ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТ= РУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІНСТГРА

(INSTGRA)

Склад:

діюча речовина: dolutegravir;<= /p>

1 таблетка містить долутегравір натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг= ;

допоміжні речовини:<= /span> маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, на= трію стеарилфумарат, покриття Opadry= II Blue 85F505121: спирт полівініловий, титану діоксид ( 171), макрогол, тальк, індигокармін лак (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-синього кольору, з тисненням «НР» з одного боку = та «526» – з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії.

Інші противірусні засоби. Код ATХ J= 05A X12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Механізм дії.=

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусна дія в комбі= нації з іншими противірусними препаратами.

Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію долутегравіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика (ФК) долутегравіру аналогічн= а у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність ФК долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців коефіцієнт варіа= ції (КВ) для площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентр= ації (C_max) коливався від ~20 % до 40 %, а концентрація у кінці інтер= валу дозування (C_τ) – від 30 % д= о 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельні= сть у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.<= /o:p>

Всмоктув= ання

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім T_max              2-3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегра= віру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_{(0-&#=
8734;)} долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 %, 5= 2 % та 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників м= оже бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, долутегравір рекомендується застосовувати під час прийому їжі ВІЛ-інфікованим пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру= не визначалася.

Розподіл=

Долутегравір має високу здатність до зв’язув= ання (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних = in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17-20 л у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у кро= ві та плазмі крові коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’я= зана частка долутегравіру у плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій р= ідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР у середньому стано= вила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки = та тканині піхви становила 6-10 % відповідного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої к= ишки становила відповідно 7 % та 17 % аналогічного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація= =

Долутегравір переважно метаболізується= в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, переважним чином, в плазмі; виведення нирками незмін= еної діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарат= у, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. <= span style=3D'mso-fareast-language:UK'>Невідомо, повністю чи частково це пов’яза= но з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки у просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболі= ту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окиснення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськими засобами

In vitro долутегравір не показав прямого або слаб= кого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основ= них ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 або OCT1 людини.

Виведенн= я

Період напіввиведення долутегравіру ст= ановить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) станов= ить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/нелінійність=

Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 мг до 100 мг; однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (д= ля таблеток). При застосуванні дози 50 мг 2 рази на добу концентрація протягом= 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані     ВІЛ-1, отримували долутегравір як монотерапію (ING111521). Було пока= зано швидку та дозозалежну противірусну дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11 день для дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3-4 днів після застосування останньої дози в групі,= що отримувала 50 мг препарату.

Особливі популяції=

Діти=

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей вік= ом від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза долутегравіру 50 мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, = що спостерігається у дорослих, які перорально отримували долутегравір у дозі 5= 0 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку=

Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію долутегравіру.=

Фармакокінетичні дані для долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Ниркова недостатність=

Нирковий кліренс незміненої активної речовин= и – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики до= лутегравіру проводили у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну = < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатністю. Долутегравір не досліджу= ли у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Печінкова недостатність=

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. Одну дозу долутегравіру    50 мг застосовували 8 пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжк= ості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 р= ази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Інстгра показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).<= /p>
Протипоказання.

Підвищена чутливість до долутегравіру або до будь-якої допоміжної речов= ини лікарського засобу.

Одночасне застосування із дофетилідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби,= які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 1). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, м= оже підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 1).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo<= /i> та іn vitro даних не очікується вп= ливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок – переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10-14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищув= ати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 = або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін) (див. таблицю 1 та розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносни= ки захоплення субстратів, переносники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огл= яду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджу= вали in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарсь= ких засобів, виведення яких залежить від OAT3.<= /p>
Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами зазначені в таблиці 1, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C= _max, концентрація у кінці періоду дозування – C_τ.

Таблиця 1

Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення= зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосува= ння

Противірусні препарати про= ти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 71 %

C_max ¯ 52 %

C_τ ¯ 88 %

Етравірин «

(стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у п= лазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці)

Лопінавір/

ритонавір + етравірин

Долутегравір «

AUC 11 %

C_max 7 %

C_τ 28 %

LPV «

RTV «

Немає необхідності у корекції дози

Дарунавір/

ритонавір + етавірин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 25 %

C_max ¯ 12 %

C_τ ¯ 36 %

DRV «

RTV «

Немає необхідності у корекції дози

Ефавіренц

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57 %

C_max ¯ 39 %

C_τ ¯ 75 %

Ефавіренц « (історичні контролі)=

(стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)

Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з ефавіренцом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть ефавіренц

Невірапін

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікуєт= ься аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіре= нцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть невірапін

Рилпівірин

Долутегравір «

AUC 12 %

C_max 13 %

C_τ 22 %

Рилпівірин «

Немає необхідності у корекції дози

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Тенофовір

Долутегравір «

AUC 1 %

C_max ¯ 3 %

C_τ ¯ 8 %

Тенофовір «

Немає необхідності у корекції дози

Інгібітори протеази

Атазанавір

Долутегравір

AUC 91 %

C_max 50 %

C_τ 180 %

Атазанавір « (історичні контролі)=

(пригнічення ферментів UGT= 1A1 та CYP3A)

Немає необхі= дності у корекції дози

Атазанавір/<= o:p>

ритонавір

Долутегравір

AUC 62 %

C_max 34 %

C_τ 121 %

Атазанавір «

Ритонавір «

(пригнічення ферментів UGT= 1A1 та CYP3A)

Немає необхі= дності у корекції дози

Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59 %

C_max ¯ 47 %

C_τ ¯ 76 %

(стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)

Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC ¯ 35 %

C_max ¯ 24 %

C_τ ¯ 49 %

(стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)

Немає необхі= дності у корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть фосампренавір/ритонавір

Нелфінавір

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності у корекції дози

Дарунавір/

ритонавір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 22 %

C_max ¯ 11 %

C₂₄ ¯ 38 %

(стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)

Немає необхідності у корекції дози

Лопінавір/

ритонавір

Долутегравір «

AUC ¯ 4 %

C_max « 0 %

C₂₄ ¯ 6 %

Немає необхідності у корекції дози

Інші противірусні препарат= и

Телапревір

Долутегравір

AUC 25 %

C_max 19 %

C_τ 37 %

Телапревір « (історичні контролі)=

(пригнічення ферменту CYP3= A)

Немає необхідності у корекції дози

Боцепревір

Долутегравір «

AUC 7 %

C_max 5 %

C_τ 8 %

Боцепревір « (історичні контролі)=

Немає необхідності у корекції дози

Даклатасвір

Долутегравір «
AUC 33 %
C_max 29 %
C_τ<= span style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt'> 45 %

Даклатасвір «

Даклатасвір = суттєво не змінює концентрації долутегравіру у плазмі крові. Долутегравір не змін= ює концентрації даклатасвіру у плазмі крові

Немає необхідності у корекції дози

Інші препарати

Протиаритмічні препарати

Дофетилід

Дофетилід

(не досліджували, потенцій= не підвищення через пригнічення переносника OCT2)

Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду

Протисудомні препарати

Карбамазепін=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 49 %
C_max ¯ 33 %
C_τ<= span style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt'> ¯ 73 %

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернати= вні карбамазепіну

Окскарбазепі= н

Фенітоїн

Фенобарбітал=

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів

UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до то= го, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіт= орів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму

Азольні протигрибкові препарати

Кетоконазол<= o:p>

Флуконазол <= o:p>

Ітраконазол<= o:p>

Посаконазол<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>

Вориконазол

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності у корекції дози. На основі даних про інші інгібіто= ри CYP3A4, суттєве підвищення не очікується

Рослинні препарати=

Звіробій

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікуєт= ься зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зн= иження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять магній/алюміній

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74 %

C_max ¯ 72 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому)

Біодобавки з кальцієм

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39 %

C_max ¯ 37 %

C₂₄ ¯ 39 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати ок= ремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому)

Біодобавки з залізом

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 %

C_max ¯ 57 %

C₂₄ ¯ 56 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯

AUC ¯ 33 %

C_max ¯ 35 %

C₂₄ ¯ 32 %

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди

Преднізон

Долутегравір «

AUC 11 %

C_max 6 %

C_τ = 17 %

Немає необхідності у корекції дози

Протидіабетичні препарати

Метформін

Метформін

При сумісному застосуванні долутегравір= у у дозуванні 50 мг 1 раз на добу

Показники метформіну:

AUC 79 %
C_max 66 %

При сумісному застосуванні долутегравір= у у дозуванні 50 мг 2 рази на добу

Показники метформіну:

AUC 145 % <= br> C_max 111 %

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірн= им ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну = при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентра= ції метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»)<= /span>

Протитуберкульозні препарати

Рифампіцин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 %

C_max ¯ 43 %

C_τ ¯72 %

(стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)

Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з рифампіцином у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»)<= /span>

Рифабутин

Долутегравір «

AUC ¯ 5 %

C_max 16 %

C_τ ¯ 30 %

(стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)

Немає необхідності у корекції дози

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)

Долутегравір «

EE «

AUC 3 %

C_max ¯ 1 %

NGMN «

AUC ¯ 2 %

C_max ¯ 11 %

Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності= у корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром

Аналгетики

Метадон

Долутегравір «

Метадон «

AUC ¯ 2 %

C_max « 0 %

C_t ¯ 1 %

Немає необхідності у корекції дози жодного з препаратів

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попереджен= ня передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.<= /p>
Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності = до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, = які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. розділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло, наскільки долутегравір забезп= ечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів кла= су інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які спричиняють підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити одразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, = який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діюч= ими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром іму= нної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакц= ія на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричиняти серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігал= ися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідни= ми прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності розпочати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.=

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуван= ням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночас= ним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).=

Опортуністи= чні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який ін= ший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів,= які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо у пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ри= тонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічно= го контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарс= ькими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важ= ливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбін= ація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну 45-59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривало= му впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або ускладнення рухів.

Застосування у період вагіт= ності або годування груддю.

Вагітність.

Дані про застосування долутегравіру вагітним жінкам обмежені. Вплив долутегравіру на вагітність у людини невідомий. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин долутегравір показав здатність проникати крізь плаценту. Долутегравір необхідно застосову= вати у період вагітності лише у разі, якщо очікувана користь виправдовує потенці= йний ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає долутегравір у грудне молоко людини. Наявні токсикологічні дані досліджень на тваринах показали екскрецію долутегравіру у молоко. ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати гр= уддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні долутегравіром. Необхідно пам’ятати про клінічн= ий статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, під час прийняття рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізм= ами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Інстгра повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дози.

Дорослі.<= /i>

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1,= без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.

Препарат можна застосовувати два рази на добу при одночасному застосува= нні з деякими препаратами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір= або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1,= з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною).

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) 2 рази на добу. При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозд= іл «Фармакодинаміка»).

Необхідно уникати одночасного застосування препарату з деякими препарат= ами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Пропущена доза.<= span style=3D'mso-fareast-language:UK'>

Якщо пацієнт пропускає дозу препарату, він повинен прийняти препарат якомога швидше, за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних= 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму дозування.

Діти віком від 12 років.

Для дітей (віком від 12 до 17 років, маса тіла яких щонайменше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 1 раз на добу.<= /span>

Пацієнти літнього віку.

Існує обмежена кількість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком від          65 років. Докази того, що паціє= нтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутн= і (див. розділ «Фармакокінетика»).

Н= иркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатніс= тю легкого, середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, = не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмі= нностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується (див. розділ «Фармакокінетика»).

П= ечінкова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатн= істю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шк= алою Чайлда-П’ю); таким чином, таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовув= ати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.=

Пероральне застосування.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, препарат необхідно застосовувати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 12 років. Безпеку та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 4= 0 кг не досліджували. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних = для того, щоб рекомендувати застосування долутегравіру дітям, недостатньо.=

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 2= 50 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхід= но. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки.

Найбільш тяжкою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієн= тів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота, діарея та головний біль= .

Небажані реакції зазначені за системами організму, класами органів. Частота виникнення визначається таким чином: ду= же часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 - < 1/1000), дуже рідко (&= lt; 1/10 000).

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи

Нечасто<= /p>

Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. розділ «Особливості застосування»)*

З боку психіки=

Часто

Безсоння, патологічні сни, депресія

Нечасто<= /p>

Суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічна атака

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біл= ь

Часто

Запамороченн= я

З боку травного тракту

Дуже часто

Нудота, діар= ея

Часто

Блювання, ме= теоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в живо= ті

З боку гепатобіліарної си= стеми

Нечасто<= /p>

Гепатит=

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип, сверб= іж

Загальні розлади та поруш= ення в місці введення

Часто

Втомлюваніст= ь

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми

Часто

Підвищення р= івнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

З боку кістково-м’язової системи=

Нечасто

Артралгія

Міалгія

*Див. нижче у підрозділі «Деякі небажані реакції».

Деякі небажані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилен= ня від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочков= ої фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідженнях фази ІІІ пацієнтів з одноч= асним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують у 5 разів вер= хню межу норми (ULN). Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники аспартатрансамінази (АСТ) та аланінтрансамінази (АЛТ) були вищими= у підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіро= м, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реакції

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком в= ід 12 років з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. <= /o:p>

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30, 90 або = 180 таблеток у пластиковому контейнері.

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому контейнері, по 1 пластиковому контейнеру у картонній упаковці.

Категорія відпуску.<= /b> За рецептом.

Виробник.

Eмкур Фармас= ьютікалс Лтд.
= ;

Місцезнаходження виробника та адреса = місця провадження його діяльності.

Плот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІ= ДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення= зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосува= ння
Противірусні препарати про= ти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % C_max ¯ 52 % C_τ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у п= лазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці)
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір « AUC 11 % C_max 7 % C_τ 28 % LPV « RTV «	Немає необхідності у корекції дози
Дарунавір/ ритонавір + етавірин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % C_max ¯ 12 % C_τ ¯ 36 % DRV « RTV «	Немає необхідності у корекції дози
Ефавіренц	Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % C_max ¯ 39 % C_τ ¯ 75 % Ефавіренц « (історичні контролі)= (стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)	Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з ефавіренцом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть ефавіренц
Невірапін	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікуєт= ься аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіре= нцу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть невірапін
Рилпівірин	Долутегравір « AUC 12 % C_max 13 % C_τ 22 % Рилпівірин «	Немає необхідності у корекції дози
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Тенофовір	Долутегравір « AUC 1 % C_max ¯ 3 % C_τ ¯ 8 % Тенофовір «	Немає необхідності у корекції дози
Інгібітори протеази
Атазанавір	Долутегравір AUC 91 % C_max 50 % C_τ 180 % Атазанавір « (історичні контролі)= (пригнічення ферментів UGT= 1A1 та CYP3A)	Немає необхі= дності у корекції дози
Атазанавір/<= o:p> ритонавір	Долутегравір AUC 62 % C_max 34 % C_τ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT= 1A1 та CYP3A)	Немає необхі= дності у корекції дози
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 59 % C_max ¯ 47 % C_τ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)	Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)	Долутегравір¯ AUC ¯ 35 % C_max ¯ 24 % C_τ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)	Немає необхі= дності у корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включаю= ть фосампренавір/ритонавір
Нелфінавір	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності у корекції дози
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % C_max ¯ 11 % C₂₄ ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)	Немає необхідності у корекції дози
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір « AUC ¯ 4 % C_max « 0 % C₂₄ ¯ 6 %	Немає необхідності у корекції дози
Інші противірусні препарат= и
Телапревір	Долутегравір AUC 25 % C_max 19 % C_τ 37 % Телапревір « (історичні контролі)= (пригнічення ферменту CYP3= A)	Немає необхідності у корекції дози
Боцепревір	Долутегравір « AUC 7 % C_max 5 % C_τ 8 % Боцепревір « (історичні контролі)=	Немає необхідності у корекції дози
Даклатасвір	Долутегравір « AUC 33 % C_max 29 % C_τ<= span style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt'> 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір = суттєво не змінює концентрації долутегравіру у плазмі крові. Долутегравір не змін= ює концентрації даклатасвіру у плазмі крові Немає необхідності у корекції дози
Інші препарати
Протиаритмічні препарати
Дофетилід	Дофетилід (не досліджували, потенцій= не підвищення через пригнічення переносника OCT2)	Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду
Протисудомні препарати
Карбамазепін=	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % C_max ¯ 33 % C_τ<= span style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt'> ¯ 73 %	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернати= вні карбамазепіну
Окскарбазепі= н Фенітоїн Фенобарбітал=	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до то= го, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіт= орів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму
Азольні протигрибкові препарати
Кетоконазол<= o:p> Флуконазол <= o:p> Ітраконазол<= o:p> Посаконазол<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Вориконазол	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності у корекції дози. На основі даних про інші інгібіто= ри CYP3A4, суттєве підвищення не очікується
Рослинні препарати=
Звіробій	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікуєт= ься зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зн= иження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % C_max ¯ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому)
Біодобавки з кальцієм	Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % C_max ¯ 37 % C₂₄ ¯ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати ок= ремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому)
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % C_max ¯ 57 % C₂₄ ¯ 56 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % C_max ¯ 35 % C₂₄ ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір « AUC 11 % C_max 6 % C_τ = 17 %	Немає необхідності у корекції дози
Протидіабетичні препарати
Метформін	Метформін При сумісному застосуванні долутегравір= у у дозуванні 50 мг 1 раз на добу Показники метформіну: AUC 79 % C_max 66 % При сумісному застосуванні долутегравір= у у дозуванні 50 мг 2 рази на добу Показники метформіну: AUC 145 % <= br> C_max 111 %	Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірн= им ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну = при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентра= ції метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»)<= /span>
Протитуберкульозні препарати
Рифампіцин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % C_max ¯ 43 % C_τ ¯72 % (стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)	Рекомендован= а доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні= з рифампіцином у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»)<= /span>
Рифабутин	Долутегравір « AUC ¯ 5 % C_max 16 % C_τ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1= A1 та CYP3A)	Немає необхідності у корекції дози
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)	Долутегравір « EE « AUC 3 % C_max ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % C_max ¯ 11 %	Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності= у корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром
Аналгетики
Метадон	Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2 % C_max « 0 % C_t ¯ 1 %	Немає необхідності у корекції дози жодного з препаратів

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	Нечасто<= /p>	Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. розділ «Особливості застосування»)*
З боку психіки=	Часто	Безсоння, патологічні сни, депресія
Нечасто<= /p>	Суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічна атака
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біл= ь
Часто	Запамороченн= я
З боку травного тракту	Дуже часто	Нудота, діар= ея
Часто	Блювання, ме= теоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в живо= ті
З боку гепатобіліарної си= стеми	Нечасто<= /p>	Гепатит=
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висип, сверб= іж
Загальні розлади та поруш= ення в місці введення	Часто	Втомлюваніст= ь
Відхилення показників лабораторних аналізів від норми	Часто	Підвищення р= івнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)
З боку кістково-м’язової системи=	Нечасто	Артралгія Міалгія