MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC4819.B8D6A810" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВІНІТЕЛ®

(VINITEL®)

 

Склад:

діюча речовина: = вальпроат натрію (sodium valproate);

5 мл сиропу містять вальпро= ату натрію 200 мг;

допоміжні ре= човини: кислота хлористоводнева концентрована або натрію гідроксид для коригування рН= , натрію метилпарагідроксибензоат (Е 219), натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217), сахарин натрію, сахароза, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), Понсо 4R (Е 124), смакова добавка «Вишня», вода очищена.

 

Лікарська ф= орма. Сироп.

Основні фізико-хімічні властивості: сироп червоного кольору з характерним запахом.

 

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні препарати. Код АТХ N03A G01.=

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Механізм дії<= /o:p>

Вальпроат натрію є протиепілептичним препаратом (ПЕП). Найбільш вірогідним механізмом його дії є посилення гальмуючого ефекту гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) через вплив на подальший синтез або подальший метаболізм ГАМК.

Клінічна безпека

У декількох дослідженнях in vitro повідомлялося, що вальпроат може стимулювати реплікацію вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), але дослідження на мононуклеарних клітинах периферичної крові ВІЛ-інфікованих осіб показали, що він не чинить мітогеноподібного впливу на індукцію реплікації ВІЛ. Дійсно, вплив вальпроа= ту на реплікацію ВІЛ ex-vivo дуже мінливий, помірний у кількісному відношенні, не пов’язаний із дозою вальпроату та не зафіксований у людини.

Фармакокінетика.=

Терапевтична ефективність вальпроєвої кислоти проявляється у широкому діапазоні концентрацій – від 40 до 100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Цей діапазон може залежа= ти від часу відбору зразків крові та наявності супутнього лікування.

Розподіл

Відсоток віл= ьної (незв’язаної) фракції вальпроєвої кислоти зазвичай становить від 6 до 15&nb= sp;% від загального вмісту у плазмі крові. Зростання частоти побічних ефектів мо= же спостерігатися при плазмовому рівні вальпроєвої кислоти, що перевищує діапа= зон терапевтичної ефективності.

Фармакологіч= ні (або терапевтичні) ефекти лікарського засобу Вінітел® можуть не = мати чіткого зв’язку з рівнем загальної або вільної (незв’язаної) фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Проникнення = крізь плаценту (= див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Вальпроат пр= оникає крізь плацентарний бар’єр у тварин та людей:

-      =     у тварин вальпроат проникає крізь плаценту та= к, як і у людей;

-      =     у людей концентрація вальпроату у плазмі пуповинної крові, репрезентативної щодо рівня у плода, була подібною або тр= охи більшою за материнську.

Метаболізм

Основним шля= хом біотрансформації вальпроату є глюкуронування (~40 %), <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK; mso-bidi-font-weight:bold'>яке переважно відбувається з участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Виведення

Період напіввиведення вальпроату зазвичай пе= ребуває у межах 8–20 годин.

Взаємодія з = препаратами, що містять естроген

Відзначено індивідуальну мінливість. Недостат= ньо даних для встановлення достовірного фармакокінетично-фармакодинамічного зв’язку, що виникає в результаті такої взаємодії.<= /p>

Особливі гру= пи пацієнтів

Ниркова недостатність

У пацієнтів = із вираженою нирковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози препарату відповідно до плазмової концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

У дітей віком від 10 років кліренс вальпроату подібний до кліренсу у дорослих= . У дітей віком до 10 років системний кліренс вальпроату змінюється залежно від віку. У новонароджених і немовлят віком до 2 місяців кліренс вальпроату знижений порівняно з доросли= ми і є найнижчим безпосередньо після народження. Період напіввиведення вальпроат= у у немовлят віком до двох місяців характеризується значною варіабельністю у ме= жах від 1 до 67 годин. У дітей віком

2–10 років кліренс вальпроату на 50 % вищий, ніж у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk93587370'>

In vitro вальпроат не мав мутагенного впливу на бактерії або зразки лімфоми мишей і не спричиняв активності відновлення ДНК у первинній культурі гепатоцитів щурів. Однак in vivo були отримані суперечливі результати при застосуванні тератогенних доз, залежно від шляху введення. Після перорального введення, що є переважн= им способом застосування у людей, вальпроат не викликав аберацій хромосом у кістковому мозку щурів або переважаючих летальних ефектів у мишей. Внутрішньочеревна ін’єкція вальпроату збільшувала розриви ланцюгів = ДНК та хромосомні аберації у гризунів. Крім того, в опублікованих дослідженнях повідомлялося про збільшення обміну сестринськими хроматидами у пацієнтів з епілепсією, які зазнали впливу вальпроату, порівняно зі здоровими суб’єктам= и, які не отримували такого лікування. Однак при порівнянні даних, отриманих у пацієнтів з епілепсією, які проходили лікування вальпроатом, з даними паціє= нтів з епілепсією, які не отримували лікування, результати були суперечливі. Клінічне значення цих висновків щодо ДНК / хромосом невідоме.

За дани= ми доклінічних досліджень канцерогенності не було виявлено специфічного ризику= для людини.

Репроду= ктивна токсичність

Вальпро= ат спричиняв тератогенні ефекти (вади розвитку кількох систем органів) у мишей, щурів та кролів.

Дослідж= ення на тваринах показали, що внутрішньоутробний вплив вальпроату призводить до морфологічних та функціональних порушень слухової системи у щурів та мишей. Повідомлялося про порушення поведінки у першого покоління потомства мишей та щурів у результаті внутрішньоутробного впливу вальпроату. У мишей також спостерігалися певні поведінкові зміни у 2-му та 3-му поколіннях, що були м= енш виражені у 3-му поколінні, після гострого внутрішньоутробного впливу на пер= ше покоління тератогенними дозами вальпроату. Основні механізми та клінічна значущість цих результатів невідомі.

Тестикулярна токсичність

У субхр= онічних та хронічних дослідженнях токсичності повідомлялося про дегенерацію /&= nbsp;атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та про зниження маси яєчок у дорослих щур= ів і собак після перорального прийому в дозах 465 мг/кг/добу та 150 мг= /кг/добу відповідно.

Запас безпеки на основі плазмових концентрац= ій вальпроату невідомий, однак порівняння площі поверхні тіла показує, що запа= су безпеки може не бути.

У ювенільних (статево незрілих) та молодих доро= слих щурів (пубертатного віку), спостерігалося значне дозозалежне зменшення маси яєчок при внутрішньовенному або внутрішньочеревному застосуванні вальпроату= у дозі 240 мг/кг/добу без видимих гістопатологічних змін. Однак атрофія яєчок спостерігалася у молодих дорослих щурів при внутрішньовенному введенні вальпроату у дозі 480 мг/кг/добу. Незважаючи на відсутність явних гістопатологічних змін, зменшення маси яєчок вважалося частиною дозозалежно= го спектру, що призводить до атрофії яєчок. Запас безпеки для впливу на масу я= єчок не встановлений.

Існує обмежена кількість опублікованих робіт із результатами досліджень на молодих тваринах стосовно маси яєчок, що узгоджу= ються з даними, отриманими в дослідженнях GLP з участю дорослих та молодих тварин. Зменшення маси яєчок асоціюється з несприятливим впливом на репродуктивну систему дорослих самців у дослідженнях in vivo та порушенням фертильно= сті у дорослих пацієнтів = (д= ив. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Токсикологічне значення результатів досліджень яєчок= у молодих тварин не оцінювалося, отже, невідомо, наскільки вони впливають на розвиток яєчок у людини, особливо у педіатричній популяції. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk93587370'>Чутливість яєчок до впливу вальпроатів <= /span>у молодих тварин не оцінювалася, тому <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk93587370'>невідомий їхній вплив на педіатричну попул= яцію також.

 

Клі= нічні характеристики

Показання=

Пацієнти жіночої статі

- Усі пацієнти жіночої статі віком до 55 років: для лікування генералізованої, парціальної або іншої епілепсії тільки тоді, коли немає іншого ефективного = чи переносимого лікування.

- Усі пацієнти жіночої статі віком від 55 років: для лікування генералізовано= ї, парціальної або іншої епілепсії.

Пацієнти чоловічої статі

- Усі пацієнти чоловічої статі віком до 55 років, які розпочинають лікування вальпроатами: для лікування генералізованої, парціальної або іншої епілепсії тільки тоді, коли немає іншого ефективного чи переносимого лікува= ння.

- Усі пацієнти чоловічої статі, які вже отримують вальпроати або пацієнти чоловічої статі віком від 55 років: для лікуван= ня генералізованої, парціальної або іншої епілепсії.<= /p>

 

Протипоказання

Лікарський з= асіб Вінітел® протипоказаний у таких ситуаціях:

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     у період вагітності, = за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одного, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного чи переносимого лікування (див. розд= іли «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годуван= ня груддю»);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     у жінок із репродуктивним потенціалом віком до 55 років, за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від о= дного, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного чи переносимого лікування, а також при дотриманні умов «Прог= рами запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю»);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     підвищена чутливість до вальпроату натрію або до будь-якого компонента лікарського засобу;<= /span>

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     захворювання печінки у стадії загострення чи наявність в особистому або сімейному анамне= зі даних щодо тяжких порушень функції печінки, особливо спричинених лікарськими засобами;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     пацієнти із встановленим порушенням ферментів обміну сечовини (див. розділ «Особливос= ті застосування»);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     порфірія;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     пацієнти із встановленими мітохондріальними розлад= ами, спричиненими мутаціями у гені, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу, наприклад у пацієнтів із синдромом Альперса Гуттенлохера та у дітей віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з γ-полімеразою (див. розділ «Особливості застосування»);

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =     пацієнти з некоригованим системним первинним дефіцитом карнітину (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій

Вплив вальпр= оату на інші лікарські засоби

Антипсихотич= ні препарати, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни<= /span>

Ва= льпроат може посилювати дію інших психотропних препаратів, таких як антипсихотичні засоби, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни. Рекомендовано проводити клінічний контроль за станом пацієнта та, у разі потр= еби, коригувати дозування інших антипсихотропних препаратів.

Припускають, що включення оланзапіну до терап= ії вальпроатом або препаратами літію може значно підвищувати ризик виникнення певних побічних реакцій, пов’язаних з оланзапіном (наприклад, нейтропенії, тремору, сухості у роті, підвищення апетиту, збільшення маси тіла, порушення мовлення та сонливості).

Лі= тій

Вальпроат не впливає на рівень літію у плазмі крові.

Ол= анзапін

Вальпроєва кислота може знижувати концентрацію оланзапіну у плазмі крові.

Фе= нобарбітал

Вальпроат збільшує концентрацію фенобарбіталу= у плазмі крові (через пригнічення печінкового катаболізму), що може спричиняти седацію, особливо у дітей. Тому протягом перших 15 днів комбінованого лікув= ання рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі виникнення седації та, за необхідності, визначення рівня фенобарбіталу у плазмі крові.

Примідон

Вальпроат підвищує рівні п= римідону у плазмі крові, що може призвести до посилення несприятливих ефектів (таких= як седація). При тривалому лікуванні ці ознаки зникають. Рекомендовано проводи= ти клінічний контроль за станом паціє= нта, = особливо на початку комбінованої терапії, з коригуванням дози за потреби.=

Фенітоїн

Вальпроат знижує загальну концентрацію фенітоїну у пл= азмі крові. Крім того, вальпроат збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну= з можливими симптомами передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із місць зв’язування з білками плазми крові та зменшує його печінковий катаболізм). Тому рекомендовано проводити клінічний контроль за станом паціє= нта. = При визначенні рівня фенітоїну у плазмі крові слід оцінювати концентрацію вільн= ої фракції лікарського засобу.

Карбамазепін

Повідомлялося про клінічну токсичність при одночасному застосуванні вальпроату з карбамазепіном, оскільки вальпроат може посилювати токсичну дію карбамазепіну. Рекомендовано проводити клінічний контроль за станом паціє= нта, = особливо на початку комбінованої терапії з коригуванням дози у разі необхідності.

Ламотриджин

Вальпроат знижує метаболізм ламотриджину і подовжує м= айже вдвічі середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призв= ести до посилення токсичності ламотриджину, зокрема до серйозних шкірних реакцій. Тому рекомендовано проводити клінічний контроль за станом пацієнта та, у разі необхідності= , коригувати дози (зменшувати дозу ламотриджину). <= o:p>

Фелбамат

Вальпроєва к= ислота може знижувати середній кліренс фелбамату до 16 %.

Руфінамід

Вальпроєва к= ислота може спричиняти підвищення концентрації руфінаміду у плазмі крові. Цей ефект залежить від концентрації вальпроєвої кислоти. Слід дотримуватися обережнос= ті при такій терапії, особливо у дітей, оскільки у них цей ефект більш значний= .

Пропофол

Вальпроєва к= ислота може спричиняти підвищення концентрації пропофолу у крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути необхідність зменшення дози пропофолу.

Зидовудин

Вальпроат мо= же підвищувати плазмові концентрації зидовудину і, як наслідок, призводити до зростання токсичності зидовудину.

Німодипін

У пацієнтів,= які одночасно отримували лікування вальпроатом та німодипіном, експозиція німодипіну могла зростати на 50 %, тому у разі розвитку гіпотензії доза німодипіну повинна бути зменшена.

Темозоломід

Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату може призводити до незначного зниження кліренсу темозоломіду, що не вважається клінічно значущ= им.

Вплив інших лікарських засобів на вальпроат

Протиепілептичні засоби (ПЕП)

ПЕП, що інду= кують активність ферментів (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), зниж= ують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дозування лікарських засобів слід коригувати відповідно до клінічної відпов= іді та їх рівня у крові.

Рівень метаб= олітів вальпроєвої кислоти може зростати у разі одночасного застосування лікарсько= го засобу з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому слід ретельно стежити за ознак= ами та симптомами гіперамоніємії у пацієнтів, які отримують ці два препарати.

З іншого бок= у, комбінація фелбамату та вальпроату знижує кліренс вальпроєвої кислоти на 22–50 %, отже, збільшує її плазмові концентрації. Слід контролювати дозування вальпроату.

Протималярійні засоби

Мефлохін і хлорохін посилюють метаболізм вальпроєвої кислоти і можуть знижувати судомн= ий поріг. Тому у разі комбінованої терапії можуть виникати напади судом. Відповідно дозування вальпроату може потребувати корекції.

Препарати, що добре зв’язуються з білками кро= ві

У разі одноч= асного застосування вальпроату та лікарських засобів, що добре зв’язуються з білка= ми (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), може підвищуватися плазмовий рівень вільної фракції вальпроєвої кислоти.

Вітамін К-залежні антикоагулянти

Антикоагулян= тний ефект варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів може посилюватися післ= я їх витіснення вальпроєвою кислотою з місць зв’язування з білками плазми крові. Слід ретельно контролювати показники протромбінового часу.

Циметидин або еритроміцин

У разі одноч= асного застосування циметидину або еритроміцину з вальпроєвою кислотою плазмова концентрація останньої може підвищуватися (внаслідок зниження печінкового метаболізму).

Антибіотики групи карбапенему (такі як паніпе= нем, іміпенем і меропенем)

Повідомлялос= я про зниження плазмового рівня вальпроєвої кислоти при її одночасному застосуван= ні з антибіотиками групи карбапенему. Подекуди концентрація вальпроєвої кислоти протягом двох діб знижувалась на 60–100 % від початкового рівня, що ін= оді було пов’язано з виникненням судом. Через швидкий початок та ступінь зменше= ння плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти слід уникати одночасного застосування антибіотиків групи карбапенему у пацієнтів, стабілізованих на вальпроєвій кислоті (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо терапії антибіотиками даної групи неможливо уникнути, потрібно провести ретельний моніторинг рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Рифампіцин

Рифампіцин м= оже знижувати плазмовий рівень вальпроєвої кислоти, що призводить до відсутності терапевтичного ефекту. Тому може виникнути необхідність у корекції дози вальпроату при одночасному застосуванні з рифампіцином.

Інгібітори протеази

Інгібітори протеази, такі як лопінавір і ритонавір, при одночасному застосуванні знижу= ють рівень вальпроату у плазмі крові.

Холестирамін

Холестирамін може призвести до зниження плазмового рі= вня вальпроату у випадку їх одночасного застосування.

Естрогенвмісні препарати, в тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви=

Естрогени є індукторами ізоформ УДФ-глюкуронілтрансферази (УГТ), які беруть участь у глюкуронуванні вальпро= ату та можуть збільшувати кліренс вальпроату, що може призводити до зниження його плазмових концентрацій та, відповідно, зниження ефективності препарату (див. розділ «Особливості застосування).

Слід розглянути можливість моніторингу рівнів вальпроату у плазмі крові. Навпаки, вальпроат не спричиняє індукції фермент= ів. Як наслідок, вальпроат не знижує ефективність естроген-прогестагенових гормональних контрацептивів у жінок.

Метамізол

При одночасному застосуванні метамізол може знижувати рівень вальпр= оату в сироватці крові, що може призвести до потенційного зниження клінічної ефективності лі= карського засобу Вінітел®. Ліка= рі, які призначають лікування, повинні контролювати клінічну реакцію (контроль судом) і розглядати можливість моніторингу рівнів вальпроату в сироватці кр= ові, якщо це необхідно.

Метотрексат

Є дані про зн= ачне зниження рівня вальпроату в сироватці крові після введення метотрексату, а також появу нападів. Спеціалісти, які призначають лікування, повинні контролювати клінічну відповідь (контроль судом) і в разі потреби розглянути можливість моніторингу рівнів вальпроату в сироватці крові.

Інші взаємодії

Ризик ураження печінки=

Слід уникати одночасного застосува= ння вальпроатів та саліцилатів дітям віком до 3 років через ризик гепатотоксичн= ості (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування вальпроату = та декількох протисудомних лікарських засобів підвищує ризик ураження печінки, особливо у дітей молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з канабідіолом збільш= ує частоту випадків підвищення рівня трансаміназ. У клінічних дослідженнях у пацієнтів різного віку, які одночасно отримували канабідіол у дозах від 10 = до 25 мг/кг і вальпроат, у 19 % пацієнтів спостерігалося підвищення АЛТ б= ільш ніж у 3 рази від верхньої межі норми. Слід проводити відповідний моніторинг функції печінки у разі одночасного застосування вальпроату з іншими потенці= йно гепатотоксичними протисудомними препаратами, включно з канабідіолом. При значних відхиленнях показників функції печінки слід розглянути можливість зниження дози або припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Новіші ПЕП (включно із топіраматом і ацетазоламідом)<= /i>

Рекомендується з обережністю застосовувати вальпроат у поєднанні з новішими ПЕП, фармакодинаміка яких може бути недостатньо вивчен= ою.

Одночасне застосування вальпроату і топірамату або ацетазоламіду було пов’язане з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнтам, які приймають ці два препарати, рекомендується ретельне клінічне спостереження за ознаками та симптомами вищезазначених побічних реакцій. Особливо це стосується пацієнтів з енцефалопатією.=

Півалат-кон’юговані лікарські засо= би

Слід уникати одночасного застосува= ння вальпроату та півалат-кон’югованих лікарських засобів (таких як цефдиторену= півоксил, адефовіру дипівоксил, півмецилінам та півампіцилін) через підвищений ризик дефіциту карнітину (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, для = яких неможливо уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів гіпокарнітинемії.<= o:p>

Кветіапін

Одночасне застосування вальпроату та кветіапіну може збільшувати ризик нейтропенії&nb= sp;/ лейкопенії.

Клозапін

Одночасне за= стосування вальпроату і клозапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії та клозапін-індукованого міокардиту. Якщо одночасне застосування вальпроату з клозапіном є необхідним, потрібне ретельне спостереження за ознаками та симптомами вищезазначених побічних реакцій.

 

Особливості застосування

Хоча немає свідчень щодо раптового відновлення основних симптомів захворювання після відміни вальпроату, припинення терапії слід проводити поступово та лише під наглядом лікаря. Це пов’язано з можлив= істю раптових змін плазмових концентрацій препарату, що спричиняє рецидив симпто= мів. Експерти NICE не рекомендують застосовувати препарати вальпроату різних виробників через ризик коливань концентрації діючої речовини у плазмі крові= та виникнення відповідних клінічних наслідків.

Порушення функції печінки

Ум= ови виникнення

Дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включно із печінковою недостатністю, ін= оді з летальним наслідком. Практичний досвід щодо лікування епілепсії свідчить про те, що до пацієнтів, які піддаються найбільшій небезпеці, особливо у випадках комплек= сної протиепілептичної терапії, належать немовлята і діти віком до 3 років з тяж= кою епілепсією, органічними ураженнями головного мозку, розумовою відсталістю та/або вродженими метаболічними розладами, включно з такими мітохондріальни= ми порушеннями як дефіцит карнітину, порушення циклу сечовини, мутації гена PO= LG (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування») = або дегенеративними захворюваннями, пов'язаними з затримкою психічного розвитку= . У дітей віком від 3 років цей ризик значно нижчий та поступово зменшується з віком. =

Потрібно уникати одночасного застосування саліцилатів у дітей віком до 3 років через ризик токсичного ураження печінки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій»). = Крім того, саліцилати не слід застосовувати дітям віком до 16 років (через синдр= ом Рея).

Дітям віком до 3 років рекомендовано признача= ти монотерапію вальпроатом, але до початку лікування потрібно зважити очікувану користь від застосування препарату та ризик розвитку ураження печінки або п= анкреатиту у таких пацієнтів <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 міс= яців лікування, найчастіше – у період між 2−12 тижнями.

Оз= наки, на які слід звернути увагу

Для ранньої діагностики важливе значення мають клінічні симптоми. Зокрема слід враховувати симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів із групи ризику (див. вище «Умови виникненн= я»):

- неспецифічні симптоми, які зазвичай з’являються раптово: астенія, нездужанн= я, анорексія, летаргія, набряки та сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болем у животі;

- у пацієнтів з епілепсією − рецидив епілептичних нападів.

Поява цих симптомів є показанням до негайної відміни лікарського засобу.

Пацієнтів ) слід поінфор= мувати про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою у разі появи таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включно із проведенням клінічного обстеження та лабораторного дослідження функції печінки.

Ви= явлення

Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів із групи ризику та із захворюваннями печінки в анамнезі. У разі з= мін у супутній терапії (збільшення доз чи введення додаткових препаратів), які, як відомо, впливають на печінку, необхідно відновити моніторинг функції печінки (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Серед загальноприйнятих досліджень найбільш інформативними є тести, що відображують синтез білка, особливо синтез протромбіну.

У разі підтвердження патологічно низького рі= вня протромбіну, особливо у комбінації з іншими відхиленнями лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та печінкових трансаміназ), необхідно негайно припинити терапію вальпроатом.

Як застережний захід слід також припинити су= місну терапію вальпроату із саліцилатами, оскільки останні мають спільний метаболічний шлях. =

На тлі застосування вальпроату, як і при застосуванні більшості ПЕП, може виникати= ізольоване і транзиторне підвищення рівня трансаміназ, особливо на початку терапії. У такому разі рекомендується викон= ати більш розгорнуте лабораторне дослідження (зокрема із визначенням рівня протромбіну). За необхідності зменшити дозу вальпроату та повторювати лабораторне дослідження з огляду на динаміку показників.<= /span>

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондр= іальним захворюванням

Вальпроат мо= же провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, спричинених мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного г= ена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG). Зокрема повідомл= ялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та летальні випадки через порушення функції печінки у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, спричиненими мутаціями у гені POLG (наприкла= д, із синдромом Альперса−Гуттенлохера).

Пов’язані з = POLG розлади слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки POLG мутації у сімейному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію н= ез’ясованого ґенезу, рефрактерну епілепсію (вогнищеву, міоклонічну), епілептичний статус= на момент обстеження, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмопл= егію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Тестування на наявність мутації = POLG слід виконувати відповідно до рутинної клінічної практики діагностичної оці= нки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення обміну сечовини та ризик розвитку гіперамоніємії<= /span>

При підозрі на недостатність ферментів циклу сечовини перед початком лікування вальпроатом слід провести відповідні метаболічні дослідження через ризик гіперамоніємії (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»)= .

Пацієнти з ризиком розвитку гіпокарнітинемії=

Застосування вальпроату може спров= окувати появу або погіршення гіпокарнітинемії, що може призвести до гіперамонемії і спричинити гіперамонемічну енцефалопатію. Інші симптоми, як-от гепатотоксичність, гіпокетотична гіпоглікемія, міопатія, включно з кардіоміопатією, рабдоміолізом та синдромом Фанконі, спостерігалися переваж= но у пацієнтів із факторами ризику гіпокарнітинемії або вже наявною гіпокарнітинемією. Підвищений ризик розвитку симптоматичної гіпокарнітинемії під час лікування вальпроатом мають пацієнти із метаболічними розладами, включно із мітохондріальними порушеннями, пов’язаними з карнітином <= /span>(див. розділ «Особливості застосування»), пацієнти, які недостатньо споживають карнітин з їжею, пацієнти віком до 10 років та пацієнти, які одночасно застосовують лікарські засоби, кон’юговані з півалатом, або інші ПЕП.<= /o:p>

Пацієнтів слід попередити про необ= хідність негайно повідомляти про будь-які ознаки гіперамоніємії, такі як атаксія, порушення свідомості, блювання. При появі симптомів гіпокарнітинемії слід розглянути додатковий прийом карнітину.

Пацієнтам, які мають системний первинний дефі= цит карнітину та кориговану гіпокарнітінемію, вальпроати можна призначати лише тоді, коли користь від лікування ними переважає ризики, а терапевтична альт= ернатива відсутня. У цих пацієнтів слід проводити моніторинг рівня карнітину.

Пацієнтів із дефіцитом карнітинпальмітоілтрансферази (СРТ) II типу слід попередити про підвищений ризик рабдоміолізу під час прийому вальпроату. Таким пацієнтам слід розглянути до= цільність застосування карнітину (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції», «Передозування»).

Панкреатит

Дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкого панкреат= иту, іноді з летальним наслідком. Пацієнтам, які мають нудоту, блювання або гост= рий біль у животі, слід негайно провести медичне обстеження (включно із визначе= нням амілази у плазмі крові). Цей ризик є найвищим у дітей молодшого віку та поступово зменшується з віком. Факторами ризику можуть бути тяжка епілепсія, тяжкі неврологічні порушення та застосування комбінованої протиепілептичної терапії. Печінкова недостатність при панкреатиті збільшує ризик летального наслідку. У разі розвитку панкреатиту терапію вальпроатом слід припинити.

Дівчатка, жінки з репродуктивним потенціалом віком до 55 років та вагітні жінки.

«Програма запобігання вагітності»

Вальпроат має високий тератогенний потенціал, тому діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроату, мають вис= окий ризик виникнення вроджених вад розвитку (11 %) і порушень розвитку нервової системи (до 30–40 %), які можуть призвести до стійкої непрацездатності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Вальпроат по= винен призначатися тільки двома спеціалістами, які незалежно один від одного вваж= ають і документально підтверджують, що не існує іншого ефективного або переносим= ого лікування.

Лікарський з= асіб Вінітел® протипоказаний у таких ситуаціях:

- у період вагітності, за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одного, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного або переносимого лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

- у жінок із репродуктивним потенціалом віком до= 55 років, за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одног= о, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного або переносимого лікування, а також при дотриманні умов «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітн= ості або годування груддю»).

Умови «Прогр= ами запобігання вагітності»

Лікар, який призначає препарат, повинен:<= /span>

- у кожному конкретному випадку оцін= ювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків= та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;

- оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;=

- упевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, я= кі можуть призвести до стійкої непрацездатності, зокрема значущість цих ризиків для дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;<= /o:p>

- упевнитись, що пацієнтка розуміє необхідніст= ь проведення тесту на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності – протя= гом лікування;<= /span>

- порадити пацієнтці використовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних засобів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» цього виділеного рамкою застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;

- упевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування спеціалі= стом, який має досвід лікування епілепсії;

- упевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасн= ого обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування пер= ед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;

- упевнитись= , що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;

- видати «По= сібник для пацієнтів жіночої статі»;

- упевнитись, що пацієнтка зрозуміла= небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані із застосуванням вальпроату («Щорічна форма інформування про ризики для пацієнтів жіночої статі»).

Ці умови стосуються також жінок, які наразі не мають статевої активності, якщо лікар= не вирішить, що є вагомі причини, які свідчать про відсутність ризику вагітнос= ті.

Дівчатка

Лікар, який призначає препарат, повинен:

- упевнитися у тому, що батьки / оп= ікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу= ж після того, коли у дівчинки, яка приймає вальпроат, з’являться менструації;=

- упевнитися= у тому, що батьки / опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, які можуть призвести до постійної втрати працездатності, в тому чи= слі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.

У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідно= сті лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, сл= ід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови «Програми запобігання вагітності». Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до початку у них менархе.

Тест на вагі= тність

Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лі= кування вальпроатом не можна розпочинати жінкам із репродуктивним потенціалом, у як= их не було отримано негативного результату тесту на вагітність з використанням плазми крові, підтвердженого медичним працівником, щоб виключити непередбач= ене застосування препарату у період вагітності.

Контрацепція=

Жінки з репродуктивним потенціалом, яким призначено вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інф= ормацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Сл= ід використовувати принаймні один ефективний засіб контрацепції (бажано незале= жну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або= два взаємодоповнювальні засоби контрацепції, один з яких має бути бар’єрним. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відзначається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації щодо ефективної контрацепції.

Естрогенвміс= ні препарати

Одночасне застосування вальпроату з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може зменшити ефективність вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначають цей препарат, ма= ють здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль судом) на початку застосування естрогенвмісних препаратів або у разі їхньої відміни.

Навпаки, вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів.<= /span>

Щорічний пер= егляд лікування спеціалістом

Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати та заповнити «Щорічну форму інформування про ризики для пацієнтів жіночої статі» з = пацієнтом та/або особою, яка її доглядає, на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування і впевнитися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію.

Планування вагітності

Якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст з ведення епілепсії повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхі= дно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернат= ивні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, необхідно надати додаткові консультації щодо ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитин= и, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення щодо планування сім’ї.

Вагітність

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Вагітних паціє= нток, які отримували вальпроат у період вагітності, та їхніх партнерів слід напра= вити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультув= ання щодо застосування препарату у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Провізор повинен переконатися, що:<= /u>

- при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається «Картка пацієнта» і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;<= o:p>

- пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у разі запланованої або ймовірної вагітності.=

Навчальні матеріали

Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам= з питань уникнення застосування вальпроату у період вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додатков= ої уваги на застереження щодо тератогенності (здатності спричиняти вроджені ва= ди розвитку) і фетотоксичності (здатності спричиняти порушення розвитку нервов= ої системи) вальпроату та для ознайомлення з інструкціями щодо застосування вальпроату жінкам із репродуктивним потенціалом та з детальною інформацією = про вимоги «Програми запобігання вагітності». «Посібник для пацієнтів жіночої статі» та «Картка пацієнта» мають бути видані усім жінкам із репродуктивним потенціалом, які застосовують вальпроат.

Необхідно обговорювати та належним чином заповнювати «Щорічну форму інформування про ри= зики для пацієнтів жіночої статі» з пацієнткою та/або особою, яка її доглядає на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді спеціалістом лікування вальпроатом.

Терапію вальпроатом слід продовжувати лише після повторної оцінки користі та ризиків лікування вальпроатом для пацієнтки спеціалістом, який має досвід лікування епілепсії.

Застосування пацієнтам чоловічої статі

Усі пацієнти чоловічої статі та/або особи, які за ними доглядають, повинні бути поінформовані про потенційний ризик для дітей, народжених від чоловіків, які отримували вальпроати протягом 3 місяців до зачаття (див. також розділ = «З= астосування у період вагітності або годування груддю»), про ризик безпліддя у чоловіків (див. розділи «Спосіб застосування та дози»= , «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції») та про наявні дані, що свідчать про тестикулярну токсичність у тварин, які зазнали впливу вальпроату, та невизначену клінічну значущість (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Ретроспективне обсерваційне дослідження вказує на підвищений ризик порушень нервово-психіч= ного розвитку (ПНПР) у дітей, народжених від чоловіків, які приймали вальпроат протягом 3 місяців до зачаття, порівняно з дітьми, народженими від чоловікі= в, які приймали ламотриджин або леветирацетам (див. розділ «Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю»).

Лікарі повинні поінформувати пацієнтів-чоловіків про цей потенційний ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») та обговори= ти необхідність розглянути можливість ефективної контрацепції, у тому числі для жінки-партнерки, під час застосування вальпроату та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування. Пацієнтам чоловічої статі не слід бути донором сперми під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.

Пацієнти чоловічої статі, які отримують вальпроат, повинні регулярно оглядатися ліка= рем, який призначив лікування, щоб оцінити, чи залишається вальпроат найбільш підходящим лікуванням для пацієнта. Для пацієнтів чоловічої статі, які план= ують зачати дитину, слід розглянути та обговорити з ними відповідні альтернативні методи лікування. У кожному конкретному випадку слід оцінювати індивідуальні обставини. У разі необхідності рекомендується звернутися за консультацією до спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії.<= /p>

Для спеціалістів системи охорони здоров’я та пацієнтів-чоловіків доступні навча= льні матеріали. Пацієнтам чоловічої статі, які застосовують вальпроат, слід нада= ти «Посібник для пацієнтів чоловічої статі».

Пацієнти чоловічої статі віком до 55 років

На початку лікування вальпроатом спеціаліст повинен обговорити та заповнити «Форму інформування про ризики для пацієнтів чоловічої статі, які починають лікування вальпроатами» з пацієнтом та/або особою, яка за ним доглядає, щоб переконатися, що всі діти чоловічої= статі та чоловіки віком до 55 років поінформовані про потенційний ризик для нащадків, а також про ризик безпліддя у чоловіків і дані про тестикулярну токсичність у тварин.

Посилення судом<= /p>

Як і в разі застосування інших ПЕП, прийом вальпроату замість покращення стану може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцидальні думки та поведінка

Повідомлялос= я про випадки виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувал= ися ПЕП за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у процесі рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протие= пілептичних препаратів, також показав невелике збільшення ризику появи суїцидальних дум= ок та поведінки. Механізм даного ефекту невідомий, і доступні дотепер дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на тлі застосування вальпроату.

Тому слід спостерігати за станом пацієнта для своєчасного виявлення суїцидальних думо= к та поведінки і призначати належне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) потрібно попереджати, що у разі появи ознак суїцидальних думок = або поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою.<= /span>

Препарати групи карбапенемів

Одночасне застосування вальпроату та карбапенему не рекомендоване.<= /span>

Запобіжні за= ходи

Аналіз крові

Перед початк= ом терапії, оперативним втручанням, а також у разі появи спонтанних синців чи кровотечі рекомендовано проведення аналізу крові (кількість формених елемен= тів крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів = із нирковою недостатністю може виникнути потреба у зниженні дози. Оскільки моніторинг плазмових концентрацій може бути недостовірним, дозу слід регулю= вати відповідно до клінічної відповіді (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти із = системним червоним вовчаком

Хоча імунні порушення рідко реєструються під час застосування вальпроату, необхідно зважувати потенційну користь та ризик від його застосування у пацієнтів із системним червоним вовчаком (див. розділ «Побічні реакції»).

Збільшення маси тіла

Вальпроат ду= же часто спричиняєє збільшення маси тіла, яке може бути помітним та прогресува= ти. Пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла на початку терапії= та розробити відповідні стратегії для його мінімізації (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з цукровим діабетом

Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частков= о у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.

Крім того, с= лід бути обережними при лікуванні сиропом Вінітел® хворих на цукровий діабет, оскільки він містить 3,6 г сахарози на 5 мл.

Алкоголь

Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.

Тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР) та ангіоневротичний набряк

При застосуванні вальпроату повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШП= Р), такі як синдром Стівенса–Д= жонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), мультиформна еритема та ангіоневротичний набряк. При призначені вальпроату лікарю слід поінформуват= и пацієнтів про ознаки та симптоми серйозних шкірних проявів та необхідність ретельного спостереження за їх розвитком. При появі ознак ТШПР або ангіоневротичного набряку необхідно провести негайне обстеження пацієнта та, у разі підтвердж= ення цього діагнозу, лікування слід негайно припинити.<= /p>

Допоміжні ре= човини

Лікарський засіб містить сахарозу і сорбітол. У разі встановлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш = ніж приймати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб містить барвник Понсо 4R (Е 124= ), натрію метилпарагідроксибензоат (Е 219) та натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217), які можуть спричиняти алергічні реакції (можливо, уповільнені).

Цей лікарський засіб містить 29,3 мг/до= зу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітн= ість та жінки з репродуктивним потенціалом.<= /strong>

Застосування вальпроату для лікування епіле= псії протипоказано у таких ситуаціях:

= -     &nbs= p;    у період вагітності, за винят= ком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одного, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного або переносимого лікування (див. ро= зділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»);

-     &nbs= p;    жінкам із репродуктивним потенціалом віком до 55 років, за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одно= го, вважають і документально підтверджують, що немає інш= ого ефективного або переносимого лікування, а також при дотриманні умов «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Тератогенність та вплив на розвиток внаслідок внутрішньоутробного впливу=

Ризик впливу вальпроатів на вагітність

У жінок застосування вальпроату у формі монотерапії або у складі політерапії асоціюється з несприятливими клінічними наслідками вагітності. Доступні дані свідчать про те, що політерапія ПЕП, до якої нале= жить вальпроат, асоціюється з підвищенням ризику вроджених вад розвитку порівнян= о з монотерапією вальпроатом.

Вальпроат проникає крізь плацентарний бар’єр = як у тварин, так і у людини (див. розділ «Фармакокінетика»).

= У = тварин тератогенний ефект було продемонстровано у мишей, щурів та кроликів (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).=

Вроджені вади розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу

Да= ні, отримані у результаті метааналізу, в який було включено дослідження-реєстри= та когортні дослідження, показали, що приблизно у 11 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, були вроджені вади розвитку. Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2−3 %.

Ризик серйозних вроджених вад розв= итку у дітей після внутрішньоутробного впливу політерапії ПЕП, включно із вальпроа= том, вищий, ніж при політерапії ПЕП без вальпроату.

Цей р= изик є дозозалежним при монотерапії вальпроатом, і наявні дані свідчать про те, що= він є дозозалежним при політерапії вальпроатом. Однак не можна встановити порог= ову дозу, нижче якої ризик відсутній.

Наявні дані свідчать про підвищену частоту = <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk159427506'>вад розвитку. Найчастіше спостерігаються такі вади розвитку: деф= екти розвитку нервової трубки, лицевий дизморфізм, розщілина верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, вади серця, порушення розвитку нирок та сечостате= вої системи, дефекти розвитку кінцівок = (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму. <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

При внутрішньоутробній експозиції вальпроат також може викликати порушення слуху або глухоту через порушення розвитку вуха та/або носа (вторинний ефект) та/= або прямого токсичного впливу на слухову функцію.

Описані випа= дки як однобічної, так і двобічної глухоти або порушення слуху. У всіх описаних випадках про наслідки не повідомлялося.

Коли були от= римані повідомлення про дані наслідки, більшість пацієнтів не одужали.<= /span>

Внутрішньоутробний вплив вальпроатів може призв= ести до вад розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомляло= ся у поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Порушення нервово-психічного розвитку внаслідок внутрішньоутробного впливу.

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може мати несприятливий вплив на розумовий та фізичний розвиток дітей, які зазнали його впливу. Ризик розладів нервової системи, які можуть призвести до стійкої втрати працездатності (включно з аутизмом)= , ймовірно, є дозозалежним при застосуванні вальпроату як монотерапії= , проте встановити на основі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

При застосуванні вальпроату у політерапії з іншими ПЕП у= період вагітності ризики розвитку нервово-психічних розладів, які можуть призвести= до стійкої непрацездатності у дітей, також значно підвищувалися порівняно з та= кими у дітей із загальної популяції або народжених від жінок з епілепсією, які не отримували лікування.

Точний період вагітності, під час якого існує ризик виникнення цих ефектів, не визначений, тому можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.<= /span>

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які зазн= али впливу монотерапії вальпроатом у період внутрішньоутробного розвитку, показа= ли, що приблизно у 30−40 % випадків виникали різні прояви уповільнен= ня розвитку у вигляді затримки мовлення, ходьби, зниження інтелектуальних здібностей, недостатні мовні навички (мовлення та розуміння мови) та пробле= ми з пам’яттю.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкіл= ьного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впли= ву вальпроату, був у середньому на 7−10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися впливу інших ПЕП у період вагітності, хоча роль факторів, пов’язаних з інтелектуальною недостатністю, не може бути виключена. Є докази того, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавалися вп= ливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ. =

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані популяційного дослід= ження св= ідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпро= ату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно у 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно у 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяцією.

Наявні дані популяційного дослідження демонструють, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує більший ризик розвитку дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) (приблизно у 1,5 раза) порівняно з неекспонованою у дослідженні популяцією.

Діти жіночої статі та жінки із репродуктивним потенціалом віком до 55 років<= /span> <= /span>(див. вище та розділ «Особливості застосуванн= я»)

Естрогенвмісні препарати

Лікарські засоби, що містять естрогени, у тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, призводить до зниження плазмового рі= вня вальпроату та потенційно може зменшити його ефективність (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особлив= ості застосування»). <= /span>

Якщо жінка планує вагітність

Якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст, як= ий має досвід лікування епілепсії, повинен переоцінити терапію вальпроатами та розглянути альтернативні варіанти лікування. Слід докласти всіх зусиль для переходу на відповідне альтернативне лікування до зачаття та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, необхідно надати додаткову консультацію що= до ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити жін= ку належною інформацією для прийняття інформованого рішення щодо планування сі= м’ї.

Ва= гітні жінки

Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано у період вагітності, за винятком випадків, коли не існує відповідного альтернативного лікування (ди= в. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Якщо жінка, яка застосовує вальпроат, завагітніла, необхідно негайно направити її до спеціаліста, щоб розглянути альтернативні варіанти лікування.

У = період вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком летального наслідку матері та пло= да.

Якщо, у виняткових обставинах, незважаючи на відомі ризики, застосування вальпроату у період вагітності та після ретельн= ого розгляду можливості альтернативного лікування вагітна жінка має отримувати вальпроат для лікування епілепсії, рекомендовано:<= /p>

- застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня;

- використовувати лікарську форму з пролонгов= аною дією, що може бути більш прийнятним, порівняно з іншими лікарськими формами, для уникнення високих пікових плазмових концентрацій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх пацієнт= ок, які отримували вальпроат у період вагітності, та їхніх партнерів необхідно негайно направити до спеціаліста, що має досвід пренатальної медицини, для оцінки та консультування щодо виявленої вагітності. Необхідно провести спеціалізований пренаталь= ний скринінг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода= або інших вад розвитку. Прийом препаратів фолієвої кислоти до настання вагітнос= ті може зменшити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які є частими при = усіх вагітностях. Однак наявні дані не дозволяють стверджувати, що це запобігає вродженим дефектам або вадам розвитку внаслідок експозиції вальпроату.=

Ризик для новонароджених

- Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроат у період вагітност= і. Цей геморагічний синдром пов’язаний із тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомляли про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених одразу після пологів потрібно визначи= ти кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові, провести коагуляц= ійні проби та визначити фактори згортання крові.

- Повідомлял= ося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у=

ІІІ триместрі вагітності.

- Повідомлял= ося про випадки гіпотиреозу у новонароджених, матері яких у період вагітності приймали вальпроат.

- У новонароджених, матері яких приймали вальпроат у ІІІ триместрі вагітності, = може розвинутися синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, дратівливості, підвищеної збудливості, нервозності, гіперкінезії, тонічних = розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Особи чоловічої статі та потенційний ризик порушень нервово-психічного розвитку у дітей, батько яких отримував вальпроати протягом 3 місяців перед зачаттям.<= o:p>

Ретроспективне обсерваційне дослідження, проведене в 3 країнах Північної Європи, свідчить = про підвищений ризик порушень нервово-психічного розвитку (ПНПР) у дітей (віком= від 0 до 11 років), народжених від чоловіків, які отримували вальпроати у вигля= ді монотерапії протягом 3 місяців до зачаття, порівняно з дітьми, народженими = від чоловіків, які отримували ламотриджин або леветирацетам як монотерапію, з об’єднаним скоригованим коефіцієнтом ризику (HR) 1,50 (95 % CI: 1,09–2,07). Скоригований кумулятивний ризик ПНПР коливався від 4,0 % до 5,6 %= у групі вальпроатів порівняно з 2,3 % до 3,2 % у групі комбінованої терапії ламотриджином / леветирацетамом. Дослідження було недоста= тньо великим, щоб дослідити взаємозв’язок із конкретними підтипами ПНПР, а обмеж= ення дослідження включали потенційну плутанину за показаннями та відмінності у тривалості спостереження між групами впливу. Середній час спостереження за дітьми в групі вальпроатів становив від 5,0 до 9,2 року порівняно з 4,8 і 6= ,6 року для дітей у групі ламотриджину / леветирацетаму. Загалом підвищений ризик ПНПР у дітей, батько яких приймав вальпроати протягом 3 місяців перед зачаттям, можливий, однак причинно-наслідковий зв’язок вальпроатів не підтверджений. Крім того, в дослідженні не оцінювався ризик = ПНПР у дітей, народжених від чоловіків, які припинили прийом вальпроатів більш н= іж за 3 місяці до зачаття (тобто уможливили новий сперматогенез без впливу вальпроатів).

Лікарі повинні поінформувати пацієнтів-чоловіків про цей потенційний ризик та обговорити необхідність розглянути питання про ефективну контрацепцію, у то= му числі для жінки-партнерки, під час застосування вальпроатів та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам чоловічої статі не слід здавати сперму під час лікування та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.=

Пацієнти чоловічої статі, які отримують вальпроати, повинні регулярно оглядатися лікарем, який їх призначив, щоб оцінити, чи є вальпроати найбільш підходящим лікуванням для пацієнта. Для пацієнтів чоловічої статі, які планують зачати дитину, слід розглянути та обговорити з ними відповідні альтернативні методи лікування. У кожному випадку слід оцінювати індивідуальні обставини. Рекомендується у разі необхідності звернутися за порадою до спеціаліста, як= ий має досвід лікування епілепсії.

Період годув= ання груддю

Вальпроат екскретується у грудне молоко людини у концентрації, що становить від 1 до = 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених / немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку к= рові (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно пр= ийняти рішення про припинення грудного годування або про припинення / ут= римання від терапії вальпроатом з урахуванням користі від грудного годування для ди= тини та користі терапії для жінки.

Фертильність=

= По= відомлялося про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівня тестостерону= у жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до зниження фертильності у чоловіків (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Побіч= ні реакції»). Порушення фертильності у деяких випадках є оборотним щонайменше через 3 місяці після припинення лікування. Обмежена кількість повідомлень п= ро випадки свідчать про те, що зниження дози може покращити функцію фертильнос= ті. Однак у деяких випадках відновлення фертильності у чоловіків було невідомим= .

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування вальпроату може забезпечити достатній контроль судомних нападів, щоб пацієнт міг отримати водійське посвідчення.

Пацієнтів слід попередити про ризик виникнення транзиторної сонливості, особливо у випадках комбінованої протиепілептичної терапії або у разі сумісного застосування лікарсь= кого засобу з бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Спосіб застосування та дози.

Сироп Вініте= л® призначений для перорального прийому.

Добова доза залежить від віку та маси тіла. Лікарський засіб можна давати 2 рази на доб= у.

Дозування

Дорослі=

Початкова до= за становить 600 мг на добу з поступовим збільшенням на 200 мг із триденними інтервалами до досягнення контролю над судомами. Зазвичай контро= ль досягається у межах дозування 1000–2000 мг на добу, тобто 20–30 мг/кг/= добу. Якщо у цьому діапазоні не вдалося досягнути належного контролю, дозу може б= ути додатково збільшено до 2500 мг на добу.

Спеціальні популяції

Педіатрична популяція

Діти з масою= тіла більше 20 кг

Початкова до= за повинна становити 400 мг на добу (незалежно від маси тіла) з поступови= м її збільшенням до досягнення контролю над судомами. Зазвичай контроль досягаєт= ься у межах дозування 20–30 мг/кг/добу. Якщо у цьому діапазоні не вдалося досягнути належного контролю, дозу може бути додатково збільшено до 35 = ;мг/кг/добу. При застосуванні дози вище 40 мг/кг/добу необхідно проводити контроль показників загального та біохімічного аналізу крові.

Діти з масою= тіла менше 20 кг

Добова доза становить 20 мг/кг. У тяжких випадках дозу може бути збільшено, але ли= ше для пацієнтів, у яких можливо контролювати рівень вальпроєвої кислоти у плазмі крові. У разі застосування дози вище 40 мг/кг/добу необхідно проводити контроль показників загального та біохімічного аналізу крові.

Пацієнти літ= нього віку

Хоча у паціє= нтів літнього віку фармакокінетика вальпроату модифікована, це має обмежене клін= ічне значення і дозування повинно визначатися ступенем контролю судом. Також у пацієнтів літнього віку збільшується об’єм розподілу, та внаслідок зменшенн= я зв’язування препарату з плазмовим альбуміном частка вільної фракції вальпроату збільшується. Це може впливати на клінічну інтерпретацію рівнів вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які перебу= вають на гемодіалізі, може знадобитися зменшення або збільшення дози. Вальпроат підлягає діалізу (див. розділ «Передозування»). Дозу слід змінювати відпові= дно до клінічного спостереження за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з п= ечінковою недостатністю

Не рекомендо= вано сумісне застосування саліцилатів та вальпроату, оскільки вони мають однаков= ий метаболічний шлях (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів,= під час лікування яких застосовувалася вальпроєва кислота, спостерігались випад= ки порушення функції печінки, включаючи печінкову недостатність, що призводила= до летальних наслідків (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Застосування саліцилатів не рекомендовано дітям віком до 16 років. Зокрема, сумісне застосування саліцилатів з вальпроатом у дітей віком до 3 років підвищує ри= зик токсичного ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Діти жіночої статі та жінки із репродуктивним потенці= алом віком до 55 років

Жінкам віком до 55 років не слід розпочинати лікування вальпроатом, за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одного, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного або переносимого лікування (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).<= o:p>

Лікування вальпроатом повинно контролюватися спеціалістом, який має дос= від лікування епілепсії. Вальпроат не слід призначати дівчаткам і жінкам із реп= родуктивним потенціалом віком до 55 років, за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одного, вважають і документально підтвердж= ують, що немає іншого ефективного або переносимого лікування (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).<= o:p>

Якщо це можливо, дівчаток та жінок із репродуктивним потенціалом віком = до 55 років слід перевести на інше лікування, за винятком випадків, коли два спеціалісти, незалежно один від одного, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного або переносимого лікування. Для тих, хто продовжує приймати вальпроат, переваги та ризики лікування вальпроатом необхідно ретельно зважувати під час регулярних переглядів лікування, щонайменше раз на рік (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Вальпроат слід призначати та відпускати відповідно до вимог «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Вальпроат бажано призначати як монотерапію та застосовувати мінімальні ефективні дози, за можливості – у вигляді препарату з пролонгованим вивільненням. Добову дозу слід розподілити щонайменше на два прийоми (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Чоловіки

Рекомендується, щоб лікування лікарським засобом Ві= нітел® ініціював і контролював спеціаліст, який має досвід лікування епілепсії (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).<= o:p>

Пацієнти чоловічої статі віком до 55 років

Не можна розпочинати лікування вальпроатом у дітей чоловічої статі = або чоловіків віком до

55 років, <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>за винятком випадків= , коли два спеціалісти, незалежно один від одного, вважають і документально підтверджують, що немає іншого ефективного або переносимого лікування, або ризик безплі= ддя чи потенційний ризик тестикулярної токсичності не застосовні (див. розділи = «Особливості застосування» та «Застосування у період вагіт= ності або годування груддю»).

Спеціаліст повинен обговорити та заповнити «Форму інформування про ризики для пацієнтів чоловічої статі, які починають лікування вальпроатами»= з пацієнтом та/або особою, яка за ним доглядає, щоб переконатися, що всі діти чоловічої статі та чоловіки віком до 55 років поінформовані про ризик безпл= іддя у чоловіків (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції») та про наявні дані, які свідчать про тестикулярну токсичність у тварин, які зазнали впливу вальпроату, та невизначену клінічну значущість цих даних (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Ко= мбінована терапія (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

У разі почат= ку терапії вальпроатом у пацієнтів, які вже приймають інші ПЕП, дозу останніх необхідно повільно зменшувати. Починати  терапію вальпроатом слід поступово, при цьому цільової дози необхідно досягнути приблизно через 2 тижні. У деяких випадках при застосуванні вальпроату сумісно з протиепілептичними препаратами, які є індукторами печінкових ферментів (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал та карбамазепін), м= оже виникнути необхідність у підвищенні дози на 5–10 мг/кг/добу. Після від= міни відомих індукторів печінкових ферментів необхідно підтримувати належний контроль судом за допомогою нижчої дози вальпроату. При одночасному застосуванні з барбітуратами, зокрема, якщо спостерігається седація (особли= во у дітей), дозування барбітуратів слід зменшити.

Оптимальне дозування визначається в основному контролем судом, а рутинне вимірювання рівня вальпроату у плазмі крові є непотрібним. Однак метод вимірювання рівня вальпроату у плазмі крові доступ= ний і може бути корисним у випадках неналежного контролю судом або підозри на побічні реакції (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.

Препарат дозволений для застосування у педіатричній практиці. <= /o:p>

 

Передозування.

Симптоми<= /p>

Повідомлялося про випадкове та навмисне передозування вальпроатом.

При передозуванні, при якому плазмові концентрації вальпроату вищі за максимальний терапевтичний рівень у 5–6 раз= ів, малоймовірне виникнення інших симптомів, крім нудоти, блювання та запаморочення.

Клінічна картина гострого масивного передозування, при якому плазмові концентрації вальпроату у 10–20 разів перевищують максимальний терапевтичний рівень, зазвичай включає пригнічення= ЦНС або кому з м’язовою гіпотонією, гіпорефлексією, міозом, порушенням функції дихання, метаболічним ацидозом, гіпотензією та судинним колапсом / шоком. <= /span>Загалом прогноз такого передозування сприятливи= й. Однак відомі декілька випадків з летальним наслідком після масивного передозування. Слід зазначити, що симптоми передозування мо= жуть бути різними. Повідомлялося про виникнення судом при дуже високому рівні вальпроату у плазмі крові (див. також розділ «Фармакокінетика»). Описано декілька випадків розвитку внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної з набряком мозку.

Наявність натрію у складі препарату може спричинити гіпернатріємію у разі передозування.

Лікування=

Лікування передозування у стаціонарі має бути симптоматичним: промивання шлунка, кардіо-респіраторний моніторинг. У = період до 10–12 годин після передозування вальпроату ефективним є промивання шлунк= а. У разі передозування вальпроатом, = що призводить до гіперамоніємії, карнітин можна вводити внутрішньовенно, щоб спробувати нормалізувати рівень аміаку.

Є дані про успішне застосування налоксону, ін= оді у поєднанні з активованим вугіллям перорально.

У = разі масивного передозування необхідно застосовувати процедури гемодіалізу та гемоперфузії= .

 

Побічні реакції.

По= бічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/1= 0); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (≥1/10000); частота невідома= (не можна оцінити за доступними даними).<= /span>

Вроджені вади та порушення розвитку (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»)<= /span>

Гепатобіліарні порушення

Часто:= ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі печінкову недостатність, яка іноді призводила до летального наслідку (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосуван= ня» і «Спосіб застосування та дози»). Часто має місце транзиторне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто:<= /span> нудота.

Часто:= блювання, захворювання ясен (переважно гіперплазія ясен), стоматит, біль у шлунку, діарея.

Вищезазначені побічні реакції часто спостерігаються на початку лікування та зазвичай минають через кілька днів = без необхідності відміняти препарат. Зазвичай ці проблеми можна нівелювати, приймаючи лікарський засіб разом з їжею або після неї.

Нечасто:= панкреатит, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи

Дуже часто:<= /span> тремор.

Часто: екстрапірамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм.

Нечасто: кома*, енцефалопатія, летаргія* (див. нижче), оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія, загострення судом (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Рідко:= оборотна деменція, пов’язана з оборотною церебральною атрофією,  когнітивні розлади.

Повідомлялося про випадки седації, зазвичай п= ри сумісному застосуванні вальпроату з іншими ПЕП. У разі монотерапії вальпроа= том випадки седації реєструвалися дуже рідко, на ранніх стадіях лікування, та м= али тимчасовий характер.

*Повідомлялося про рідкісні випадки летаргії,= що могла прогресувати до ступору, який іноді супроводжувався галюцинаціями або судомами. Дуже рідко спостерігались енцефалопатія та кома. Ці випадки часто були пов’язані із занадто високою початковою дозою, занадто швидким збільше= нням дози або внаслідок комбінованого лікування ПЕП (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату). Зазвичай ці прояви зникають після відміни вальпроату або зменшення його дози.

Також можливий розвиток підвищеної настороженості. Зазвичай дане явище є корисним, проте періодично повідомлял= ося про випадки агресії, гіперактивності та розладів поведінки.

З боку психіки

Часто:= сплутаність свідомості, галюцинації, агресія, збудження, розлади уваги.

Рідко:= розлади поведінки, психомоторна гіперактивні= сть, труднощі з навчанням.

Метаболічні та аліментарні розлади

Часто:= гіпонатріємія, збільшення маси тіла*.

*Збільшення маси тіла необхідно ретельно контролювати, оскільки це є фактором ризику розвитку полікістозу яєчників (= див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко:= гіперамоніємія* (див. розділ «Особливості застосування»), ожиріння.

* Поодинокі випадки ізольованої та помірної г= іперамоніємії без змін у результатах тестів з оцінки функції печінки. Зазвичай ці зміни носять транзиторний характер і не вимагають припинення лікування. Однак вони можуть проявлятися клінічно у вигляді блювання, атаксії та прогресування помутніння свідомості. У разі виникнення вищеперерахованих симптомів необхі= дно припинити прийом вальпроату.

Повідомлялося також про випадки гіперамоніємі= ї, яка супроводжувалася неврологічними симптомами. У такому випадку слід розглянути необхідність проведення додаткових обстежень (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). <= /p>

Невідомо: гіпокарнітинемія (див. розділи «Протипоказання= » та «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Нечасто:= синдром невідповідної секреції антидіуретичн= ого гормону (АДГ), гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопе= ція та/або підвищення рівня андрогенних гормонів).

Рідко:= гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у пері= од вагітності або годування груддю»).

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, тромбоцитопенія (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Нечасто:= панцитопенія, лейкопенія.<= /span>

Рідко:= аплазія кісткового мозку, включаючи чисту еритроцитарну аплазію, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз.=

Після відміни препарату картина крові нормалі= зувалася.

Повідомлялося про окремі випадки зниження рів= ня фібриногену у крові та/або збільшення протромбінового часу, зазвичай без супутніх клінічних ознак, особливо у разі лікування високими дозами вальпро= ату, який інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів. Поява спонтанних синців або кровотечі є показанням до відміни препарату та додаткового обстеження (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто:= гіперчутливість, транзиторна та/або дозозале= жна алопеція (втрата волосся), ураження нігтів та нігтьового ложа. Відростання зазвичай починається протягом півроку, хоча волосся може стати більш кучеря= вим, ніж раніше.

Нечасто:= ангіоневротичний набряк, висипання, ураження волосся (наприклад, незвичайна текстура, зміна кольору, ненормальний ріст волосся).

Рідко:= токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою).=

Невідомо: гіперпігментація.

З боку репродуктив= ної системи та молочних залоз

Часто: дисменорея.

Нечасто:= аменорея.

Рідко:= синдром полікістозних яєчників, чоловіче безпліддя (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Дуже рідко:<= /span> гінекомастія.

З боку судин<= /o:p>

Часто:= кровотеча (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).<= o:p>

Нечасто:= васкуліт.

З боку органів зор= у

Рідко: диплопія.

З боку органів слу= ху

Часто:= глухота (причинно-наслідкові зв’язки не вста= новлені).

З боку нирок та сечовивідного тракту

Часто:= нетримання сечі.

Нечасто:= ниркова недостатність.

Рідко:= енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборо= тний синдром Фанконі (дисфункція проксимальних ниркових канальців, що спричиняє глюкозурію, аміноацидурію, фосфатурію та урикозурію), пов’язаний із терапією вальпроатом, але механізм виникнення дотепер не з’ясований.

Загальні розлади

Нечасто: гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.=

З боку опорно-рухо= вого апарату та сполучної тканини

Нечасто:= зниження мінеральної щільності кісток, остеопенія, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривалий час отримували терапію вальпроатом. Механізм впливу вальпроату на метаболізм кісткової тка= нини не визначений.

Рідко: системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. = розділ «Особливості застосування»).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Не= часто: плевральний випіт (еозинофільний).

Ре= зультати досліджень.

Рі= дко: зниження рівня факторів коагуляції (щонаймен= ше одного), патологічні результати тестів на згортання крові (наприклад, подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення) (див. розділи «Особливості зас= тосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі к= істи та поліпи)

Рідко:= мієлодиспластичний синдром.

Невідомо: набута аномалія Пельгера–Хюета.

Діти

Профіль безпеки вальпроату у педіа= тричної популяції можна порівняти з таким у дорослих, але деякі побічні реакції є б= ільш серйозними або в основному спостерігаються у педіатричної популяції. Існує особливий ризик тяжкого ураження печінки у немовлят і дітей раннього віку, особливо віком до 3 років. Маленькі діти також мають особливий ризик розвит= ку панкреатиту. Ці ризики зменшуються зі збільшенням віку (див. розділ «Особливості застосування»). Психічні розлади, такі як агресія, збудження, порушення уваги, аномальна поведінка, психомоторна гіперактивність та поруш= ення здатності до навчання, в основному спостерігаються у педіатричної популяції= . На основі обмеженої кількості постмаркетингових випадків синдром Фанконі, енур= ез і гіперплазія ясен у дітей реєструвалися частіше, ніж у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції п= ісля реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про всі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище = 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей= місці.

 

Упаковка.

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою з контролем першого відкриття. Кожен фл= акон у картонній упаковці разом зі шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером д= ля шприца.

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою, недоступною для відкриття дітьми. Кожен флакон у картонній упаковці разом зі шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером для шприца.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.<= /span>

 

Виробник.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>.

40020, Україна, Сумська область, м= . Суми, вул. Скрябіна, 54.

 

або

 

Виробник.

ТОВ «ГЛЕДФ= АРМ ЛТД».

 

Місцезнаходження виробника та адре= са місця провадження його діяльності.

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Давидовського Григорія, 54.

 

Дата останнього перегляду.<= /b>

 

&n= bsp;

------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAADAAAAAeiCAYAAACg4mC+AAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAB awAAAWsBqeo60gAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAGg/SURBVHja 7NBBDQAgDAAxpGJlyocNLumjBnp2987MAQAAAAAAAAAAAAAA/iUBAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAA AAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAA AAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAA AECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAE SAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQA AAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAA AAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAA AAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAA AACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAA CJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJ AAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAA AAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAA AAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAA AAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAA ABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAAB EgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEA AAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAA AAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAA AAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAA AAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAA AiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEAC AAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAA AAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAA AAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAA AAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAA AARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECA BAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAA AAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAA AAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAA AAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAA AAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACA AAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAA AAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAA AAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAA AAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAA AAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAA AAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAg AQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAA AAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAA AAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAA AAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAA AAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAg QAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQA AAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAA AAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAA AAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAA AAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAA QIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARI AAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAA AAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAA AAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAA AAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAA AIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAI kAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkA AAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAA AAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAA AAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAA AAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAA ECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAES AAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAA AAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAA AAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAA AAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAA ACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAAC JAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIA AAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAA AAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAA AAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAA AABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAA BEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAE AAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAA AAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAA AAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAA AAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAA AAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAA CQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAA AAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAA AAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAA AAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAA AAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAA ARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECAB AAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAA AAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAA AAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAA AAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAA AAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBA AgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAA AAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAA AAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAA AAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAA AAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABA gAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgA AAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAA AAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAA AAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAA AAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAA gAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQ AAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAA AAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAA AAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAA AAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAA AAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQ IAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIA AAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAA AAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAA AAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAA AAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAA IEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIk AAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAA AAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAA AAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAA AAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAA AECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAE SAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQA AAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAA AAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAA AAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAA AACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAA CJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJ AAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAA AAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAA AAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAA AAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAA ABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAAB EgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEA AAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAA AAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAA AAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAA AAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAA AiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEAC AAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAA AAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAA AAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAA AAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAA AARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECA BAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAA AAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAA AAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAA AAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAA AAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACA AAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAA AAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAA AAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAA AAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAA AAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAA AAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAg AQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAA AAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAA AAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAA AAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAA AAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAg QAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQA AAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAA AAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAA AAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAA AAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAA QIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARI AAAAAAAAAAAAAACAAAkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAECABAAA AAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAAAIEACAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAA AAAAAAAAgAAJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAIkAAAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAA AAAAAAiQAAAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACBAAgAAAAAAAAAAAAAABEgAAAAAAAAAAAAA AIAACQAAAAAAAAAAAAAAECABAAAAAAAAAAAAAAACJAAAAAAAAAAAAAAAQIAEAAAAAAAAAAAAAAAI kAAAAAAAAAAAAAAAAAESAAAAAAAAAAAAAAAgQAIAAAAAAAAAAAAAAARIAAAAAAAAAAAAAACAAAkA AAAAAAAAAAAAABAgAQAAAAAAAAAAAAAAAiQAAAAAAPDYoWMSAAAAgEH9Wy/HwMMCAgAAAAAAMCAB AAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAA AAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAA AAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAA AAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAA AAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBA AgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAA AAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAA AAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAA AAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAA AAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADA gAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgA AAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAA AAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAA AAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAA AAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAA gAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQ AAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAA AAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAA AAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAA AAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAA AAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAw IAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIA AAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAA AAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAA AAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAA AAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAA YEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYk AAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAA AAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAA AAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAA AAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAA AMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAM SAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQA AAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAA AAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAA AAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAA AACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAA GJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJ AAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAA AAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAA AAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAA AAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAA ADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAAD EgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEA AAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAA AAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAA AAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAA AABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAA BiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEAC AAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAA AAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAA AAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAA AAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAA AAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCA BAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAA AAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAA AAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAA AAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAA AAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACA AQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAA AAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAA AAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAA AAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAA AAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAA AAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAg AQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAA AAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAA AAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAA AAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAA AAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABg QAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQA AAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAA AAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAA AAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAA AAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAA wIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxI AAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAA AAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAA AAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAA AAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAA AIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAY kAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkA AAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAA AAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAA AAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAA AAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAA MCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMS AAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAA AAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAA AAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAA AAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAA AGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAG JAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIA AAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAA AAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAA AAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAA AADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAA DEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAE AAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAA AAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAA AAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAA AAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAA ABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIAB CQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAA AAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAA AAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAA AAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAA AAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAA AxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCAB AAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAA AAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAA AAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAA AAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAA AAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBA AgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAA AAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAA AAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAA AAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAA AAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADA gAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgA AAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAA AAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAA AAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAA AAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAA gAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQ AAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAA AAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAA AAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAA AAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAA AAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAw IAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIA AAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAA AAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAA AAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAA AAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAA YEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYk AAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAA AAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAA AAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAA AAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAA AMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAM SAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQA AAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAA AAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAA AAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAA AACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAA GJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJ AAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAA AAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAA AAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAA AAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAA ADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAAD EgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEA AAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAA AAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAA AAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAA AABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAA BiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEAC AAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAA AAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAA AAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAA AAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAA AAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCA BIDaoWMSAAAAgEH9Wy/HwMMCAgAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAAD EgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEA AAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAA AAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAA AAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAA AABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAA BiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEAC AAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAA AAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAA AAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAA AAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAA AAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCA BAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAA AAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAA AAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAA AAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAA AAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACA AQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAA AAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAA AAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAA AAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAA AAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAA AAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAg AQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAA AAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAA AAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAA AAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAA AAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABg QAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQA AAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAA AAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAA AAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAA AAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAA wIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxI AAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAA AAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAA AAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAA AAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAA AIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAY kAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkA AAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAA AAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAA AAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAA AAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAA MCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMS AAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAA AAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAA AAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAA AAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAA AGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAG JAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIA AAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAA AAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAA AAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAA AADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAA DEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAE AAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAA AAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAA AAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAA AAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAA ABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIAB CQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAA AAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAA AAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAA AAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAA AAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAA AxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCAB AAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAA AAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAA AAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAA AAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAA AAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBA AgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAA AAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAA AAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAA AAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAA AAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADA gAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgA AAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAA AAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAA AAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAA AAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAA gAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQ AAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAA AAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAA AAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAA AAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAA AAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAw IAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIA AAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAA AAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAA AAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAA AAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAA YEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYk AAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAA AAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAA AAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAA AAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAA AMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAM SAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQA AAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAA AAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAA AAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAA AACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAA GJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJ AAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAA AAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAA AAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAA AAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAA ADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAAD EgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEA AAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAA AAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAA AAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAA AABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAA BiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEAC AAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAA AAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAA AAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAA AAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAA AAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCA BAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAA AAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAA AAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAA AAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAA AAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACA AQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAA AAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAA AAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAA AAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAA AAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAA AAMSAAAAAAAAAAAAAABgQAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAg AQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAA AAAAAAAAAAAAYEACAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAA AAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAA AAAAAGBAAgAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAIABCQAAAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAA AAAGJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAABg QAIAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAACAAQkAAAAAAAAAAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQA AAAAAAAAAAAAAMCABAAAAAAAAAAAAAAAGJAAAAAAAAAAAAAAAAADEgAAAAAAAAAAAAAAYEACAAAA AAAAAAAAAAAMSAAAAAAAAAAAAAAAgAEJAAAAAAAAAAAAAAAwIAEAAAAAAAAAAAAAAAYkAAAAAAAA AAAAAADAgAQAAAAAAAAAAAAAABiQAAAAAAAAAAAAAAAAAxIAAAAAAAAAAAAAAGBAAgAAAAAAAAAA AAAADAQ7iOc9uWuU0gAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810 Content-Location: file:///C:/68120E90/UA188440101_BB30.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC4819.B8D6A810--