<= /o:p>

ІНСТРУКЦІЯ <= o:p>

для медичного застосування лікарського засобу

БУСУЛЬФАН АККОРД

(BUSULFAN ACCORD)

<= /o:p>

Склад:<= /o:p>

діюча речовина: бусульфан;

1 мл концентрату містить 6 мг бусульфану;

допо= міжні речовини: диметилацет= амід, макрогол 400.

<= /o:p>

Лікарська фо= рма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин у прозорому скляному флаконі. При спостере= женні в належних умовах освітлення повинен бути практично вільним від сторонніх включень.

Фармакотерап= евтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Алкілсульфонати. Бусульфан. =

Код АТХ L01A B01.

Фармакологіч= ні властивості.

Фармакодинаміка. =

= Механізм дії

= Бусульфан – сильний цитотоксичний засіб і дифункціональний алкілуючий засіб.

= У водному середовищі вивільнення метансульфонатних груп призводить до утворення карбонат-іонів, які можуть спричинити алкілування Д= НК, що вважається важливим біологічним механізмом цитотоксичної дії цього засоб= у.

= Клінічна ефективність і безпека

= Бусул= ьфан у поєднанні з циклофосфамідом

= Дорос= лі

= Дані щодо безпеки та ефективності застосування бусульфану= в комбінації з циклофосфамідом у схемі БуЦи2 перед проведенням стандартної алогенної та/або аутологічної ТГКП отримані у двох клінічних дослідженнях (OMC-BUS-4 і OMC-BUS-3).

= Два проспективних тимчасових відкритих неконтрольованих дослідження фази II були проведені у групі пацієнтів із гематологічним захворюванням, більшість з яких перебували на пізній стадії захворювання.

= У дослідження були включені пацієнти з гострим лейкозом п= ісля першої ремісії, під час першого або наступного рецидиву, під час першої рем= ісії (високий ризик) або після невдалої індукції; при хронічному мієлолейкозі у хронічній або запущеній стадії; з первинною рефрактерною або рецидивуючою рефрактерною хворобою Ходжкіна або неходжкінською лімфомою, а також із мієлодиспластичним синдромом.

= Пацієнти отримували бусульфан 0,8 мг/кг маси тіла у вигля= ді інфузії кожні 6 годин, усього 16 доз, а потім циклофосфамід у дозі 60 мг/кг маси тіла один раз на добу протягом двох днів (режим БуЦи2). Основними параметрами ефективності в цих дослідженнях були пригнічення кісткового моз= ку, прийом трансплантата, рецидив і виживання.

= В обох дослідженнях всі пацієнти отримували бусульфан за схемою 16/16 доз. Жоден пацієнт не був виключений з дослідження через побіч= ні ефекти, пов’язані із застосуванням бусульфану.

= Усі пацієнти зазнали глибокого пригнічення кісткового моз= ку. Час збільшення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) вище 0,5 x 10^{9/л
становив 13 днів (діапазон 9-29 днів) у пацієнтів після алогенних
трансплантацій (OMC-BUS-4) і 10 днів (діапазон 8-19 днів) у пацієнтів після
аутологічних трансплантацій (OMC-BUS-3). Усі пацієнти, яких оцінювали, були
направлені на трансплантацію. Первинного або вторинного відторгнення
трансплантата не спостерігалося. Летальний наслідок від усіх причин і безре=
цидивний
летальний наслідок через більш як 100 днів після алогенних трансплантацій
становили 13 % (8/61) і 10 % (6/61), відповідно. У реципієнтів аутологічних
трансплантацій летальних наслідків за той же період не спостерігалося.=}

= Діти = та підлітки

= Дані щодо безпеки застосування та ефективності бусульфану= у поєднанні з циклофосфамідом у режимі БуЦи4 або мелфаланом у режимі БуМел до стандартної алогенної та/або аутогенної ТГКП отримані з клінічного дослідже= ння F60002 IN 101 G0.

= Пацієнти отримували схему дозування, описану в розділі «Спосіб застосування та дози».

= У всіх пацієнтів спостерігалося глибоке пригнічення кісткового мозку. Час збільшення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) вище 0= ,5 х 10⁹/л становив 21 день (діапазон

= 12-47 днів) у пацієнтів після алогенних трансплантацій та= 11 днів (діапазон 10-15 днів) у пацієнтів після аутогенних трансплантацій. У в= сіх дітей трансплантати були прийняті.

= Первинного або вторинного відторгнення трансплантата не спостерігалося. Повний химеризм спостерігався у 93 % пацієнтів після алоген= них трансплантацій. За перші 100 днів і до року після трансплантації летальних наслідків, пов’язаних з лікуванням, не виявлено.

= Бусул= ьфан у комбінації з флударабіном (ФБ)

= Дорос= лі

= Дані щодо безпеки застосування та ефективності бусульфану= в комбінації з ФБ перед алогенною ТГКП отримані з огляду літератури семи опублікованих досліджень з участю 731 пацієнта з мієлоїдними і лімфоїдними пухлинами, в яких повідомляється, що бусульфан вводили внутрішньовенно один= раз на добу замість чотирьох доз на добу.

= Пацієнти отримували режим кондиціонування, заснований на введенні флударабіну з прямим наступним введенням одноразової дози бусульфа= ну, що становить 3,2 мг/кг, протягом 2 або 3 днів поспіль. Загальна доза бусуль= фану для пацієнта варіювала від 6,4 мг/кг до 9,6 мг/кг. Комбіноване введення ФБ дозволило провести достатню абл= яцію кісткового мозку, модульовану інтенсивністю режиму кондиціонування шляхом з= міни кількості днів інфузії бусульфану. У більшості досліджень швидка і повна імплантація була досягнута у 80-100 % пацієнтів. У більшості публікацій повідомляли про повний химеризм на +30 день у 90-100 % пацієнтів. Довгостро= кові результати підтвердили, що ефективність зберігалася без несподіваних ефекті= в.

= Дані нещодавно завершеного багатоцентрового проспективного дослідження фази II з участю 80 пацієнтів у віці від 18 до 65 років, у яких були діагностовані різні гематологічні злоякісні новоутворення і які перене= сли ФБ ало-ТГКП (3 дні прийому бусульфану), показали можливість зниження інтенсивності режиму кондиціонуючого лікування. У цьому дослідженні всі пацієнти, крім одного, отримали трансплантат у середньому через =

= 15 (10-23) днів після ало-ТГКП. Кумулятивна частота регенерації нейтрофілів на 28 день становила 98,8 % (95 % СІ, 85,7-99,9 %). Імплантація тромбоцитів відбувалася в середньому через 9 (від 1 до 16) днів після ало-ТГКП.

Загальна дворічна виживаність (ОС) становила 61,9 % (95 % СІ, 51,1-72,7 %)]. Через 2 роки кумулятивна частота NRM (летальність без рецидивів) становила 11,3 % (= 95 % СІ 5,5-19,3 %), а частота рецидивів або прогресування за допомогою ало-ТГКП становила 43,8 % (95 = % СІ, 31,1-55,7 %). Оцінка Каплана-Мейєра для DFS через 2 роки становила 49,9 % (95 % СІ, 32,6-72,7).

Фармакокінетика.

= Фармакокінетику бусульфану вивчено. Представлена інформац= ія про метаболізм і виведення заснована на дослідженнях при пероральному застосуванні бусульфану.

= Фарма= кокінетика у дорослих

= Абсорбція

= Фармакокінетика бусульфану при внутрішньовенному введенні була вивчена у 124 пацієнтів після двогодинної внутрішньовенної інфузії, загалом 16 доз протяг= ом 4 днів. Після внутрішньовенної інфузії біодоступність дози бусульфану є негай= ною і повною. Подібні параметри крові спостерігалися при порівнянні концентраці= й у плазмі крові у дорослих пацієнтів, які отримували бусульфан у дозі 1 мг/кг = маси тіла перорально і внутрішньовенно в дозі 0,8 мг/кг маси тіла. У популяційно= му фармакокінетичному аналізі, проведеному у 102 пацієнтів, після впливу бусульфану спостерігалася невелика міжособистісна (CV =3D 21 %) і внутріособистісна варіабельність реакції (CV =3D 12 %).

= Розподіл

= Кінцевий обсяг розподілу V_Z коливається від 0,= 62 до 0,85 л/кг.

= Концентрації бусульфану у спинномозковій рідині можна порівняти з концентраціями у плазмі крові, хоча вони, імовірно, не є достат= німи для індукції протипухлинної активності. Оборотне зв’язування бусульфану з білками плазми крові становить приблизно 7 %, водночас необоротне зв’язуван= ня, в основному з альбуміном, становить приблизно 32 %.

= Метаболізм

= Бусульфан метаболізується в основному шляхом кон’югації з= глутатіоном (спонтанно або через глутатіон-S-трансферазу). Потім продукт кон’югації з глутатіоном метаболізується у печінці шляхом окислення. Вважається, що жоде= н із метаболітів істотно не впливає на ефективність або токсичність бусульфану.<= o:p>

Виведення=

= Повний плазмовий кліренс становить 2,25-2,74 мл/хв/кг. Пе= ріод напіввиведення становить від 2,8 до 3,9 години.

= Приблизно 30 % введеної дози виводиться із сечею протягом= 48 годин, з яких 1 % залишається незміненим. Виведення з каловими масами є мінімальним. Необоротне зв’язування з білками плазми крові може пояснити неповне виведення. Не виключена і роль метаболітів тривалої дії.=

= Лінійність

= Після внутрішньовенного введення бусульфану в дозах до 1 мг/кг маси тіла продемонстровано пропорційне дозі збільшення експозиції бусульфану.

= У порівнянні зі схемами прийому чотири рази на добу, дозування один раз на добу характеризується більш високим зростанням концентрації, відсутністю накопичення препарату і періодом вимивання (без концентрації циркулюючого бусульфану) між введеннями. Огляд літератури дозв= олив порівняти ряд фармакокінетичних досліджень, проведених як у рамках одного дослідження, так і між дослідженнями, і показав незмінні, незалежні від дози фармакокінетичні параметри, незалежно від дози або схеми прийому. Рекомендо= вана доза бусульфану для внутрішньовенного введення, що вводиться у вигляді одноразової інфузії (3,2 мг/кг) або розподілена на 4 інфузії (0,8 мг/кг), мабуть, забезпечувала еквівалентний щоденний вплив на плазму крові з аналогічною міжособистісною і внутрішньоособистісною варіабельністю.

= У результаті контроль AUC внутрішньовенного бусульфану у терапевтичному вікні не змінюється, і цільова ефективність обох режимів схо= жа.

= Фармакокінетично-фармакодинамічні зв’язки

= Літературні дані вказують на те, що терапевтичне вікно бусульфану для AUC знаходиться між 900 ммоль/л.хв і 1500 ммоль/л.хв на одне введення (що відповідає щоденному впливу від 3600 ммоль/л.хв до 6000 ммоль/= л.хв). У клінічних випробуваннях із внутрішньовенним введенням бусульфану в дозі 0= ,80 мг/кг чотири рази на добу, 90 % пацієнтів AUC_S були нижче верхнь= ої межі AUC (1500 ммоль/л.хв) і принаймні 80 % перебували у межах цільового терапевтичного вікна (900-1500 ммоль/л.хв). Аналогічні показники виходять п= ри добовому впливі 3600-6000 ммоль/л.хв після внутрішньовенного введення бусульфану у дозі 3,2 мг/кг маси тіла один раз на добу.

= Особливі групи пацієнтів

= Розла= ди з боку функції печінки або нирок

= Вплив розладів з боку нирок на долю внутрішньовенного бусульфану не вивчали.

= Вплив розладів з боку печінки на долю бусульфану при внут= рішньовенному введенні не вивчали.

= Проте в цій популяції може бути підвищений ризик гепатотоксичності.

= Немає даних про вплив віку на кліренс бусульфану, що вводиться внутрішньовенно, у пацієнтів віком від 60 років.

= Діти і підлітки

= Встановлено постійну варіабельність кліренсу в діапазоні = 2,52-3,97 мл/хв/кг у дітей у віці від < 6 місяців до 17 років. Кінцевий період напіврозпаду був у межах 2,24-2,5 години.

= Між- і внутрішньоособистісна варіабельність впливу плазми крові була нижче 20 % і 10 % відповідно. Популяційний фармакокінетичний ана= ліз був проведений у когорті з 205 дітьми з рівномірним розподілом за масою тіла (від 3,5 до 62,5 кг), біологічними характеристиками та основними захворюван= нями (злоякісними і доброякісними), тобто репрезентативними для значної різнорідності дітей, що проходять ТГКП. У цьому дослідженні було показано, = що маса тіла є основною коваріатою, відповідальною за варіабельність фармакокінетики бусульфану у дітей, залежно від площі поверхні тіла або вік= у.

= Рекомендоване дозування для дітей дозволяло отримати знач= ення концентрації у межах терапевтичного вікна (900-1500 ммоль/л.хв) у більш як 70-90 % дітей з масою тіла ≥ 9 кг. Однак велика варіабельність спосте= рігалася у дітей з масою тіла < 9 кг, що призводило до концентрацій у межах терапевтичного вікна (900-1500 ммоль/л.хв) майже у 60 % дітей. У 40 % дітей= з масою тіла < 9 кг з концентраціями за межами цільового діапазону значення AUC були рівномірно розподілені нижче або вище меж цільового діапазону, тоб= то 20 % мали значення <900 ммоль/л.хв і >1500 ммоль/л.хв після дози 1 мг= /кг. Таким чином, у дітей з масою тіла <9 кг моніторинг рівнів бусульфану у плазмі крові (терапевтичний моніторинг лікарського засобу) для відповідного корегування дози може поліпшити досягнення цільових концентрацій лікарського засобу, особливо у дуже маленьких дітей і новонароджених.=

= Фармакокінетично-фармакодинамічні зв’язки

Успішна трансплантація у всіх пацієнтів у дослідженнях фази II вказує на достовірні= сть прийнятих значень AUCS. Виникнення VOD не було пов’язано з передозуванням. Зв’язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою було продемонстровано для зв’язку між частотою стоматиту і AUCS у пацієнтів з аутологічною трансплантацією, а також між збільшенням білірубіну і AUCS в об’єднаному аналізі пацієнтів з аутологічною та алогенною трансплантаціями. =

Клiнiчнi характеристики.

Показання.=

= Бусульфан з подальшим застосуванням циклофосфаміду (БуЦи2) показаний у межах кондиціонуючої терапії перед класичною трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП) у дорослих пацієнтів, коли комбіна= ція вважається найкращим доступним варіантом лікування.

= Бусульфан показаний після застосування ФБ у межах кондиціонуючої терапії перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередни= ків (ТГКП) у дорослих пацієнтів, які є кандидатами на режим кондиціонування низ= ької інтенсивності (КНІ).

Бусульфа= н із подальшим застосуванням циклофосфаміду (БуЦи2) або мелфаланом (БуМел) показ= аний у межах кондиціонуючої терапії перед стандартною трансплантацією клітин-поп= ередників кісткового мозку (ТКПКМ) у дітей і підлітків.

&nb= sp;

Протипоказан= ня.<= /span>

= Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Вагітність.<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. =

Жодних конкретних клінічних досліджень для оцінки лікарської взаємодії між внутрішньовенним введенням бусульфану і ітраконазо= лу або метронідазолу не проводили. Згідно з опублікованими дослідженнями у доросли= х, застосування ітраконазолу пацієнтам, які отримують високі дози бусульфану, = може призвести до зниження кліренсу бусульфану. Також повідомляли про випадки збільшення рівня бусульфану в плазмі крові після застосування метронідазолу= . При використанні ітраконазолу для протигрибкової профілактики у поєднанні з внутрішньовенним введенням бусульфану пацієнти повинні перебувати під нагля= дом лікаря щодо ознак токсичності бусульфану.

Опубліковані результати досліджень, що проводилися у дорослих, показують, що кетобемідон (протибольовий засіб) може підвищувати концентрацію бусульфану у плазмі крові. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих лікарських засобів.=

Повідомляли, що під час лікування за схемою БуЦи2 у дорослих інтервал між останньою пероральною дозою бусульфану і першою дозою циклофосфану може призвести до розвитку токсичності. Спостерігалося послабл= ення оклюзійного захворювання печінкової вени (VOD) та інших токсичних ефектів, пов’язаних із цією схемою лікування у пацієнтів, у яких інтервал між останн= ьою пероральною дозою бусульфану і першою дозою циклофосфаміду був більше 24 го= дин.

Між бусульфаном і флударабіном немає загального метаболічного шляху.

Опубліковані дослідження у дорослих із використанням режиму ФБ не показали взаємодії між внутрішньовенним введенням бусульфану і флударабіну.

У дітей і підлітків під час застосування схеми БуМел було виявлено, що введення мелфалану менш як через 24 години після останньої пероральної дози бусульфану може спричиняти токсичність.<= /p>

Па= рацетамол знижує рівні глутатіону в крові і тканинах і, отже, може призвести до зниже= ння кліренсу бусульфану при застосуванні в комбінованій терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних випробуваннях бусульфану для внутрішньовенного введення пацієнтам вводили фенітоїн або бензодіазепіни для запобігання судом (див. розділи «Сп= осіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування фенітоїну пацієнтам, які отримували високі дози бусульфану перорально, збільшувало кліренс бусульфану через індукції глутатіон-S-трансферази. Не б= уло виявлено взаємодій при застосуванні бензодіазепінів, таких як діазепам, клоназепам і лоразепам, для профілактики судом під час лікування високими дозами бусульфану.

= Да= ні про бусульфан не показують будь-яких доказів індукційного ефекту фенітоїну. Клінічне випробування фази II було проведено для оцінки впливу профілактичн= ої протисудомної терапії на фармакокінетику бусульфану при внутрішньовенному введенні. У цьому дослідженні 24 дорослі пацієнти отримували клоназепам (0,025-0,03 мг/кг маси тіла/добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфуз= ії) в якості протисудомної терапії. Фармакокінетичні дані цих пацієнтів порівнювалися з даними анамнезу, зібраними у пацієнтів, які отримували фенітоїн. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних показав відсутність відмінностей у кліренсі бусульфану при внутрішньовенному введенні у лікуван= ні фенітоїном і клоназепамом, і, отже, незалежно від типу застосовуваного протисудомного профілактичного лікування були отримані аналогічні концентра= ції бусульфану у плазмі крові.

= Не спостерігалося жодної взаємодії при застосуванні бусульфану у поєднанні з флуконазолом (протигрибковий препарат) і з протиблювальними засобами, що впливають на 5-HT₃, такими як ондансетрон і гранісетрон.

= Пі= двищений вплив бусульфану спостерігався при одночасному застосуванні бусульфану і деферасіроксу. Механізм, що лежить в основі цієї взаємодії, повністю не з’ясований. Рекомендовано регулярно контролювати концентрацію бусульфану у плазмі крові і за необхідності корегувати дозу бусульфану для пацієнтів, як= і на цей час або нещодавно отримували деферасірокс.

Особливості застосування.

= Лікування бусульфаном у рекомендованій дозі і схемі призводить до вираженої мієлосупресії у всіх пацієнтів. Можуть з’являтися в= ажка гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія або будь-яка їхня комбінація. Під= час лікування і до моменту одужання слід часто виконувати загальний аналіз кров= і, включаючи визначення кількості лейкоцитів і тромбоцитів.<= /p>

= Слід розглянути питання про профілактичне або емпіричне застосування протиінфекційних препаратів (антибактеріальних, протигрибкових, противірусних) для профілактики та лікування інфекцій, пов’язаних із нейтропенією. Залежно від медичних показань, можна застосовувати препарати тромбоцитів і еритроцитів, а також фактори росту, такі як фактор, що стимул= ює колонії гранулоцитів (G-CSF).

= У дорослих пацієнтів загальна кількість нейтрофілів у середньому через 4 дні після трансплантації становила <0,5 x 10⁹/л у 100 % і нормалізувалася в середньому через 10 і

= 13 днів відповідно, після аутологічної та алогенної транс= плантації (середня тривалість нейтропенії становила, відповідно, 6 і 9 днів). Тромбоцитопенія (<25 x 10⁹/л або яка вимагає переливання тромбоцитів) виникала в середньому через 5–6 дні= в у 98 % пацієнтів. Анемія (гемоглобін <8,0 г/дл) виникала у 69 % пацієнтів.=

= У дітей і підлітків абсолютна кількість нейтрофілів у середньому через 3 дні після трансплантації становила <0,5 x 10⁹/л у 100 % пацієнтів= і нормалізувалася в середньому через 5 і 18,5 дня після аутологічної та алоге= нної трансплантації відповідно. У дітей тромбоцитопенія (<25 x 10⁹= /л або яка вимагає переливання тромбоцитів) виникала у 100 % пацієнтів. Анемія (гемоглобін <8,0 г/дл) виникала у 100 % пацієнтів.

= У дітей з масою тіла <9 кг в окремих випадках може знадобитися терапевтичний моніторинг лікарських засобів, особливо у дуже маленьких дітей і новонароджених (див. розділ «Фармакокінетика»).

= Клітини анемії Фанконі надчутливі до зшиваючих агентів.

= Клінічний досвід застосування бусульфану як кондиціонуючої терапії перед трансплантацією кісткового мозку у дітей з анемією Фанконі обмежений. Таким чином, лікарський засіб Бусульфан Аккорд слід застосовуват= и з обережністю в цій групі пацієнтів.

= Дисфункція печінки

= Застосування бусульфану у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчали. Оскільки бусульфан в основному метаболізується у печінц= і, слід дотримуватися обережності при його призначенні пацієнтам з уже існуючим порушенням функції печінки, особливо при тяжкому порушенні функції печінки.= Для ранньої діагностики гепатотоксичності слід регулярно вимірювати активність амінотрансаміназ, лужної фосфатази і білірубіну в сироватці крові протягом = 28 днів після трансплантації.

= Оклюзійне захворювання печінкової вени – серйозне ускладнення, яке може виникнути під час лікування лікарським засобом Бусуль= фан Аккорд. Пацієнти, які раніше отримували променеву терапію, не менше трьох а= бо більше курсів хіміотерапії, або пройшли трансплантацію клітин-попередників, можуть мати підвищений ризик до цього захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

= Слід з обережністю застосовувати парацетамол перед (менше= 72 годин) або під час лікування лікарським засобом Бусульфан Аккорд, оскільки метаболізм бусульфану може бути сповільнений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

= У клінічних дослідженнях не спостерігалося тампонади серця або іншої специфічної кардіотоксичності, пов’язаної з бусульфаном. Однак у пацієнтів, які отримують бусульфан, слід регулярно контролювати серцеву фун= кцію (див. розділ «Побічні реакції»).

= У дослідженнях з бусульфаном був зареєстрований один лета= льний випадок гострого респіраторного дистрес-синдрому з подальшою дихальною недостатністю, пов’язаною з інтерстиціальним фіброзом легень, але етіологія цього синдрому не з’ясована. Крім того, бусульфан може спричиняти легеневу = токсичність, що може посилювати дію інших цитотоксичних агентів. Тому слід звертати уваг= у на будь-які респіраторні симптоми у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію середостіння або легень (див. розділ «Побічні реакції»).=

= Під час застосування лікарського засобу Бусульфан Аккорд = слід розглянути можливість періодичного моніторингу функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

= Повідомляли про судоми під час застосування високих доз бусульфану. Особливу обережність слід проявляти при призначенні рекомендова= них доз лікарського засобу Бусульфан Аккорд пацієнтам із судомами в анамнезі. С= лід призначити відповідну протисудомну профілактику. У дорослих і дітей всі дані досліджень щодо профілактики судом при лікуванні бусульфаном відносяться до фенітоїну або бензодіазепіну. Вплив цих протисудомних засобів на фармакокінетику бусульфану оцінювався в дослідженнях фази II (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Пацієнти повинні бути проінформовані про підвищений ризик розвитку вторинного неопластичного захворювання. Ґрунтуючись на дослідження= х на людях, бусульфан був класифікований Міжнародним агентством з вивчення раку (IARC) як канцероген для людини. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВО= ОЗ) визнала причинний зв’язок між впливом бусульфану і раком. У пацієнтів з лейкемією, які отримували бусульфан, спостерігалося безліч різних цитологіч= них відхилень, а в деяких розвинувся рак. Бусульфан вважається лейкемогенним.

= Фертильність

Бусульфан може знизити фертильність. Тому чоловікам, які застосовували лікарський зас= іб Бусульфан Аккорд, рекомендовано не планувати батьківство під час лікування = і до 6 місяців після лікування, а також розглянути можливість кріоконсервації сп= ерми до початку лікування через ризик незворотного безпліддя в результі лікування препаратом Бусульфан Аккорд. Пригнічення функції яєчників, аменорея і меноп= ауза часто виникають у жінок перед менопаузою. Лікування бусульфаном у дівчаток препубертатного віку уповільнювало дозрівання через недостатність функції я= єчників. Повідомляли про чоловічу імпотенцію, безпліддя, втрати сперми і атрофії яєч= ок. Розчинник диметилацетамід (DMA) також може погіршити фертильність. DMA зниж= ує фертильність у самців і самок гризунів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітнос= ті або годування груддю.

= Вагітність

= ТГКП протипоказана вагітним жінкам; тому використання лікарського засобу Бусульфан Аккорд у період вагітності протипоказано. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (загибель ембріо= на і плода та виникнення вад розвитку) (див. розділ «Фармакокінетика»).

= Даних про використання бусульфану і DMA вагітним жінкам н= емає або вони обмежені. Повідомляли про декілька випадків вроджених аномалій при пероральному застосуванні низьких доз бусульфану, але зв’язок з активною речовиною встановлено не було. Також був зроблений висновок, що вплив у ІІІ триместрі вагітності може спричинити порушення внутрішньоутробного розвитку плода.

= Жінки репродуктивного віку

= Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефекти= вні засоби контрацепції як під час лікування, так і протягом 6 місяців після припинення лікування.

= Годування груддю

= Невідомо, чи проникають бусульфан і DMA у грудне молоко. З огляду на канцерогенний потенціал бусульфану, підтверджений дослідженнями на людях і тваринах, під час лікування бусульфаном слід припинити грудне годув= ання.

= Фертильність

= Бусульфан і DMA можуть погіршити чоловічу і жіночу фертильність. З цієї причини чоловікам рекомендується використовувати заходи для запобігання зачаття під час лікування і протягом періоду до 6 місяців п= ісля завершення лікування, а також розглянути можливість кріоконсервації сперми перед початком лікування через можливість незворотного безпліддя (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом = або іншими механізмами.

Не застосовувати.

Спосіб застосування та дози.

= Лікарський засіб Бусульфан Аккорд застосовувати під нагля= дом лікаря, який має досвід у межах кондиціонуючої терапії перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників.

= Лікарський засіб Бусульфан Аккорд призначати перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП).=

= Дозування

= Бусул= ьфан Аккорд у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

= Дорос= лі

= Рекомендована доза і схема застосування:

= - 0,8 мг/кг маси тіла бусульфану у вигляді двогодинної інфузії кожні 6 годин протягом            4 днів поспіль, загалом 16 доз= ;

= - потім циклофосфамід у дозі 60 мг/кг маси тіла/добу прот= ягом 2 днів; починаючи не менш як через 24 години після 16-ї дози лікарського за= собу Бусульфан Аккорд (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

= Діти і підлітки (від 0 до 17 років)

Рекомендована доза лікарського засобу Бусульфан Аккорд становить:

Фактична маса тіла (кг)

Бусульфан Аккорд - доза в м= г/кг

< 9

1,0

9 до < 16

1,2

16 до 23<= /p>

1,1

> 23 до 34

0,95

> 34

0,8

Далі:

- циклофосфамід у 4 циклах у дозі 50 мг/кг маси тіла (БуЦ= и4) або

= - разова доза мелфалану 140 мг/м² площі тіла (БуМел);

= починаючи прийом не менш як через 24 години після 16-ї до= зи лікарського засобу Бусульфан Аккорд (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Бусульфан Аккорд вводити протягом 2 годин кожні 6 годин протягом 4 днів поспіль, усього 16 доз, перед введенням циклофосфаміду або мелфалану і трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП).<= /o:p>

= Паціє= нти літнього віку

= У пацієнтів віком від 50 років (n =3D 23) терапія лікарсь= ким препаратом Бусульфан Аккорд була успішною без коригування дози. Однак для пацієнтів віком від 60 років є лише обмежена інформація про безпеку застосування препарату Бусульфан Аккорд.

= Пацієнтам літнього віку, як і дорослим пацієнтам (< 50 років) слід застосовувати такі самі дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

= Бусул= ьфан Аккорд у поєднанні з ФБ

= Дорос= лі

= Рекомендована доза і схема прийому:

= - Флударабін вводити у вигляді одноразової погодинної інф= узії 30 мг/м² протягом 5 днів поспіль, або 40 мг/м² площі = тіла протягом 4 днів поспіль.

= - Бусульфан Аккорд призначати у дозі 3,2 мг/кг маси тіла у вигляді одноразової тригодинної інфузії одразу після флударабіну протягом 2= або 3 днів поспіль.

= Діти і підлітки (від 0 до 17 років)

= Безпека та ефективність використанн= я ФБ у дітей і підлітків не встановлені.

= Паціє= нти літнього віку

= Застосування схеми з ФБ у пацієнтів літнього віку не вивч= али. Однак у публікаціях повідомляли про понад 500 пацієнтів віком ≥ 55 ро= ків, які отримували схему кондиціонуючої терапії з ФБ, і результати ефективності були аналогічні результатам у більш молодих пацієнтів. Коригування дози не = було потрібним.

= Паціє= нти з ожирінням

= Дорос= лі

= У пацієнтів з ожирінням слід розглянути можливість дозува= ння на основі скоригованого індексу маси тіла (СІМТ).

= Індекс маси тіла (ІМТ) розраховується так:

= ІМТ для чоловіків (кг) =3D 50 + 0,91 x (ріст у см - 152);=

= ІМТ для жінок (кг) =3D 45 + 0,91 x (ріст у см - 152).

= Скоригований індекс маси тіла (СІМТ) розраховується так:<= o:p>

= СІМТ =3D ІМТ + 0,25 x (фактична маса тіла - ІМТ)

= Діти і підлітки

= Цей лікарський препарат не рекомендовано застосовувати ді= тям і підліткам, які страждають ожирінням, з індексом маси тіла: вага (кг)/(м2 площі тіла) > 30 кг/м², поки не будуть доступні додаткові дан= і.

= Паціє= нти з порушенням функції нирок

= Дослідження з участю пацієнтів з порушенням функції нирок= не проводили, однак, оскільки бусульфан помірно виводиться із сечею, корекція = дози для цих пацієнтів не рекомендується.

= Однак під час застосування рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Побічні реакції» і розділ «Фармакокінетика»).

= Паціє= нти з порушенням функції печінки

= Застосування бусульфану у пацієнтів із порушенням функції печінки не вивчали.

= Рекомендується дотримуватися обережності, особливо пацієнтам із тяжким порушенням функції п= ечінки (див. розділ «Особливості застосування»).=

= Спосіб застосування

= Запоб= іжні заходи, які необхідно вжити перед прийомом або введенням лікарського засобу=

= Бусульфан Аккорд, необхідно розвести перед введенням. Кін= цева концентрація бусульфану повинна становити приблизно 0,5 мг/мл. Лікарський з= асіб Бусульфан Аккорд слід вводити внутрішньовенно через центральний катетер.

=

= Інструкція з розведення лікарського засобу перед введення= м

= Підго= товка лікарського засобу = Бусульфан Аккорд

= Слід дотримуватися процедури належного приготування та утилізації протиракових лікарських засобів.

= Всі процедури приготування вимагають суворого дотримання асептичних методів, переважно з використанням витяжної шафи з вертикальним ламінарним потоком.

= Як і у випадку з іншими цитотоксичними сполуками, слід дотримуватися обережності при приготуванні і застосуванні бусульфану:<= /o:p>

= - рекомендовано використовувати рукавички і захисний одяг= ,

= - при попаданні концентрату або розведеного розчину бусульфану на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно промити всю ділянку водою.

= Розрахунок кількості лікарського засобу Бусульфан Аккорд для розчинення і кількості розчинника=

= Перед введенням лікарський засіб Бусульфан Аккорд необхідно розвести 0,9 % розчином натр= ію хлориду (9 мг/мл) для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.<= /o:p>

= Кількість розчинника повинна бути в 10 разів більшою від обсягу лікарського засобу = Бусульфан Аккорд, щоб кінцева концентрація бусульфану становила приблизно 0,5 мг/мл. Наприклад:

= Кількість лікар= ського засобу Бусульфан Аккорд і розчинника слід розраховувати так: =

= для пацієнта з масою тіла Y кг:

=             • Кіль= кість лікарського засобу Бусуль= фан Аккорд:

Y (кг) х D (мг/кг)

=3D= А (мл лікарського засобу Бусульфан Аккорд для розведення)

6 (мг/мл)=

Y: маса тіла пацієнта в кг

D: доза бусульфану

• Кількі= сть розчинника:

(А (мл лікарського засобу Бусульфан Аккорд)) x (10) =3D В (мл розчинника)

= Щоб приготувати остаточний розчин для інфузій, слід додати (A) мл лікарського засобу = Бусульфан Аккорд до (B) мл розчинника (розчин натрію хлориду для ін’єкцій 0,9 %                  [9 мг/мл] або розчин гл= юкози для ін’єкцій 5 %).

= Приготування розчину для інфузій

= • Бусульфан Аккорд повинен бути приготовлений медичними працівниками з використанням стерильного обладнання. Використання шприца з неполікарбонату з голкою:

= - вийняти з флакона розрахований об’єм лікарського засобу Бусуль= фан Аккорд;

= - ввести вміст шприца в інфузійний мішок (або шприц), який вже містить розрахований обсяг обраного розчинника. Лікарський засіб Бусуль= фан Аккорд завжди слід додавати в розчинник, а не розчинник до лікарського засо= бу. Лікарський засіб Бусульфан Аккорд не можна вводити в інфузійний мішок, який не містить 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

= • Розведений розчин необхідно ретельно перемішати, перевернувши кілька разів.

= Після розведення в 1 мл розчину для інфузій міститься 0,5= мг бусульфану.

= Після розведення лікарський засіб Бусульфан Аккорд повинен бути прозорим безбарвним розчи= ном.

= Інстр= укції з використання

= Слід промивати постійний венозний катетер приблизно з 5 мл 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози= для ін’єкцій до і після кожної інфузії.

= Лікарський засіб, що залишився в трубці, не можна змивати, оскільки швидка інфузія бусульфану не вивчена і не рекомендована.

= Всю вказану дозу лікарського засобу Бусульфан Аккорд слід вводити протягом двох або трьох годин залежно від схеми кондиціонуючої терапії.

= Невеликі обсяги можна вводити протягом 2 годин за допомог= ою електричного шприца. У цьому випадку перед застосуванням слід використовува= ти інфузійні набори з мінімальною місткістю для заповнення (наприклад, 0,3–0,6 мл), попередньо заповнені розчином лікарського засобу= до початку фактичної інфузії, а потім промити 0,9 % розчином хлориду натрію для ін’єкцій (9 мг/мл) або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.=

= Бусульфан Аккорд не можна вводити одночасно з іншими внутрішньовенними розчинами.

= Шприци з полікарбонату не можна використовувати для введе= ння лікарського засобу Бусуль= фан Аккорд.

= Тільки для одноразового використання. Використовувати тіл= ьки прозорий розчин, без помутніння.

= Розведений розчин

Хімічна і фізична стабільність після розведення 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій (9 мг/мл) підтверджена на період:

- протягом 4 годин (включаючи = час інфузії) після розведення під час зберігання при температурі 20 °C – 25 °C,=

- протягом 15 годин після розведення під час зберігання при температурі 2 °C – 8 °C, а далі протягом 3 годин при температурі 20 °C – 25 °C (включаючи час інфузії).

= З мікробіологічної точки зору препарат слід використовува= ти негайно. Якщо не використовувати негайно, відповідальність за час і умови зберігання перед використанням несе користувач.

= Невикористаний лікарський засіб або отримані з нього відх= оди слід утилізувати відповідно до місцевих правил для цитотоксичних препаратів= .

= Лікарський засіб Бусульфан Аккорд не слід вводити у вигля= ді болюсного внутрішньовенного введення або ін’єкції в периферичні вени.<= /o:p>

= Кожен пацієнт повинен отримати премедикацію протисудомним лікарським засобом для запобігання судом, про які повідомляється при прийомі високих доз бусульфану.

= Рекомендовано вводити протисудомні препарати за 12 годин перед і до 24 годин після останньої дози лікарського засобу Бусульфан Аккор= д.

= Під час досліджень у дорослих пацієнтів, а також у дітей = та підлітків, пацієнти отримували фенітоїн або бензодіазепіни для профілактики судом (див. розділ «Особливості застосування» і розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Протисудомні препарати слід вводити перед першою дозою лікарського засобу Бусульфан Аккорд, і це лікування слід продовжувати за звичайною схемою відповідно до місцевих рекомендацій протягом усього періоду лікування.

Передозуванн= я.=

= Основним токсичним ефектам є абляція кісткового мозку і панцитопенія значного ступеня, але також можуть виникати розлади ЦНС, печін= ки, легенів і шлунково-кишкового тракту.

= Не існує відомого антидоту для бусульфану, крім трансплантації гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП). У разі відсутності ТГКП рекомендована доза лікарського засобу Бусульфан Аккорд може привести до передозування бусульфаном. Слід уважно стежити за гематологічним статусом пацієнта і проводити інтенсивну підтримуючу терапію за вказівками лікаря.

= У двох повідомленнях зазначалося, що бусульфан піддається діалізу і тому його слід розглядати у разі передозування. Оскільки бусульфан метаболізується шляхом кон’югації з глутатіоном, можна розглянути можливість введення глутатіону.

Слід пам’ятати, що передозування лікарським засобом Бусул= ьфан Аккорд також призводить до збільшення впливу DMA. У людей основні токсичні ефекти включають гепатотоксичність і вплив на ЦНС. Зміни в ЦНС передують виникненню інших, більш серйозних побічних ефектів. Не існує відомого специ= фічного антидоту для DMA. У разі передозування лікування включає загальні підтримувальні заходи.

Побічні реак= ції. =

= Резюме результатів дослідження безпечності лікарського за= собу

= Бусул= ьфан у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

= Дорос= лі

= Дані про побічні реакції засновані на двох клінічних дослідженнях (n =3D 103) із застосуванням бусульфану.

= Важка серцево-судинна, печінкова і респіраторна токсичніс= ть вважалася очікуваним наслідком режиму кондиціонування (абляції) і процесу трансплантації. До них відносяться інфекція і реакція «трансплантат проти господаря» (РТПГ), які, хоча і не пов’язані безпосередньо, але були найбільш важливими причинами захворюваності і летальності, особливо після алогенної ТГКП.

= З боку крові та лімфатичної системи

= Пригнічення кісткового мозку та імуносупресія є бажаними терапевтичними ефектами у межах кондиціонуючої терапії. Таким чином, значна цитопенія спостерігалася у всіх пацієнтів: лейкопенія у 96 %, тромбоцитопен= ія у 94 % та анемія у 88 %. Середній час до настання нейтропенії становив 4 дні = як у пацієнтів з аутологічною, так і з алогенною трансплантацією. Середня тривал= ість нейтропенії становила 6 днів і 9 днів для аутологічних і алогенних трансплантацій відповідно.

= З боку імунної системи

= Дані щодо частоти виникнення гострої реакції «трансплантат проти господаря» (г-РТПГ) були отримані в дослідженні OMC-BUS-4 (алогенні трансплантації) (n =3D 61). г-РТПГ виявлена в 11 пацієнтів (18 %). Частота = г-РТПГ III ступеня становила 13 % (8/61), а III-IV ступенів – 5% (3/61). Гостра РТ= ПГ вважалася важкою у 3 пацієнтів. Повідомляли про хронічну РТПГ (х-РТПГ), якщо вона була важкою або летальною (3 випадки закінчилися летальним наслідком).

= Інфек= ції та паразитарні інфекції

= Один або кілька епізодів інфекції мали 39 % пацієнтів (40/103), з яких 83 % (33/40) були класифіковані як легкі або помірні. Пневмонія закінчувалася летальними наслідками в 1 % (1/103) і вважалася небезпечною для життя у 3 % пацієнтів. Інші інфекції вважалися тяжкими у 3 % пацієнтів. Гарячка була зареєстрована у 87 % пацієнтів, 84 % з яких були класифіковані як легкі/помірні, а 3 % – як важкі. Озноб був зареєстрований = у 47 % пацієнтів, він був легким/помірним у 46 % і важким в 1 %.

= З боку печінки та жовчовивідних шляхів

= Гепатотоксичні реакції становили 15 % від тяжких побічних= реакцій.

= VOD вважається потенційним ускладненням кондиціонуючої терапії після трансплантації. VOD була виявлена у 6 з 103 пацієнтів (6 %). = VOD виникала у 8,2 % (5/61) пацієнтів з алотрансплантатом (летальний наслідок у= 2 пацієнтів) і у 2,5 % (1/42) пацієнтів з аутологічною трансплантацією. Також спостерігалося підвищення білірубіну (n =3D 3) і Аспартат-амінотрансферази = (АсАт) (n =3D 1). Двоє з чотирьох вищезазначених пацієнтів із симптомами гепатотоксичності належали до групи пацієнтів з діагнозом VOD.

= З боку респіраторної систем= и, грудної клітки та середостіння

= У дослідженнях із застосуванням бусульфану в одного паціє= нта було виявлено гострий респіраторний дистрес-синдром із подальшою летальною дихальною недостатністю в ході інтерстиціального легеневого фіброзу.

= Діти і підлітки

= Інформація про побочні реакції отримані в ході клінічного дослідження у дітей та підлітків (n =3D 55). Тяжкі токсичні реакції, що зач= іпають печінку та дихальну систему, враховано за очікувані наслідки кондиціонуючої терапії та процесу трансплантації.

= З бок= у імунної системи

= Дані про частоту виникнення гострої реакції «трансплантат проти господаря» (г-РТПГ) були отримані у реципієнтів алотрансплантату (n = =3D 28). У 14 пацієнтів (50 %) розвинулася г-РТПГ. Частота виникнення г-РТПГ I-= II ступеня становила 46,4 % (13/28), а III-IV ступеня – 3,6 % (1/28). Про хрон= ічну РТПГ повідомляли тільки тоді, коли вона була причиною летального наслідку: = один пацієнт помер через 13 місяців після трансплантації.

= Інфек= ції та паразитарні інфекції

= Інфекції (задокументована і незадокументована нейтропенія= з гарячкою) виникали у

= 89 % пацієнтів (49/55). Легка/помірна гарячка відзначалас= я у 76 % пацієнтів.

= З боку печінки та жовчовивідних шляхів

= Підвищення рівня трансаміназ 3 ступеня було виявлено у 24= % пацієнтів.

= Оклюзійне захворювання печінкової вени (VOD) було зареєстровано у 15 % (4/27) і 7 % (2/28) аутологічних і алогенних трансплантатів відповідно. VOD не призводило до летальних наслідків, не протікало важко і було вирішено в усіх випадках.

= Бусул= ьфан у комбінації з ФБ

= Дорос= лі

= Профіль безпеки бусульфану в комбінації з ФБ був дослідже= ний на основі огляду побічних реакцій в опублікованих даних клінічних досліджен= ь за схемою RIC. У цих дослідженнях у цілому 1574 пацієнти отримували ФБ як кондиціонуючу терапію зниженої інтенсивності (RIC) перед трансплантацією гематопоетичних клітин-попередників.

= Пригнічення кісткового мозку та імуносупресія були бажани= ми терапевтичними ефектами кондиціонуючої терапії і тому не вважалися побічними ефектами.

= Інфек= ції та паразитарні інфекції

= Наявність інфекцій або активація умовно-патогенних інфекційних агентів відображає стан імунної системи пацієнта, який отримує кондиціонуючу терапію.

= Найчастіше проявлялися такі інфекційні побічні ефекти як:= активація цитомегаловірусу [діапазон: 30,7–80,0 %], активація вірусу Епштейна-Барра [діапазон: 2,3–61 %], бактеріальні інфе= кції [діапазон: 32,0–38,9 %] і вірусні інфекції [діапазон: 1,3–17,2 %].
= З бок= у шлунково-кишкового тракту

= Найвища частота проявів нудоти і блювання становила 59,1 = %, а найвища частота стоматиту – 11 %.

= З бок= у нирок та сечовидільної сист= еми

= Припускалося, що схеми кондиціонованого лікування, що міс= тять флударабін, пов’язані з більш високою частотою опортуністичних інфекцій піс= ля трансплантації через імуносупресивну дію флударабіну. Пізній геморагічний цистит через 2 тижні після трансплантації, можливо, пов’язаний з вірусною інфекцією/активацією інфекції. Повідомляли про геморагічний цистит, включаю= чи геморагічний цистит, спричинений вірусною інфекцією, в діапазоні від 16 % до 18,1 % випадків.

= З боку печінки та жовчовивідних шляхів

= Оклюзійне захворювання печінкової вени було зареєстровано= в діапазоні від 3,9 % до 15,4 %.

= Летальність, пов’язана з лікуванням/безрецедивна летальні= сть (TRM/NRM), про яку повідомляли до 100 днів після трансплантації, також була проаналізована на основі огляду опублікованих даних клінічних випробувань. Вважалося, що летальний наслідок пов’язаний з вторинними небажаними явищами після РТПГ і не був пов’язаний з рецидивом/прогресуванням злоякісних новоутворень системи кровотворення.

= Найчастішими причинами TRM/NRM були інфекція/сепсис, РТПГ, захворювання легенів і відмова органів.

= Перелік побічних реакцій

= Побічні реакції, про які повідомляли як про поодинокі випадки, зазначені нижче: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до = <1/10), рідко (≥1/1000 до <1/100), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

= Частота небажаних реакцій, що виникають після виведення л= ікарського засобу на ринок, вказана у таблицях нижче у графі «частота невідома».<= /o:p>

= Бусул= ьфан у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

= Небажані реакції, про які повідомляли більш як у поодинок= их випадках у дорослих і дітей, перераховані нижче за класифікацією систем і органів та частоти виявлення. У межах кожної групи частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення їх проявів.

Побічні реакції зазначені за зменшенням ступеня тяжкості в кожному діапазоні частоти виникнення.

Класифікація органів та систем

Дуже часто

Часто=

Рідко=

Частота невідома

Інфекції та інвазії

Риніт, фарингіт

З боку крові і лімфатичної системи

Нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропен= ія, анемія, панцитопенія

З боку імунної системи

Алергічна реакція

<= /p>

З боку ендокринної системи

<= /p>

<= /p>

Гіпогонадизм **

Розлади метаболізму і харчування

Анорексія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіп= офосфатемія

Гіпонатріємія

<= /p>

<= /p>

Психічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: AR-SA;mso-no-proof:yes'>

Переляк, депресія, безсон= ня

Спантеличеність

Несамовитість, нервовість, галюцинації, збудження

<= /p>

З боку нервової системи

Головний біль, запаморочення

Судоми, енцефалопатія, це= ребральний параліч

<= /p>

З боку органів зору=

<= /p>

<= /p>

Катаракта, витончення рогівки, розлади кришталика ***

З боку серця

Тахікардія

Порушення ритму, миготлива аритмія, кардіомегалія= , перикардіаль-ний випіт, перикардит

Додаткові скорочення шлуночків, брадикардія

<= /p>

З боку судинної системи

Гіпертензія, гіпотензія, тромбоз, розширення суди= н

Тромбоз стегнової артерії= , синдром системного капілярного витоку

З боку органів дихальної системи, грудної клітки і середостіння

Задишка, епістаксис, каше= ль, гикавка

Гіпервентиляція, дихальна недостатність, альвеоля= рні крововиливи, астма, ателектаз, плевральний випіт

Гіпоксія

Інтерстиціальне захворюва= ння легенів **

З боку шлунково-кишкового тракту

Інфекція ротової порожнини, діарея, біль у животі, нудота, блювання, порушення травлення, асцит, запор, анальний дискомфорт<= o:p>

Блювання

з кров’ю, оклюзія, запалення стравоходу

Шлунково-кишкові кровотеч= і

Гіпоплазія    зубів **

З боку гепатобіліарної сис= теми

Гепатомегалія, жовтяниця

Оклюзійне захворювання печінкової вени *

<= /p>

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= /span>

Висипання, свербіж, алопеція

Лущення шкіри, еритема, порушення пігментації

<= /p>

З боку опорно-рухової сист= еми і сполучної тканини

Біль у м’язах, біль у спині, біль у суглобах=

<= /p>

З боку нирок і сечовидільн= ої системи

Дизурія, олігурія

Гематурія, ниркова недостатність середнього ступе= ня

<= /p>

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

<= /p>

Передчасна менопауза, порушення функції яєчників = **

Загальні розлади та реакції у місці введення=

Астенія, озноб, гарячка, біль у грудях, набряк, генералізована припухлість, біль, біль або запалення у місці ін’єкції, за= палення слизових оболонок

<= /p>

Лабораторні дослідження

Зростання активності амінотрансаміназ, підвищення рівня білірубіну, збільшення активності ГГТ, підвищення активності лужної фосфатази, збільшення маси тіла, незвичайні звуки дихання, підвищення рів= ень креатиніну

Збільшення АМК, зменшення фракції викиду

<= /p>

* оклюзійне захворювання печінкової вени частіше виникає у дітей та підлітків

** повідомляли після виведення на ринок бусульфану з внутрішньовенним введенням

*** повідомляли після виведення на ринок бусульфану для перорального застосування

= Бусульфан у поєднанні з ФБ

= Частота окремих побічних реакц= ій, представлених у таблиці нижче, визначається відповідно до найбільшої частот= ою, що спостерігається в опублікованих клінічних випробуваннях з використанням = схем RIC, у яких чітко визначена популяція пацієнтів, які отримували ФБ, незалеж= но від схем дозування бусульфану і кінцевих точок. Небажані реакції, про які повідомляли більш як у поодинок= их випадках у дорослих і дітей, перераховано нижче за класифікацією систем і органів та частоти виявлення.

Класифікація органів та систем

Дуже часто

Часто=

Частота невідома

Інфекції та інвазії

Вірусні інфекції, активація ЦМВ, активація ВЕБ, б= актеріальні інфекції

Інвазивні грибкові інфекції, легеневі інфекції

Абсцес головного мозку, целюліт, сепсис

З боку крові і лімфатичної системи

Нейтропенія з гарячкою

Розлади метаболізму і харчування

Гіпоальбумінемія, електролітні порушення, гіпергл= ікемія

Анорексія

Психічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: AR-SA;mso-no-proof:yes'>

<= /p>

Спантеличеність, стан сплутаності свідомості, галюцинації

З боку нервової системи

Головний біль, розлади нервової системи

Крововилив у мозок, енцеф= алопатія

З боку серця

<= /p>

Миготлива аритмія

З боку судинної системи

Гіпертензія

З боку органів дихальної системи, грудної клітки і середостіння

<= /p>

Легенева кровотеча

Дихальна недостатність, л= егенева гіпертензія

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота, блювання, діарея, запалення стравоходу

Шлунково-кишкова кровотеч= а, гіпоплазія    зубів*

З боку гепатобіліарної сис= теми

Оклюзійне захворювання печінкової вени=

Жовтяниця, порушення функції печінки

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= /span>

Висипання

З боку нирок і сечовидільн= ої системи

Геморагічний    цистит **

Захворювання нирок

Олігурія

Загальні розлади та реакції у місці введення=

Запалення слизових оболонок

Астенія, набряк, біль

Лабораторні дослідження

Зростання активності амінотрансаміназ, підвищення рівень білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази

Підвищення рівень креатиніну

Підвищення рівня лактатдегідрогенази, підвищення сечової кислоти, підвищення рівня сечовини, збільшення активності ГГТ, зб= ільшення маси тіла

= * повідомлялося в постмаркетинговому періоді <= /span>

= ** включаючи геморагічний цистит, спричинений вірусною інфекцією

Повідомлення про підозру на побічні реакції.

Пові= домлення про підозру на побічні реакції після видачі реєстраційного посвідчення на лікарський засіб є важливими. Це дозволяє постійно контролювати співвідноше= ння користь/ризик лікарського засобу. Звертаємось із проханням до медичних працівників повідомляти про будь-які підозри щодо побічних реакцій до Департаменту моніторингу небажаних явищ лікарських засобів Відділу реєстрац= ії лікарських засобів, медичних виробів і біоцидних препаратів

Ал. Єрозолімськє, 181С

02-2= 22 м. Варшава

Тел.= : + 48 22 49 21 301

Факс= : + 48 22 49 21 309

Вебс= айт: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Також про побічні реакції можна повідомити власнику реєстраційного посвідчення.

Термін придатності.

18 місяців. <= /span>

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 °С до 8= °С.

Не заморожувати розведений розчин.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

= Через відсутність досліджень сумісності бусульфан не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Не використовувати полікарбонатні шприци для введення лікарського засобу Бусул= ьфан Аккорд.

&nb= sp;

Упаковка.

По 10 мл у флаконі, по 1 флако= ну у пачці.

Категорія відпуску. =

За рецептом.=

Виробник.

Аккорд Хелск= еа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності= .

вул. Лутомєр= ска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.=

Місцезнаходження заявника.

Вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща= / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Po= land.

Фактична маса тіла (кг)	Бусульфан Аккорд - доза в м= г/кг
< 9	1,0
9 до < 16	1,2
16 до 23<= /p>	1,1
> 23 до 34	0,95
> 34	0,8

Y (кг) х D (мг/кг)	=3D= А (мл лікарського засобу Бусульфан Аккорд для розведення)
6 (мг/мл)=

Класифікація органів та систем	Дуже часто	Часто=	Рідко=	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Риніт, фарингіт
З боку крові і лімфатичної системи	Нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропен= ія, анемія, панцитопенія
З боку імунної системи	Алергічна реакція		<= /p>
З боку ендокринної системи	<= /p>		<= /p>	Гіпогонадизм **
Розлади метаболізму і харчування	Анорексія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіп= офосфатемія	Гіпонатріємія	<= /p>	<= /p>
Психічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: AR-SA;mso-no-proof:yes'>	Переляк, депресія, безсон= ня	Спантеличеність	Несамовитість, нервовість, галюцинації, збудження	<= /p>
З боку нервової системи	Головний біль, запаморочення		Судоми, енцефалопатія, це= ребральний параліч	<= /p>
З боку органів зору=	<= /p>		<= /p>	Катаракта, витончення рогівки, розлади кришталика ***
З боку серця	Тахікардія	Порушення ритму, миготлива аритмія, кардіомегалія= , перикардіаль-ний випіт, перикардит	Додаткові скорочення шлуночків, брадикардія	<= /p>
З боку судинної системи	Гіпертензія, гіпотензія, тромбоз, розширення суди= н		Тромбоз стегнової артерії= , синдром системного капілярного витоку
З боку органів дихальної системи, грудної клітки і середостіння	Задишка, епістаксис, каше= ль, гикавка	Гіпервентиляція, дихальна недостатність, альвеоля= рні крововиливи, астма, ателектаз, плевральний випіт	Гіпоксія	Інтерстиціальне захворюва= ння легенів **
З боку шлунково-кишкового тракту	Інфекція ротової порожнини, діарея, біль у животі, нудота, блювання, порушення травлення, асцит, запор, анальний дискомфорт<= o:p>	Блювання з кров’ю, оклюзія, запалення стравоходу	Шлунково-кишкові кровотеч= і	Гіпоплазія зубів **
З боку гепатобіліарної сис= теми	Гепатомегалія, жовтяниця	Оклюзійне захворювання печінкової вени *	<= /p>
З боку шкіри та підшкірної клітковини<= /span>	Висипання, свербіж, алопеція	Лущення шкіри, еритема, порушення пігментації	<= /p>
З боку опорно-рухової сист= еми і сполучної тканини	Біль у м’язах, біль у спині, біль у суглобах=		<= /p>
З боку нирок і сечовидільн= ої системи	Дизурія, олігурія	Гематурія, ниркова недостатність середнього ступе= ня	<= /p>
З боку репродуктивної системи і молочних залоз			<= /p>	Передчасна менопауза, порушення функції яєчників = **
Загальні розлади та реакції у місці введення=	Астенія, озноб, гарячка, біль у грудях, набряк, генералізована припухлість, біль, біль або запалення у місці ін’єкції, за= палення слизових оболонок		<= /p>
Лабораторні дослідження	Зростання активності амінотрансаміназ, підвищення рівня білірубіну, збільшення активності ГГТ, підвищення активності лужної фосфатази, збільшення маси тіла, незвичайні звуки дихання, підвищення рів= ень креатиніну	Збільшення АМК, зменшення фракції викиду	<= /p>