ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

<= /p>

Прадакса^®

(Pradaxa^®)

Склад:

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить дабігатрану етексилату (у вигляді мезилату) 75 мг;

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза;

оболонка капсули: карагінан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (E 171), гіпромелоза, вода очищ= ена;

= напис на капсулі чорнилом чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза о= ксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е= = ;1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.=

Лікарська форма. Капсули тверді.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: довгасті капсули із гідроксипропілметилцелюлози (розмір 2= ) з непрозорою білого кольору кришечкою з символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим білого кольору тілом капсули з символом чорно= го кольору «R75», які містять жовтуваті пелети.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну= .

Код ATХ B01A E07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. = Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується у плазмі та печінці, перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу. Дабігатран є сильним конкурентним зворо= тним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетвор= ення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобіг= ає розвитку тромбу. Дабігатран інгібує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромб= ін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагулянтного ефек= ту згідно ІІ фази досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), ЧЗК та АЧТЧ.

Кількісний тест на каліброван= ий розведений тромбіновий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі,= яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на калібрований розведен= ий тромбіновий час (рТЧ) знаходиться на рівні або н= ижче межі кількісного визначення, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (= ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

ЧЗК може забезпечити безпосер= еднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсюдж= еним та забезпечує приблизний показник антикоагулянтної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагу= лянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча висо= кі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагулянтний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека. У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які нещод= авно перенесли операції по заміні механічного клапану серця (наприклад, під час стаціонарного лікування) та пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапану серця більше ніж 3 місяці тому було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапану з клінічними проявами та/або безсимптомні) та біл= ьше випадків кровотеч при лікуванні дабігатраном етексилатом у порівнянні з варфарином. У пацієнтів в ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигл= яді геморагічного ексудату в порожнині перикарду, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапану серця (див. розділ «Протипоказання»).=

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексил= ат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінан= тною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатра= ну етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням C_max через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене в ході дослі= дження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після х= ірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольц= ів, і показало рівний профіль AUC без високих піко= вих концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний пері= од внаслідок супутніх факторів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. Додаткове дослідження показало, що повільне та відтерміноване всмоктування зазвичай спостерігається тільки в день хірургіч= ної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з піковою концентрацією в плазмі, що досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексил= ату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі на 2 години.=

C_max та AUC були пропорційні дозі.

Біодоступність при пероральному застосуванні може бути збільшена на 75 % після застосування однієї дози та на 37 % при стабільному стані порівняно з такою= при застосуванні лікарської форми у вигляді капсул, коли пелети застосовувались= без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) у складі оболонки капсули. Тому слід зав= жди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатра= ну етексилату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34-35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білк= ами плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загаль= ної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабіга= трану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоміченого дабігатрану здоров= им добровольцям чоловічої статі. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88-94 % відбувалося через 168 годин після прийом= у дабігатрану. Дабігатран кон’югується, формуючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуро= ніди, кожний становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна було виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею зі швидкістю приблиз= но 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Виведення

Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненціальн= о із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз терміналь= ний період напіввиведення становив близько 12–14 годин. Період напіввиведення не залежав від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю= 1).

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень роз= поділ (AUC) дабігатра= ну після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у дорослих добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (= CrClмі= ж 30 і 50 мл/хв) порівняно з таким у дорослих добровольців без ниркової недостатності.

У невеликої кількості дорослих добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/х= в) розподіл (AUC) дабігатра= ну був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення приблизно у 2 рази до= вший порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосува= ння та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції

Рівень клубочкової фільтрації

(кліренс креатиніну), мл/хв

Період напіввиведення, години

(gCV %; інтервал)

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)

≥ 50–< 80=

15,3 (42,7 %; 11,7= –34,1)

≥ 30–< 50=

18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)

< 30=

27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Крім того, експозиція дабігатрану (в т= очці мінімуму та піка) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CrCl) 15<= /span>–30 мл/хв), які отримували дабігатрану етексилат 75 мг двічі на день.

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація= в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, стано= вила 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а середня геометрична пік= ова концентрація, виміряна через дві години після прийому останньої дози, дорівнювала 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджу= вався за участю 7 дорослих пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок (ТСХН)= без фібриляції передсердь. Діаліз проводився зі швидкістю д= іалізату 700 мл/хв, протягом 4 годин та зі швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 35= 0–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50 % та до= 60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційн= ою до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові. Процедура не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC з 40 % до = 60 % та C_max більше ніж на 25 % порівняно з такими у молодих пацієнтів. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у ході дослідження RE-LY: приблизно на 31 % вища концентрація у пацієнтів ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів < 65 років порівняно з такими показниками у пацієнтів віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосу= вання та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у = 12 дорослих пацієнтів з помірною печінковою недостат= ністю (класифікація Чайлда – П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольними пацієнтами = (див. розділи «Спосіб застосува= ння та дози» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у дорослих пацієнтів= з масою тіла > 100 к= г порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість (8= 0,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення= чіткої різниці у концентрації дабігатрану (див. розділи «Спос= іб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Розподіл активної речовини у ході досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням був з 40 % до 50 % вищим= у пацієнтів жіночої статі; корекція дози не рекомендується.=

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої міжетнічної різниці у пацієнтів європеоїдної, негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодії = in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових доброволь= ців, у яких не спостерігалося жодних взаємодій між дабігатраном та такими активн= ими субстанціями, як аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія з= Р-gp транспорте= ром) та диклофенак (CYP2С9).

Клінічні характеристики.

Показання.

Первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у дорослих пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

Протипоказання.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     Підвищена чутливість до активної субстанції або до будь-якого з інгредієнтів препарату (див. розділ «Склад»).

~~<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;~~     Тяжкі поруш= ення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).<= /p>
·&nb= sp;     Активна клінічно зна= чуща кровотеча.

·&nb= sp;     Ушкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодже= ння головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовено= зні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребрал= ьні судинні патології.

·&nb= sp;     Одночасне застосуван= ня будь-якого антикоагулянтного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфари= н, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком специфічних умов, зокрема випа= дків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»), коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     Порушення функції печінки або захворювання печінки, що може вплинути на виживання.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     Одночасне лікування з такими сильними інгібіторами Р-gp: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, <= /span>дронедарон та фіксована комбінація глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

·&nb= sp;     Штучний клапан серця, що потр= ебує антикоагулянтної терапії (див. розділ. «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Взаємод= ії транспортера.

Дабігатрану етексилат є субстратом для ефлюксного транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (див. табл= ицю 2) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Може бути потрібне зменшення дози дабігатрану при застосуванні у комбінації з деякими інгібіторами Р-<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman"'>gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказ= ання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).=

Таблиця 2

Взаємодії транспортера

Інгібітори Р-gp

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Кетоконазол

Кетоконазол підвищує загальне значення AUC= _0-∞ та C_max дабігатрану у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 рази та 2,49 раза відповід= но після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на до= бу.

Дронедарон

При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C<= sub>max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно п= ісля багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раз= а та у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг.

Ітраконазол, циклоспорин

З огляду на результати in<= /span> vitro може очікуватися ефе= кт, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.

Глекапревір/

пібрентасвір

Одночасне застосуван= ня дабігатрану етексилату з ф= іксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ри= зик кровотечі.

Супутнє застосування не рекомендується

Такролімус

З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, = як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити,= що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж сильними інгібіторами Р-gp.~~<= span style=3D'letter-spacing:-.25pt'>~~

Застереження застосовуються= у разі одночасного застосування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»)

Верапаміл

При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_{max<=
/sub>
і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської фо=
рми
верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості
застосування»).}

Найсильніше підвищення експозиції даб= ігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням= , що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільше= ння C_max приблизно у 2,8 раза і AUC при= близно 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно у 1,9 раза і AUC приблизно у 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно у 1,6 раза і AUC приблизно у 1,5 ра= за).

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно у 1,1 ра= за і AUC приблизно у 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.

Аміодарон

При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктува= ння аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. Площа під кривою «концентрація–час» (<= /span>AUC= ) та C_max дабігатрану в плазмі крові збільшилися приблизно у 1,= 6 раза та у 1,5 раза відповідно. З огляду на три= валий період напіввиведення аміодарону можливість лікарської взаємодії існує декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Хінідин

Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 год= ини до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінід= ину. AUC= _τ_,_ss<=
/span> та C_max_,_ss<=
/span> дабігатрану збільшилися в цілому у = 1,53 раза та 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Кларитроміцин

При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC – приблизно у 1,19 раза і C_max приблизно у 1= ,15 раза.

Тикагрелор

При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тикагрело= ру (180 мг) AUC та C_max дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та 1,95 раза відповідно. Після багаторазово= ї дози тикагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в = 1,56 раза і 1,46 раза для AUC та C_maxвідп= овідно.

Супутнє застосування найвищої початкової д= ози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 раза та = 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC_τ,ss та C_ma=
x,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується для початку застосування тикагрелору у найвищій початков= ій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази на = добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етекс= илату збільшує AUC_τ_,_ss<=
/span> та C_max_,_ss<=
/span> дабігатрану в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.

Посаконазол

Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли дабігатрану етексилат приймають сумісно з посаконазолом.<= /o:p>

Індуктори Р-gp

Слід уникати одночасного застосування

Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн<= /o:p>

Слід уникати одночасного застосування через можливе зниження концентрацій дабігатрану.

Передозування рифампіцину доз= ою 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max<= /span> дабігатрану та загальний розп= оділ на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інгібітори протеази, такі як ритонавір

Одночасне застосування не рекомендується

Ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази

Впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з дабігатрану етексилатом.

Р-gp субстрат

Дигоксин

У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосува= нні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігалося жодних змін показників дигоксин= у та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Антикоагулянти та лікар= ські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Лікарські засоби, терап= ія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений, і лікарські засоби, які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з = дабігатрану етексилатом: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (ди= в. розділ «Протипоказання»), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa<= /span>, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон, (див. розділ «Особливості застосування»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підт= римання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 3

Взаємодія з антикоагулянтами та лікарськими засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. У ході фази ІІІ клінічного дослідження у порівнянні дабігатрану з варфарином для профілак= тики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь (RE-LY), при три= валому застосуванні НПЗП з дабігатрану етексилатом і варфарином підвищувався риз= ик кровотечі приблизно на 50 %.

Клопідогрель

У досліджені у м= олодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної крово= течі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. Крім того, показники AUC_τ,ss та C_max,s=
s дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії.

При застосуванні 300 = мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ_,_ss та Cmax_,_ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота

Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % або 24 % (у дозі АСК 81 мг або 325 мг відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини

Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилату не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином у до= зі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалас= ь після застосування дабігатрану етексилату з претерап= ією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином та не є кліні= чно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагулянтні тести дабігатрану.

Таблиця 4

І= нші взаємодії

Селективні інгіб= ітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН)

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінеф= рину (СІЗЗН)

СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час = ІІІ фази клінічних досліджень (RE-LY) у всіх групах лікування у порівнянні дабігатрану з варфарином для профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь= .

&nb= sp;

Речовини, що впливають на шлунковий рН

Пантопразол

При одночасному застосуванні ПРАДАКСА в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC дабігатрану приблизно на 3= 0 %. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з ПРАДАКСА. Одночасне застосув= ання ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.

Ранітидин

Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферм= енти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану етексил= ату чи дабігатрану з лікарськими засобами, які метаболізуються системою цитохрому Р450.

Особливості застосування.

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі або застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шля= хом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому мі= сці під час лікування. При зниженні р<= /span>івня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або зниженні артеріаль= ного тиску потрібно дослідити наявність кровотеч.

= При виникненні загрози для жи= ття чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припине= ння антикоагулянтного ефекту, специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб доступ= ний для призначення. Дабігатран виводиться при гемодіалізі. Можна розглянути доцільність застосування свіжої цільної крові або свіж= ої замороженої плазми, концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих), рекомбінантного фактора VIIa або концентратів тромбоцитів (див. розділ «Передозування»).=

Застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (А= СК), або нестероїдних протизапальних лікарських засо= бів, як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу, підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Фактори ризику

У таблиці 5 наведено фактори,= які можуть підвищити ризик кровотечі.~~<= /s>~~

Таблиця 5=

<= /span>

Фактори ризику

Фармакодинамічні і кінетичні фактори

Вік ≥ 75 рок= ів

Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові

Значні<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: FR'>

·&= nbsp;        Помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв).=

·<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>     &nbs= p;   Сильні інгібітор= и Pgp (див. розділи «Протипоказання» та «В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·&= nbsp;        Одночасне застосування від слабких до помірних інгібіторів Р-gp, (див.<= /span> розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Незначні

·&= nbsp;        Низька маса тіла (= < 50 кг).

Фармакодинамічні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

<= /span>

·         Ацет= илсаліцилова кислота та інші інгібітори агрега= ції тромбоцитів, такі як клопідогрель.<= /o:p>

·&= nbsp;        Нестероїдні протизапальні лікарські засоби.

·&= nbsp;        СІЗЗС або СІЗЗН.

·&= nbsp;        Інші лікарські зас= оби, які можуть погіршувати гемостаз.

Захворювання/процедури з ризиком кровотеч

·&= nbsp;        Вроджені = або набуті розлади згортання крові.

·&= nbsp;        Тромбоцит= опенія або функціональні дефекти тромбоцитів.

·&= nbsp;        Нещодавня біопсія або масивна травма.

·&= nbsp;        Бактеріальний ендокардит.

·&= nbsp;        Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. = розділ «Фармакокінетика»).

Попереджувальні заходи та управління ризиками кровоте= ч

Щодо попередження розвитку геморагіч= них ускладнень див. розділ «Передозування».<= o:p>

Оцінка користі та ризиків=

Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділ= «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що зн= ачно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. Дабігатрану етексилат слід застосовувати лише у разі, коли переваги пе= реважають ризики кровотеч.

Ретельне клінічне спостереження=

Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі чи анемії протягом лікувального періоду, особливо при поєднанні факторів ризику (див. таблицю 5 вище). Слід проявляти обережн= ість при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, аміодаро= ном, хінідином або кларитроміцином (інгібітори P-gp) та при виникненні кровотечі, особливо у пацієнтів з легким та зі зниженою функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотеч рекомендоване пацієнтам, які одночасно лікуються нестероїдними протизапальними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування дабігатрану етексилату

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування дабігатрану етексилату (див. розділ «Протипоказання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі, також можна розглянути застосування специфічного реверсивного агента (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Застосування інгібіторів протонної помпи

Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам можна розглянути доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.=

Лабораторні параметри коагуляції

Хоча цей лікарський засіб загалом не потребує антикоагулянтного моніторингу, визначення антикоагулянт= ного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для виявлення надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) можуть надати корисну інформацію, результати с= лід інтерпретувати з обережністю через відмінність між тестами (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують дабігатрану етексилат, спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити.

У таблиці 6 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= /p>
Таблиця 6=

Тест

Порогові нижні значення коагуляційного тесту

рТЧ [нг/мл]

> 67=

ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]

дані відсутні=

АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]

> 1,3

МНВ

не потрібно провод= ити

Застосування фібринолітичних лікарських засобів для лікування гострого ішемічного інсульту. Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ = або АЧТЧ не перевищують верхню межу норми ВМН відповідно до місцевих референтних значень.

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кров= отечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосува= ння дабігатрану етексилату. Слід дотримуватись обережно= сті при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпеч= ити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережно= сті при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» = та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.=

Невідкладна хірургія або термінові процедури. <= /span>Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, може бути призначений специфічн= ий реверсивний агент ідаруцизумаб. Дабігатран виводиться п= ри гемодіалізі.

Зворотна дія до терапії дабігатраном призводить до тромботичного ризику основного захворювання у пацієнтів. Застосування дабігатрану етексилату можна відновити через 24 години після введе= ння ідаруцизумабу, якщо пацієнт є клінічно стабільним і було досягнуто адекватн= ого гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 год= ин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо.= Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшен= ий. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуван= ням.

Планова операція. Якщо можливо, застосування дабігатрану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з п<= /span>ідвищеним ризиком кровотечі або у разі серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосуван= ня дабігатрану етексилату зa 2–4 дні до операції.

Таблиця 7

Правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)

Передбачуваний пер= іод напіввиведення (години)

Застосування дабігатрану етексилату слід припинити до планового хірургічного втручання

Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання

Стандартний ризик<= o:p>

≥ 80

~ 13

за 2 доби

за 24 години<= /o:p>

≥ 50<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: DE'>–< 80

~ 15

за 2–3 доби

за 1–2 доби

≥ 30<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: DE'>–< 50

~ 18

за 4 доби

за 2–3 доби (> = 48 годин)

Спинномозкова анестезія/ епідуральна анестезія/ люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозк= ова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може під= вищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози = дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. Застосування дабігатран= у етексилату <= /i>слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гомеостазу.=

Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо зі зниженою функцією нирок (див. також таблицю = 5), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Особливості застосуванн= я» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з високим ризиком смертності у разі оперативного втручання та спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "MS Mincho";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:JA;mso-bidi-language: ML;mso-bidi-font-style:italic'>дабігатрану етексилату для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба. Немає даних щодо застосування дабігатрану етексилату пацієнтам, які перенесли обш= ирну ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним р= івнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з= основних випробувань. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекоменд= ований для цієї групи пацієнтів.

Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, що можуть впливати на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання= »).

Взає= модія з індукторами Р-gp<= /u>.

Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з антифосфоліпідним синдром= ом

Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК), включаючи дабігатрану етексилат, не рекомендовані пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностований антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів з потрі= йною позитивною реакцією (на вовчаковий антикоагулянт, антитіла до антикардіоліп= іну та антитіла до анти-бета-2-глікопротеїну I) лікування ПОАК може бути пов'яз= ане зі збільшенням частоти рецидивуючих тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну К.

&nb= sp;

Особливі застереження щодо застосування.= Виймаючи капсулу ПРАДАКСА з блістера, слід дотримуватися таких правил: відділити один індивідуальний блістер від іншого блістера уздовж перфорованої лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фольгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування препаратом ПРАДАКСА.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінка= м. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичн= ість. Потенційний ризик для вагітних жінок невідомий. Вагітни= м не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадку, коли очікувана кор= исть для жінки буде перевищувати потенційний ризик для плода.<= /span>

Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування гру= ддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дабігатрану етексилат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Первинне запобігання венозному тромбоемболізму = (далі – ВТЕ= ) в ортопедичній хірургії.=

Ре= комендована доза дабігатрану етексилату та тривалість тера= пії для первинного запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнт= ів, які перенесли обширну ортопедичну операцію зазначен= і в таблиці 8.

Таблиця 8

Рекомендовані дози та тривалість терапії для первинного запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію

Групи пацієнтів

= Початок лікування в день операції,
1–4 години після завершення операції

= Підтримуюча доза, починаючи з першого дня після операції

Тривалість застосуван= ня

підтримуючої дози

Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба

по 1 капсулі (по 110 мг) дабігатрану етексилату

220 мг дабігатрану етексилату 1 раз = на добу: 2 капсули по 110 мг=

10 днів

Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба

28–35 днів

Рекомендоване зменшення дози

Пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/= хв)

по 1 капсулі по 75 мг дабігатрану етексилату

150 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по 75 = ;мг

= 10 днів (операції із заміни колінного суглоба) або 28–35 днів (операції із заміни тазостегнового суглоба)

Пацієнти, які одночасно застосовую= ть верапаміл*, аміодарон, хінідин=

Пацієнти віком від= 75 років=

*Д= ля пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які одночасно застосовують верапаміл, див. Особливі групи пацієнтів.<= /i>

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз у ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалос= я в день операції, тоді слід розпочати з 2 капсул на день.

Оцінка функції нирок до= та протягом терапії дабігатрану етексилатом

Для всіх пацієнтів та особливо літнім хворим (>75 років), оскільки порушеннями функції нирок можуть часто виникати в цій віковій групі:<= /p>
<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;        Перед початком терапії дабіга= трану етексилатом функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключ= ення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. <= span class=3DGramE>розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;        Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під ч= ас терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідрації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовується для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.=

Пропущена доза

Рекомендується продовжити застосування добової до= зи дабігатрану етексилату = у той самий час на наступний день.

Не слід застосовувати подвій= ну дозу для компенсації пропущеної дози.=

Припинення прийому дабігатрану етексилату

Лі= кування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність зв'язку з лікарем у разі виникнення шлунково-кишкових симптомі= в, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід з прийому дабігат= рану етексилату на прийом парентерального антикоагулянту

Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачек= ати 24 години після прийому останньої дози (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилату

Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатра= ну етексилат за 0–2 години до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Пацієнтам із тяжкими порушенн= ями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування дабігатрану етексилатом протипоказане (див. р= озділ «Протипоказання»).

Пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендується зменшення дози (див. таблицю 8 вище та розділи «Особливості застосува= ння» та «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких = до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом.

Дозу дабігатрану етексилату потрібно зменшити, як зазн= ачено в таблиці 8 (див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та зазначені лікарсь= кі засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно верапаміл, слід знизити дозу дабігатрану етексилату до 75 мг на д= обу (див. розділи «Особли= вості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку (>= 75 років) рекомендоване зниження дози (див. таблицю 8 вище та розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Маса тіла.

Клінічний досвід застосування пацієнтам з масою тіла < 50 кг або > 110 кг при рекомендованому режимі дозуван= ня обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінети= чні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать.

Корекція дози не потрібна (ди= в. розділ «Фармакокінетика»)= .

Спосіб застосування.

Капсулу можна приймати, незалежно від вживання їж= і. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапля= ння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Немає обгрунтування застосування препарату ПРАДАКСА дітям за показанням первинне= запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням= у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнов= ого суглоба або колінного суглоба.

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендован= і, призводять до підвищення ризику кровотечі.<= /o:p>

У разі підозри на передозування тест на коагуляцію= може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування= » та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний рТЧ тест або повторне вимірювання рТЧ дає можливість передбачити, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. розділ «Фармакологічні властивості»), та= кож як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування дабігатрану етексилатом. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез.=

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень лікування дабігатра= ну етексилатом слід припинити та з’ясувати джерело кровотечі. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об’єму циркулюючої крові, залежно від призначення лікаря.=

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхі= дне швидке припинення антикоагулянтного ефекту дабігат= рану, може бути призначений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив дабігатрану (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані щодо їхньої користі в клініч= них проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих реверсивних агентів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли присутня тромбоцито= пенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності такого експерта)= .

Побічні реакції.

= Резюме профілю безпеки =

= Б= езпеку дабігатрану етексилату було оцінено в ході клінічних випробувань приблизно у 64000 пацієнтів; з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатрану етексилатом.

В активних контрольов= аних дослідженнях запобігання ВТЕ у 6684 пацієнтів, я= кі приймали дабігатра= ну етексилат у дозі 150 мг або 220= мг щоденно, найчастішою побічною реакцією = була кровотеча, що спостерігалась приблизно у 14 % пацієнтів; частота масивних кровотеч (включаючи кровотечу з рани) – менше 2 %. Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кро= вотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, призводити до втрати працездатності, загрози для життя або летального наслідку.

У таблиці 9 наведені побічні реакції за системою органів<= /span> і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (X= 05; 1/100–<1/10), нечасто (≥ 1/1000–< 1/100), р= ідко (≥ 1/10000–
< 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 9

Класифікація за системою органів

Частота

З<= /i> боку сис= теми крові та лімфатичної системи

зниження рівня гемоглобіну

часто

анемія

нечасто

зниження гематокриту

нечасто

тромбоцитопенія

рідко

нейтропенія

невідомо

агранулоцитоз

невідомо

З боку імунної системи

гіперчутливість

нечасто

анафілактичні реакції

рідко

ангіоневротичний набряк

рідко

кропив’янка

рідко

висипання

рідко

свербіж

рідко

бронхоспазм

невідомо

З боку нервової системи

внутрішньочерепний крововилив

рідко

З боку судинної системи

гематома

нечасто

кровотеча з рани

нечасто=

крововилив

рідко

З боку дихальної системи , органів грудної клітки та середостіння

носова кровотеча

нечасто

відхаркування кров’ю

рідко

З боку травної системи

шлунково-кишкова кровотеча

нечасто

ректальна кровотеча

нечасто

гемороїдальна кровотеча

нечасто

діарея

нечасто

нудота

нечасто

блювання

нечасто

шлунково-кишкова виразка, включаючи виразку стравоходу

рідко

гастроезофагіт

рідко

гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

рідко

абдомінальний біль

рідко

диспепсія

рідко

дисфагія

рідко

Гепатобіліарні порушення

порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки<= o:p>

часто

підвищення рівня аланінамінотрансферази

нечасто

підвищення рівня аспартатамінотрансферази

нечасто

підвищення рівня печінкових ферментів

нечасто=

гіпербілірубінемія

нечасто=

З боку шкіри та підшкірної клітковини

крововилив на шкірі

нечасто

алопеція

невідомо

З<= /i> боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

гемартроз

нечасто=

З боку сечовидільної системи=

сечостатева кровотеча, включаючи гематурію

нечасто

Загальні розлади та стани у= місці введення

крововилив у місці ін’єкції

рідко

крововилив у місці вв= едення катетера

рідко

кров’янисті виділення

рідко

Ушкодження та ускладнення при проведенні процеду= р

травматичний крововилив

нечасто

постпроцедурна гематома

нечасто

постпроцедурний крововилив

нечасто

постпроцедурні виділення

нечасто

виділення з рани

нечасто

крововилив у місці розрізу

рідко

постопераційна анемія

рідко

Хірургічні та медичні процедури

дренаж рани

рідко

постпроцедурний дренаж рани

рідко

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі=

З огляду на фармакологічний механізм= дії, застосування дабігатрану етексилату може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихов= аної або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. С= имптоми та тяжкість (включаючи летальний нас= лідок) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. В ході клінічних досліджень кровотечі слизових обо= лонок (наприклад шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при більш = тривалому лікуванні дабігатрану етексилатом в порівнянні з лікуванням АВК (антагоністи вітаміну К). = Таким чином, на додаток до достатнього клінічного спостереження, лабораторні перевірки показань гемоглобіну/гематокриту є важливими= для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/а= бо у пацієнтів із супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, або сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування»: Ризик кровотечі). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряки з нез’ясованої причини, задишка та шок з нез’ясованої причини.

= Повідомлялося, що відомі ускладнення кровотечі, та= кі як компартмент-синдром, гостра ниркова недостатність через гіпоперфузію та нефропатія, пов’язана з антикоагулянтною терапіє= ю, спостерігались у пацієнтів зі сприятливими факторами ризику при застосуванні дабігатрану етексилату. Тому, вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянтну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатрану= – ідаруцизума= б – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).<= /span>

У таблиці 10 наведено дані щодо кількості (%) пацієнтів, у яких спостерігалася як побічна реакція кровотеча протягом лікування за показанням первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням після ортопедичної операції із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоб= а у двох базових клінічних дослідженнях, із зазначенням випробуваних доз.<= /o:p>

Таблиця 10

<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: DE'>Показник

Даб= ігатрану етексилат 150 мг N (%)

Даб= ігатрану етексилат 220 мг N (%)

Еноксапарин

N (%)

Кількість пацієнтів

1866 (100,0)<= /o:p>

1825 (100,0)<= /o:p>

1848 (100,0)<= /o:p>

Масивна кровотеча

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Будь-яка кровотеча

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

Агранулоцитоз і нейтропенія=

Дуже рідко повідомля= лося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування дабігатрану етексилату. = Оскільки про побічні реакції повідомлялося протягом постмаркетингового дослідження населення невідомої чисельності, достовірно визначити частоту їх виникнення неможливо. Коефіцієнт звітності оцінювали я= к 7 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо агранулоцитозу та як 5 явищ на 1 міль= йон пацієнто-років щодо нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змо= гу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарсько= го засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 1= або 3, або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма Гмб= Х і Ко. КГ, Німеччина/<= /o:p>

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

Рівень клубочкової фільтрації (кліренс креатиніну), мл/хв	Період напіввиведення, години (gCV %; інтервал)
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
≥ 50–< 80=	15,3 (42,7 %; 11,7= –34,1)
≥ 30–< 50=	18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)
< 30=	27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Інгібітори Р-gp
Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)
Кетоконазол	Кетоконазол підвищує загальне значення AUC= _0-∞ та C_max дабігатрану у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 рази та 2,49 раза відповід= но після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на до= бу.
Дронедарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C<= sub>max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно п= ісля багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раз= а та у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг.
Ітраконазол, циклоспорин	З огляду на результати in<= /span> vitro може очікуватися ефе= кт, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.
Глекапревір/ пібрентасвір	Одночасне застосуван= ня дабігатрану етексилату з ф= іксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ри= зик кровотечі.
Супутнє застосування не рекомендується
Такролімус	З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, = як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити,= що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж сильними інгібіторами Р-gp.~~<= span style=3D'letter-spacing:-.25pt'>~~
Застереження застосовуються= у разі одночасного застосування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»)
Верапаміл	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_{max<= /sub> і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської фо= рми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).} Найсильніше підвищення експозиції даб= ігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням= , що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільше= ння C_max приблизно у 2,8 раза і AUC при= близно 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно у 1,9 раза і AUC приблизно у 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно у 1,6 раза і AUC приблизно у 1,5 ра= за). Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно у 1,1 ра= за і AUC приблизно у 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.
Аміодарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктува= ння аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. Площа під кривою «концентрація–час» (<= /span>AUC= ) та C_max дабігатрану в плазмі крові збільшилися приблизно у 1,= 6 раза та у 1,5 раза відповідно. З огляду на три= валий період напіввиведення аміодарону можливість лікарської взаємодії існує декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Хінідин	Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 год= ини до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінід= ину. AUC= _τ_,_ss<= /span> та C_max_,_ss<= /span> дабігатрану збільшилися в цілому у = 1,53 раза та 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Кларитроміцин	При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC – приблизно у 1,19 раза і C_max приблизно у 1= ,15 раза.
Тикагрелор	При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тикагрело= ру (180 мг) AUC та C_max дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та 1,95 раза відповідно. Після багаторазово= ї дози тикагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в = 1,56 раза і 1,46 раза для AUC та C_maxвідп= овідно. Супутнє застосування найвищої початкової д= ози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 раза та = 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC_τ,ss та C_ma= x,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується для початку застосування тикагрелору у найвищій початков= ій дозі. Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази на = добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етекс= илату збільшує AUC_τ_,_ss<= /span> та C_max_,_ss<= /span> дабігатрану в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.
Посаконазол	Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли дабігатрану етексилат приймають сумісно з посаконазолом.<= /o:p>
Індуктори Р-gp
Слід уникати одночасного застосування
Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн<= /o:p>	Слід уникати одночасного застосування через можливе зниження концентрацій дабігатрану. Передозування рифампіцину доз= ою 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max<= /span> дабігатрану та загальний розп= оділ на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.
Інгібітори протеази, такі як ритонавір
Одночасне застосування не рекомендується
Ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази	Впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з дабігатрану етексилатом.
Р-gp субстрат
Дигоксин	У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосува= нні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігалося жодних змін показників дигоксин= у та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)	Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. У ході фази ІІІ клінічного дослідження у порівнянні дабігатрану з варфарином для профілак= тики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь (RE-LY), при три= валому застосуванні НПЗП з дабігатрану етексилатом і варфарином підвищувався риз= ик кровотечі приблизно на 50 %.
Клопідогрель	У досліджені у м= олодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної крово= течі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. Крім того, показники AUC_τ,ss та C_max,s= s дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При застосуванні 300 = мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ_,_ss та Cmax_,_ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота	Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % або 24 % (у дозі АСК 81 мг або 325 мг відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»).
Низькомолекулярні гепарини	Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилату не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином у до= зі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалас= ь після застосування дабігатрану етексилату з претерап= ією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином та не є кліні= чно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагулянтні тести дабігатрану.

Селективні інгіб= ітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН)
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінеф= рину (СІЗЗН)	СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час = ІІІ фази клінічних досліджень (RE-LY) у всіх групах лікування у порівнянні дабігатрану з варфарином для профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь= . &nb= sp;
Речовини, що впливають на шлунковий рН
Пантопразол	При одночасному застосуванні ПРАДАКСА в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC дабігатрану приблизно на 3= 0 %. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з ПРАДАКСА. Одночасне застосув= ання ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.
Ранітидин	Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

<= /span>	Фактори ризику
Фармакодинамічні і кінетичні фактори	Вік ≥ 75 рок= ів
Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові	Значні<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: FR'> ·&= nbsp; Помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв).= ·<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'> &nbs= p; Сильні інгібітор= и Pgp (див. розділи «Протипоказання» та «В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). ·&= nbsp; Одночасне застосування від слабких до помірних інгібіторів Р-gp, (див.<= /span> розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»). Незначні ·&= nbsp; Низька маса тіла (= < 50 кг).
Фармакодинамічні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»). <= /span>	· Ацет= илсаліцилова кислота та інші інгібітори агрега= ції тромбоцитів, такі як клопідогрель.<= /o:p> ·&= nbsp; Нестероїдні протизапальні лікарські засоби. ·&= nbsp; СІЗЗС або СІЗЗН. ·&= nbsp; Інші лікарські зас= оби, які можуть погіршувати гемостаз.
Захворювання/процедури з ризиком кровотеч	·&= nbsp; Вроджені = або набуті розлади згортання крові. ·&= nbsp; Тромбоцит= опенія або функціональні дефекти тромбоцитів. ·&= nbsp; Нещодавня біопсія або масивна травма. ·&= nbsp; Бактеріальний ендокардит. ·&= nbsp; Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Тест	Порогові нижні значення коагуляційного тесту
рТЧ [нг/мл]	> 67=
ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]	дані відсутні=
АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]	> 1,3
МНВ	не потрібно провод= ити

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)	Передбачуваний пер= іод напіввиведення (години)	Застосування дабігатрану етексилату слід припинити до планового хірургічного втручання
Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання	Стандартний ризик<= o:p>
≥ 80	~ 13	за 2 доби	за 24 години<= /o:p>
≥ 50<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: DE'>–< 80	~ 15	за 2–3 доби	за 1–2 доби
≥ 30<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: DE'>–< 50	~ 18	за 4 доби	за 2–3 доби (> = 48 годин)

Групи пацієнтів	= Початок лікування в день операції, 1–4 години після завершення операції	= Підтримуюча доза, починаючи з першого дня після операції	Тривалість застосуван= ня підтримуючої дози
Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба	по 1 капсулі (по 110 мг) дабігатрану етексилату	220 мг дабігатрану етексилату 1 раз = на добу: 2 капсули по 110 мг=	10 днів
Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба	28–35 днів
Рекомендоване зменшення дози
Пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/= хв)	по 1 капсулі по 75 мг дабігатрану етексилату	150 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по 75 = ;мг	= 10 днів (операції із заміни колінного суглоба) або 28–35 днів (операції із заміни тазостегнового суглоба)
Пацієнти, які одночасно застосовую= ть верапаміл*, аміодарон, хінідин=
Пацієнти віком від= 75 років=

Класифікація за системою органів	Частота
З<= /i> боку сис= теми крові та лімфатичної системи
зниження рівня гемоглобіну	часто
анемія	нечасто
зниження гематокриту	нечасто
тромбоцитопенія	рідко
нейтропенія	невідомо
агранулоцитоз	невідомо
З боку імунної системи
гіперчутливість	нечасто
анафілактичні реакції	рідко
ангіоневротичний набряк	рідко
кропив’янка	рідко
висипання	рідко
свербіж	рідко
бронхоспазм	невідомо
З боку нервової системи
внутрішньочерепний крововилив	рідко
З боку судинної системи
гематома	нечасто
кровотеча з рани	нечасто=
крововилив	рідко
З боку дихальної системи , органів грудної клітки та середостіння
носова кровотеча	нечасто
відхаркування кров’ю	рідко
З боку травної системи
шлунково-кишкова кровотеча	нечасто
ректальна кровотеча	нечасто
гемороїдальна кровотеча	нечасто
діарея	нечасто
нудота	нечасто
блювання	нечасто
шлунково-кишкова виразка, включаючи виразку стравоходу	рідко
гастроезофагіт	рідко
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	рідко
абдомінальний біль	рідко
диспепсія	рідко
дисфагія	рідко
Гепатобіліарні порушення
порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки<= o:p>	часто
підвищення рівня аланінамінотрансферази	нечасто
підвищення рівня аспартатамінотрансферази	нечасто
підвищення рівня печінкових ферментів	нечасто=
гіпербілірубінемія	нечасто=
З боку шкіри та підшкірної клітковини
крововилив на шкірі	нечасто
алопеція	невідомо
З<= /i> боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
гемартроз	нечасто=
З боку сечовидільної системи=
сечостатева кровотеча, включаючи гематурію	нечасто
Загальні розлади та стани у= місці введення
крововилив у місці ін’єкції	рідко
крововилив у місці вв= едення катетера	рідко
кров’янисті виділення	рідко
Ушкодження та ускладнення при проведенні процеду= р
травматичний крововилив	нечасто
постпроцедурна гематома	нечасто
постпроцедурний крововилив	нечасто
постпроцедурні виділення	нечасто
виділення з рани	нечасто
крововилив у місці розрізу	рідко
постопераційна анемія	рідко
Хірургічні та медичні процедури
дренаж рани	рідко
постпроцедурний дренаж рани	рідко

<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-language: DE'>Показник	Даб= ігатрану етексилат 150 мг N (%)	Даб= ігатрану етексилат 220 мг N (%)	Еноксапарин N (%)
Кількість пацієнтів	1866 (100,0)<= /o:p>	1825 (100,0)<= /o:p>	1848 (100,0)<= /o:p>
Масивна кровотеча	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Будь-яка кровотеча	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)