MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0 Content-Location: file:///C:/680C5276/UA89790101_7326.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

TAСИГНА

(TASIGNA®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 капсула мі= стить 165,45 мг нілотинібу гідрохлориду моногідрату, що відповідає 150 мг  нілотинібу безводної основи; або 220,6 = мг нілотинібу  гідрохлориду моногідрат= у, що відповідає 200 мг нілотинібу безводної основи;

допоміжні речовини: л= актози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводни= й, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 1= 50 мг – червоні непрозорі  капсули із чор= ним аксіальним написом «NVR» і «BCR», що містять порошок від білого до жовтуват= ого кольору;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули із червоним аксіальним написом «NVR» і «TKI», що містять порошок від білого до жовтуватого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL.

Код АТX L01E= A03.

 <= /o:p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійс= ькою хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат міцно зв’язується в ділянці зв’яз= ування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліфер= ацію і індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). На моделі ХМЛ у мишей після пероральн= ого введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовж= ення тривалості життя.

Фармакодинамічні ефекти

Нілотиніб не= значно впливає або зовсім не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника рос= ту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) і ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягают= ься після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).

 <= /o:p>

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50 нМ)

Bcr-Abl

PDGFR=

KIT

20

69

210

 

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні  разом з їжею Сma= x і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшуються на 112 % = та 82 % відповідно. При застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або 2 год= ини після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідн= о, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл        

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, з огляду на дані, отримані в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %= .

Біотрансформація

Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотині= бу. Н= ілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо частково – CYP2C8.

Виведення

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилось протягом 7 днів, переважно з к= алом (94 % дози). Вихідний препарат становив 69 % доз= и.

Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив близько 17 год. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність <= o:p>

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг од= ин раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в до= зі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вища, ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишк= ова і  максимальна  концентрації  нілотинібу  впродовж  12  місяців  були  приблизно  на 15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущо= го збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відмічалось.

Рівноважний = стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу= між першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванн= і 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу.<= /o:p>

Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейке= мії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою, у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

 <= /o:p>

Протипоказання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;lay= out-grid-mode: line'>

Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат Тасигна можна застосовувати за клінічними показаннями у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колонієстимулюючий фактор гранулоцитів (G-CFS). У разі клінічної необхідності його можна застосовуват= и з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб пе= реважно метаболізується в печінці, та очікується, що CY= P3A4 виступає основним фактором окисного метаболізму. Нілотиніб є субстратом Р-глікопротеїну (Pgp) – ефлюксного переносника багатьох препарат= ів. Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYР3A4 і/або Pgp.

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові<= /span>

Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4), спричинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох препаратів AUC іматинібу збільшувалось на 18–39 %, а AUC нілотинібу – на 18–40 %.

Біодоступніс= ть нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою = дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові

Рифампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % Смакс= та скорочує на 80 % AUC нілотинібу.  Р= ифампіцин та нілотиніб не слід застосовувати одночасно.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотиніб= у. У разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ф= ерменти.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здоро= вих добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилася (зниження на 27 % Сmax і на 34 % AUC0-∞). У разі потреби препарат Тасигна можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.

У ході досліджень у здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 40= 0 мг нілотинібу одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 год= ини до нього. Таким чином, коли є необхідним  одночасне застосовування Н2- блокатора, останній можна приймати  приблизно за 10 годин до застосування н= ілотинібу або через 2 години після нього.

У ході подіб= них досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  гідроксид/ симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли= є необхідним  одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати  приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години після нього.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб=

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A= 1 in vitro з найбільш низьким значен= ням Ki для CYP2C9 (Ki =3D 0,13 мікром).

У ході дослі= дження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням за участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 8= 00 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодина= міки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значима лікарська взаємодія = між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У = зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнтів = з ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на день протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 раза та 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори ГМГ-КоА редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус),  може буди необхідним належний моніторин= г та коригування дози.

Комбінація нілотинібу зі статинами, які в основному елімінуються завдяки CYP3A4, може збільшити потенціал індукованої статинами міопатії, включаючи рабдоміоліз.<= o:p>

Антиаритмічні препарати і інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT<= /o:p>

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засо= бів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодії з їжею

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який = час слід уникати вживання грейпфрутового соку і інших продуктів з відомою здатн= істю інгібувати CYP3A4.

&nbs= p;

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Лікування із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропені= єю і анемією (3 та 4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності до  іматинібу або його непереносимості, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз кр= ові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно = або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням до= зи (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослі= дження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ в хронічній фазі з= міна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу) становила 6 мсек. У жодного з пацієн= тів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У ході дослі= дження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності до  іматинібу або його непереносимості в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>мг= 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному ст= ані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (< 1 % пацієнтів). В клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У ході дослі= дження за участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих,  середнє за часом значення = зміни QTcF, за винятком застосування плацебо, становило 7 мсек (ДІ ±&nb= sp;4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, п= ід час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмі= ї. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе знач= не подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб= застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4, та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. розділ «В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліє= мії і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу = QT може призводити до летального наслідку.

Препарат Тасигна слід застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнтам = із вродженим синдромом пролонгації QT;

- пацієнтам з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;

- тим, хто п= риймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовжен= ня QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування препаратом Тасигна і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції = до призначення нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.

Раптова смерть

У ході кліні= чних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності до  іматинібу або його непереносимості, які застосовували препарат Тасигна і = мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відмічались супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушен= ня реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптової смерті в ході дослідження фази ІІІ при впе= рше діагностованій ХМЛ  в хронічній фаз= і.

Затримка рідини та набряки

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальн= ий випіт спостерігались нечасто (від 0,1 до 1 %) у дослідженні III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати  непередбачене швидке збільшення маси ті= ла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необх= ідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див.= рекомендації з усунення негематологічної токсичності у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Серцево-судинні явища

Серцево-суди= нні явища були зареєстровані в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались в постмаркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4 % і 1,1 % при застосуванні 300 мг та 40= 0 мг два рази на день відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % і 6,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно) та ішемічні суди= нні явища (1,1 % та 2,2 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази = на день відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної си= стеми пацієнтів має бути оцінений, також необхідні спостереження та контроль щодо факторів ризику з боку серцево-судинної системи під час терапії нілотинібом згідно зі  стандартами лікування. В= ідповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. рекомендації з усунення негематологічної токсичності у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Реактивація гепатиту B

Ре= активація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася = після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирозинкінази. У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або леталь= них наслідків. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежи= ти на наявність HBV-інфекції.

Перед початк= ом лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включа= ючи пацієнтів із хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявн= ість НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатолог= ів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потреб= ують лікування нілотинібом, слід ретельно перевіряти щодо наявності симптомів ак= тивної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів із хронічною = Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді=

Критерії для припинення лікування

Слід зважити можливість припине= ння лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекулярної відповіді та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг стану пацієнтів, які припинили лікування<= /span>

Частий моніторинг = рівнів транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є кандидатами для припинення лікуванн= я, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оцінювати рівні транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див.= розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у хворих на = ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, = або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату= MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можлив= ий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікуван= ня, слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг<= /u>

Ліпідний профіль крові

У дослідженні фази ІІІ за участю пацієнтів із вперше діагностованою ХМ= Л у 1,1 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня холестерину 3–4 ступеня; однак у групі пацієнт= ів, що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, підвищення рівня холестерину= 3–4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом і проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та щонайменше щоріч= но при тривалому лікуванні. У разі виникнення необхідності лікування ін= гібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами) перед початком лікування слід ознайомитись із особливостями взаємодії = цих засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові

У дослідженні фази ІІІ за участю пацієнтів із вперше діагностованою ХМ= Л у 6,9 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, та у групі пацієнтів (7,2 %), що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії нілотинібом, протягом лікування та = за відповідними клінічними показаннями. У разі виникнення необхідності лікуван= ня слід застосовувати стандартні його схеми.

Взаємодія з лікарськими засобами

Слід уникати призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами,= що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонав= ір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з= цих засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотинібом (див. р= озділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див= . розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінети= ка»).

Одночасне застосування нілотинібу з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують препарат Тасигна, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4 (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вплив їжі

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Препарат Тасигна не можна приймати разом з їжею.=

Препарат слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні прот= ягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харч= ових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який ча= с.

Пацієнти, як= і не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ло= жки яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки<= /i>

Вплив поруше= ння функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разов= ої дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 = % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порів= няно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована = в рівноважному стані Сmax нілотинібу показала підвищення на 29 %, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали  пацієнтів  з  рівнем  аланінамінотрансферази і/або  аспартатамінотрансферази,  щ= о  більше  ніж  у  2,5  раза (або більше ніж у 5 разів за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми, і/або з рівнем загального білірубіну, що більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається перева= жно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділ «<= span style=3D'layout-grid-mode:line'>Спосіб застосування та дози»).

Сироваткова ліпаза

Спостерігало= ся підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. Якщо підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключ= ення панкреатиту.

Тотальна гастректомія<= /p>

Біодоступніс= ть нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректо= мію. Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування= нілотинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза

Оскільки кап= сули містять лактозу, Тасигна не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лак= тази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

 <= /o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.<= /span>

Вагітність. = Не= має відповідних даних щодо застосування препарату Таси= гна ва= гітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичнос= ті. Не слід застосовувати препарат Тасигна під час вагітності, за винятком випа= дків нагальної необхідності. Якщо препарат застосовують під час вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про можливий ризик для плода.

Якщо жінка, = яка отримує нілотиніб, планує вагітність, питання припинення лікування може розглядатися на підставі критеріїв прийнятності для припинення лікування, описаних в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікув= ання нілотинібом п= ід час вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засо= би під час застосування нілотинібу та протягом двох тижнів після закінчення терапії. =

Годування груддю. = Не= відомо, чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в молоко. Оскільки ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не слід годувати гр= уддю під час лікування препаратом Тасигна і протягом 2 тижнів після останньої до= зи.

Фертильність. У дослідженн= ях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Тас= игна не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом= або іншими механізмами. Однак пацієнтам, які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспортом або іншими механіз= мами, рекомендується утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають (див. розділ «Побічні реакці= ї»).

 <= /o:p>

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з ХМЛ.

Дозування

Те= рапію необхідно продовжувати, доки пацієнт буде отримувати користь від лікування = або до розвитку неприйнятної токсичності.

Як= що пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів з ХМЛ= з позитивною філадельфійською хромосомою

Рекомендована доза становить:

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    300 мг двічі на добу для пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ в хронічній фазі.

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    400 мг двічі на = добу для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискореній фазі з резистентністю а= бо непереносимістю попередніх терапій.

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які отримували нілотиніб як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5)

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом в д= озі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційова= не лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділ «Осо= бливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом пер= шого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше M= R4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але= не втратили MMR (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL варію= ються між MMR та MR4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися до початкового графіка моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, пов= инні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо = про втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг д= вічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг один раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскри= птів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з х= ронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на фоні терапії нілотинібом після попередньої терапії іматинібом

Слід зважити можливість припинення лікування для пацієнтів із хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом в дозі 300 мг протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше од= ного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотин= ібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (= див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний монітори= нг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом пер= шого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше M= R4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR4 (MR4=3D BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) під час фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відпові= ді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) мають відновити лікування протягом 4 тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування нілотинібом = в дозі 300 мг або 400 мг двічі на добу. Пацієнти, які відновили лікуванн= я нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернен= ня основної молекулярної відповіді  або рівня MR4, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

 <= /o:p>

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування нілотин= ібу та/або зменшення дози препарату при проявах гематологічної токсичності (нейтропені= я та тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.

 

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії

Уперше діагностована Х= МЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу.

ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН1 <&n= bsp;1*109/л

і/або кількість тромбоцитів < 50*109/л

Припинити застосування нілотинібу і контролювати формулу крові.

Відновити застосування препарату протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН > 1*109/л і/або тромбоцити > 50*109/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низько= ю, може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 раз на добу.

ХМЛ у прискореній фазі з наявністю резистентно= сті до  іматинібу або його непереноси= мості при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН1 <&n= bsp;0,5*109/л

і/або кількість тромбоцитів < 10*109/л

Припинити застосування нілотинібу та контролювати формулу крові.

Відновити застосування препарату протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН > 1*109/л і/або кільк= ість тромбоцитів > 20*109/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низько= ю, може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу.

1АК= Н – абсолютна кількість нейтрофілів.

 <= /o:p>

Якщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Потрібно обстежити пацієн= та і призначити відповідне лікування. Якщо попередня доза становила 300 мг двічі= на добу у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг дв= ічі на добу у пацієнтів з ХМЛ в хронічній фазі або прискореній фазі  з резистентністю або непереносимістю іматинібу, то після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату= в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз = на добу, лікування слід припинити. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА із резистентністю до іматинібу або непереносимістю лікування) двічі на добу. <= /p>

Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3–4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показання= ми  (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміна= з. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3–4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку<= /span>

Вік приблизн= о 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводились за участю пацієнті= в із вперше виявленим ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводились за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній ф= азі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, становив 65 років або більше. Істотних відмінностей в ефективності і безпеці застосування препарату= у пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від= 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Клінічних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції нирок = не проводилося. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню м= ежу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає під= став очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нир= ок.

Пацієнти з порушенням функції печінки=

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначн= ий. Вважається, що немає необхідності корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережніс= тю.

Захворювання серця

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, зокрема з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією або клінічно значущою брадикардією. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Були повідомлення про підвищення рівня холестерину у сироватці крові = при лікуванні нілотинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Ліпідні про= філі слід визначити до початку терапії нілотинібом та оцінювати їх через 3 та 6 місяців після початку терапії і принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюко= зи в крові (див. розділ «Особливості застосування»). Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу лікування.

Спосіб застосування

Препарат Тасигна слід застосовувати двічі на добу з інтервалом прибли= зно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілим= и, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому препарату і щонайменше протягом однієї години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»)<= /span>.<= span style=3D'layout-grid-mode:line'>

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (віком до 18 рок= ів) не встановлені.

 

Передозування.

Отримано окр= емі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточне= ну кількість капсул нілотинібу приймали у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Реакції, які спостерігались при передозуванні, були оборотними.=

У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче лікування.

 

Побічні реакції.

Профіль безпеки визначено на підставі об’<= /span>єднаних даних 3422 пацієнтів, які отримували препарат Тасигна в рамках 13 клінічних досліджень за зареєстрованими показаннями: до= рослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з вперше діагностованою хронічною фа= зою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) (5 клінічних досліджень за участю 2414 пацієнт= ів), дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з ХМЛ в хронічній та прискор= еній фазі з резистентністю до попередньої терапії або її непереносимістю, включа= ючи терапію іматинібом (6 клінічних досліджень за участю 939 пацієнтів).

= Найчастішими небажаними реакціями (частота розвитку X= 05; 15 %) згідно з об’єднаними даними з безпеки були: висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів, включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт (24,8&nbs= p;%), головний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія, включаючи підвищення рівня білірубіну в крові (18,6 %), артралгія (15,8 %), стомлюваність (1= 5,4 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %) та тромбоцитопенія (16,4 %= ).

Перелік небажаних реакцій у вигл= яді таблиці

Небажані реакц= ії, виявлені у клінічних дослідженнях та в період післяреєстраційного застосува= ння (див. нижче таблицю «Побічні реакції на препарат»), наведено за класами сис= тем органів відповідно до класифікації Медичного словника з нормативно-правової діяльності (MedDRA) та за частотою. Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <= ; 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥&n= bsp;1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідом= а (не можна оцінити на основі доступних даних).

 

По= бічні реакції на препарат

= Інфекції та інвазії

= Дуже часто:

= інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингіт, риніт)

= Часто:

= фолікуліт, бронхіт, кандидоз (у тому числі кандидоз порожнини рота), пневмонія, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів

= Нечасто:

= інфекція вірусу герпесу, анальний абсцес, кандидоз (кандидозна інфекція), фурункул, сепсис, підшкірні абсцеси, грибкове ураження шкіри стопи

= Рідко:

= реактивація гепатиту В

Добр= оякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

= Нечасто:

= папіломи шкіри

Рідко:

папіломи ротової порожнини, парапротеїнемія

Поруше= ння з боку крові та лімфатичної системи

= Дуже часто:

= анемія, тромбоцитопенія

= Часто:

= лейкопенія, лейкоцитоз, нейтропенія, тромбоцитемія

Нечасто:

= еозинофілія, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія

Пору= шення з боку імунної системи

Нечасто:

гіперчутливість

Порушення з боку ендокринної системи

= Дуже часто:

= затримка росту

= Часто:

= гіпотиреоз

= Нечасто:

= гіпертиреоз

Рідко:

вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит=

Поруше= ння з боку метаболізму та харчування

= Часто:

= електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагнезіємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, подагра, гіперурикемія, гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в крові)

= Нечасто:

= зневоднення, підвищення апетиту, дисліпідемія, гіпоглікемія

Рідко:

= розлад апетиту, синдром лізису пухлини

Поруше= ння з боку психіки

= Часто:

= депресія, безсоння, тривожність

= Нечасто:

= амнезія, сплутаність свідомості, дезорієнтація

Рідко:

дисфорія

Поруше= ння з боку нервової системи

= Дуже часто:

= головний біль

= Часто:

= запаморочення, гіпоастезія, парестезія, мігрень

= Нечасто:

= порушення мозкового кровообігу, внутрішньочерепний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, церебральний інфаркт, втрата свідомості (в то= му числі синкопе), тремор, порушення уваги, гіперестезія, дизестезія, летарг= ія, периферична нейропатія, синдром неспокійних ніг, параліч обличчя

Рідко:

стеноз базилярної артерії, набряк мо= зку, неврит зорового нерва

Поруше= ння з боку органів зору

= Часто:

= кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія), подразнення очей, гіперемія (склери, кон’юнктиви, ока), затуманення зору

= Нечасто:

= порушення зору, кон’юнктивальний крововилив,  зниження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин о= ка, періорбітальний набряк, фотофобія

Рідко:

хоріоретинопатія, набряк сосочка

Поруше= ння з боку органів слуху та лабіринту

= Часто:

= вертиго, біль у вухах, шум у вухах

Нечасто:

порушення слуху (гіпоакузія)

Поруше= ння з боку серця

= Часто:

= стенокардія, аритмія (у тому числі атровентрикулярна блокада, тремтіння серця, шлуночк= ові екстрасистоли, тахікардія, фібриляція передсердь, брадикардія), серцебитт= я, подовжений QT-інтервал на ЕКГ, ішемічна хвороба серця

= Нечасто:

= інфаркт міокарда, = серцевий шум, перикардіальний випіт, серцева недостатність, діастолічна дисфункція, блокада лівої ніжки пучка Гіса, перикардит

= Рідко:

= ціаноз, зменшення фракції викиду

Частота невідома:<= /p>

порушення функції шлуночків

Поруше= ння з боку судинної системи

= Часто:

= артеріальна гіпертензія, гіперемія, оклюзійна хвороба периферичних артерій

= Нечасто:

= гіпертонічний криз, переміжна кульгавість, стеноз периферичних артерій, гематома, артер= іосклероз, артеріальна гіпотензія, тромбоз

Рідко:

геморагічний шок

Поруше= ння з боку дихальної системи, органів грудної кліки та середостіння

= Дуже часто:

= кашель

= Часто:

= задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, біль у ротоглотці <= o:p>

= Нечасто:

= набряк легень, плевральний випіт, інтерстиціальна хвороба легенів, плевральний б= іль, плеврит, першіння в горлі, дисфонія, легенева гіпертензія, свист під час дихання

Рідко:

біль у фаринголарингеальній ділянці<= o:p>

Поруше= ння з боку шлунково-кишкового тракту

= Дуже часто:

= нудота, біль у верхній частині живота, запор, діарея, блювання =

= Часто:

= панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, метеоризм, біль у животі, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, стоматит

= Нечасто:

= шлунково-кишкова кровотеча, мелена, виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у стравоході, сухість у роті, чутливість зубів (гіперестезія зубів), дисгев= зія, ентероколіт, виразка шлунка, гінгівіт, грижа стравохідного отвору діафраг= ми, ректальна кровотеча

Рідко:

виразки ШКТ з перфорацією, гематемез= ис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику

Поруше= ння з боку гепатобіліарної системи

= Дуже часто:

= гіпербілірубінемія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові)

= Часто:

= порушення функції печінки

Нечасто:

гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомегалія

Поруше= ння з боку шкіри та підшкірних тканин

= Дуже часто:

= висип, свербіж, алопеція

= Часто:

= нічні потовиділення, екзема, кропив’янка, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (в= ключаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий), сухість шкіри, еритема

= Нечасто:

= ексфоліативний висип, лікарський дерматит, болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкі= рні кісти, вузлувата еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріа= з, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертроф= ія шкіри, виразки шкіри

Рідко:

мультиформна еритема, долонно-підошо= вна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри

Поруше= ння з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

= Дуже часто

= міалгія, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках

= Часто:

= кістково-м’язовий біль у грудях, кістково-м’язовий біль, біль у шиї, м’язова слабкість, м’я= зові спазми, біль у кістках

Нечасто:

м’язово-скелетна скованість, набрякл= ість суглобів, артрит, біль у боці

Поруше= ння з боку нирок та сечовивідних шляхів

= Часто:

= полакіурія, дизурія

Нечасто:

імперативне нетримання сечі, ніктурі= я, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі =

Поруше= ння з боку репродуктивної системи та молочних залоз

= Часто:

= еректильна дисфункція, менорагія

= Нечасто:

= біль в молочних залозах, гінекомастія, набряклість сосків

Рідко:

затвердіння в молочній залозі

Загаль= ні порушення та реакції в місці введення

= Дуже часто

= стомлюваність, пірексія

= Часто:

= біль у грудях (включаючи некардіальний біль у грудях), біль, дискомфорт у груд= ях, нездужання, астенія та периферичний набряк, озноб, грипоподібне захворюва= ння

= Нечасто:

= набряк обличчя, гравітаційний набряк, відчуття зміни температури тіла (у тому чи= слі почуття гарячки, озноб), локалізований набряк

Рідко:

раптова смерть

Лабора= торні дослідження

= Дуже часто:

= підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня ліпази

= Часто:

зниження рівня гемоглобіну, підвищен= ня рівня амілази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвище= ння активності лужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові,= зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину

= Нечасто:

підвищення рівня лактатдегідрогенази= в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня некон’югованого білірубіну в крові, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищ= ення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну

Рідко:

зниження рівня глюкози в крові, зниж= ення рівня інсуліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсуліну

 

Опис окремих побічних реакцій

Раптова смерть

У ході клінічних досліджень ні= лотинібу були отримані повідомлення про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнті= в з ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ в прискореній фазі за наявності резистентності= до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця = або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

Ре= активація гепатиту В

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієн= тів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це = спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печінки або летальних наслідків.<= o:p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення= про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності.<= /b> 3= роки.

 <= /o:p>

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС, в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці.=

 <= /o:p>

Упаковка.  

По 4 капсули= у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул по 15= 0 мг).

По 14 капсул= у блістері, по 2 блістери у коробці з картону пакувального. Упаковка календар= на. По 4 капсули у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального  (для капсул по 200 мг).=

 <= /o:p>

Категорія відпуску. За рецептом.

 <= /o:p>

Виробники.

1. Новартіс = Фарма Штейн АГ, Швейцарія / Novartis Pharma Stein AG.=

2. Лек Фармасьютикалс д.д., виробнича дільниця Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d.,= PE Proizvodnja Lendava.

 <= /o:p>

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їхньої діяльності. <= o:p>

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія= / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

2. Трімліні 2Д, Лендава/лен= два, 9220, Словенія/ Trimlini 2d, Len= dava/len= dva, 9220, Slo= venia.<= o:p>

 

------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0 Content-Location: file:///C:/680C5276/UA89790101_7326.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0 Content-Location: file:///C:/680C5276/UA89790101_7326.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0 Content-Location: file:///C:/680C5276/UA89790101_7326.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0 Content-Location: file:///C:/680C5276/UA89790101_7326.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0 Content-Location: file:///C:/680C5276/UA89790101_7326.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

2

------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0 Content-Location: file:///C:/680C5276/UA89790101_7326.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB8645.16F6F3B0--