ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування
лікарського
засобу

Помалідомід-Віста

(Pomalidomide-Vista)

Склад:

діюча
речовина:
помалідомід;

1
капсула
містить по
2 мг, 3 мг або
4 мг помалідоміду;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна,
мальтодекстрин,
натрію
стеарилфумарат,
тверда
желатинова
капсула
(желатин,
титану діоксид
(Е 171), заліза
оксид
червоний (Е 172),
заліза оксид
жовтий (Е 172),
індиготин (Е 132),
еритрозин (Е 127).

Лікарська
форма.
Капсули
тверді.

Основні
фізико-хімічні
властивості:

2 мг: тверді
желатинові
капсули, тіло
капсули
помаранчевого
кольору, кришечка
– червоного.
«PLM 2» нанесено
білим кольором
по осі тіла
капсули.
Розмір
капсули 2.

3 мг: тверді
желатинові
капсули, тіло
капсули бірюзового
кольору,
кришечка –
червоного. «PLM
3» нанесено
білим
кольором по
осі тіла
капсули.
Розмір
капсули 2.

4 мг: тверді
желатинові
капсули, тіло
капсули темно-синього
кольору,
кришечка –
червоного. «PLM
4» нанесено
білим
кольором по
осі тіла капсули.
Розмір
капсули 2.

Фармакотерапевтична
група.
Імунодепресанти.
Інші
імунодепресанти.

Код ATХ
L04A X06.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Помалідомід
чинить пряму
протимієломно-протипухлинну
й
імуномодулюючу
дію та пригнічує
живлення
стромальних
клітин, які допомагають
зростанню
клітинам
множинної
мієломи.
Зокрема
помалідомід
пригнічує
проліферацію
та індукує
апоптоз
пухлинних
клітин
гематопоетичних
клітин. Крім
того,
помалідомід
інгібує проліферацію
клітин
множинної
мієломи,
резистентних
до
леналідоміду,
та
синергезує з
дексаметазоном
як у чутливих
до леналідоміду,
так і в стійких
до
леналідоміду
клітин, щоб
індукувати
апоптоз
пухлинних
клітин.
Помалідомід
підсилює
клітинний
імунітет,
опосередкований
Т-клітинами
та
природними
кілерами (ПК)
та інгібує
вироблення
протизапальних
цитокінів
(наприклад, TNF-a
та IL-6)
моноцитами. Помалідомід
також
інгібує
ангіогенез,
блокуючи
міграцію та
адгезію
клітин
ендотелію.

Помалідомід
зв’язується
безпосередньо
з білком
цереблона (CRBN),
який є
частиною
комплексу
E3-лігази, який
включає в
себе білок,
що зв’язує
пошкодження
дезоксирибонуклеїнової
кислоти (ДНК)
(DDB1), Куллін 4 (CUL4) та
регулятор Куллін-1
(Roc1) і може
пригнічувати
аутоубіквітинування
CRBN у комплексі.
Лігази E3
убіквітину
відповідають
за
поліубіквітинування
різних
субстратних
білків і
можуть
частково пояснити
плейотропні
клітинні
ефекти, що
спостерігаються
при лікуванні
помалідомідом.
При
наявності
помалідоміду
in vitro
субстратні
білки Aiolos
та Ikaros
впливають на
убіквітинування
та подальшу
деградацію,
що
призводить
до прямого
цитотоксичного
та
імуномодулюючого
ефекту. In vivo терапія
помалідомідом
призвела до
зниження
рівня Aiolos
у пацієнтів
з
рецидивуючою
множинною
мієломою,
резистентною
до
леналідоміду.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Помалідомід
абсорбується
з
максимальною
концентрацією
у плазмі
крові (Cmax), що
виникає між
2 та 3
годинами,
принаймні 73 %
препарату абсорбується
після
прийому
разової
пероральної
дози. Площа
під
фармакокінетичною
кривою
«концентрація-час»
(AUC)
помалідоміду
збільшується
приблизно
лінійно та
пропорційно
дозі. Після
застосування
декількох
доз помалідомід
має
коефіцієнт
накопичення від
27 до 31 % на AUC.

Одночасне
застосування
препарату з
високожирною
та
висококалорійною
їжею уповільнює
швидкість
всмоктування,
зменшуючи середній
рівень Cmax у
плазмі крові
приблизно на
27 %, але має
мінімальний
вплив на
загальний
ступінь
всмоктування
при 8 %
зниженні
середнього
системного
впливу. Тому
помалідомід
можна
застосовувати,
незважаючи
на вживання
їжі.

Розподіл

Помалідомід
має середній
видимий
об’єм розподілу
(Vd/F) між 62 і 138 л при
стаціонарному
застосуванні.
Помалідомід
розподіляється
у сім’яній
рідині
здорових
добровольців
у концентрації
приблизно 67 %
від рівня
плазми крові
через 4
години після
введення
дози (приблизне
значення Tmax)
через 4 дні
одноразового
введення 2 мг.
Зв’язування
енантіомерів
помалідоміду
іn vitro з білками в
плазмі крові
людини
становить від
12 % до 44 % і не
залежить від
концентрації.

Метаболізм

Помалідомід
є основним
циркулюючим
компонентом
(приблизно 70 %
радіоактивності
плазми) in vivo у
здорових
добровольців,
які
отримували
разову
пероральну
дозу [14С]
-помалідоміду
(2 мг). Жодних
метаболітів
у плазмі
крові з
концентрацією
>10 щодо вихідної
або
загальної
радіоактивності
виявлено не
було.

Переважаючими
метаболічними
шляхами виділеної
радіоактивності
є
гідроксилювання
з подальшою
глюкуронідацією
або
гідролізом. In
vitro CYP1A2 і CYP3A4
були
визначені як
основні
ферменти, що беруть
участь у
CYP-опосередкованому
гідроксилюванні
помалідоміду,
з
додатковими
незначними
внесками від
CYP2C19 та CYP2D6.
Помалідомід
також є
субстратом P-глікопротеїну
(P-gp) in
vitro.
Одночасне
введення
помалідоміду
зі сильним
інгібітором
CYP3A4/5 і P-gp
кетоконазолом
або сильним
індуктором CYP3A4/5
карбамазепіном
клінічно не
впливало на
ефекти
помалідоміду.
Одночасне
застосування
сильного
інгібітора CYP1A2
фувоксаміну
з
помалідомідом
при наявності
кетоконазолу
збільшило
середню
експозицію
помалідоміду
на 107 % з 90 % ДІ
[від 91 % до 124 %] порівняно
з терапією
помалідомідом
і кетоконазолом.
У другому
дослідженні
для оцінки
впливу
інгібітора CYP1A2
на зміни
обміну
речовин
одночасно
застосовували
фувоксамін
та
помалідомід,
в результаті чого
було
підвищено
середню
концентрацію
помалідоміду
в крові на 125 % з
90 % ДІ [від 98 % до
157 %], порівняно
із
застосуванням
лише помалідоміду.
У разі
необхідності
одночасного
застосування
сильних
інгібіторів
CYP1A2 (наприклад,
ципрофлоксацин,
еноксацин і
флувоксамін)
разом із
помалідомідом
слід знизити
дозу
помалідоміду
на 50 %.
Застосування
помалідоміду
пацієнтам,
які палять,
має клінічно
значущий
вплив на
концентрацію
помалідоміду
в крові
порівняно із
впливом помалідоміду,
який
застосовували
пацієнти, що
не палять,
оскільки
тютюн, як
відомо, індукує
ізоформи
СУР1А2.

На
підставі
даних in vitro
помалідомід
не є
інгібітором
або індуктором
ізоферментів
цитохрому Р-450
і не пригнічує
жодних
транспортерів
лікарських
засобів, які
були вивчені.
Клінічно
важливі
взаємодії
лікарських
засобів не
передбачаються,
коли
помалідомід
одночасно застосовується
із
субстратами
цього шляху метаболізму.

Виведення

Середній
період
напіввиведення
помалідоміду
складає
приблизно 9,5
годин у здорових
пацієнтів та
приблизно 7,5
годин у пацієнтів
із множинною
мієломою.
Середній загальний
кліренс
помалідоміду
(CL/F) становить
приблизно
7-10 л/годину.

Після
одноразового
перорального
застосування
[14C] - помалідоміду
(2 мг)
здоровим
добровольцям
приблизно 73 %
та 15 % дози
виводиться
із сечею та фекаліями
відповідно,
приблизно 2 %
та 8 % дози
радіовуглецю
виводиться у
вигляді помалідоміду
зі сечею та
фекаліями
відповідно.

До
екскреції
помалідомід
інтенсивно метаболізуєт
ься, при
цьому
метаболіти
виводяться
головним
чином із
сечею. Три
метаболіти,
що
переважають
у сечі
(утворені шляхом
гідролізу
або
гідроксилювання
з подальшим
глюкуруванням),
становлять
приблизно 23 %,
17 % та 12 % дози
відповідно.

На
метаболіти,
що залежать
від CYP,
припадає
приблизно 43 %
загальної
виведеної
дози, тоді як
незалежні
від CYP
гідролізовані
метаболіти
становлять
25 %, а
екскреція
незміненого
помалідоміду
становить 10 %
(2 % із сечею та
8 % із
фекаліями).

Фармакокінетика
в окремих
популяціях.

На
підставі
аналізу
фармакокінетики
в популяціях
з
використанням
моделі з
двома відділеннями,
здорові
суб'єкти та
пацієнти з
множинною
мієломою
мали
порівнянний
видимий
кліренс (CL/F) та
видимий
центральний
об'єм
розподілу (V2/F). У
периферичних
тканинах
помалідомід
переважно
поглинався
пухлинами із
очевидним
периферичним
кліренсом
розподілу (Q/F)
та видимим
периферичним
об'ємом
розподілу (V3/F)
відповідно в
3,7 та 8 разів
більше, ніж у
здорових
суб'єктів.

Педіатрична
популяція

Після
прийому одноразової
пероральної
дози
помалідоміду
у дітей та
молодих
людей з
рецидивуючою
або
прогресуючою
первинною
пухлиною
головного
мозку
медіана Tmax
становила 2‑4
години після
введення
дози і
відповідала середнім
геометричним
значенням Cmax (CV %)
74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) та 104 (18,3 %)
нг/мл при
дозах 1,9, 2,6 та 3,4
мг/м2
відповідно. AUC0-24
та AUC0-inf
слідували
подібним
тенденціям,
загальна експозиція
становила
приблизно
від 700 до 800 год •
нг/мл при
нижчих 2
дозах та
приблизно 1200
год • нг/мл
при високій
дозі. Оцінка
періоду
напіввиведення
становила
приблизно
від 5 до
7 годин.

Не
було чітких
тенденцій,
пов’язаних
із розшаруванням
за віком та
вживанням
стероїдів
при
мінімальній
топологічній
різниці (MTD).

Загалом,
дані
свідчать, що AUC
збільшувалось
майже
пропорційно
збільшенню
дози помалідоміду,
тоді як
збільшення Cmax,
як правило,
було меньш
пропорційне.

Фармакокінетика
помалідоміду
після перорального
прийому у
дозах від 1,9
мг/м2/добу до
3,4 мг/м2/добу
визначали у 70
пацієнтів у
віці від 4 до 20 років
у
комплексному
аналізі
дослідження
фази 1 та фази 2
при
повторних
або
прогресуючих
дитячих
пухлинах
головного
мозку. Профілі
концентрації
та часу
помалідоміду
були
адекватно
описані за
допомогою
однокамерної
ФК-моделі з
абсорбцією
та елімінацією
першого
порядку.
Помалідомід
демонстрував
лінійну та
інваріантну
до часу
фармакокінетичну
модель з
помірною
мінливістю.
Типові значення
CL/F, Vc/F, Ka, час
затримки
помалідоміду
становили 3,94
л/год, 43,0 л, 1,45 год
та 0,454 год
відповідно.
Кінцевий
період напіввиведення
помалідомиду
становив 7,33
години. За
винятком
площі
поверхні
тіла (ППТ),
жоден із
випробуваних
коваріатів,
включаючи вік
та стать, не
впливав на
фармакокінетику
помалідоміду.
Хоча ППТ було
визначено як
статистично
значущий
коваріат
помалідоміду
CL/F та Vc/F, вплив
ППТ на
параметри
впливу не
вважався
клінічно
значущим.

Загалом,
суттєвої
різниці у
фармакокінетичних
показниках
помалідоміду
між дітьми та
дорослими
немає.

Пацієнти
літнього
віку.

На
підставі
аналізів
фармакокінетики
у здорових
добровольців
та пацієнтів
з множинною
мієломою не було
виявлено
значного
впливу віку (19‑83
роки) на
кліренс
помалідоміду.
У клінічних
дослідженнях
не потрібно
було
коригувати
дозу у
пацієнтів
літнього
віку (> 65 років), які
застосовували
помалідомид.

Ниркова
недостатність

Популяційний
фармакокінетичний
аналіз показав,
що
фармакокінетичні
параметри помалідоміду
не зазнали
значного
впливу на
пацієнтів із
порушеннями
функції
нирок (що
визначається
кліренсом
креатиніну
або оціненою
швидкістю
клубочкової
фільтрації
[ШКФ])
порівняно з
пацієнтами з
нормальною
функцією
нирок (CrCl ≥60
мл/хвилину).
Середня
нормалізована
експозиція AUC
помалідомиду
становила 98,2 %
із 90 %
довірчим
інтервалом
[77,4 % до 120,6 %] у пацієнтів
з помірною
нирковою
недостатністю
(ШКФ ≥30 до ≤45 мл/хв/1,73
м2)
порівняно з
пацієнтами з
нормальною
функцією
нирок.
Середня
нормалізована
експозиція AUC
помалідоміду
становила 100,2 %
із 90 % довірчим
інтервалом
[79,7 % до 127,0 %] у
пацієнтів із
тяжкими
порушеннями
функції
нирок, які не
потребують
діалізу (CrCl <30
або ШКФ <30
мл/хв/1,73 м2),
порівняно з
пацієнтами з
нормальним
функція
нирок.
Середня
нормалізована
експозиція AUC
помалідоміду
зросла на 35,8 %
із 90 % ДІ [7,5 % до 70,0 %]
у пацієнтів
із тяжкими
порушеннями
функції
нирок, які
потребують
діалізу (CrCl <30 мл /
хв, що
потребують
діалізу),
порівняно з
пацієнтами з
нормальною
функцією нирок.
Середні
зміни
експозиції
помалідоміду
в кожній із
цих груп
ниркової
недостатності
не мають
такої
величини, яка
вимагає коригування
дози.

Порушення
функції печінки

Фармакокінетичні
параметри
помірно змінювались
у пацієнтів з
порушеннями
функції
печінки
(визначені
критеріями
Чайлд-П'ю) порівняно
зі здоровими
суб'єктами.
Середня експозиція
помалідоміду
зросла на 51 %
із 90 %
довірчим
інтервалом
[від 9 % до 110 %] у
пацієнтів із
легкою
печінковою
недостатністю
порівняно зі
здоровими
суб’єктами.
Середній
вплив
помалідоміду
збільшився
на 58 % із 90 %
довірчим
інтервалом
[13 % до 119 %] у пацієнтів
з помірною
печінковою
недостатністю
порівняно зі
здоровими
суб'єктами.
Середній
вплив
помалідоміду
збільшився на
72 % із 90 %
довірчим
інтервалом
[від 24 % до 138 %] у пацієнтів
з важкими
порушеннями
функції печінки
порівняно зі
здоровими
суб'єктами. Середнє
збільшення
експозиції
помалідоміду
у кожній із
цих груп не
спричиняли
порушень
такої
величини, для
якої потрібні
корекції
графіка або
дози
лікарського
засобу.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Помалідомід
у комбінації
з
бортезомібом
та
дексаметазоном
показаний
для лікування
дорослих
пацієнтів із
множинною
мієломою, які
раніше
отримували
не менше ніж
один курс лікування,
що включав
леналідомід.

Помалідомід
у комбінації
з
дексаметазоном
показаний
для
лікування
дорослих
пацієнтів із
рецидивуючою
та
рефрактерною
множинною
мієломою, які
раніше
пройшли не менше
двох курсів лікування
леналідомідом
та
бортезомібом
та у яких
відзначається
прогресування
захворювання
на тлі
останньої
терапії.

Протипоказання.

•
Вагітність.

•
Жінки
дітородного
віку, якщо не
виконані всі
умови
Програми із
запобігання
вагітності.

•
Пацієнти
чоловічої
статі, які не
в змозі
виконувати
необхідні
контрацептивні
заходи.

•
Підвищена
чутливість
до діючої
речовини або
до будь-якої
з допоміжних
речовин препарату.

Особливі
заходи
безпеки.

Капсули
не слід
відкривати
або
подрібнювати.
Якщо порошок
помалідоміду
контактував
зі шкірою або
слизовими
оболонками,
їх слід
негайно і
ретельно
промити
водою з милом.
Медичні
працівники
та
обслуговуючий
персонал,
повинні
носити
одноразові
рукавички
під час
роботи з
блістером
або капсулою.
Після
завершення
робіт з
помалідомідом
слід обережно
зняти
рукавички,
щоб
запобігти потраплянню
на шкіру,
помістити їх
у герметичний
пластиковий
поліетиленовий
пакет та
утилізувати
відповідно
до місцевих
вимог. Потім
слід
ретельно
вимити руки
водою з
милом.

Жінки,
які вагітні
або мають
підозру, що можуть
бути
вагітними, не
повинні
працювати з
блістером
або капсулою
помалідоміда
(див. розділ Особливості
застосування).

Будь-який
невикористаний
лікарський
засіб або
відходи слід
утилізувати
відповідно
до місцевих
вимог.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Вплив
помалідоміду
на інші
лікарські
засоби

Передбачається,
що
помалідомід
не спричинить
клінічно
значущих
фармакокінетичних
взаємодій
між
лікарськими
засобами шляхом
інгібування
або індукції
цитохрому Р450
або
інгібування
транспортера
при
одночасному
застосуванні
зі
субстратами
цих
ферментів
або транспортерами.
Потенціал
між такими
лікарськими
взаємодіями,
включаючи
потенційний
вплив
помалідоміду
на
фармакокінетику
комбінованих
оральних
контрацептивів,
клінічно не
оцінювався.

Вплив інших
лікарських
засобів на
помалідомід

Помалідомід
частково
метаболізується
CYP1A2 та CYP3A4/5.
Помалідомід
також є
субстратом
P-глікопротеїну
(P-gp). Одночасне
введення
помалідоміду
зі сильним
інгібітором
CYP3A4/5 і P-gp кетоконазолом
або сильним
індуктором CYP3A4/5
карбамазепіном
клінічно не впливало
на ефекти
помалідоміду.
Одночасне
застосування
сильного
інгібітора CYP1A2
фувоксаміну
з
помалідомідом
при
наявності кетоконазолу
збільшило
середню
експозицію
помалідоміду
на 107 % з 90 % ДІ
[від 91 % до 124 %]
порівняно з
терапією
помалідомідом
і
кетоконазолом.
У другому
дослідженні
для оцінки
впливу
інгібітора CYP1A2
на зміни обміну
речовин
одночасно
застосовували
фувоксамін
та
помалідомід,
в результаті
чого було
підвищено
середню
концентрацію
помалідоміду
в крові на 125 % з
90 % ДІ [від 98 % до
157 %], порівняно
із
застосуванням
лише
помалідоміду.
У разі
необхідності
одночасного
застосування
сильних
інгібіторів
CYP1A2 (наприклад,
ципрофлоксацин,
еноксацин і
флувоксамін)
разом із
помалідомідом
слід знизити
дозу
помалідоміду
на 50 %.

Дексаметазон

Одночасне
багаторазове
введення доз
помалідоміду
до 4 мг разом
із
дексаметазоном
від 20 до 40 мг
(який
вважається
слабким або
помірним
індуктором
декількох
ферментів CYP, у
тому числі CYP3A)
пацієнтам із
множинною
мієломою не
вплинуло на
фармакокінетику
помалідоміду
порівняно із
введенням лише
помалідоміду.

Вплив
дексаметазону
на варфарин
невідомий.
Під час
лікування
рекомендується
стежити за
концентрацією
варфарину в
крові.

Інформацію
про інші
лікарські
засоби, які
застосовуються
у комбінації
з Помалідомідом-Вістою,
наведено у
відповідних
інструкціях
для
медичного
застосування.

Особливості
застосування.

Тератогенність

Помалідомід
не слід
приймати під
час вагітності,
оскільки він
виявляє
тератогенний
ефект. Помалідомід
структурно
пов’язаний
із талідомідом.
Талідомід -
відомий
лікарський
засіб із
тератогенним
для людини
впливом, який
спричиняє
тяжкі
вроджені
вади.
Було встановлено,
що
помалідомід
є
тератогенним
при введенні
у період
основного
органогенезу
як для щурів,
так і для
кроликів.

Умови
Програми
профілактики
вагітності повинні
бути
виконані для
всіх
пацієнтів, якщо
немає
надійних
доказів того,
що пацієнт не
має
репродуктивного
потенціалу.

Критерії
для жінок,
які не мають
репродуктивного
потенціалу:

Жінки
або партнери
чоловічої
статі
вважаються
такими, що не
мають
репродуктивного
потенціалу,
якщо вони
відповідають
принаймні
одному з
нижчезазначених
критеріїв:

•
Вік ≥ 50 років
та природна
аменорея
протягом ≥1
року
(аменорея
після
терапії раку
або під час
грудного
вигодовування
не виключає
дітородний вік).

•
Передчасне
згасання
функції
яєчників підтверджене
фахівцем
гінекологом.

•
Попередня
двобічна
сальпінгооваріектомія
або
гістероектомія.

•
Генотип XY,
синдром
Тернера,
агенезія
матки.

Консультування

Жінкам,
які мають дітородний
потенціал,
застосування
помалідоміду
протипоказано,
якщо не
виконано всі
наступні
умови:

·
Жінка
усвідомлює
очікуваний
тератогенний
ризик для
ненародженої
дитини.

·
Жінка
усвідомлює
необхідність
ефективної
контрацепції,
щонайменше
за 4 тижні до
початку
лікування,
протягом
усієї
тривалості
лікування та
принаймні
протягом 4-х
тижнів після
закінчення
терапії.

·
Навіть якщо
у жінки
дітородного
віку є аменорея,
необхідно
дотримуватися
всіх порад
щодо
ефективної
контрацепції.

·
Жінка
повинна бути
здатною застосовувати
ефективні
засоби
контрацепції.

·
Жінка
проінформована
та
усвідомлює
можливі
наслідки
вагітності
та
необхідність
швидкої
консультації
у разі ризику
вагітності.

·
Жінка
усвідомлює
необхідність
розпочати
лікування
якнайшвидше,
як тільки
Помалідомід
відпускається
за рецептом
після
негативного тесту
на
вагітність.

·
Жінка
усвідомлює
необхідність
та погоджується
проходити
тестування
на вагітність
принаймні
кожні 4 тижні,
за винятком
випадків,
коли є
підтвердження
стерилізації
фалопієвих
труб.

·
Жінка
визнає, що
вона
усвідомлює
небезпеку та
необхідність
запобіжних
заходів,
пов’язаних
із застосуванням
помалідоміду.

Лікар,
який
призначає
лікування,
повинен забезпечити
дотримання
жінками
дітородного
віку таких
умов:

·
Пацієнтка
відповідає
умовам
Програми профілактики
вагітності,
включаючи
підтвердження
того, що вона
має
достатній
рівень
усвідомлення
необхідності
даних дій.

·
Пацієнтка
визнає
вищезазначені
умови.

Для
пацієнтів
чоловічої
статі, які
приймають
помалідомід,
фармакокінетичні
дані показали,
що
лікарський
засіб потрапляє
у сім’яну
рідину під
час лікування.
Як запобіжний
захід, а
також
враховуючи
особливі
групи
населення з
потенційно тривалим
періодом
виведення
лікарського
засобу через
порушення
функції
печінки, всі
пацієнти
чоловічої
статі, які
приймають
помалідомід,
повинні
виконувати
такі умови:

·
Чоловік
усвідомлює
очікуваний
тератогенний
ризик від
статевої
активності
для вагітної
жінки або
жінки
дітородного
потенціалу.

·
Чоловік
усвідомлює
необхідність
використання
презерватива
у разі
сексуальної
активності з
вагітною
жінкою або
жінкою
дітородного
віку, не
використовуючи
ефективну
контрацепцію,
протягом
періоду
лікування,
під час перерви
у терапії та
протягом 7
днів після
того, як
терапія була
перервана
та/або
припинена. Це
стосується
також і
чоловіків з
вазектомією,
які повинні
використовувати
презерватив,
якщо вони
вступають у
статевий
контакт із
вагітною
жінкою або
жінкою, яка
має дітородний
потенціал,
оскільки
сім’яна
рідина все ще
може містити
помалідомід
за відсутності
сперматозоїдів.

·
Він
усвідомлює,
що у разі,
якщо його
партнерка
завагітніє, в
той час, коли
він приймає
помалідомід
або через 7 днів
після того,
як він
перестав
приймати помалідомід,
потрібно
негайно
повідомити
про це свого
лікуючого
лікаря, також
рекомендується
направити
партнерку до
спеціалізованого
лікаря або
спеціаліста,
досвідченого
в
тератології,
для надання
оцінки та
рекомендацій.

Контрацепція

Жінки
з дітородним
потенціалом
повинні застосовувати
принаймні
один
ефективний метод
контрацепції
протягом
щонайменш 4-х тижнів
до терапії,
під час терапії
та принаймні
протягом 4-х
тижнів після
терапії
помалідомідом,
навіть у разі
переривання
дози, якщо
пацієнт не
зобов’язується
підтвердити
абсолютне та
тривале стримування
щомісяця.
Якщо
ефективна
контрацепція
не
використовується,
пацієнта необхідно
направити до
відповідного
кваліфікованого
медичного
працівника
для
отримання
консультацій
щодо
протизаплідних
засобів, для
того щоб
розпочати
контрацепцію.
Приклади
ефективних
методів
контрацепції:

·
Імплантат.

·
Внутрішньоматкова
система, що
вивільняє левоноргестрел.

·
Депо
медроксипрогестерону
ацетату.

·
Трубна
стерилізація.

·
Статевий
акт лише з
партнером,
якому провели
вазектомію;
вазектомія
повинна бути
підтверджена
двома
негативними
аналізами сім’яної
рідини.

·
Таблетки, що
інгібують
овуляцію з
прогестероном
(тобто
дезогестрел).

Через
підвищений
ризик
венозної
тромбоемболії
у пацієнтів
із множинною
мієломою, які
приймають
помалідомід
та
дексаметазон,
застосування
пероральних
комбінованих
таблеток для
контрацепції
не рекомендується.
Якщо в даний
час пацієнт
застосовує
комбіновану
оральну
контрацепцію,
пацієнту
необхідно
перейти до
одного з
перелічених
вище
ефективних
методів.
Ризик венозної
тромбоемболії
зберігається
протягом 4‑6
тижнів після
припинення
застосування
комбінованих
оральних
контрацептивів.
Ефективність
контрацептивних
стероїдів
може бути
знижена під
час прийому
препарату
разом із дексаметазоном.

Імплантати
та
внутрішньоматкові
системи, що
вивільняють
левоноргестрел,
підвищують
ризик
інфікування
під час
введення та під
час
нерегулярної
вагінальної
кровотечі.
Профілактичне
застосування
антибіотиків
слід
враховувати
для
пацієнтів з
нейтропенією.
Введення
внутрішньоматкових
систем, що
вивільняють
мідь, не
рекомендується
через
потенційні
ризики
інфікування під
час введення
та втрати
крові
протягом менструації,
що може
поставити
під загрозу
пацієнтів із
сильною
нейтропенією
або
вираженою
тромбоцитопенією.

Діагностика
вагітності

Згідно
з місцевою
практикою,
жінкам із дітородним
потенціалом,
як зазначено
вище, необхідно
проводити
медичні
контрольовані
тести на вагітність
з
мінімальною
чутливістю
25 мМО/мл. Дана
вимога
стосується
також жінок
із дітородним
потенціалом,
які
практикують
абсолютне та
постійне
стримування.
В ідеалі діагностика
вагітності,
видача
рецепта та відпуск
лікарського
засобу
повинні
проводитися
в один і той
же день.
Видача помалідоміду
жінкам
дітородного
віку має
відбутися
протягом 7
днів після
призначення
даного лікарського
засобу.

До
початку
лікування

Тест
на
вагітність
під наглядом
лікаря повинен
проводитись
під час
консультації,
коли
призначається
помалідомід,
або за 3 дні до
візиту після
того, як
пацієнт
використовував
ефективні
протизаплідні
засоби
протягом
щонайменше
4-х тижнів.
Тест повинен
підтвердити,
що пацієнтка
не вагітна
перед
початком терапії
помалідомідом.

Спостереження
та
закінчення
лікування

Тест
на
вагітність
під наглядом
лікаря слід
повторювати
щонайменше
кожні 4 тижні,
включаючи
принаймні 4
тижні після
закінчення
лікування, за
винятком
випадків
підтвердженої
стерилізації.
Тест на
вагітність слід
проводити в
день візиту
до лікаря або
за 3 дні до
відвідування
лікаря.

Додаткові
заходи
безпеки

Пацієнтів
слід
проінструктувати
про те, що не
можна давати
цей
лікарський
засіб іншим
особам та про
необхідність
повернути невикористані
капсули
своєму
фармацевту в
кінці
лікування.

Пацієнти,
які
застосовують
помалідомід,
не повинні бути
донорами
крові,
сім’яної
рідини або
сперматозоїдів
під час
лікування (у
тому числі
під час
переривання
дози) і
протягом
7 днів після
припинення
терапії
помалідомідом.

Гематологічні
ускладнення

Найчастіше
у пацієнтів
спостерігається
нейтропенія,
гематологічна
побічна
реакція 3-го
або 4-го
ступеня з
рецидивуючою/рефрактерною
множинною мієломою,
після чого
виникає
анемія та тромбоцитопенія.
Пацієнтів
слід
контролювати
на наявність
гематологічних
побічних реакцій,
особливо на
виникнення
нейтропенії.
Також пацієнтів
потрібно
попередити
про необхідність
повідомляти
про
виникнення
епізодів
гарячки в
найкоротші
терміни.
Лікарі повинні
спостерігати
за
пацієнтами
на предмет
виникнення
кровотеч,
включаючи
кровотечі з
носа, особливо
при
застосуванні
супутніх
лікарських
засобів, які,
як відомо,
підвищують
ризик
виникнення
кровотеч.
Повний
аналіз крові
слід робити
на початку
терапії,
щотижня протягом
перших 8
тижнів
терапії та
надалі щомісяця.
Може
знадобитися
зміна дози.
Пацієнтам
може
знадобитися
підтримувальна
терапія
препаратами
крові та/або
факторами росту.

Тромбоемболічне
ускладнення

У
пацієнтів,
які
отримують
помалідомід
у комбінації
з
бортезомібом
та
дексаметазоном
або в
поєднанні з
дексаметазоном,
можливе
виникнення
венозної
тромбоемболії
(переважно
тромбоз глибоких
вен та
легенева
емболія) та
артеріальних
тромбоемболічних
ускладнень
(інфаркт
міокарда та
порушення
мозкового
кровообігу).
Пацієнти з
відомими
факторами
ризику
виникнення
тромбоемболії,
включаючи попередній
тромбоз,
повинні
перебувати
під
ретельним контролем.
Слід вжити
заходів, щоб
мінімізувати
всі фактори
ризику, які
можна
усунути (наприклад,
куріння,
гіпертензія
та гіперліпідемія).
Пацієнти та
лікарі мають
бути уважними
до ознак та
симптомів
тромбоемболії.
Пацієнти
повинні
звернутися
за медичною
допомогою у
разі
виникнення
таких
симптомів як
задишка, біль
у грудях,
набряк руки
або ноги.
Рекомендується
застосування
антикоагулянтної
терапії (якщо
вона не
протипоказана)
(наприклад,
ацетилсаліцилова
кислота,
варфарин,
гепарин або
клопідогрель),
особливо у пацієнтів
із
додатковими
факторами
ризику
тромботичних
ускладнень.
Рішення про
проведення
профілактичних
заходів
повинно бути
прийнято
після
ретельної
оцінки окремих
факторів
ризику для
пацієнта. У
клінічних
дослідженнях
пацієнти
отримували
для профілактики
ацетилсаліцилову
кислоту або
альтернативну
антитромботичну
терапію. Застосування
еритропоетичних
засобів несе
ризик
виникнення
тромботичних
ускладнень,
включаючи
тромбоемболію.
Тому
еритропоетичні
засоби, а
також інші
засоби, які
можуть
підвищити
ризик виникнення
тромбоемболічних
ускладнень, слід
застосовувати
з
обережністю.

Розлади
щитовидної
залози

Повідомлялося
про випадки
гіпотиреозу.
Перед
початком
лікування
необхідно
здійснити
контроль
коморбідних
станів, що
впливають на
функцію
щитовидної
залози. Рекомендується
проводити
моніторинг
функції
щитовидної
залози до
початку та
під час
лікування
помалідомідом.

Периферична
нейропатія

Пацієнти,
які мали
перебіг
периферичної
нейропатії ≥
2 ступеня,
були
виключені з клінічних
досліджень
із
помалідомідом.
Слід бути
обережними
при
вирішенні
питання щодо
призначення
терапії
помалідомідом
таким
пацієнтам.

Виражена
серцева
дисфункція

Пацієнти
зі значною
серцевою
дисфункцією
(застійна
серцева
недостатність
III або IV ступеня
за
класифікацією
Нью-Йоркської
Асоціації
Кардіологів;
випадок
інфаркту
міокарда протягом
12 місяців
після
початку
дослідження;
нестабільна
або погано
контрольована
стенокардія)
були
виключені з
клінічних досліджень
терапії
помалідомідом.
Повідомлялося
про побічні
реакції з
боку
серцевої
системи, включаючи
застійну
серцеву
недостатність,
набряк
легень та
фібриляцію
передсердь, головним
чином у
пацієнтів із
наявними серцевими
захворюваннями
або
серцевими факторами
ризику. Слід
дотримуватися
належної
обережності
при
призначенні
помалідоміду
таким пацієнтам,
включаючи
періодичний
контроль за
ознаками чи
симптомами
серцево-судинної
системи.

Синдром
лізису
пухлин

Пацієнти,
які мають
найбільший
ризик виникнення
синдрому
лізису
пухлини, – це
пацієнти з
високим навантаженням
на пухлину до
початку
лікування. У
цьому
випадку за
пацієнтами
слід ретельно
спостерігати
та вживати
відповідних запобіжних
заходів при
виникненні
ризику.

Інше
первинне
злоякісне
новоутворення

Повідомлялося
про
виникнення
інших первинних
злоякісних
новоутворень,
таких як
немеланомний
рак шкіри, у
пацієнтів,
які
отримували
помалідомід.
Лікарі
повинні
ретельно
слідкувати
за
пацієнтами
до та під час
лікування,
використовуючи
стандартне
обстеження з
виявлення
онкологічних
захворювань
на наявність
інших
первинних
злоякісних
новоутворень
та розпочати
лікування, як
зазначено.

Алергічні
реакції та
тяжкі шкірні
реакції

Зафіксовано
ангіоневротичний
набряк та тяжкі
дерматологічні
реакції,
включаючи синдром
Стівенса-Джонсона,
токсичний
епідермальний
некроліз та
лікарську
реакцію з
еозинофілією
й системними
симптомами
після
застосування
помалідоміду.
Пацієнти мають
бути поінформовані
про ознаки та
симптоми цих
реакцій їхнім
лікарем та
про те, що у
разі
виникнення
будь-яких
симптомів
слід негайно
звернутися
до лікаря.
Застосування
помалідоміду
необхідно
припинити
при
ексфоліативному
або бульозному
висипанні
або при
підозрі на
синдром
Стівенса-Джонсона,
токсичному
епідермальному
некролізі
або
лікарській
реакції з
еозинофілією
та
системними
симптомами.
Не слід відновлювати
терапію
після
усунення
реакцій. Пацієнти
із
серйозними
алергічними
реакціями на
талідомід
або
леналідомід
в анамнезі
були
виключені з
клінічних
досліджень.
Такі
пацієнти
мають
високий
ризик виникнення
реакцій
гіперчутливості
та не повинні
приймати помалідомід.
При
виникненні
висипання 2‑3-го
ступеня слід
розглянути
відміну
лікарського
засобу.
Необхідно
назавжди
припинити
терапію
помалідомідом
при
виникненні
ангіоневротичного
набряку.

Запаморочення
та
дезорієнтація

Після
застосування
помалідоміду
були
зареєстровані
випадки
запаморочення
та
сплутаності
свідомості.
Пацієнти
повинні
уникати
станів, за
яких
запаморочення
або
сплутаність
свідомості
можуть стати проблемою,
та не
застосовувати
інших лікарських
засобів, які
можуть
спричинити
запаморочення
або
сплутаність
свідомості,
без
консультації
лікаря.

Інтерстиціальне
захворювання
легень (ІЗЛ)

Після
застосування
помалідоміду
були зареєстровані
випадки ІЗЛ
та пов’язані
з ним
випадки,
включаючи
пневмонію.
Необхідно проводити
ретельну
оцінку
хворих із
гострим
початком або
необгрунтованим
погіршенням
симптомів
легеневих
захворювань
для того, щоб
виключити
ІЗЛ. Терапія
помалідомідом
необхідно
припинити на
час дослідження
цих
симптомів, і,
якщо ІЗЛ буде
підтверджено,
розпочати
відповідне
лікування. Терапію помалідомідом
слід
відновити
лише після
ретельної
оцінки
співвідношення
користі та ризиків.

Порушення
з боку
печінки

У
пацієнтів,
які
застосовували
помалідомід,
спостерігалося
помітне
підвищення
рівня
аланінамінотрансферази
(АЛТ) та білірубіну.
Також
повідомлялося
про випадки
виникнення
гепатиту, через
що довелося
припинити
терапію
помалідомідом.
Рекомендовано
постійно
стежити за
клінічними
показниками
роботи
печінки протягом
перших 6
місяців
лікування та
після
припинення
терапії.

Інфекції

Про
повторне
виникнення
гепатиту В
після
терапії
помалідомідом
у поєднанні з
дексаметазоном
у пацієнтів,
які раніше
були
заражені
вірусом
гепатиту В
(ВГВ),
повідомлялося
рідко. Деякі
з цих випадків
спричинили
гостру
печінкову
недостатність,
через що
довелося
припинити терапію
помалідомідом.
Наявність
вірусу
гепатиту В
слід
встановити
до початку
терапії помалідомідом.
Пацієнтам,
які мають
позитивний
тест на
ВІЛ-інфекцію,
рекомендується
проконсультуватися
з лікарем,
який має досвід
у лікуванні
гепатиту В.
Слід
проявляти обережність
при терапії
помалідомідом
у комбінації
з
дексаметазоном
для
пацієнтів,
які раніше
мали вірус
гепатиту В,
включаючи
пацієнтів,
які мають
позитивний
анти-HBc, але
негативний HBsAg.
Ці пацієнти
повинні
проходити
контроль на
наявність
ознак і
симптомів
активної
форми ВГВ
протягом
всієї
терапії.

Прогресуюча
мультифокальна
лейкоенцефалопатія
(ПМЛ)

Повідомлялося
про випадки
прогресуючої
мультифокальної
лейкоенцефалопатії,
включаючи
летальні
випадки, при
застосуванні
помалідоміду.
Повідомлялося
про випадки
ПМЛ, які
виникли від
декількох
місяців до
декількох
років після
початку
лікування
помалідомидом.
Як правило,
реєструвались
випадки ПМЛ у
пацієнтів,
які
одночасно
приймали
дексаметазон
або
попереднє
лікування іншою
імунодепресивною
хіміотерапією.
Лікарі
повинні
регулярно
спостерігати
за
пацієнтами
та враховувати
ПМЛ при
диференціальному
діагнозі у
пацієнтів з
новими або
прогресуючими
неврологічними
симптомами,
когнітивними
або
поведінковими
ознаками чи
симптомами.
Також
пацієнтам
слід
рекомендувати
інформувати
свого
партнера або
опікунів про
своє лікування,
оскільки
вони можуть
помітити
симптоми, про
які пацієнт
не знає.

Оцінка
ПМЛ повинна
базуватися
на неврологічному
обстеженні,
магнітно-резонансній
томографії
мозку та
аналізі
ліквору на ДНК
вірусу JC (JCV)
методом
полімеразної
ланцюгової
реакції (ПЛР) або
біопсії
мозку з
тестуванням
на JCV. Негативна
ПЛР JCV не
виключає ПМЛ.
Якщо не
вдається встановити
альтернативний
діагноз, може
бути
потрібне
додаткове
спостереження
та оцінка.

Якщо
є підозра на
ПМЛ, подальше
дозування
слід
призупинити,
поки ПМЛ не
буде
виключено.
Якщо ПМЛ
підтверджено,
помалідомід
слід
назавжди
припинити.

Вміст
натрію

Цей
лікарський
засіб
містить
менше 1 ммоль натрію
(0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг)
на капсулу,
тобто можна вважати,
що даний
засіб
вільний від
натрію.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Жінки
репродуктивного
віку/контрацепція
у чоловіків і
жінок

Жінки
репродуктивного
віку повинні
використовувати
ефективні
методи
контрацепції.
Якщо жінка
завагітніла
під час
терапії
помалідомідом,
лікування
необхідно
припинити, а
пацієнтку
направити до
лікаря, який
спеціалізується
або
досвідчений
у тератології,
для оцінки
ризиків для
плода та
надання порад.
Якщо жінка
завагітніла
від чоловіка,
який
застосовує
помалідомід,
рекомендується
направити
пацієнтку до
лікаря, який
спеціалізується
або
досвідчений
у тератології,
для оцінки
ризиків для
плода та
надання порад.
Помалідомід
проникає у
сім’яну
рідину людини.
Як
запобіжний
захід всі
пацієнти чоловічої
статі, які
приймають
помалідомід,
повинні
використовувати
презервативи
протягом
усього
періоду
лікування,
під час
переривання
дози та
протягом 7
днів після припинення
лікування в
тому випадку,
якщо партнерка
вагітна або
репродуктивного
віку і не застосовує
інших видів
контрацепції.

Вагітність

Очікується
тератогенний
ефект
помалідоміду
на організм
людини.
Помалідомід протипоказаний
до
застосування
під час вагітності
та жінкам
репродуктивного
віку, за
винятком
випадків,
коли всі
умови для
запобігання
вагітності
виконані.

Годування
груддю

Немає
даних, які б
підтвердили
проникання лікарського
засобу у
грудне
молоко людини.
Помалідомід
був
виявлений у
молоці щурів,
що годують,
після його
введення.
Через потенційну
можливість
виникнення
побічних
реакцій від
помалідоміду
у дітей, які
знаходяться
на грудному
вигодовуванні,
необхідно прийняти
рішення про
припинення
вигодовування
груддю або
терапії
лікарським
засобом,
враховуючи
користь
грудного
вигодовування
для дитини та
користь
терапії для
жінки.

Фертильність

Було
встановлено,
що
помалідомід
негативно
впливає на
фертильність
і має
тератогенний
вплив на
тварин.
Помалідомід
проникнув
крізь
плаценту та
був
виявлений у
крові плода
після
введення
вагітним
кроликам.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Помалідомід
має
незначний
або помірний
вплив на
здатність
керувати
транспортними
засобами або
працювати з
іншими
автоматизованими
системами.
Після
застосування
помалідоміду
повідомлялося
про випадки
виникнення
стомлюваності,
пригніченого
рівня свідомості,
сплутаності
свідомості
та запаморочення.
Якщо під час
застосування
терапії
помалідомідом
виникають
перераховані
побічні
реакції,
пацієнти
мають бути
проінструктовані
про те, що не
слід
керувати
транспортним
засобом,
працювати з
іншими
автоматизованими
системами
або
виконувати
небезпечні завдання
під час
лікування.

Спосіб
застосування
та дози.

Лікування
необхідно
розпочинати
та контролювати
під наглядом
лікарів, які
мають досвід
лікування
множинної
мієломи.

Застосування
певної дози
продовжується
або
змінюється
на підставі
клінічних та
лабораторних
результатів.

Комбінована
терапія

• Помалідомід
у поєднанні з
бортезомібом
і дексаметазоном

Рекомендована
початкова
доза помалідоміду
становить 4
мг
перорально
один раз на
день з 1-го по 14-й
день із
повторним
циклом через
21 день.

Помалідомід
застосовують
у комбінації
з бортезомібом
і
дексаметазоном
(див. Таблицю 1).
Початкова
доза бортезомібу
становить
1,3 мг/м2,
вводять
внутрішньовенно
або
підшкірно один
раз на день у
дні,
зазначені в
таблиці 1. Рекомендована
доза
дексаметазону
становить 20
мг
перорально
один раз на
день у дні, зазначені
в таблиці 1.
Лікування
помалідомідом
у поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном
слід проводити
до
прогресування
захворювання
або до появи
токсичності.

Таблия 1

Рекомендована
схема
дозування
препарату
Помалідомід
у поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном

Цикли 1-8

День (з
21-денного
циклу)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

Помалідомід
(4 мг)

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Бортезоміб
(1,3 мг/м2)

•

•

•

•

Дексаметазон
(20 мг)*

•

•

•

•

•

•

•

•

Надалі цикл 9

День (з
21-денного
циклу)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

Помалідомід
(4 мг)

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Бортезоміб
(1,3 мг/м2)

•

•

Дексаметазон
(20 мг)*

•

•

•

•

*Для
пацієнтів >75
років. див.
Особливі
групи
населення.

Зміна
дози або
припинення
застосування
помалідоміду

Для
того, щоб
почати новий
цикл
помалідоміду,
число
нейтрофілів
повинно
становити > 1 х 109/л,
а кількість
тромбоцитів
повинна
становити > 50
х 109/л.

Інструкції
щодо
призупинення
терапії або
зменшення
виникнення
побічних
реакцій,
пов’язаних з
помалідомідом,
наведені в
таблиці 2, а
рівні дози
визначені в
таблиці 3.

Таблиця 2

Інструкція
зі зміни
дозування
помалідоміду

Токсичність

Зміна
дозування

Нейтропенія*

АКН**
<0,5 х 109/л або
фебрильна
нейтропенія
(гарячка
≥38,5 °С і
АКН**<1 х 109/л)

Переривання
лікування
помалідомідом
до завершення
циклу.
Проводити
ЗАК*** щотижня.

Повернення
рівня АКН** до
≥ 1 x 109/л

Відновити
лікування
помалідомідом
у дозі,
нижчій від
попередньої
на один
рівень.

Для
кожного
наступного
зниження
< 0,5 x 109/л

Переривання
лікування
помалідомідом.

Повернення
рівня АКН** до
≥ 1 x 109/л

Відновити
лікування
помалідомідом
у дозі,
нижчій від
попередньої
на один
рівень.

Тромбоцитопенія

Вміст
тромбоцитів
< 25 x 109/л

Переривання
лікування
помалідомідом
до
завершення
циклу. Проводити
ЗАК***
щотижня.

Повернення
рівня
до ≥ 50 x 109/л

Відновити
лікування
помалідомідом
у дозі,
нижчій від
попередньої
на один
рівень.

Для
кожного
наступного
зниження

<
25 x 109/л

Переривання
лікування
помалідомідом.

Повернення
рівня
до ≥ 50 x 109/л

Відновити
лікування
помалідомідом
у дозі,
нижчій від
попередньої
на один
рівень.

Висипання

Висипання
2-3-го ступеня

Обміркувати
зміну
дозування
або припинення
застосування
помалідоміду.

Висипання
4-го ступеня
або пухирі
(включаючи
ангіоневротичний
набряк,
ексфоліативні
або
бульозні
висипання, або
якщо
підозрюється
синдром
Стівенса-Джонсона,
токсичний
епідермальний
некроліз
(ТЕН) або
лікарська
реакція з
еозинофілією
та
системними
симптомами
(DRESS))

Назавжди
припинити
лікування.

Інше

Інші
побічні
реакції,
пов’язані з
помалідомідом
≥ 3-го
ступеня

Переривання
лікування
помалідомідом
до завершення
циклу. У
наступному
циклі відновити
лікування
помалідомідом
у дозі, нижчій
за
попередню
на один
рівень
(побічні реакції
повинні
бути
усунені або
покращені
≤ 2-го рівня
перед
відновленням
терапії).

“Інструкції
щодо зміни
дози в цій
таблиці застосовуються
для
помалідоміду
в поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном
та для
помалідоміду
в поєднанні з
дексаметазоном.

*У
випадку нейтропенії
лікар
повинен
розглянути
питання про
використання
факторів
росту.

**АКН -
абсолютна
кількість
нейтрофілів.

***ЗАК -
загальний
клінічний
аналіз крові.

Таблиця
3

Зниження
дози
помалідоміду

Рівень дози

Пероральна
доза
помалідоміду

Початкова
доза

4 мг

Рівень дози-1

3 мг

Рівень дози-2

2 мг

Рівень дози-3

1 мг

Інструкції
щодо зміни
дози в цій
таблиці застосовуються
для
помалідоміду
в поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном
та для
помалідоміду
в поєднанні з
дексаметазоном.

Якщо
побічні
реакції
з’являються
після
зниження
дози до 1 мг, то
застосування
лікарського
засобу необхідно
припинити.

Сильні
інгібітори CYP1A2

Якщо
сильні
інгібітори CYP1A2,
такі як
ципрофлоксацин,
еноксацин і
флувоксамін,
застосовують
разом із
помалідомідом,
необхідно знизити
дозу
помалідоміду
на 50 %. Корекція
дози або
припинення
застосування
бортезомібу

Для
отримання
інструкцій
щодо
тимчасового
припинення
терапії або
зменшення
дози для
бортезомібу
лікарі
повинні
звернутися
до
відповідної
інструкції
для медичного
застосування
лікарського
засобу з
діючою
речовиною бортезоміб.

Корекція
дози або
припинення
застосування
дексаметазону

Інструкції
щодо
тимчасового
припинення терапії
або
зменшення
дози для
дексаметазону
наведені в
таблицях 4 та 5
нижче. Однак
рішення щодо
тимчасового
припинення
терапії або
відновлення
дози
лікарського
засобу
приймаються
на розсуд
лікаря
відповідно
до засобу
відповідної
інструкції
для
медичного
застосування
лікарського
засобу.

Таблиця
4

Інструкція
щодо зміни
дозування дексаметазону

Токсичність

Зміна дози

Диспепсія
1-2-го ступеня

Підтримувати
дозу та
лікуватися
блокаторами
H2-гістамінових
рецепторів
або
аналогами. Знизити
на один
рівень дозу,
якщо
симптоми зберігаються.

Диспепсія
≥3-го ступеня

Тимчасово
перервати
терапію
лікарським засобом,
поки симптоми
не стануть
контрольованими.
Додати до
терапії
блокатори H2-гістамінових
рецепторів або
аналоги та
відновити
дозу на один
рівень
нижчий від
попередньої
дози.

Набряки
>3-го ступеня

За
необхідності
додати до
терапії
діуретики
та зменшити
дозу
лікарського
засобу на
один рівень
від
попередньої.

Дезорієнтація
та зміни
настрою ≥ 2-го
ступеня

Перервати
терапію
лікарським
засобом, поки
симптоми не
будуть
усунені.
Відновити лікування
у дозі,
нижчій від
попередньої
на один
рівень.

М’язова
слабкість
≥ 2-го ступеня

Перервати
терапію
лікарським
засобом, поки
симптоми
м’язової
слабкості
стануть ≤ 1-го
ступеня.
Відновити
лікування у
дозі, нижчій
від
попередньої
на один
рівень.

Гіперглікемія≥ 3-го
ступеня

Знизити
дозу
лікарського
засобу на
один рівень.
За потреби додати
до терапії
інсулін або
пероральні гіпоглікемічні
засоби.

Гострий
панкреатит

Виключити
дексаметазон
зі схеми
лікування.

Інші
побічні
реакції від
дексаметазону
≥ 3-го
ступеня

Припинити
терапію
дексаметазоном,
допоки
прояви
побічних
реакцій не
стануть ≤ 2
ступеня.
Відновити
лікування у
дозі, нижчій
від
попередньої
на один
рівень.

Якщо
відновлення
від
токсичного
ефекту триває
понад 14 днів,
доза
дексаметазону
буде
відновлена
на один
рівень нижче
від попередньої
дози.

Таблиця
5

Зниження
дози
дексаметазону

Рівень дози

≤ 75 років

Доза (цикли 1-8:
день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 із
21-денного
циклу;

цикл ≥ 9: день 1,
2, 8, 9 із 21-денного
циклу)

> 75 років

Доза (цикли 1-8:
день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 із
21-денного
циклу;

цикл ≥ 9: день 1,
2, 8, 9 із 21-денного
циклу)

Початкова
доза

20 мг

10 мг

Рівень дози-1

12 мг

6 мг

Рівень дози-2

8 мг

4 мг

Застосування
дексаметазону
слід припинити,
якщо пацієнт
не може
переносити
дозу 8 мг у
віці ≤ 75 років
або дозу 4 мг у
віці >75 років.

У
разі відміни
будь-якого з
компонентів
схеми
лікування
подальше застосування
решти
лікарських
засобів визначає
лікар.

• Помалідомід
у поєднанні з
дексаметазоном

Рекомендована
початкова
доза
лікарського
засобу
Помалідомід
становить 4
мг, застосовують
перорально
один раз на
день з 1-го по 21-й
день із
повторним
циклом через
28 днів.

Рекомендована
доза
дексаметазону
становить 40
мг
перорально
один раз на
день на 1, 8, 15 та 22
день кожного
28-денного
циклу
лікування.

Лікування
помалідомідом
у поєднанні з
дексаметазоном
слід
проводити до
прогресування
захворювання
або до появи
токсичних
ефектів.

Корекція
дози або
припинення
застосування
помалідоміду

Інструкції
щодо
тимчасового
припинення терапії
або
зменшення
побічних
реакцій, пов’язаних
із
помалідомідом,
наведені в таблицях
2 та 3.

Корекція
дози
дексаметазону

Інструкції
щодо зміни
дози для
зниження побічних
реакцій,
пов’язаних
із дексаметазоном,
наведені в
таблиці 4.
Інструкції
щодо
зниження
дози для
зменшення
побічних реакцій,
пов’язаних
із
дексаметазоном,
наведені в
таблиці 6.
Однак рішення
щодо
припинення/відновлення
дози
приймаються
на розсуд
лікаря
відповідно
до поточної
інструкції
для
медичного застосування
лікарського
засобу.

Таблиця
6

Зниження
дози
дексаметазону

Рівень дози

≤ 75 років

День 1, 8, 15, 22
кожного
28-денного
циклу

>75 років

День 1, 8, 15, 22
кожного
28-денного
циклу

Початкова
доза

40 мг

20 мг

Рівень
дози-1

20 мг

12 мг

Рівень
дози-2

10 мг

8 мг

Застосування
дексаметазону
слід припинити,
якщо пацієнт
не може
переносити
дозу 10 мг у
віці ≤ 75 років
або дозу 8 мг
у віці >75
років.

Особливі
групи
населення

Пацієнти
літнього
віку

Помалідомід
у поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном.
Коригування
дози для
помалідоміду
не є необхідним.

Інформація
про
одночасне
застосування
бортезомібу
у поєднанні з
помалідомідом
наведена у
відповідному
розділі
поточної
інструкції
для
медичного
застосування.

Для
пацієнтів >75
років
початкова
доза дексаметазону
становить:

•
Доза з 1 по 8
цикл: по 10 мг
один раз на
день у 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12
дні кожного
21-денного
циклу.

•
Для 9 і наступних
циклів: по 10 мг
один раз на
день у 1, 2, 8 і 9 дні
кожного
21-денного
циклу.

Помалідомід
у поєднанні з
дексаметазоном

Коригування
дози для
помалідоміду
не є
необхідним.

Для
пацієнтів >75
років
початкова
доза дексаметазону
становить:

•
По 20 мг один раз
на день у 1, 8, 15 і 22
дні кожного
28-денного
циклу.

Печінкова
недостатність

Пацієнти
із загальним
білірубіном
у сироватці
крові > 1,5 x ВМН
(верхня межа
норми) були виключені
з клінічних
досліджень.
Порушення
функції
печінки має
незначний
вплив на фармакокінетику
помалідоміду.
Не потрібно коригувати
початкову
дозу
помалідоміду
пацієнтам із
порушеннями
функції
печінки,
визначеними
за
критеріями
Чайлда-П’ю.
Однак
пацієнтів із
порушеннями
функції печінки
слід
додатково
контролювати
щодо виникнення
побічних
реакцій, при
необхідності
зменшувати дози
або
переривати
терапію
помалідомідом.

Ниркова
недостатність

Коригування
дози
помалідоміду
для пацієнтів
із
порушеннями
функції
нирок не є
необхідним. У
дні, коли
пацієнти
перебувають
на
гемодіалізі,
дозу помалідоміду
слід
приймати
після
гемодіалізу.

Спосіб
застосування

Пероральне
застосування.

Тверді
капсули
помалідоміду
слід приймати
перорально в
один і той же
час щодня.
Капсули не
слід
відкривати,
ламати або
жувати. Капсули
слід ковтати
цілими,
бажано запивати
водою, з їжею
або без неї.
Якщо пацієнт
забув
прийняти
дозу
помалідоміду
протягом одного
дня, то
необхідно
прийняти
призначену
дозу, як
заплановано,
наступного
дня. Пацієнти
не повинні
змінювати
дозу, щоб
компенсувати
пропущену в
попередні
дні дозу.

Рекомендується
натискати
лише на один
кінець капсули,
щоб витягти
її з
блістера, тим
самим зменшуючи
ризик
деформації
капсули або її
розламування.

Інформацію
про інші
лікарські
засоби, які застосовуються
у комбінації
з Помалідомідом-Вістою,
наведено у
відповідних
інструкціях
для
медичного
застосування.

Діти.

Немає
даних щодо
застосування
помалідоміду
дітям віком
до 18 років для
показання множинна
мієлома.

Крім
зареєстрованих
показань,
помалідомід
вивчався у
дітей у віці
від 4 до 18 років
з рецидивуючими
або прогресуючими
пухлинами
головного
мозку, однак
результати
досліджень
не дозволили
зробити
висновок про
те, що
користь від
такого
застосування
переважує
ризики.
Наявні в даний
час дані
зазначені
розділах
«Побічні
реакції» та
«Фармакологічні
властивості».
Не існує
відповідного
застосування
помалідоміда
у дітей у
віці 0‑17 років
за
показаннями
множинної
мієломи.

Передозування.

Вивчалося
застосування
помалідоміду
у дозі до 50 мг
у вигляді
разової дози
у здорових
добровольців
та дозі 10 мг
декілька
разів на день
у пацієнтів
із множинною
мієломою без
виявлення
серйозних
побічних
реакцій,
пов’язаних
із
передозуванням.
У процесі
досліджень
встановлено,
що
помалідомід
видаляється
шляхом
гемодіалізу.

У
разі
передозування
рекомендується
підтримувальна
терапія.

Побічні реакції.

•
Помалідомід
у комбінації
з
бортезомібом
та
дексаметазоном

Найчастіше
були
виявлені
порушення з
боку системи
крові та
лімфатичної
системи: нейтропенія
(46,8 %),
тромбоцитопенія
(36,7 %) та анемія
(28,4 %).
Найчастіше
надходили
повідомлення
про периферичну
сенсорну
нейропатію
(47,8 %).
Найпоширенішими
побічними
реакціями
3-го або 4-го
ступеня були
реакції з
боку системи
крові та лімфатичної
системи:
нейтропенія
(41,7 %), тромбоцитопенія
(27,3 %) та анемія
(14,0 %).
Найпоширенішою
серйозною
побічною реакцією,
про яку
повідомлялося,
була пневмонія
(11,5 %). Інші
серйозні
побічні
реакції,
включали
гарячку (4,0 %),
інфекцію
нижніх
дихальних шляхів
(2,9 %), легеневу
емболію (2,9 %),
грип (2,9 %) та гостре
ураження
нирок (2,9 %).

•
Помалідомід
у комбінації
з дексаметазоном

Найчастіше
у клінічних
дослідженнях
повідомляли
про побічні
реакції з
боку системи
крові та
лімфатичної
системи,
включаючи
анемію (45,7 %),
нейтропенію
(45,3 %) та
тромбоцитопенію
(27 %);
спостерігалися
загальні
розлади та
місцеві
ускладнення у
місці
введення
препарату, а
саме: втома
(28,3 %), гарячка (21 %)
та
периферичний
набряк (13 %); при
інфекціях та
інвазіях
виникала
пневмонія (10,7 %).
Про
периферичну
невропатію
повідомлялося
у 12,3 %
пацієнтів,
про випадки
венозної або
тромботичної
емболії (ВТЕ)
– у 3,3 %
пацієнтів.
Найчастіше
повідомлялося
про побічні
реакції 3-го
або 4-го ступеня
з боку
системи
крові та
лімфатичної
системи,
включаючи
нейтропенію
(41,7 %), анемію (27 %)
та
тромбоцитопенію
(20,7 %); при
інфекціях та
інвазіях,
включаючи пневмонію
(9 %);
спостерігалися
загальні
розлади та
місцеві
ускладнення
у місці
введення
препарату, а
саме: втома (4,7 %),
гарячка (3 %) та
периферичний
набряк (1,3 %).
Найпоширенішою
серйозною
побічною
реакцією, про
яку повідомлялося,
була
пневмонія (9,3 %).
Інші
серйозні
побічні
реакції,
включали фебрильну
нейтропенію
(4,0 %),
нейтропенію
(2,0 %), тромбоцитопенію
(1,7 %) та реакції
венозної або
тромботичної
емболії (1,7 %).

Побічні
реакції
зазвичай
виникають
протягом
перших 2-х
циклів
лікування
помалідомідом.

Список
побічних
реакцій у
вигляді
таблиці

• Помалідомід
у поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном

У
рандомізованому
дослідженні
CC-4047-MM-007, 278 пацієнтів
отримували
помалідомід,
бортезоміб та
дексаметазон
(Pom+Btz+Dex arm) (див.
розділ
«Спосіб застосування
та дози»).

Побічні
реакції, які
спостерігаються
у пацієнтів,
які
отримували
помалідомід
у поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном,
наведені в
таблиці 7 за
системою
органних класів
(СОК),
частотою
всіх
побічних
реакцій та
для побічних
реакцій 3-го
та 4-го
ступеня.

Частоту
побічних
реакції для
комплексної
терапії Pom + Btz + Dex
(будь-якого
класу)
визначають відповідно
до поточних
значень: дуже
часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100 і <1/10);
нечасто (≥1/1000 і
<1/100).

Таблиця
7      Про
всі побічні
реакції (ПР)
повідомлялося
в клінічному
дослідженні
ММ-007 для
пацієнтів,
які
отримували
помалідомід
у поєднанні з
бортезомібом
та дексаметазоном

Системний
органний
клас
/переважний
термін

Всі побічні
реакції/частота

3‑4-й ступінь
побічних
реакцій/частота

Інфекції та
інвазії

Дуже часто

Пневмонія,
бронхіт,
інфекції
верхніх
дихальних
шляхів,
вірусна
інфекція
верхніх дихальних
шляхів

Часто

Сепсис,
септичний
шок,

псевдомембранозний коліт,
інфекції
дихальних
шляхів,
інфекції
нижніх
дихальних
шляхів,
легенева
інфекція,
грип,
капілярний
бронхіт,
інфекції сечовивідних
шляхів

Дуже часто

Пневмонія

Часто

Сепсис,
септичний
шок, псевдомембранозний коліт,
бронхіт,
інфекції
верхніх
дихальних
шляхів,
інфекції
нижніх
дихальних
шляхів,
легенева
інфекція,
грип,
капілярний
бронхіт,
інфекції
сечовивідних
шляхів

Доброякісні,
злоякісні
та
неуточнені
новоутворення
(включаючи
кісти та
поліпи)

Часто

Базальноклітинна
карцинома

З боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Дуже часто

Нейтропенія,
тромбоцитопенія,
лейкопенія,
анемія

Часто

Фебрильна
нейтропенія,
лімфопенія

Дуже часто

Нейтропенія,
тромбоцитопенія,
анемія

Часто

Фебрильна
нейтропенія,
лейко-пенія,
лімфопенія

Порушення
обміну
речовин,
харчування
та метаболізму

Дуже часто

Гіпокаліємія,
гіперглікемія
Часто

Гіпомагніємія,
гіпокальціємія,
гіпофосфатемія,
гіперкаліємія,
гіперкальціємія

Часто

Гіпокаліємія,
гіперглікемія
Гіпомагніємія,
гіпокальціємія,
гіпофосфатемія,
гіперкаліємія,
гіперкальціємія

Психічні
розлади

Дуже часто

Безсоння

Часто

Депресія

Часто

Депресія,
безсоння

З боку нервової
системи

Дуже часто

Периферична
сенсорна
нейропатія,
запаморочення,

тремор

Часто

Синкопе,
периферична
сенсомоторна
нейропатія,
паре-стезія,
дисгевзія

Часто

Синкопе,
периферична
сенсорна
нейропатія,
периферична
сенсомоторна
нейропатія Нечасто

Запаморочення,
тремор

З боку
органів
зору

Часто

Катаракта

Часто

Катаракта

З боку
серця

Часто

Миготлива
аритмія

Часто

Миготлива
аритмія

З боку
судин

Часто

Тромбоз
глибоких
вен,

гіпотензія,
гіпертензія

Часто

Гіпотензія,
гіпертензія

Нечасто

Тромбоз
глибоких
вен

З боку
дихальної
системи,
органів
грудної клітки
та
середостіння

Дуже часто

Задишка,
кашель

Часто

Легенева
емболія

Часто

Легенева
емболія,
задишка

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже часто

Діарея,
блювання,
нудота,
запор Часто

Біль
у животі,
біль у верхній
частині
живота,
стоматит,
сухість у роті,
здуття
живота

Часто

Діарея,
блювання,
біль у
животі,
запор

Нечасто

Біль
у верхній
частині
живота,
стоматит, нудота,
здуття
живота

З
боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Часто

Висипання

Часто

Висипання

З боку
опорно-рухової
системи та
сполучної
тканини

Дуже часто

М’язова
слабкість,
біль у спині Часто

Біль
у кістках,
м’язові
спазми

Часто

М’язова
слабкість,
біль у спині Нечасто

Біль
у кістках

З боку
нирок та
сечовидільної
системи

Часто

Гостра
ниркова
недостатність,

хронічна
ниркова
недостатність,
затримка
сечовипускання

Часто

Гостра
ниркова
недостатність,
хронічна ниркова
недостатність,
затримка
сечовипускання

Загальні
порушення
та порушення
у місці
введення

Дуже часто

Втома,
гарячка,
периферичний
набряк

Часто

Біль
у грудях
некардіального
походження, набряк

Часто

Втома,
гарячка,
біль у
грудях
некардіального
походження,
периферичний
набряк,
набряк

Лабораторні
та
інструментальні
дані

Часто

Підвищення
рівня АЛТ,
зниження
маси тіла

Часто

Зниження
маси тіла

Нечасто

Підвищення
рівня АЛТ

Травми,
отруєння та
процедурні
ускладнення

Часто

Падіння

Нечасто

Падіння

• Помалідомід
у поєднанні з
дексаметазоном

У
рандомізованому
дослідженні
CC-4047-MM-003 302 пацієнти
із
рецидивуючою
та
рефрактерною
множинною
мієломою
отримали
терапію
помалідомідом
4 мг, який
вводили один
раз на день
протягом 21
дня кожного
28-денного
циклу у
поєднанні з
низькою
дозою дексаметазону
щотижня.

Побічні
реакції, що
спостерігалися
у пацієнтів,
які
отримували
помалідомід
у комбінації
з
дексаметазоном,
наведені
нижче в
таблиці 8 за
(СОК), частотою
всіх
побічних
реакцій та
для побічних
реакцій 3-го
або 4-го
ступеня.

Частота
побічних
реакцій така
ж, як і в групі
пацієнтів,
які
застосовували
помалідомід
і
дексаметазон
в
дослідженні
CC-4047-MM-003 (n = 302).
Усередині
кожного СОК і
в
угрупуваннях
за частотою
несприятливі
реакції
наведені в
порядку
зменшення
серйозності.
Частоту
визначають
відповідно
до поточних
значень: дуже
часто (≥1/10);
часто (≥1/100, <1/10);
нечасто (≥1/1000, <1/100);
частота
невідома (не
може бути
визначена на
основі
наявних даних).

Таблиця
8

Часті
побічні
реакції,
зазначені в
клінічному
дослідженні
MM-003 у пацієнтів,
які отримували
помалідомід
у поєднанні з
дексаметазоном

Системний
органний
клас/бажаний
термін

Усі часті
побічні
реакції/частота

3‑4-й ступінь
частих
побічних
реакцій/частота

Інфекції та
інвазії

Дуже часто

Пневмонія
(бактеріальної,
вірусної та
грибкової
інфекції,
включаючи
умовно-патогенні
інфекції)

Часто

Нейтропенічний
сепсис,
бронхопневмонія,
бронхіт,
інфекції
дихальних
шляхів,
інфекції
верхніх
дихальних
шляхів,
назофарингіт
оперізувальний
герпес

Часто

Нейтропенічний
сепсис,
пневмонія
(бактеріальної,
вірусної та
грибкової
інфекції, включаючи
умовно-патогенні
інфекції),
бронхопневмонія,
інфекції
дихальних
шляхів, інфекції
верхніх
дихальних
шляхів

Нечасто

Бронхіт,
оперізувальний
герпес

Доброякісні,
злоякісні
та не
уточнені
новоутворення
(у тому числі
кісти та
поліпи)

Нечасто

Базальноклітинний
рак шкіри,
плоскоклітинний
рак шкіри

Нечасто

Базальноклітинний
рак шкіри,
плоскоклітинний
рак шкіри

З
боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Дуже часто

Нейтропенія,
тромбоцитопенія,
лейкопенія,
анемія

Часто

Фебрильна
нейтропенія

Дуже часто

Нейтропенія,
тромбоцитопенія,
анемія

Часто

Фебрильна
нейтропенія,
лейко-пенія

Порушення
обміну
речовин та
метаболізму

Дуже часто

Зниження
апетиту

Часто

Гіперкаліємія,
гіпонатріємія

Часто

Гіперкаліємія,
гіпонатріємія
Нечасто

Зниження
апетиту

Психічні
розлади

Часто

Сплутаність
свідомості

Часто

Сплутаність
свідомості

З
боку
нервової
системи

Часто

Знижений
рівень
свідомості,
периферична
сенсорна
нейропатія,
запаморочення,
тремор

Часто

Знижений
рівень
свідомості Нечасто

Периферична
сенсорна
нейропатія,
запаморочення,
тремор

З боку
органів
слуху та
лабіринту

Часто

Запаморочення

Часто

Запаморочення

З боку
судин

Часто

Тромбоз
глибоких
вен

Нечасто

Тромбоз
глибоких
вен

З боку
дихальної
системи,
органів
грудної клітки
та
середостіння

Дуже часто

Задишка,
кашель

Часто

Легенева
емболія

Часто

Задишка

Нечасто

Легенева
емболія,
кашель

З боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже часто

Діарея,
нудота,
запор

Часто

Блювання,
шлунково-кишкові
кровотечі

Часто

Діарея,
блювання,
запор

Нечасто

Нудота,

шлунково-кишкові
кровотечі

З боку
печінки та
жочовивідних
шляхів

Нечасто

Гіпербілірубінемія

Нечасто

Гіпербілірубінемія

З боку
шкіри та
підшкірної
клітковини

Часто

Висипання,
свербіж

Часто

Висипання

З боку
опорно-рухової
системи та
сполучної
тканини

Дуже часто

Біль
у кістках,
м’язові
спазми

Часто

Біль
у кістках

Нечасто

М’язові
спазми

З боку
нирок та
сечовидільної
системи

Часто

Ниркова
недостатність,

затримка
сечовиділення

Часто

Ниркова
недостатність

Нечасто

Затримка
сечовипускання

З боку
органів
репродуктивної
системи та молочних
залоз

Часто

Тазовий
біль

Часто

Тазовий
біль

Загальні
порушення
та
порушення у
місці введення

Дуже часто

Втома,
гарячка,
периферичний
набряк

Часто

Втома,
гарячка,
периферичний
набряк

Лабораторні
та
інструментальні
дані

Часто

Зменшення
кількості
нейтрофілів,
зменшення
кількості
лейкоцитів,
зменшення
кількості
тромбоцитів,
підвищення
рівня АЛТ

Часто

Зменшення
кількості
нейтрофілів,

зменшення
кількості
лейкоцитів,
зменшення
кількості
тромбоцитів,

підвищення
рівня АЛТ

На
додаток до
перерахованих
вище побічних
реакцій,
виявлених у
рамках
головних клінічних
випробувань,
наступна
таблиця 9 виведена
з даних,
виявлених у
післяреєстраційному
періоді.

Таблиця 9

Повідомлення
про
регулярні
побічні реакції,
які виникли у
післяреєстраційному
періоді під
час терапії
помалідомідом

Системний
органний
клас/переважний
термін

Всі побічні
реакції/частота

3‑4-й ступінь побічних
реакцій/частота

Інфекції та інвазії

Частота
невідома

Реактивація
гепатиту В

Частота
невідома

Реактивація
гепатиту В

З боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Часто

Панцитопенія

Часто

Панцитопенія

З боку
імунної системи

Часто

Ангіоневротичний
набряк,
кропив’янка

Частота
невідома

Анафілактична
реакція, відторгнення
трансплантованого
твердого
органу

Нечасто

Ангіоневротичний
набряк,
кропив’янка

Частота
невідома

Анафілактична
реакція

З боку
ендокринної
системи

Нечасто

гіпотиреоз

Порушення
обміну
речовин та
метаболізму

Часто

Гіперурикемія

Нечасто

Синдром
лізису
пухлин

Часто

Гіперурикемія

Нечасто

Синдром
лізису
пухлин

З боку
нервової системи

Часто

Внутрішньочерепні
крововиливи

Нечасто

Інсульт

Нечасто

Інсульт,

внутрішньочерепні
крововиливи

З боку серця

Часто

Серцева
недостатність,

миготлива
аритмія,

інфаркт
міокарда

Часто

Серцева
недостатність,
миготлива
аритмія

Нечасто

Інфаркт
міокарда

З боку
дихальної
системи,
органів
грудної клітки
та
середостіння

Часто

Кровотеча
з носа,

ІЗЛ

Нечасто

Кровотеча
з носа, ІЗЛ

З боку
печінки та
жовчовивідних
шляхів

Нечасто

Гепатит

З
боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Частота
невідома

Лікарська
реакція з
еозинофілією
та системними
симптомами,
токсичний
епідермальний
некроліз,
синдром
Стівенса-Джонсона

Частота невідома

Лікарська
реакція з
еозинофілією
та системними
симптомами,
токсичний
епідермальний
некроліз,
синдром
Стівенса-Джонсона

Лабораторні
та
інструментальні
дані

Часто

Підвищення
рівня
сечової
кислоти у
крові

Нечасто

Підвищення
рівня
сечової
кислоти у
крові

Опис
обраних
побічних
реакцій

Тератогенність

Помалідомід
структурно
пов’язаний
із талідомідом.
Талідомід –
відомий
лікарський
засіб з
тератогенним
впливом на
людину, який
спричинює
тяжкі
вроджені
вади. Було встановлено,
що
помалідомід
є
тератогенним
при введенні
в період
основного
органогенезу
як для щурів,
так і для
кроликів.
Якщо помалідомід
застосовувати
під час
вагітності,
очікується
тератогенний
вплив
лікарського
засобу на
людину.

Нейтропенія
та
тромбоцитопенія

У
пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію
помалідомідом
у клінічних
дослідженнях,
нейтропенія
спостерігалася
у 46,8 %
пацієнтів (з
них 41,7 % 3-го або
4-го ступеня).
Нейтропенія
не
призводила
до
переривання
терапії
помалідомідом
у жодного
пацієнта та найчастіше
була
несерйозною.

Повідомлялося
про випадки
фебрильної
нейтропенії
у 3,2‑6,7 %
пацієнтів, з
них у 1,8‑4,0 %
пацієнтів
вважалася
серйозною.

У
пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію
помалідомідом
під час
клінічних досліджень,
тромбоцитопенія
виникла у 27,0‑36,7 %
пацієнтів. Тромбоцитопенія
3-го або 4-го
ступеня
виникла у 20,7‑27,3 %
пацієнтів, що
призвело до
переривання
терапії
помалідомідом
у 0,7 %
пацієнтів та
вважалася
серйозною у 0,4‑1,7 %.

Нейтропенія
та
тромбоцитопенія
виникали
частіше
протягом
перших двох
циклів лікування
помалідомідом
(див. розділи
«Особливості
застосування»
та «Спосіб
застосування
та дози»).

Інфекція

Інфекція
була
найпоширенішим
негематологічним
токсичним
проявом.

У
пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію
помалідомідом
під час
клінічних досліджень,
зараження
інфекцією
виникало у 55,0‑80,2 %
пацієнтів (з
них 24,0‑30,9 % – 3-го
або 4-го
ступеня).
Інфекції
верхніх дихальних
шляхів і
пневмонія
були
найчастішими
проявами
інфекцій.
Смертельні
інфекції (5-й
ступінь)
траплялися у
2,7‑4,0 %
пацієнтів.
Інфекції
призвели до
припинення
терапії
помалідомідом
у 2,0‑2,9 %
пацієнтів. Тромбоемболічне
ускладнення

Профілактика
ацетилсаліциловою
кислотою (та
іншими
антикоагулянтами
для пацієнтів
з високим
ризиком) була
обов’язковою
для всіх
пацієнтів у
клінічних
дослідженнях.
Рекомендується
антикоагуляційна
терапія (якщо
вона не
протипоказана).

У
пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію
помалідомідом
під час
клінічних досліджень,
венозні
тромбоемболічні
ускладнення
траплялися у
3,3-11,5 % пацієнтів
(з них 1,3‑5,4 % – 3-го
або 4-го
ступеня).
Венозне
тромбоемболічне
ускладнення
було
зареєстровано
як серйозну
побічну
реакцію у 1,7‑4,3 %
пацієнтів, не
було
зафіксовано
летальних
реакцій,
виникнення
венозного
тромбоемболічного
ускладнення
асоціювали з
припиненням
терапії помалідомідом
до 1,8 %
пацієнтів.

Периферична
нейропатія

• Помалідомід
у поєднанні з
бортезомібом
та
дексаметазоном

Пацієнти
з тривалою
периферичною
нейропатією
≥2 ступеня із
болем за 14
днів до
рандомізації
були
виключені з
клінічних
досліджень.
Периферична
нейропатія
спостерігалася
у 55,4 % пацієнтів
(з них 10,8 % 3-го
ступеня; 0,7 % 4-го
ступеня).
Скориговані
за
тривалістю
впливу
показники
були
порівнянними
для різних
груп
лікування. Приблизно
30 % пацієнтів,
які зазнали
периферичної
нейропатії,
мали в анамнезі
нейропатію
на початку
дослідження.
Периферична
нейропатія
призвела до
відміни
бортезомібу
приблизно у
12,9 % пацієнтів,
помалідоміду
у 1,8 % та
дексаметазону
у 2,2‑8,9 %
пацієнтів
відповідно.
Звернутися
також до
відповідної
інструкції
для
медичного
застосування
бортезомібу.

• Помалідомід
у поєднанні з
дексаметазоном

Пацієнти
з тривалою
периферичною
нейропатією
≥ 2-го ступеня
були
виключені з
клінічних
досліджень.
Периферична
нейропатія спостерігалася
у 12,3 %
пацієнтів (з
них 1,0 % 3-го або
4-го ступеня).
Ніяких
серйозних
реакцій
периферичної
нейропатії
не було
зареєстровано,
перервати
терапію
через
периферичну
нейропатію
довелося у 0,3 %
пацієнтів.

Крововиливи

Повідомлялося
про
геморагічні
розлади після
застосування
помалідоміду,
особливо у
пацієнтів з
такими
факторами
ризику, як
застосування
супутніх
лікарських
засобів, що
підвищують
ризик
виникнення
кровотеч.
Геморагічні
ускладнення
включали
кровотечі з
носа,
внутрішньочерепні
крововиливи
та шлунково-кишкові
кровотечі.

Алергічні
реакції та
тяжкі шкірні
реакції

Повідомлялося
про
ангіоневротичний
набряк,
анафілактичні
реакції та
тяжкі шкірні
реакції,
включаючи
синдром
Стівенса-Джонсона,
токсичний
епідермальний
некроліз та
лікарські
реакції з
еозинофілією
та системними
симптомами
після
застосування
помалідоміду.
Пацієнти зі
сильними
висипаннями
в анамнезі,
пов’язані із
застосуванням
леналідоміду
або
талідоміду,
не повинні отримувати
терапію
помалідомідом.

Діти

Побічні
реакції, про
які
повідомляли
у педіатричних
пацієнтів (у
віці від 4 до
18 років) з рецидивуючими
або
прогресуючими
пухлинами головного
мозку,
відповідали
відомому профілю
безпеки
помалідомиду
у дорослих пацієнтів
(див. Розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції
після
реєстрації
лікарського
засобу є
важливою
процедурою.
Це дозволяє
продовжувати
моніторинг
співвідношення
«користь/ризик»
для
відповідного
лікарського
засобу.
Медичним
працівникам
необхідно
повідомляти
про будь-які
підозрювані
побічні
реакції через
національну
систему
повідомлень.

Термін
придатності. 3
роки.

Умови
зберігання.

Не
потребує
спеціальних
умов
зберігання. Зберігати
у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

Флакони
з
поліетилену
високої
щільності (HDPE) з
поліпропіленовою
кришкою, що
забезпечує
захист від
відкривання
дітьми. По 21 капсулі
у флаконі, по 1
флакону в картонній
коробці.

По
7 капсул у
блістері; по 3
блістери в
картонній
коробці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

Сінтон
Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження
виробника
та адреса
місця
провадження
його діяльності.

Вул.
К/Кастелло, nо1,
Сант Боі де
Ллобрегат,
Барселона, 08830,
Іспанія.