MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D6175D.6ABDCF70" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Microsoft Internet Explorer. ------=_NextPart_01D6175D.6ABDCF70 Content-Location: file:///C:/6811DAE1/UA174640101_B55A.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЮРЛЕД-ЛП

(QURLED-LP)

Склад:

ледіпасвір, софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру та 400 мг софосбувіру= ;=

допоміжні речовини: коповідон, лактози моногідра= т, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: Opadry II Brown (85F565071).<= o:p>

 =

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, коричневого кольору, овальної фор= ми з фаскою, з тисненням «SL» з одного боку і гладкі з іншого.

 <= /b>

Фармакологічні властивості.

Противірусна активність

Реплікони генотипу

Активність ледіпасвіру=

(EC50, нмоль)

Активність софосбувіру=

(EC50, нмоль)

Стабільні реплікони

Перехідні реплікони NS5A,

медіана (діапазон)a

Стабільні реплікони

Перехідні реплікони NS5B,

медіана (діапазон)a

Генотип 1a

0,031

0,018 (0,009‑0,085)

40

62 (29‑128)

Генотип 1b

0,004

0,006 (0,004‑0,007)

110

102 (45‑170)

Генотип 2a

21‑249

–

50

29 (14‑81)=

Генотип 2b

16‑530b

–

15b

–

Генотип 3a

168

–

50

81 (24‑181)

Генотип 4a

0,39

–

40

–

Генотип 4d

0,60

–

–

–

Генотип 5a

0,15b=

–

15b

–

Генотип 6a

1,1b<= /span>

–

14b

–

Генотип 6e

264b<= /span>

–

–

–

a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.

b Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовували при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть ге= ни NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, використовували при вивченні софосбувіру.

– 7/29 пацієнтів – на = момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найпоширеніші варіанти – Q30R, Y93H та L31M. Із 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, у 7/8 (88 %) пацієнтів б= ув наявний один або більше ВАР NS5A у положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено ВАР NS5A. Найпоширені= ший варіант – Y93H. Із 8 паціє= нтів, у яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижн= евий курс лікування (n =3D 3 з ледіпасвіром/софосбувіром; n =3D 4 із ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, у яких виявлено ВАР NS5A на момент невда= чі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру в= ід 20 до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутаген= ез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагме= нтів Q30R та L31M генотипу 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC50 – від 544 до 1677 разів).

відзначений рецидив інфекцій= ного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром при одночасному застосуванні рибавірину. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 11/13 пацієнтів (при генотипі 1а: лише Q30R [n =3D 2], Y93C [n =3D 1], Y93H= /C [n =3D 2], Q30R + H58D [n =3D 1], M28T + Q30H [n =3D 1]; при генотипі 1b: Y93= H [n =3D 3], Y93H/C [n =3D 1]).

: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, тому дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відс= утні.

Генотип 1

– у випадку L159F + C316N; n =3D 1 – у випадку L159F та n =3D 3 – у випадку N142T), в яких на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийо= му [14C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася майже повністю вихідним препаратом (> 98 %). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.

Виведення

Пацієнти літнього віку

AUC ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007.= У клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пацієнтів (8,6 % = від загальної кількості пацієнтів) віком від 65 років.

Показання.

 

Протипоказання.=

 <= /b>

Особливі заходи безпеки.

Ниркова недостатність

Застосування з редуктазними інгібіторами HMG-CoA<= /p>

Було зафіксовано випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з н= их − летальні, під час або після лікування противірусними препаратами пр= ямої дії. Слід проводити ВГВ-скринінг для всіх пацієнтів перед початком лікуванн= я. У пацієнтів із супутнім інфікуванням ВГС/ВГВ є ризик реактивації ВГВ, тому во= ни повинні проходити моніторінг та отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Таблиця 2. Взаємодія препарату Кюрлед-ЛП з іншими лікарськими засобами<= /span>=

Лікарські засоби за терапевтичним впливом

Вплив на рівні препарату. Середнє відношення (90 % ДІ) для AUC, Cmax, Cmina, b

Рекоменда= ції щодо спільного застосування з препаратом Кюрлед-ЛП

ЗАСОБИ ДЛЯ ЗНИЖЕННЯ КИСЛОТНОСТІ

Антациди

Наприклад, гідроксид алюмінію або магнію; карбонат кальцію

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS‑331007

(підвищення рН шлункового соку)

Розчинність ледіпасвіру знижується з підвищенням рН. Передбачається, що препарати, які знижують рН шлункового соку, призводять= до зниження концентрації ледіпасвіру.

Рекомендується приймати антациди та Кюрлед-ЛП окрем= о, інтервал між прийомами повинен становити 4 години.

Антагоністи H2‑рецепторів

Фамотидин

(одноразовий прийом – 40 мг)/ ледіпасвір (одноразовий прийом − 90 мг)c/софосбувір (одноразов= ий прийом  − 400 мг)c,d

 

Одночасний прийом фамотидину та препарату Кюрлед-ЛП= d

 

Циметидинe

Нізатидинe

Ранітидинe

Ледіпасвір

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

 

Софосбувір

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

(підвищення рН шлункового соку)

Антагоністи H2‑рецепторів можна застосовувати незалежно від застосовання препарату Кюрлед‑ЛП у доза= х, які не перевищують порівнянні із 40 мг фамотидину при прийомі 2 рази= на добу.

Фамотидин

(одноразовий прийом – 40 мг)/ ледіпасвір (одноразовий прийом − 90 мг)c/софосбувір (одноразов= ий прийом – 400 мг)c,d

 

Прийом фамотидину за 12 годин до прийому препарату Кюрлед-ЛПd

Ледіпасвір

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

Софосбувір

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

(підвищення рН шлункового соку)

Інгібітори протонної помпи

Омепразол

(20 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг одноразово= )c/софосбувір (400 мг одноразово)c

 

Омепразол при одночасному прийомі з препаратом Кюрлед-ЛП

 

Ланзопразолe

Рабепразолe

Пантопразолe

Езомепразолe

Ледіпасвір

↓ <= /span>Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

 

Софосбувір

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

GS-331007

↔ <= /span>Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

(підвищення рН шлункового соку)

Інгібітори протонної помпи у дозах, порівнянних із = 20 мг омепразолу, можна приймати разом із препаратом Кюрлед-ЛП. Інгібітори протонної помпи не слід приймати до прийому препарату Кюрлед-ЛП.

ПРОТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Взаємодія не вивчена.

Призначати лише за відсутності альтернатив. У разі застосування цього лікарського засобу разом із препаратом Кюрлед-ЛП рекомендований безперервний моніторинг (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).

Дигоксин

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↑ дигоксин

↔ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

 

(інгібування P‑gp)

Одночасне застосування препарату Кюрлед-ЛП із дигоксином може призвести до підвищення концентрації дигоксину. У разі одночасного застосування з препаратом Кюрлед-ЛП слід бути обережними та в= ести моніторинг терапевтичних концентрацій дигоксину.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Дабігатрану етексилат

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↑ дабігатран

↔ ледіпасвір

↔ <= /span>софосбуві= р

↔ GS-331007

 

(інгібування P‑gp)

У разі одночасного застосування дабігатрану етексил= ату з препаратом Кюрлед-ЛП рекомендований клінічний моніторинг, контроль ознак кровотечі та анемії. Коагулограма дає змогу виявити пацієнтів групи підвищеного ризику кровотечі через підвищення експозиції дабігатрану.

Антагоністи вітаміну К

Взаємодія не вивчена

Рекомендується вести моніторінг для всіх антагоніст= ів вітаміну К, оскільки функція печінки змінюється під час застосування препарату Кюрлед-ЛП.

ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ

Карбамазепін

Фенобарбітал

Фенітоїн

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔ GS-33100= 7

 

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Кюрлед‑ЛП із карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном, сильними індукторами P̴= 9;gp у кишечнику, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Окскарбазепін

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔GS-331007

 

(індукція P‑gp)

Одночасне застосування препарату Кюрлед-ЛП та окскарбазепіну може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру та софосбувіру, що є причиною зниження терапевтичної ефективності препарату Кюрлед-ЛП. Таке одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

ПРОТИМІКОБАКТЕРІЙНІ ЗАСОБИ

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг одноразово)d

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

рифампіцин

↔ Cmax

↔ AUC

↔ <= /span>Cmin

 

Фактично:

ледіпасвір

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Кюрлед‑ЛП із рифампіци= ном, сильним індуктором P‑gp у кишечнику, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/софосбувір (400 мг одноразово)d

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

рифампіцин

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

 

Фактично:

софосбувір

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

(індукція P‑gp)

Рифабутин

Рифапентин

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔ GS-331007

 

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Кюрлед‑ЛП із рифабутин= ом, потенційним індуктором P‑gp, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

 

Одночасне застосування препарату Кюрлед-ЛП та рифабутину або рифапентину може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру та софосбувіру, що може стати причиною зниження терапевтичної ефективності препарату Кюрлед-ЛП. Таке одночасне застосування не рекомендується.

ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВГС

Симепревір (150 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (30 мг= 1 раз на добу)

Симепревір

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

 

Ледіпасвір

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

Концентрації ледіпасвіру, софосбувіру та симепревіру підвищуються при одночасному застосуванні симепревіру та препарату Кюрлед= -ЛП. Одночасне застосування не рекомендується.

Симепревірh

Симепревір

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

Софосбувір

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

GS-331007

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Ефавіренц/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарату (600 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)<= sup>c,d

Ефавіренц

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

Емтрицитабін

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

Тенофовір

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

Ледіпасвір

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

Софосбувір

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

GS-331007

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або ефавіре= нцу/ емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарату (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c,d=

Емтрицитабін

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

Рилпівірин

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

Тенофовір

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

Ледіпасвір

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

Софосбувір

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або емтрицитабіну/ рилпівірину/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.<= o:p>

Абакавір/ламівудин

(600 мг/300 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 р= аз на добу)c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c,d=

Абакавір

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

Ламівудин

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

Ледіпасвір

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

↔ <= /span>AUC 1,18 (1,10; 1,28)

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

Софосбувір<= o:p>

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або абакаві= ру/ ламівудину не потрібна.

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕЇНАЗИ ВІЛ

Атазанавір, активований ритонавіром (300 мг/100 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c,d

Атазанавір

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

 

Ледіпасвір

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

Софосбувір

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або атазана= віру (активованого ритонавіром) не потрібна.

 

Дані щодо комбінації тенофовір/ емтрицитабін + атазанавір/ ритонавір наведені нижче.

Атазанавір, активований ритонавіром (300 мг/10= 0 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на д= обу)c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c,d

 

Одночасний прийомf

Атазанавір

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

Ритонавір

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

 

Емтрицитабін

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

 

Тенофовір

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

Ледіпасвір

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

Софосбувір

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

У разі застосування разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у сукупності з атазанавіром/ритонавіром препарат Кюрлед-ЛП підв= ищує концентрацію тенофовіру.

 

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Кюрлед‑ЛП та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

 

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернатива відсутня (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

 

Концентрації атазанавіру також зростають із ризиком зростання рівня білірубіну/виникнення жовтяниці. Цей ризик ще вищий, якщо рибавірин застосовують у комплексі лікування ВГС.

Дарунавір, активований ритонавіром (800 мг/100 мг 1= раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)d

Дарунавір

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

 

Ледіпасвір

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або дарунав= іру (активованого ритонавіром) не потрібна.

 

Дані щодо комбінації тенофовір/емтрицитабін + дарунавір/ритонавір наведені нижче.

Дарунавір, активований ритонавіром (800 мг/100 мг 1= раз на добу)/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)

Дарунавір

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

Софосбувір

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Дарунавір, активований ритонавіром (800 мг/100= мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на д= обу)c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c,d

 

Одночасний прийомf

Дарунавір

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

Ритонавір

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

 

Емтрицитабін

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

Тенофовір

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

Ледіпасвір

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

Софосбувір

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

↓ <= /span>AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

При застосуванні з дарунавіром/ ритонавіром разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом препарат Кюрлед-ЛП призводив до підвище= ння концентрації тенофовіру.

 

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Кюрлед‑ЛП та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

 

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернатива відсутня (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Лопінавір, активований ритонавіром + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↑ лопінавір

↑ ритонавір

 

↔ емтрицитабін

↑ тенофовір

 

↑ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

При застосуванні з лопінавіром/ ритонавіром разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом препарат Кюрлед-ЛП може призвести до підвищення концентрації тенофовіру.

 

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Кюрлед‑ЛП та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

 

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярний моніторинг стану нирок, якщо інші альтернативи відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Типранавір, активований ритонавіром

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔ GS-331007

 

(індукція P‑gp)

Одночасне застосування препарату Кюрлед-ЛП та типранавіру (активованого ритонавіром) може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру, що може призвести до зниження терапевтичної ефективності препарату Кюрлед‑ЛП. Одночасне застосування не рекомендується.

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ИНТЕГРАЗИ

Ралтегравір

(400 мг 2 рази на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 р= аз на добу)d

Ралтегравір

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

Ледіпасвір

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або ралтегравіру не потрібна.

Ралтегравір

(400 мг 2 рази на добу)/ софосбувір (400 мг 1 = раз на добу)d

Ралтегравір

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

↔ <= /span>Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

Софосбувір

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

&nbs= p;

GS-331007

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

Елвітегравір/кобіцистат/

емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз на добу)/ледіпас= вір (90 мг 1 раз на добу)c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c=

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ емтрицитабін

↑ тенофовір

 

Фактично:

елвітегравір

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

 

кобіцистат

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

ледіпасвір

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

софосбувір

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

↑ <= /span>AUC 1,36 (1,21; 1,52)

&nbs= p;

GS-331007

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Препарат Кюрлед-ЛП у разі одночасного застосування з елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумар= атом може призвести до підвищення концентрації тенофовіру.

 

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Кюрлед‑ЛП та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

 

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярний моніторинг стану нирок, якщо інші альтернативи відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Долутегравір

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ долутегравір

↔ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

Корекція дози не потрібна.

РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіробій

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔GS-331007

 

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Кюрлед‑ЛП з препаратами звіробою, сильними індукторами P‑gp у кишечнику, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ HMG-CoA

Розувастатинg

↑ розувастатин

 

(інгібування переносників лікарських препаратів OAT= P та BCRP)

Одночасне застосування препарату Кюрлед-ЛП та розувастатину може спричинити суттєве підвищення концентрації розувастати= ну (збільшення AUC у декілька разів), що призводить до підвищення ризику міопатії, у тому числі рабдоміолізу.

Одночасне застосування препарату Кюрлед-ЛП із розувастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Правастатинg

↑ правастатин

Одночасне застосування препарату Кюрлед-ЛП із правастатином може спричинити суттєве підвищення концентрації правастатин= у, що призведе до підвищення ризику міопатії. Таким пацієнтам рекомендований клінічний та біохімічний контроль, і може виникнути необхідність у корекц= ії дози (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Інші статини

Прогнозується:

↑ статини

Не можна виключати вірогідність взаємодії з іншими інгібіторами редуктази HMG-CoA. При одночасному застосуванні з препаратом Кюрлед-ЛП рекомендоване зниження дози статинів та ретельний моніторинг що= до небажаних реакцій на статини (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ ледіпасвір

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або метадон= у не потрібна.

Метадон

(метадон як підтримуюча терапія [від 30 до 130 мг/добу])/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)d

R‑метадон

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

S‑метадон

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

↔ <= /span>Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

GS‑331007

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

ІМУНОСУПРЕСАНТИ

Циклоспоринg

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↑ ледіпасвір

↔ циклоспорин

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або циклоспорину не потрібна.

Циклоспорин

(600 мг одноразово)/ софосбувір (400 мг одноразово)= h

Циклоспорин

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

Софосбувір

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

GS-331007

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

Такролімус

Такролімус

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ ледіпасвір

Корекція дози препарату Кюрлед‑ЛП або такролі= мусу не потрібна.

Такролімус

(5 мг одноразово)/софосбувір (400 мг одноразово)h

Такролімус

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

Софосбувір

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат/етинілестрадіол (норгестимат 0,180 = ;мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)d

Норелгестромін

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

Норгестрел

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

Етинілестрадіол

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Корекція дози пероральних контрацептивів не потрібн= а.

Норгестимат/етинілестрадіол (норгестимат 0,180 = ;мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)d

Норелгестромін

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>↔ A= UC 1,06 (0,92; 1,21)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>↔ C= min 1,07 (0,89; 1,28)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>&nbs= p;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Норгестре= л

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>↔ C= max 1,18 (0,99; 1,41)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>↑ A= UC 1,19 (0,98; 1,45)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>↑ C= min 1,23 (1,00; 1,51)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>&nbs= p;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Етинілест= радіол

↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

↔ AUC 1,09 (0,94; = 1,26)

= ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a Середнє відношення (90 % ДІ) фармакокінетики супутнь= ого лікарського засобу, призначеного разом із досліджуваними препаратами, незал= ежно або у комбінації. Відсутність ефекту =3D 1,00.

b Усі дослідження з вивчення взаємодії проведені з уча= стю здорових добровольців.

c Прийом у вигляді препарату Кюрлед-ЛП.

d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70̴= 9;143 %.

e Ці препарати входять до класу препаратів, де неможли= во прогнозувати подібні види взаємодії.

f Поетапний прийом (1 раз на 12 годин) атазанавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або дарунавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату та препарату Кюрлед-ЛП дав подібні результати.

g Дослідження проведено при застосуванні двох інших пр= отивірусних препаратів прямої дії.

h Межі біоеквівалентності/еквівалентності 80-125 %.

Особливості застосування.<= /span>

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок= =

Дані щодо застосування ледіпасвіру, софосбувіру або препарату Кюрлед-ЛП вагітними жін= ками відсутні або таких даних дуже мало (менше 300 наслідків вагітності).

=

Дані щодо впливу препарату Кюрлед-ЛП на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не показали негативного впливу ледіпасвіру або софосбувіру на фертильність.

інструкцію= для медичного застосуванняЗдатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Призначення препарату Кюрлед-ЛП та моніторинг його прийому повинен здійснювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів із ХГС.

Таблиця 3. Рекомендована тривалість лікування препаратом Кюрлед-ЛП та рекомендовані методи застосування супутньо призначеного рибавірину для певних підгруп пацієнтів

Популяція пацієнтів*=

Лікування та тривалість

Пацієнти із ХГС генотипу 1, 4, 5 або 6=

Пацієнти без цирозу

Кюрлед-ЛП протягом 12 тижні= в

-  Кюрлед-ЛП протягом 8 тижнів можна рекомендувати для груп пацієнтів, інфікованих збудником з генотипом 1, які не проходили лікування (див. роз= діл «Фармакодинаміка», дослідження ION-3).

-  Кюрлед-ЛП + рибавірин протягом 12 тижнів або Кюрлед-ЛП (без рибавірин= у) протягом 24 тижнів слід призначати пацієнтам, які проходили лікування, з невизначеними шляхами подальшого лікування (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти з компенсованим цирозом

Кюрлед-ЛП + рибавірин протя= гом 12 тижнів

або

Кюрлед-ЛП (без рибавірину) протягом 24 тижнів

-  Кюрлед-ЛП (без рибавірину) протягом 12 тижнів можна рекомендувати пацієнтам, які входять до групи низького ризику клінічного прогресування захворювання та в яких визначено подальші варіанти терапії (див. роз= діл «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти після трансплантації печінки з цирозом або компенсованим цирозом

Кюрлед-ЛП + рибавірин протягом= 12 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»)

-  Кюрлед-ЛП (без рибавірину) протягом 12 тижнів (пацієнтам без цирозу) або 24 тижнів (пацієнтам із цирозом) можна рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких існує непереносимість рибавірину.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом, незалежно від наявності трансплантації

Кюрлед-ЛП + рибавірин протягом= 12 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»)

-  Кюрлед-ЛП (без рибавірину) протягом 24 тижнів (пацієнтам із цирозом) можна рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких існує непереносимість рибавірину.

Пацієнти з генотипом 3 ХГС

Пацієнти з компенсованим цирозом та/або неефективністю попереднього лікування

Кюрлед-ЛП + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розд= іли «Фармакодинаміка» та «Особливі заходи безпеки»).

 

75 кг =3D 1000 мг та ≥75 кг =3D 120= 0 мг); дві окремі дози слід приймати перорально під час їди.

Пацієнтам із декомпенсованим цирозом рибавірин слід приймати у початковій дозі 600 мг, наведеній у розділеній добовій дозі. При достатній переносимості препарату у початковій дозі допускається титрування дози до максимальної − 1000‑1200 мг на = добу (1000 мг, якщо маса тіла пацієнта <75 кг, та 1200 мг, якщо маса тіла пацієнта ≥75 кг). При достатній переносимості препарату у початковій дозі її необхідно зменшити за клінічними показаннями, виходячи з рівня гемоглобіну.=

У разі застосування препарату Кюрле= д-ЛП у комбінації з рибавірином та при наявності у пацієнта серйозної небажаної реакції, потенційно пов’язаної з рибавірином, необхідно провести корекцію д= ози рибавірину або відмінити його у разі необхідності, поки небажану реакцію не буде усунено або поки не зменшиться її ступінь тяжкості. У таблиці 4 наведе= но рекомендації з корекції дози та відміни лікування залежно від рівня гемогло= біну та кардіологічного статусу пацієнта.

Таблиця 4. Рекомендації щодо корекції дози рибавірину при одночасному застосуванні з препаратом Кюрлед-ЛП

Лабораторні показники

Зменшити дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:

Припинити лікування рибавірином, якщо:

Гемоглобін у пацієнтів при відсутності кардіологічної патології<= /o:p>

<8,5 г/дл

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-f= ont-weight: bold;mso-bidi-font-style:italic'>Гемоглобін у пацієнтів при наявності в анамнезі стабільного серцевого захворювання

≥2 г/дл зниження рівня гемоглобіну протягом будь-якого 4-тижневого періоду лікування

<12 г/= дл, незважаючи на прийом у зниженій дозі протягом 4 тижнів<= /span>

=

Корекція до= зи для пацієнтів літнього віку не проводиться (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Ниркова недостатність.Печінкова недостатність

Корекція до= зи препарату Кюрлед-ЛП для пацієнтів із легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта [CPT]) = не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпечність та ефективність ледіпасвіру/софосбувіру встановлені для пацієнтів із декомпенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Безпечність препарату Кюрлед-ЛП для дітей та підлітків віком до 18 років не вивчена. Да= ні відсутні.

Передозуван= ня.

 =

Побічні реакції.

Частота

Побічна реакція на препарат=

З боку нервової системи

дуже часто

головний біль=

З боку шкіри та підшкірної тканини

часто

висипання

частота невідома

набряк Квінке

Розлади загального характеру

дуже часто

втомлюваність

=

Профіль безпечності ледіпасвіру/софосбувіру з рибавірином при прийо= мі протягом 12 або 24 тижнів пацієнтами з декомпенсованим захворюванням печінки та/або пацієнтами після трансплантації печінки вивчали у відкритому дослідж= енні (SOLAR-1). У пацієнтів із декомпенсованим цирозом та/або у пацієнтів після трансплантації печінки, які приймали ледіпасвір/софосбувір із рибавірином, = не виявлено нових побічних реакцій. Хоча небажані явища, у тому числі серйозні, виявлялися частіше, ніж у дослідженнях, у яких не брали участі пацієнти з декомпенсацією та/або пацієнти у період після трансплантації печінки, наявні небажані явища були передбачувані як клінічні наслідки запущеного захворюва= ння печінки та/або трансплантації або відповідали встановленому профілю безпечн= ості рибавірину.

Безпечність застосування препарату Кюрлед-ЛП дітям та підліткам вік= ом до 18 років не вивчена. Дані відсутні.

=

Серцева ари= тмія=

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування препарату Кюрлед-ЛП разом із аміодароном та/або іншими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодійПовідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають велике значення. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення переваги/ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я про= сять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою державної системи інформування.

 =

Термін придатності.=

3 роки.

=

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 1 фла= кону у картонній коробці 

Виробник.

Заявник.

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

Місцезнаходження заявника.

 

 

------=_NextPart_01D6175D.6ABDCF70 Content-Location: file:///C:/6811DAE1/UA174640101_B55A.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D6175D.6ABDCF70--