же рідко

С&#= 1080;ндром Стівенс= 072; — Джонсона

Ангіоневро= ;тичний набряк

Н&#= 1077;відомо

Ліхеноїдні= ; висипання

П&#= 1086;рушення з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Д&#= 1091;же часто

А&#= 1088;тралгія / порушення рухливості в суглобах

А&#= 1088;трит

О&#= 1089;теопороз

Ч&#= 1072;сто

Б&#= 1110;ль у кістках

Міалгія

Н&#= 1077;часто

С&#= 1080;ндром клацання пальця

Н&#= 1077;відомо

Тендиніт

Р&#= 1086;зрив сухожилля

П&#= 1086;рушення з боку репродукти= 074;ної системи та молочної залози

Ч&#= 1072;сто

С&#= 1091;хість піхви

В&#= 1072;гінальна кровотеча***

С&#= 1080;стемні порушення та ускладненн= 103; у місці введення

Д&#= 1091;же часто

А&#= 1089;тенія

*Частот = 72; виникнення зап’ястногl= 6; тунельного синдрому була більшо = 02; у пацієнток, які отримув = 72;ли анастрозол<= /span> у ході клінічних досліджень, порівняно з = 090;акою у пацієнток, які отримували тамоксиф = 77;н. Однак більшість цих випадкі = 74; виникала у п= 072;цієнток з визначенимl= 0; факторами ризику розв = 80;тку цього стану.

**О&#= 1089;кільки у дослідженнo= 0; ATAC випадки шкірного васкуліту т = 72; пурпури = 64;енлейна — Геноха не спостерігаl= 3;ися, частота цих явищ може вв= 072;жатися рідкою (від ≥0,= 01 % до <0,1 %) на основі найг = 10;ршого значення точкової оцінки.

***В&= #1072;гінальні кровотечі виникали часто, в осно&#= 1074;ному у пацієнток = 079; поширеним раком молоч = 85;ої залози під час перших кількох тижнів післ = 03; заміни гормональнl= 6;ї терапії на л= 110;кування препаратом анастрозол<= /span>. Якщо кровотечі продовжуютn= 0;ся, слід провес = 90;и подальше обстеження.

У таблиці 4 представлеl= 5;а частота попередньо визначених побічних реакцій у ході дослід = 78;ення АТАС (період спостережеl= 5;ня з медіаною 68 місяців) незалежно від причин ї= 093; виникнення, що спостерігаl= 3;ися у пацієнток, які одержували досліджуваl= 5;у терапію, та протягом періоду до 14 діб після припинення лікування.=

 

Таблиця 4

Частота попередньо визначених побічних ре = 72;кцій у дослідженнo= 0; АТАС

Побічні реакції

Анастрозоl= 3;
(N =3D 3092)

Тамl= 6;ксифен
(N =3D 3094)

П&#= 1088;ипливи

1104 (35,7 %)

1264 (40,9 %)

Б&#= 1110;ль / порушення рухливості в суглобах

1100 (35,6 %)

911 (29,4 %)

П&#= 1086;рушення настрою

597 (19,3 %)

554 (17,9 %)

С&#= 1090;омленість/а= ;стенія

575 (18,6 %)

544 (17,6 %)

Н&#= 1091;дота та блювання

393 (12,7 %)

384 (12,4 %)

П&#= 1077;реломи

315 (10,2 %)

209 (6,8 %)

П&#= 1077;реломи хребта, стегна або зап’ястя / перелом &#= 1050;олліса

133 (4,3 %)

91 (2,9 %)

П&#= 1077;реломи зап’ястя / перелом &#= 1050;олліса

67 (2,2 %)

50 (1,6 %)

П&#= 1077;реломи хребта

43 (1,4 %)

22 (0,7 %)

П&#= 1077;реломи стегна

28 (0,9 %)

26 (0,8 %)

К&#= 1072;таракта

182 (5,9 %)

213 (6,9 %)

В&#= 1072;гінальна кровотеча

167 (5,4 %)

317 (10,2 %)

І&#= 1096;емічна хвороба серця

127 (4,1 %)

104 (3,4 %)

С&#= 1090;енокардія

71 (2,3 %)

51 (1,6 %)

І&#= 1085;фаркт міокарда

37 (1,2 %)

34 (1,1 %)

З&#= 1072;хворювання коронарних артерій

25 (0,8 %)

23 (0,7 %)

І&#= 1096;емія міокарда

22 (0,7 %)

14 (0,5 %)

В&#= 1072;гінальні виділення

109 (3,5 %)

408 (13,2 %)

Б&#= 1091;дь-яке явище венозної тромбоембо= лії

87 (2,8 %)

140 (4,5 %)

Тромбоембо= ;лія глибоких вен, включаючи емболію легеневої артерії

48 (1,6 %)

74 (2,4 %)

І&#= 1096;емічні порушення мозкового кровообігу

62 (2,0 %)

88 (2,8 %)

Р&#= 1072;к ендомет= 088;ія

4 (0,2 %)

13 (0,6 %)

 

У групах анастрозол = 91; і тамокс = 80;фену спостерігаl= 3;ась така кількість переломів: 22 на 1000 паціє= ;нто-років і 15 на 1000 пацієнток-р = 86;ків відповідно (період спостережеl= 5;ня з медіаною 68 місяців). Час&#= 1090;ота переломів у групі анастрозолm= 1; була подібн = 72; до такої, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів відповідноk= 5;о віку у постменопаm= 1;зному періоді. Частота випадків остеопорозm= 1; становила 10,5 % = 91; пацієнток, яких лікували анастрозол&#= 1086;м, та 7,3 % у пацієнток, яких лікували тамоксифен&#= 1086;м.

Не було встановленl= 6;, чи відображає частота переломів т = 72; частота остеопорозm= 1;, що спостері = 75;алися у дослідженнo= 0; АТАС у пацієнток, які приймал = 80; анастроз = 86;л, протекторнl= 0;й ефект та = 84;оксифену, специфічниl= 1; ефект ан = 72;строзолу або обидва ефекти.

Пові&= #1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідомлен= ;ня про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. <= span class=3DSpellE>Це дає змогу проводиm= 0;и моніторl= 0;нг співвідl= 5;ошення користь/ризик пр= 080; застосув = 72;нні цього лікарськ = 86;го засобу. Медичним та фарма = 94;евтичним працівнl= 0;кам, а також п= 072;цієнтам або = 11;х законниl= 4; предстаk= 4;никам слід повідомлят&#= 1080; про усі випадки підозрюв = 72;них побічниm= 3; реакцій та відсу = 90;ності ефективl= 5;ості лікарсьl= 2;ого засобу через Ав = 90;оматизован&#= 1091; інформаm= 4;ійну систему з фармаконаг&= #1083;яду за посил = 72;нням: https://aisf.dec.gov.ua.=

 

Т = 77;рмін придатностo= 0;. 5 років.

 =

Умови зберігання. З = 73;ерігати при температурo= 0; не вище 25 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковl= 2;а. По 14 таблето = 82; у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.

 

К = 72;тегорія відпуску. За рецептоl= 4;.

 

Виробник.

Дженефk= 2;рм С.А., Греція

 

Місц&= #1077;знаходженн= ;я виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

18-й км Мар= 072;тонос Аве, = 055;алліні Аттікі, 153= 51, Греція

------=_NextPart_01DC531C.6905A6C0 Content-Location: file:///C:/680D0E76/UA196620101_8B26.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC531C.6905A6C0 Content-Location: file:///C:/680D0E76/UA196620101_8B26.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC531C.6905A6C0 Content-Location: file:///C:/680D0E76/UA196620101_8B26.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DC531C.6905A6C0 Content-Location: file:///C:/680D0E76/UA196620101_8B26.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC531C.6905A6C0 Content-Location: file:///C:/680D0E76/UA196620101_8B26.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC531C.6905A6C0--