ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕТФОРМІН-ТЕВА

(METFORMI= N-= TEVA)

Склад:

діюча речовина: метформіну гідрохлорид;<= /span>

1 таблетка містить метформіну гідрохлориду 850 мг;

допоміжні речовини: повідон, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки бі= лого кольору, продовгуваті, з гладкою поверхнею, без плям та пошкоджень.

= Фармакотерапевтична група.= Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні препарати. Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код= АТX А10В А02.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метформіну гідрохлорид є протидіабетичним лікарським засобом групи похі= дних бігуанідів, які знижують концентрацію глюкози у плазмі крові як натще, так і після вживання їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.=

Метформіну гідрохлорид має три механізми протидіабетичної дії.

1. Зменшує продукування глюкози у печінці шляхом гальмування глюконеоге= незу і глікогенолізу.

2. Підвищує чутливість до інсуліну у м’язах, посилюючи захоплення та утилізацію глюкози у периферичних тканинах.

3. Знижує абсорбцію глюкози у кишечнику.

Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену; збільшує транспортну здатність усіх видів транспортних систем, які перенося= ть глюкозу через клітинну мембрану; позитивно впливає на метаболізм ліпідів. Доведено, що метформін у терапевтичних дозах знижує концентрацію загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Повідомлялося, що під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Фармакокі= нетика.

Всмоктування. Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (Т_max) становить близько 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток 500 мг становить приблизно 50-60%. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20-30%.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. П= ри застосуванні рекомендованих доз метформіну і режимів дозування стабільні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24-48 годин і становлять м= енше 1 мкг/мл. Повідомлялося, що максимальні рівні метформіну у плазмі крові (С<= sub>mах) не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і злегка уповільнюється.

Після перорального застосування дози 850 мг спостерігалося зниження мак= симальної концентрації у плазмі крові на 40%, зменшення AUC – на 25% і збільшення на = 35 хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл. Метформін у незначній мірі зв’язуєт= ься з білками плазми крові. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (V_{d)
становить 63-276 л.}

Метаболізм. Метформін виводиться з сечею у незміненому стані. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну – понад 400 мл/хв. Це вк= азує на те, що метформін виводиться завдяки клубочковій фільтрації і канальцевій секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить прибли= зно 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, у зв’язку з цим період напіврозпаду подовжується. Це призводить до підвищення концентрації метформіну у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. Наявні дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності = обмежені, в зв’язку з цим неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. За результатами дослідження однократної дози 500 мг метформіну гідрохлориду, фармакокінетичний профіль у пацієнтів педіатричної популяції = був аналогічним такому у здорових дорослих. Дані щодо застосування багаторазових доз обмежені одним дослідженням. Після повторного введення 500 мг метформіну двічі на добу протягом 7 днів у пацієнтів педіатричної популяції пікова концентрація у плазмі крові (C_max) та системна експозиція (AUC_0-t) знижувалися приблизно на 33% та 40% відповід= но порівняно з такими у дорослих пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отр= имували повторні дози 500 мг два рази на день протягом 14 днів. Оскільки = доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, вищезазначена інформація має обмежене клінічне значення.

Клінічні характеристики.

Показання.

Цукровий діабет 2 типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичн= их навантажень, особливо у хворих з надлишковою масою тіла:<= /p>
− як монотерапія або у складі комбінов= аної терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами чи з інсуліном для лікування доросли= х;

− як монотерапія або у складі комбінов= аної терапії з інсуліном= для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Для зменшення ускладнень цукрового діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і надлишковою масою тіла= як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

Протипоказання.

– Гіперчутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента лікар= ського засобу;

– будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);=

– діабетична прекома;

– ниркова недостатність = тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв);

– гострі стани, які протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;

– захворювання, які можу= ть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихал= ьна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

– печінкова недостатніст= ь, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Комбінації, що не рекомендується застосовувати

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час провед= ення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідже= ння і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нир= ок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).<= o:p>

Комбінації, що слід застосовувати з обережністю

Деякі лікарські препарати, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інг= ібітори циклооксигенази II (ЦОГ), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту = (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ри= зик виникнення лактоацидозу. На початку терапії одночасне використання цих лікарських засобів в комбінації з метформіном потребує ретельного спостереж= ення за нирковою функцією.

Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії потріб= но коригувати дозу метформіну.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів – OCT1 і OCT2.

Супутнє застосування метформіну з:

– інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;

– індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;

= – інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з подальшим збільше= нням концентрації метформіну в плазмі крові;

– інгібіторами OCT1 і OCT2 (таки= ми як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.=

Тому рекомендується виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів з метформін= ом, особливо щодо пацієнтів із порушенням функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зрости. За необхідності слід зважити можливі= сть коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплин= ути на ефективність метформіну.

Особливості застосування.

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує риз= ик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення = вживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і зверну= тися за медичною допомогою.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад гіпотензивними препаратами, сечогінними засобами та НПЗЗ). Інші фактори риз= ику виникнення лактоацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що здійснюють за ними догляд, мають бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря. Лактоацидоз характеризується діагностичними лабораторними показниками: зниження рівня рН крові (<7,35), збільшення р= івня сироваткової концентрації лактату (>5 ммоль/л), збільшення аніонног= о інтервалу та співвідношення лактат/піруват.

Функція нирок. Перед початком і регулярно під час лікування метформіном необхідно оцінювати ШКФ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Прийом метформіну протипоказаний пацієнтам зі ШКФ <30 мл/хв, і його потрібно тимчасово припинити у разі наявності станів, які змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева функція. Пацієнти із серц= евою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та нирко= вої функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серц= евою недостатністю.

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення рентгеноконтрастних йодовмісних засобів може спричинити індуковану контрастом нефропатію та призвести до кумуляції метформіну і, як наслідок, до підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Прий= ом метформіну необхідно припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження і л= ише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічні втручання. Необхідно припин= ити застосування метформіну на час проведення планових хірургічних втручань під загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Терапію метформіном не с= лід поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Діти. До початку лікування метформіном має бути підтвердже= ний діагноз цукрового діабету 2 типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень не виявлено впливу метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на ріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекоме= ндоване уважне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо у період статевого дозрівання.

Діти віком від 10 до 12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень за участю 15 дітей ві= ком від 10 до 12 років ефективність і безпека застосування метформіну для цієї групи пацієнтів не відрізнялися від такої для дітей старшого віку та підліт= ків. Препарат слід призначати з особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші застереження. Пацієнтам необхі= дно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнт= ам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної ді= єти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.

Метформін може знижувати ріве= нь вітаміну B₁₂ у сироватці крові. Ризик зниження рівня вітаміну B<= sub>12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у паціє= нтів із факторами ризику, які спричиняють дефіцит вітаміну B₁₂. У разі підозри на дефіцит вітаміну B₁₂ (наприклад, анемія або нейропаті= я) необхідно проводити моніторинг рівня вітаміну B₁₂ у сироватці кр= ові. У пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну В₁₂ може бути необхідним періодичний моніторинг рівня вітаміну В₁₂. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки вона переноситься і не має протипоказань, а також проводити відповідне лікування для коригування дефіц= иту вітаміну В₁₂відповідно до діючих клінічних рекомендацій.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному застосува= нні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Неконтрольований цукровий діабет у період вагітн= ості (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Наявні обмежені дані про застосування метформіну вагітним жінкам, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Док= лінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона = або плода, пологи та післяпологовий розвиток. У разі планування або настання вагітності для лікування цукрового діабету рекомендовано застосовувати не метформін, а інсулін для підтримки рівня глюкози крові максимально наближен= им до нормального, задля зменшення ризику розвитку вад плода.

Годування груддю. Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату, годування груддю= не рекомендується протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням переваг грудного годування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.=

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

&nbs= p;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.=

Монотерапія метформіном не впливає на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, оскі= льки препарат не спричиняє гіпоглікемії. Однак слід бути обережним при застосува= нні метформіну у комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфон= ілсечовини, інсулін або меглітиніди= ) через ризик розвитку гіпоглікемії.

<= i>Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥90 мл/хв)

Монотерапія або комбінована терапія з іншими пероральними гіпоглікемічн= ими засобами

Зазвичай початкова доза стано= вить 500 мг (застосовувати у відповідному дозуванні) або 850 мг метформіну гідрохлориду (1 таблетка) 2‑= 3 рази на добу під час або після прийому їжі. Через 10‑15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові. Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на д= обу, розподілена на 3 прийоми. У разі переходу з іншого протидіабетичного засобу необхідно припинити прийом цього засобу та призначити метформін, як зазначено вище.

Комбінована терапія з інсуліном

Для досягнення кращого контро= лю рівня глюкози у крові метформін і інсулін можна застосовувати у вигляді комбінова= ної терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг (застосовувати у відповід= ному дозуванні) або 850 мг метформіну гідрохлориду (1 таблетка) 2‑3&n= bsp;рази на добу, тоді як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.

У пацієнтів літнього віку можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну слід підбирати на основі оцінки функції нирок, яку необхідно проводити регулярно протягом лікування препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінюва= ти до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та протягом лікування принаймні щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів літнього віку слід провод= ити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3‑= ;6 місяців.

ШКФ (мл/хв)

Загальна максимальна добова доза

(має бути розді= лена на 2-3 прийоми)

Додаткова інформація

60-89

3000 мг

У разі зниження функції = нирок рекомендується розглянути мо= жливість зменшення дози.

45-59

2000 мг

Перед= початком застосування метформіну слід розглянути фактори, що можуть збільшити ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»). Початкова доза становить не більше половини максимальної = дози.

30-44

1000 мг

<30

−

Застосування метформіну протипоказане.

Діти.=

Монотерапія або комбінована терапія з інсуліном

Метформін застосовують дітям віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 мг (застосовувати у відповідному дозуванні) або 850 мг метфор= міну 1 раз на добу під час або після вживання їжі. Через 10-15 днів дозу необхід= но відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові. Повільне збільшення дози сприяє послабленню побічних ефектів з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг на добу з= а 2‑3 прийоми.

Передозування.

При застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. <= /span>Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть призводити до лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організ= му лактату і метформіну є гемодіаліз.

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симпто= ми зазвичай минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних явищ рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової д= ози препарату за 2-3 прийоми.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100= ), рідко (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У кожном= у класі систем органів побічні реакції зазначено у порядку зниження їхнього клінічн= ого значення.

З боку метаболізму: часто – зниження/дефіцит вітаміну B₁₂ (див. розділ «Особливості застосування»); дуже рідко – лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: часто – порушення смаку.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже част= о – розлади з боку травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікув= ання і, як правило, минають самостійно. Для попередження виникнення побічних яви= щ з боку травної системи рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату за 2-3 прийоми під час або після прийому їжі.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідк= о – порушення показників функції печінки або гепатит, які зникають після відміни метформі= ну.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже рідко – шкірні реакції, що включають еритему, свербіж, кропив’янк= у.

Діти.

В опублікованих і постмаркетингових даних та контрольованих клінічних дослідженнях в обмеженої педіатричної популяції віком 10-16 років, яка отримувала метформін протягом 1 року, повідомлення про побічні ефекти у дітей були схожими за характ= ером і тяжкістю з проявами, що відзначалися у дорослих.

Повідомлен= ня про підозрювані небажані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності. = 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище = 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 бл= істери у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. <= /span>ТОВ Тева Оперейшнз Поланд.

=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Могильська 80, 31-546 Краків, Польща.

ШКФ (мл/хв)	Загальна максимальна добова доза (має бути розді= лена на 2-3 прийоми)	Додаткова інформація
60-89	3000 мг	У разі зниження функції = нирок рекомендується розглянути мо= жливість зменшення дози.
45-59	2000 мг	Перед= початком застосування метформіну слід розглянути фактори, що можуть збільшити ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»). Початкова доза становить не більше половини максимальної = дози.
30-44	1000 мг
<30	−	Застосування метформіну протипоказане.