міністерство охорони здоров’я україни

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЛУТЕГРАВІР

(DOLUTEGRAVIR)

<= /span>

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка містить 50 мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію;=

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію стеарилфумарат, <= /span>натрію крохмальгліколят;

оболонка таблетки: Opadry ІІ Brown 85F565096 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), ПЕГ 3350, тальк, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоно-коричневого кольору. З відбитком «Т over 50» з одного боку, та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби пр= ямої дії. Інші противірусні засоби. Долутегравір.

Код ATХ J05A X12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуюч= ись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірус= ної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусна активність у культурі клітин.

Показник ІС50 для долутегравіру в різних лабораторних штамах з використанням РВМС становив 0,5 нМ, а при використанні клітин МТ-4 він коливався від 0,7 до 2 нМ. Аналогічні показники ІС50 були помічені у клітин= них ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами; на панелі 24 В= ІЛ-1 ізолятів кладів типу А, В, С, D, E, F i G і групи О середнє значення ІС50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення ІС50 для 3 ВІЛ-2 ізолятів становило 0,18 нМ ( діапазон 0,09-0,61).

Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами.=

Не відзначалося жодного антагоністичного ефект= у in vitro при застосуванні долутегр= авіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакаві= ром, ефавірензом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіро= ком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів= для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію долутегравіру.

Зміни інгібувальної концентрації у сиров= атці людини. <= /p>

У 100 % сироватці людини спостеріг= алася в середньому 75-кратна зміна інгібувальної концентрації (IC) долутегравіру, в результаті чого IC₉₀, скоригована з урахуванням зв’язування з білками, становила 0,064 мкг/мл.

Резистентність.

Резистентність in = vitro.

Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовува= ли серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, зі замінами у положеннях S15= 3Y та F, призводячи до максимальної з= міни чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2-4). Ці мутації не відзначалися у пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація = E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R= 263K відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n=3D2) та A/G (n=3D2) заміна інтегрази R263K була відзначена в о= дній культурі, а G118R – у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібіто= ри інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість до долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітеграві= ру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 про= ти «дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рі= вні 5-10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажем із сайт-направленими мутантами. У серійному пасажі = зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалос= я, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мут= антів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітність вторинних мутацій з подальшим збільшенн= ям показника FC до значень > 10.

Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) = не визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником результату.

705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо чутливості до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 %= з 705 клінічних культур.

Резистентність in = vivo.

У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ)= в фазі IIb та фазі III, не відзначалося виникнення резистентності до препарат= ів класу інгібіторів інтегрази або до препаратів класу НІЗТ (n =3D 1118, спостереження протягом 48–96 тижнів). У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, але які приймали комбінацію = долутегравір + ламівудин у дослідженнях GEMINI протягом 96 тижнів (n =3D 716), розвиток резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до класу НІЗТ не спостерігався.

У пацієнтів із попередньою невдалою терапією, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібі= тору інтегрази відзначалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижн= ів), які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що в= ін раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), б= ули виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n=3D1), E92Q (n=3D2), T= 97A (n=3D9), E138K/A/T (n=3D8), G140S (n=3D2), Y143H (n=3D1), S147G (n=3D1), Q1= 48H/K/R (n=3D4), N155H (n=3D1) та E157E/Q (n=3D1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, = яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являється у пацієнтів з мутацією Q14= 8 в анамнезі (основний рівень або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів= з PDVF між= 24 та 28 тижнями, а також у двох з цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n=3D1), N155H (n=3D2).

У дослід= женні VIKING-4 долутегравір (у поєднанні з оптимізованим фоновим лікуванням) застосовували суб’єктам із первинною гено= типовою резистентністю до інгібіторів інтегрази, яка була виявлена під час скринінг= у (n =3D 30). У процесі лікування виникали такі ж самі мутації, як і= в дослідженні VIKING-3.

Вплив на електрокардіограму.=

При заст= осуванні дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відзначалося.

Клінічна ефективність та безпека.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, підтверджується результатами= аналізу даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подв= ійно сліпих досліджень із контролем за діючою речовиною (SPRING-2 [ING113086] та SINGLE [ING114467]), а також даними 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та додатковими даними з відкритої фази дослідж= ення SINGLE тривалістю до 144 тижнів. <= /span>Ефективність долутегравіру у поєднанні з ламівудином для дорослих пр= одемонстрована за результатами 96-тижневого спостереження у межах двох 148-тижневих рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих досліджень на підтвердженн= я відсутності меншої ефективності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543). <= /p>
У дослідженні SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослих пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз= на добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг 2 рази на добу. Обидва препарати застосовували з ABC/3TC (абакавір/ламівудин) або TDF/FTC. Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 36 років, 14 % пацієнтів були жіночої статі,15 % – представниками неєвропеоїдної раси, 11 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С = за класифікацією CDC (Центру профілактики і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

У дослідженні SINGLE було рандомізовано 833 пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу з фіксованою комбінацією абакавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримув= али фіксовану комбінацію ефавірензу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35 років, 16 % пацієнтів були жіночої статі, 32 % – представниками неєвропеоїдної раси, 7 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до кл= асу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікува= ння.

Первинні кінцеві точки та інші результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними вихідними незалежними змінними), <= /span>показано в таблиці 1.

Таблиця 1

Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні SPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)<= /span>

Групи пацієнтів за ознаками=

SPRING-2

SINGLE

50 мг долутегравіру= 1 раз на добу + 2 НІЗТ,

N =3D 411

RAL 400 мг              2 рази на добу + 2 НІЗТ,

N =3D 411

50 мг долутегравіру= + ABC/3TC             1 раз на добу= ,

N =3D 414

EFV/TDF/FTC 1 раз на добу,=

N =3D 419

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл

88 %

85 %

88 %

81 %

Різниця між груп= ами порівняння *

2,5 % (95 % ДІ [довірчий інтервал]: –2,2 %; 7,1 %)

7,4 % (95 % ДІ: 2,5 %; 12,3 %)

Відсутність вірусологічної реакції †

5 %

8 %

5 %

6 %

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними=

Початкове вірусне навантаження (копій/мл)

£ 10000= 0

> 100000=

267/297 (94/114 (264/295 (89 %)

87/116 (75 %)253/280 (90 %)

111/134 (83 %)

238/288 (83 %)

100/131 (76 %)

Початковий показник CD4+ (клітин/мм³)

< 200

від 200 до < = 350

³ 350

43/55 (78 %)

128/144 (89 %)

190/212 (90 %)

34/50 (68 %)

118/139 (85 %)

199/222 (90 %)

45/57 (79 %)

143/163 (88 %)

176/194 (91 %)

48/62 (77 %)

126/159 (79 %)

164/198 (83 %)

Фонова терапія НІЗТ

ABC/3TC

TDF/FTC

145/169 (86 %)

216/242 (89 %)

142/164 (87 %)

209/24= 7 (85 %)

Н/Д (н= емає даних)

Н/Д

Н/Д

&= nbsp;

Н/Д

Стать

&= nbsp;

&= nbsp;

Чоловіча

Жіноча

308/348 (89 %)

53/63 (84 %)

305/355 (86 %)

46/56 (82 %)

307/347 (88 %)

57/67 (85 %)

291/356 (82 %)

47/63 (75 %)

Раса

Європеоїдна

Інші

306/346 (88 %)

55/65 (85 %)

301/352 (86 %)

50/59 (85 %)

255/284 (90 %)

109/130 (84 %)

238/285 (84 %)

99/133 (74 %)

Вік (років)

< 50

³324/370 (88 %)

37/41 (90 %)

312/365 (85 %)

39/46 (85 %)

319/361 (88 %)

45/53 (85 %)

302/375 (81 %)

36/44 (82 %)

Середня змінна показника CD4+ від початкового рівня

230

230

246‡

187‡

* Урівноважено дл= я початкових факторів стратифікації.

† Включає пацієнт= ів, які змінили ФР на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколо= м, або у зв’язку з відсутністю ефективності до 48 тижня (лише для дослідження SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування до 48 тижня у зв’язку= з відсутністю або втратою ефективності, і пацієнтів, які мали ³ 50 копій у 48-тижневому ві= кні.

‡ Урівноважена се= редня різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0,001).<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Долутегравір на 48-му тижні не поступався ралтегравіру, = і в дослідженні SINGLE Долутегравір + ABC/3TC перевершував ефавіренз/TDF/FTC (р=3D0,003), див. таблицю 1. У дослідженні SINGLE середній час до появи супресії = вірусу був коротший при лікуванні пацієнтів долутегравіром (28 проти 84 днів= , р < 0,0001, аналіз був попередньо визначений і з попр= авкою на множинність).

На 96-му тижні результати узгоджуються з отриманими на 48-му тижні. Долутегра= вір у дослідженні SPRING-2 не поступав= ся ралтегравіру (супресія вірусу у<= /span> 81 % проти 76= % пацієнтів) і з середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 276 проти 264 клі= тин/мм³ відповідно. У дослідженні= SINGLE долутегравір + ABC/3TC ще перевершував EFV/TDF/FTC (супресія вірусу в 80 % проти 72 %, р= ізниця лікування 8,0 % (2,3, проти 13,8), р=3D0,006) <= span class=3Dhps>із корегованою середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 325 проти 281 клітин/мм³ відповідно= .

На 144-му тижні у відкритій фазі дослідження SINGLE підтримувалося вірологічне пригнічення: у групі застосування долутег= равіру з ABC/3TC воно становило 71 % та було вищим, ніж у групі EFV/TDF/FTC (63 %), різниця між групами становила 8,3 (2,0; 14,6).=

У відкритому рандомізованому та активно контрольованому дослідженні FLAMINGO (ING114915= ) 484 ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнти, які не отримували антиретровірусної терапії, були рандомізовані для застосування одного з режимів лікування: 1 доза або долу= тегравіру 50 мг один раз на день (n =3D 242), або дарунавіру/ритонавіру (DRV/r) 800 = мг / 100 мг 1 раз на добу (n =3D 242), в обох випадках з введенням або ABC/3TC, або TDF/FTC. На початку середній вік пацієнтів становив 34 роки, 15 % становили жінки, 28 % представники не європеоїдної раси, 10 % були інфіковані гепатитом= В з сумісною або окремою інфекцією гепатиту С і 3 % належали до класу С згідно з= CDC; ці характеристики були схожі у = групах лікування. Вірусологічна супресі= я (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) в групі долутегравіру (90 %) бу= ла вища за супресію в DRV/r групі (83 %) на 48-му тижні дослідження. Скоригована = різниця у пропорції та 95 % ДІ становили 7,1 % (0,9, 1= 3,2), р=3D0,025. На 96-му тижні вірусологічна супресія в= групі долутегравіру (80 %) була вища за супресію в групі DRV/r (68 %), різни= ця між групами [DTG-(DRV+RTV)] становила: 12,4 %; 95 % ДІ: [4,7, 20,2].

В ідентичних 148-тижневих, рандомізованих, подвійно сліпих дослідженнях GEMINI-1 (204861= ) та GEMINI- 2 (205543) 1 433 дорослих ВІЛ-1-інфікованих суб՚єкти, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, були рандомізовані у дві гру= пи лікування: за двокомпонентною схемою — долутегравір 50 мг + ламівудин 300 мг один раз на добу або за трикомпонентною схемою — долутегравір 50 мг один ра= з на добу разом з фіксованою дозою тенофовіру/емтрицитабіну (TDF/FTC). У дослідж= ення залучали суб’єктів із рівнем РНК ВІЛ‑1 у плазмі крові від 1000 до ≤ 500 000 копій/мл, визначеним під час скринінгу. На моме= нт включення у дослідження, згідно з об’єднаним аналізом, середній вік пацієнт= ів становив 33 роки, 15 % пацієнтів становили жінки, 31% — представники неєвропе= оїдної раси, у 6 % була коінфекція гепатиту С та у 9 % = — третя стадія захворювання за класифікацією CDC. Приблизно третина пацієнтів були інфіковані не-B-підтипами ВІЛ; характеристики популяцій були подібними у гр= уп, які отримували різне лікування. На 48-му тижні супресія віремії (РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл) у групі пацієнтів, які приймали долутегравір + ламівудин, = була не менш ефективною, ніж у групі пацієнтів, які приймали долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (TDF/FTC), як показано в таблиці 2. Результати об’єд= наного аналізу збігалися з результатами окремих досліджень, у яких була досягнута первинна кінцева точка (різниця у пропорції <50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у пла= змі крові на 48-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різни= ця становила –2,6 % (95 % ДІ: –6,7; 1,5) у <= /span>дослідженні GEMINI-1 та –0,7 % (95 % ДI: –4,3; 2,9) у дослідженні GEMINI‑2 із попередньо встановленою межею не меншої ефективності у 10 %.

Таблиця 2

Відповідь (<50 копій/мл, одномоментний аналіз) у GEMINI-1 і GEMINI-2 — узагальнені да= ні.

Долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC)

(N =3D 716)
n/N (%)

Долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC)

(N =3D 717)
n/N (%)

Усі пацієнти

655/716 (91)

669/717 (93)

скоригована різниця –1,7 % (95 % ДI: –4,4; 1,1)^a

За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні

≤ 100 000 к= опій/мл

526/576 (91)

531/564 (94)

>100 000 копій= /мл

129/140 (92)

138/153 (90)

За числом CD4+-кл= ітин

≤ 200 кліти= н/мм³

50/63 (79)

51/55 (93)

>200 клітин/мм= ³

605/653 (93)

618/662 (93)

За підтипом ВІЛ-1=

Підтип B

424/467 (91)

452/488 (93)

Не-B-підтип<= /o:p>

231/249 (93)

217/229 (95)

Рецидив до 48-го тижня^b=

6 (<1)

4 (<1)

Середнє значення зміни числа CD4‑клітин на 48-му тижні порівняно з вихідним рівнем, = клітин/мм³

224

217

^a= Скориговано з урахуванням вихідного рівня факторів стратифікації: РНК ВІЛ-1 у плазмі (≤ 100 000 копій/мл порівняно з >100 000 копій/мл) = та число CD4+-клітин (≤ 200 клітин/мм³ порівняно з >200 кл= ітин/мм³).

^bПідтверджена кількість РНК ВІЛ-1 у плазмі крові= до ≥ 200 копій/мл після попередньо підтвердженої супресії до <200 коп= ій/мл.

<= o:p>

Через 96 тижнів дослідження значення у групі застосування комбінації долутегравір + ламівуд= ин (86 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [об’єднаний аналі= з]) не відрізнялися від таких у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (90 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [об’єднаний аналіз]). Скоригована різниця становила –3= ,4 % (95 % ДІ: –6,7, 0,0). Результати об’єднаного аналізу відповідали результатам окремих досліджень, у яких досягалась вторинна кінцева точка (різниця у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ= -1 у плазмі крові на 96-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила –4,9 (95 % ДІ: –9,8; 0,0) у дослідженні GEMINI-1 та –1,8 (95 % ДI: –6,4; 2,7) у дослідженні GEMINI-2 із попере= дньо встановленою межею не меншої ефективності –10 %. Середнє збільшення кількості CD4+ Т‑клітин на 96-му тижні становило 269 у групі застосув= ання комбінації долутегравір + ламівудин та 259 у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (FTC/TDF).

Резистентність, яка виникла протягом лікування= у раніше не лікованих пацієнтів

Через 96 тижнів у дослідженнях SPRING= -2 та FLAMINGO і через 144 тижні терапії у дослідженні SINGLE при застосуванні долутегравіру не було відзначено жодного випадку первинної резистентності, яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтегрази або НІЗТ. Подібну відсутність резистентності було зафіксовано у пацієнтів, які отримували дарунавір/ритонавір в межах дослідженн= я FLAMINGO. В дослідженні SPRING-2 у чотирьох пацієнтів, що отримували ралтегравір, не зафіксували жодної з великих мутацій, пов’язаних із резистентністю до НІЗТ, та зафіксували одну мутаці= ю з резистентністю до ралтегравіру; в дослідженні SINGLE у шістьох пацієнтів, які отримували лікування EFV/= TDF/FTC, не виникло мутацій, пов’язаних із резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), і в одного пацієнта виникла велика мутація, пов’язана з резистентністю до НІЗТ.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-US'> Протягом 96 тижнів у дослідженнях GEMINI-1 та GEMINI-2 не було жодн= ого випадку розвитку резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до класу НІЗТ як= у групі, яка приймала комбінацію долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC), так і в групі, яка приймала комбінацію долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, які не отримували препар= атів класу інгібіторів інтегрази

У міжнародному багатоцентровому подвійно сліпо= му дослідженні SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ), були рандомізовані для от= римання долутегравіру в дозі 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру в дозі 400 мг 2 р= ази на добу з фоновим режимом, обраним дослідником, який міг включати до 2 препаратів (включаючи щонайменше один повністю активний препарат). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 43 роки, 32 % пацієнтів б= ули жіночої статі, 50 % – представниками неєвропеоїдної раси, 16 % були одночас= но інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифікацією CDC. Усі пацієнти мали резистентність до щонайменше двох клас= ів препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів на початку мали резистентність до 3 класів препаратів АРТ.

Результати дослідження SAILING, отримані через= 48 тижнів (включаючи результати за основними початковими змінними), показано в таблиці 3.

Таблиця 3

Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні= SAILING через 48 тижнів

(Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)=

Групи пацієнтів за ознаками

50 мг долутегравіру 1 раз на добу + ФР

N=3D354^§

RAL 400 мг         2 рази на = добу + ФР

N=3D361^§

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл

71 %

64 %

Різниця між групами лікування ‡<= o:p>

7,4 % (95 % ДІ: 0,7 %, 14,2 %)

Відсутність вірусологічної реакції=

20 %

28 %

РНК ВІ= Л-1 < 50 копій/мл з початковими перемінними

Початкове вірусне навантаження (копій/мл)

£ 50000 копій/мл

> 50000 копій= /мл

186/249 (75 %)

65/105 (62 %)

180/254 (71 %)

50/107 (47 %)

Початковий показник CD4+ (клітин/мм³)

< 50

від 50 до < 2= 00

від 200 до < = 350

³ 350

33/62 (53 %)

77/111 (69 %)

64/82 (78 %)

77/99 (78 %)

30/59 (51 %)

76/125 (61 %)

53/79 (67 %)

71/98 (73 %)

Фоновий режим

Генотипічний інд= екс чутливості* < 2

Генотипічний інд= екс чутливості* =3D 2

Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі

Без застосування DRV

Застосування DRV= з первинними мутаціями інтегрази

Застос= ування DRV без первинних мутацій інтегрази

155/216 (72 %)

96/138 (70 %)

143/214 (67 %)

58/68 (85 %)

50/72 (69 %)

129/192 (67 %)

101/169 (60 %)

126/209 (60 %)

50/75 (67 %)

54/77 (70 %)

Стать

Чоловіча

Жіноча

172/247 (70 %)

79/107 (74 %)

156/238 (66 %)

74/123 (60 %)

Раса=

Європеоїдна

Інші

133/178 (75 %)

118/175 (67 %)

125/175 (71 %)

105/185 (57%)

Вік (роки)

< 50

³ 50

196/269 (73 %)

55/85 (65 %)

172/277 (62 %)

58/84 (69 %)

Підтип ВІЛ

Група B

Група C

Інші †

173/241 (72 %)

34/55 (62 %)

43/57 (75 %)

159/246 (65 %)

29/48 (60 %)

42/67 (63 %)

Середнє збільшен= ня CD4+ T-лімфоцитів (клітин/мм³)

162

153

‡ Урівноважено для початкові факторів стратифікації.

^=
§ 4 пацієнта були виключені з аналізу ефективності у зв’язку з відсутністю розбіжностей у дан= их в одному дослідницькому центрі.

* Генотипічний ін= декс чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до я= ких вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на ос= нові випробування генотипічної резистентності.

† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші < 10.

У дослід= женні SAILING на 48-му тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у гр= упі Долутегравіру (71 %) була статистично більшою (p=3D0,03) порівняно з групою ралтегравіру (64 %).=

У статис= тично меншої кількості пацієнтів відзначалося неефективне лікування, пов’язане з виникненням резистентності до Долутегравіру у процесі лікування (4/354, 1 %= ), ніж до ралтегравіру (17/361, 5 %) (p=3D0,003) (для отримання детальної інфо= рмації див. підрозділ «Резистентність in v= ivo»).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням,= яке включало застосування інгібітору інтегрази (та наявність резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази)

У багатоцентровому відкритому дослідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентні= сть до ралтегравіру та/або елвітегравіру на даний момент або в анамнезі, отриму= вали Долутегравір в дозі 50 мг 2 рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який на даний момент був неефективним, але фонова АРТ була оптимізована з 8= -го дня. Дослідження включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентність до I= NI під час скринінгу і 50 мали докази резистентності в анамнезі (але її не бул= о на момент скринінгу). Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного на д= аний момент режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього неефективного лікування у інших). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночої статі, 29 % – неєвропеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній початковий показник кількості CD4+ Т-лімфоцит= ів становив 140 клітин/мм³, середня тривалість попередньої АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження пацієнти демонстрували мультирезистентність до таких класів препаратів АРТ: 79% мали резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥= ; 1 NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних з резистентністю= до PI; 62 % мали не R5 вірус.

Середнє відхилення РНК ВІЛ від початкового рівня на 8 день (первинна кінцева точка) становило -1,4log₁₀ копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log_{10,
p<0,001). Реакція пов’язувалася з початковим шляхом мутацій INI, як пока=
зано
в таблиці 4.}

<= /span>

Таблиця = 4

Вірусологічна відповідь (8-й день) через 7 днів функціональної монотерапії пацієнтів, у яких RAL/EVG був частиною неефективного на даний момент режиму лікування, дослідження VIKING 3

Початкові параметри

DTG 50 мг два рази на добу,

N =3D 88*

N

Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі крові               log₁₀ копій/м= л

Середнє значення

Отримана група м= утації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG

Первинна мутація= , інша ніж Q148 148H/K/R^a

48

-1,59 (0,47)

-1,64

Q148+1 вторинна мутація^b

26

-1,14 (0,61)

-1,08

Q148+³ 2 вто= ринна мутація^b

14

-0,75 (0,84)

-0,45

^=
* З 98-ми пацієнті= в на RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, = які можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазми ВІЛ РНК для оцінки.

^=
a Включаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

^=
b Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

<= /span>

У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження (N=3D60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективної на даний момент терапії), відзначалося зменшення вірусного навантаження (1,63 log₁₀ копій/= мл на 8-й день).

Після фа= зи функціональної монотерапії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати ф= оновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота відповіді через 24 тижн= і лікування становила 69 % (126/183), вона в цілому продовжувал= а підтримуватися через 48 тижнів – 116/183 (63 %) пацієнтів з РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При виключенні пацієнтів, які припинили терапію з причин її неефективності, і пацієнті= в з основними відхиленнями = від протоколу (неправильне дозування долутегравіру, застосування забо= ронених препаратів), так звана «популяці= я вірусологічної відповіді» (VО-популяція), відпо= відна частота відповіді становила 75 % (120/161, = 24-й тиждень) і 69 % (111/160, 48-й тиждень).

Реакція = була слабшою, якщо мутація Q148 була представлена на початку, а особливо – у присутності ≥ 2 вторинних мутацій (таблиця 5). Загальний фенотипічний індекс чутливості (OSS) оптимізованого фонового режиму (ОФР) лікування не б= ув пов’язаний з реакцією ні на 24-му тижні, ні на 48-му тижні.

Таблиця = 5

Відповідь на лікування за початковою резистентністю, VIKING-3. Популяція VO (РНК ВІЛ-1   < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot)

Група мутації інтегрази

Тижден= ь 24 (N=3D161)

Тижден= ь 48 (N=3D160)

OSS =3D 0

OSS =3D 1

OSS =3D 2

OSS > 2<= /o:p>

Загалом

Загалом

Первинна мутація інтегрази відсутня¹<= o:p>

2/2 (100 %)

15/20 (75 %)

19/21   (90 %)

9/12                (75 %)

45/55   (82 %)

38/55                (69 %)

Первинна мутація= інша ніж Q148H/K/R²<= /o:p>

2/2   (100 %)

20/20 (100 %)

21/27   (78 %)

8/10              (80 %)<= /p>

51/59 (86 %)

50/58                  (86 %)

Вторинна мутація= Q148 + 1³

2/2   (100 %)

8/12                      (67 %)=

10/17 (59 %)

-

20/31 (65 %)

19/31                  (61 %)

Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій³

1/2                 (50 %)

2/11                 (18 %)

1/3 <= /span>

(33 %)

-

4/16                   (25 %)

4/16 (25 %)=

^=
1 Лише доказ резистентності до інгібіторів інтегрази в анамнезі або фенотипічно.

^=
2 N155H, Y143C/H/R= , T66A, E92Q.

^=
3 G140A/C/S, E138A= /K/T, L74I.

OSS: комбінована генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram Biosciences).

На основі отриманих даних для дослідження VIKING-3 середній показник зміни кількості = CD4+ T-лімфоцитів від початкового рівня становив 61 клітину/мм³ = на 24-му тижні та 110 клітин/мм³ на 48-му тижні.=

У подвій= но сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною резистентністю до INI під час скринінгу, було рандомізовано для отримання долутегравіру у дозі 50 мг 2 рази на добу або плацебо та режиму неефективно= го на цей момент лікування протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій= всі пацієнти отримували долутегравір.

На почат= ку дослідження середній вік пацієнтів становив 49 років, 20 % — жінки, 58 % — представники неєвропеоїдної раси= та 23 % пацієнтів мали коінфекцію гепатиту В та/або С. Середній початковий рівень CD4+ становив 160 клітин/мм³, середня тривалість попередньої АРТ була 13 років; 63 % учасників належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження суб’єкти мали множинну резистентність до антиретровірус= них препаратів різних класів: 80 % мал= и резистентність щонайменше до двох НІЗТ, 73 % — резистентність до одного чи кількох ННІ= ЗТ, 67 % — мали щонайменше дві основні мутації, пов’язані з резистентністю до інгібіторів протеази; 83 % мали не-R5-вірус. Носіями вірусу Q148 на початку дослідження були 16 з 30 учасників. Головний критерій ефективності на 8-й д= ень показав, що долутегравір в дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективніши= м, аніж плацебо: скоригована середня різниця між групами лікування у зниженні рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі становила –1,2 log₁₀копій/мл (95 % ДІ:= –1,5; –0,8 log₁₀ копій/мл, p < 0,001). Реакції на 8-й день в цьому плацебо-контрольованому дослідженні повністю відповідали реакціям в дослідж= енні VIKING-3 (без плацебо-контролю), включно з категоріями початкової резистентності до інгібіторів інтегрази. На 48-му тижні 12/30 (40 %) суб’єк= тів мали РНК ВІЛ-1 у кількості <50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).=

За резул= ьтатами загального аналізу досліджень VIKING-3 та VIKING-4 (n =3D 186, популяція VO= ), частка учасників з РНК ВІЛ <50 копій/мл на 48-му тижні була 123/186 (66 %). Час= тка учасників із рівнем РНК ВІЛ <50 копій/мл становила 96/126 (76%) серед суб’єктів без мутації Q148, 22/41 (54 %) — серед тих, хто мав мутацію Q148 у поєднанні з однією вторинною мутацією та 5/19 (26 %) — серед учасників із Q= 148 у поєднанні з двома або більше вторинними мутаціями.

Діти

У багатоцентровому відкритому 48-тижневому дослідженні фази I/II (P1093/ING112578) оцінювалися параметри фармакокінетики, безпеки, переносим= ості та ефективності препарату долутегравір у комбінованих режимах лікування дітей, інфікованих ВІЛ-1.<= /p>
Суб’єкти були розділені за віком= і отримували долутегравір (70 мг: 35 мг два рази на добу, n =3D 1; = 50 мг один раз на добу, n =3D 5; 35 мг один раз на добу, n =3D 6; 25 мг один раз = на добу, n =3D 8; 20 мг один раз на добу, n =3D 3) у поєднанні з оптимізованим = фоновим режимом (ОФР).

Даних щодо застосування дітям комбінації долутегравір + ламівудин як дв= окомпонентної схеми немає.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика (ФК) Долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність= ФК Долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців КВb % для AUC та C_max коливався від ~20 до 40 %, а = Ct - від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутеграв= іру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw %) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Дані з біоеквівалентності для таблеток 50 мг у порівнянні з 5-ю таблетками по 10 м= г не є рівнозначними. Тому не можна заміняти режим 50 мг один раз на добу, режим= ом 5 таблеток по 10 мг один раз на добу.

Всмоктування

Долутеграв= ір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім T_{max
2-3 години після прийому таблетки.}

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: прод= укти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-_=
¥₎ долутегра= віру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому н= атще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути кліні= чно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, Долутегравір рекомендується застосовува= ти під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препара= тів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має ви= соку здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми, що було встановлено = на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17-20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препарат= ом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’я= зана частка Долутегравіру у плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі Долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація Долутегра= віру у СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язан= ої частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6-10 % відповідн= ого показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутеграв= ір переважно метаболізується у процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незна= чною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, переважним чином у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози).= 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболі= ту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарс= ькими засобами

In vitro Долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, = MRP2 або MRP4. In vitro Долутегравір= не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікуєть= ся впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro Долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/неліній= ність

Лінійність фармакокінетики Долутегравіру залеж= ить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої лікарської форми загалом Долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 до 100 мг; однак збільшення концентрації Долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози 50 мг два 2 на добу концентрація протягом 24 годин прибли= зно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані     ВІЛ-1, отримували Долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну д= ію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11-й день для дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3-4 днів після застосування останньої дози у групі, що отримувала 50 мг препарату.

Порівняння фармакокінетичних та фармакодинамічних даних з використанням об’єднаних = даних різних клінічних досліджень у пацієнтів з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази дозволяє зро= бити припущення, що збільшення дози від= 50 мг двічі на добу до 100 мг двічі на добу може збільшити ефективність додетегра= віру. Передбачається, що впродовж 24 тиж= нів частка пацієнтів з Q148 + ≥2 вторинних мутацій від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ВІЛ-1 РНК <50 копій/мл) зросте приблизно на 4 – 18%. Хоча = ці теоретичні результати не були підтверджені в клінічних дослідженнях, підвищ= ення дози може теоретично бути розглянутим для лікування вищезазначеної групи пацієнтів. Допоки не відомі клінічні дані про безпечність та ефективність прийому дози у дозі 100 мг двічі на добу. Супутній прийом атазанавіру поміт= но підвищує експозицію долутегрівіру, тому його не слід застосовувати при підвищенні дози долутегравіру, оскільки безпека не встановлена.<= /span>

Особливі групи пац= ієнтів

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримув= али антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза препарату долутеграві= ру 50 мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорал= ьно отримували долутегравір в дозі 50 мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього = віку

Популяційний аналіз фармакокінетики Долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікован= их ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію Долутегравіру.

Фармакокінетичні да= ні для Долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Ниркова недостатні= сть

Нирковий кліренс незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводилося у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатніс= тю. Долутегравір не досліджувався у пацієнтів, які перебувають на діалізі.=

Печінкова недостат= ність

Долутегравір перева= жно метаболізується і виводиться печінкою. Одну дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжк= ості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 р= ази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.

Поліморфізм фермен= тів, які метаболізують препарат

Докази того, що звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, створює суттєв= ий клінічний вплив на фармакокінетику Долутегравіру, відсутні. У мета-аналізі з використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях се= ред здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n=3D7), які забезпечують слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру, на 32 % нижчи= й, і AUC, на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=3D41).=

Стать

Популяційний аналіз= ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та ф= ази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі на концентрацію долутегравіру.

Раса

Популяційний аналіз= ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та ф= ази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси на концентрацію долутегравіру.

Одночасне інфікува= ння вірусом гепатиту В або С

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатиту С не має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. Дані про паціє= нтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Долутеграв= ір не виявив мутагенних або кластогенних властивостей при випробуваннях in vitro на бактеріях та культивов= аних клітинах ссавців та при мікроядерному тесті у щурів in vivo. Долутегравір не виявив канцерогенних властивостей при довготривалих дослідженнях на мишах та щурах.

Долутегравір не впливає на репродуктивну функц= ію самців або самок щурів у дозі до 1000 мг/кг/добу, найвищій дозі випробуванн= я (в 24 рази вищій, ніж доза 50 мг 2 рази на добу, яка застосовується людині у клінічній практиці, визначена на основі показника AUC). <= /p>
Пероральне застосування Долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 6-й по 17-й день вагітності у вагітних самок щурів не спричиняло токсичного впливу на організм матері та плода і не чинило тератогенної дії (доза, в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, я= ка застосовується людині у клінічній практиці, визначена на основі показника A= UC).

Пероральне застосування долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 8 по 18 день вагітності у вагітних самок кролів не спричи= няло токсичного впливу на плід або не чинило тератогенної дії (доза, в 0,40 раза вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC). У кролів токсичний вплив на організм матері (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність фізіологічних випорожнень/діурезу, зменшення набору маси тіла) відзначався = при дозі 1000 мг/кг (в         0,4= 0 раза вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічн= ій практиці, визначена на основі показника AUC).

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами Долутегравіру оцінювався в дослідженнях токсичності при повторному введенні пероральних доз щурам (до 26 тижнів) та мавпам (до 38 тижнів). У щ= урів та мавп основний вплив Долутегравіру в дозах, які створюють системний вплив= і є вищими приблизно в 21 та 0,82 раза, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка клінічно застосовується людині та визначена на основі показника AUC, пов’язувався з порушенням толерантності з боку шлунково-кишкового тракту або його подразненням. Оскільки порушення толерантності з боку шлунково-кишково= го тракту (ШКТ) пов’язується з місцевим введенням діючої речовини, системи вим= ірювання мг/кг або мг/м² є відповідними одиницями показників безпечності = для такої токсичності. Порушення толерантності з боку ШКТ у мавп виникало при д= озі, яка в 15 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг), і в 5 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/м², для терапевтичної дози 50 мг два рази на добу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дол= утегравір показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей вік= ом від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Протипоказано одночасне застосування з лікарсь= кими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника орга= нічних катіонів 2 (OCT2), зокрема з фампридином (також відомим як далфампридин) (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препар= атів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A= 3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); та= ким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмов= у концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 6). Одночас= не застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю = 6).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див.     т= аблицю 6).

Вплив долутегравір= у на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.<= /p>
In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок-переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10-14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1, таких як фампридин (т= акож відомий як далфампридин), метформін (див. таблицю 6 та розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, пере= носники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ i= n vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежи= ть від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 5, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутні= сть змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C_max, концентрація у кінці періоду дозування – C_τ.

Таблиця 6

Взаємодії препарат= ів

Групи лікарських засобів<= /o:p>

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування<= /o:p>

Противірусні препарати проти ВІЛ-1<= /o:p>

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрип= тази (ННІЗТ)

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 71 %<= o:p>

C_max = ¯ 52 %<= o:p>

Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 88 %<= o:p>

Етравірин «<= /o:p>

(стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію                                     Долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих і= нгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасно= го прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. ниж= че у таблиці)

Лопінавір/

ритонавір + етравірин

Долутегравір «<= /o:p>

AUC 11 %<= o:p>

C_max = 7 %

C_τ 28 %<= o:p>

LPV «<= /o:p>

RTV «<= /o:p>

Немає необхідності в корекції дози.

Дарунавір/

ритонавір + етавірин

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 25 %<= o:p>

C_max = ¯ 12 %<= o:p>

C_τ¯ 36 %<= o:p>

DRV «<= /o:p>

RTV «<= /o:p>

Немає необхідності в корекції дози.

Ефавіренз

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 57 %<= o:p>

C_max = ¯ 39 %<= o:p>

C_τ¯ 75 %<= o:p>

Ефавіренз « (істо= ричні контролі)

(стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)<= /span>

Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренз.

Невірапін

Долутегравір ¯<= /o:p>

(не досліджувавс= я, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосува= нні ефавірензу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин

Долутегравір «<= /o:p>

AUC 12 %<= o:p>

C_max = 13 %<= o:p>

C_τ 22 %<= o:p>

Рилпівірин «<= /o:p>

Немає необхідності в корекції дози.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскрипта= зи (НІЗТ)

Тенофовір

Долутегравір «<= /o:p>

AUC 1 %

C_max = ¯ 3 %

C_τ¯ 8 %

Тенофовір «<= /o:p>

Немає необхідності в корекції дози.

Інгібітори протеази (ІП)<= /o:p>

Атазанавір

Долутегравір <= /o:p>

AUC 91 %<= o:p>

C_max = 50 %<= o:p>

C_τ 180 %=

Атазанавір « (істо= ричні контролі)

(пригнічення фер= ментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Долутегравір не можна призначати у дозі більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») – д= ані для такого застосування відсутні.

Атазанавір/

ритонавір

Долутегравір <= /o:p>

AUC 62 %<= o:p>

C_max = 34 %<= o:p>

C_τ 121 %=

Атазанавір «<= /o:p>

Ритонавір «<= /o:p>

(пригнічення фер= ментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Долутегравір не можна призначати у дозі більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») – д= ані для такого застосування відсутні.

Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 59%

C_max = ¯ 47%

C_τ¯ 76%

(стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯<= /o:p>

AUC ¯ 35 %<= o:p>

C_max = ¯ 24 %<= o:p>

Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 49 %<= o:p>

(стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.

Нелфінавір

Долутегравір «<= /o:p>

(не досліджувавс= я)

Немає необхідності в корекції дози.

Дарунавір/

ритонавір

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 22 %<= o:p>

C_max = ¯ 11 %<= o:p>

C₂₄ <= /span>¯ 38 %<= o:p>

(стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Лопінавір/

ритонавір

Долутегравір «<= /o:p>

AUC ¯ 4 %

C_max = « 0 %

C₂₄ <= /span>¯ 6 %

Немає необхідності в корекції дози.

Інші противірусні препарати<= /o:p>

Телапревір

Долутегравір <= /o:p>

AUC 25 %<= o:p>

C_max = 19 %<= o:p>

C_τ 37 %<= o:p>

Телапревір « (істо= ричні контролі)

(пригнічення фер= менту CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Боцепревір

Долутегравір «<= /o:p>

AUC 7 %

C_max = 5 %

Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'> 8 %

Боцепревір « (істо= ричні контролі)

Немає необхідності в корекції дози.

Даклатасвір

Долутегравір «<= /o:p>

AUC 33 %<= o:p>

C_max = 29 %<= o:p>

C_τ 45 %<= o:p>

Даклатасвір « =

Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові.

Немає потреби в корекції дози.

Інші препарати

Протиаритмічні препарати<= /o:p>

Дофетилід

Дофетилід <= /o:p>

(не досліджували, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)

Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.

Протисудомні препарати

Карбамазепін

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 49 %<= o:p>

C_max = ¯ 33 %<= o:p>

Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 73 %<= o:p>

Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам і= з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід по можливості призначити препарати, альтернативні до карбамазепіну.

Окскарбазепін

Фенітоїн

Фенобарбітал

Долутегравір ¯<= /o:p>

(не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів =

UGT1A1 та CYP3A, очікуєть= ся зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванн= і з карбамазепіном)

Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Блокатори калієв= их каналів

Фампридин (також відомий як далфампридин)

Фампридин ↑= ;

Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми у зв’язку з підвищенням концентрації фампридину в плазмі через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказа= не.

Азольні протигрибкові препарати<= /o:p>

Кетоконазол

Флуконазол

Ітраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравір «<= /o:p>

(не досліджувавс= я)

Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібіто= ри CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіробій

Долутегравір ¯<= /o:p>

(не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, <= /span>очікується зниження експозиції, = подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)<= /o:p>

Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг два 2 на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіт= орів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять магній/алюміній

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 74 %<= o:p>

C_max = ¯ 72 %<= o:p>

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необх= ідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за= 6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 39 %<= o:p>

C_max = ¯ 37 %<= o:p>

C₂₄ <= /span>¯ 39 %<= o:p>

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітам= іни необхідно приймати окремо від Долутегравіру (щонайменше через                    2 години після або = за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з залізом

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 54%

C_max = ¯ 57%

C₂₄ <= /span>¯ 56%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 33 %<= o:p>

C_max = ¯ 35 %<= o:p>

C₂₄ <= /span>¯ 32 %<= o:p>

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди

Преднізон

Долутегравір «<= /o:p>

AUC 11 %<= o:p>

C_max = 6 %

C_τ 17 %<= o:p>

Немає необхідності в корекції дози.

Протидіабетичні препарати<= /o:p>

Метформін

Метформін <= /o:p>

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу<= /span>

Показники метфор= міну:

AUC 79 %=
C_max 66 %=

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу<= /span>

Показники метфор= міну:=

AUC 145 = %
C_max 111 %

Для підтримання глікемічного контролю може б= ути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном. Для пацієнтів із помірним ступе= нем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну у разі йо= го сумісного застосування з долутегравіром, тому що при підвищеній концентра= ції метформіну у цих пацієнтів збільшується ризик лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Протитуберкульозні препарати<= /o:p>

Рифампіцин

Долутегравір ¯<= /o:p>

AUC ¯ 54 %<= o:p>

C_max = ¯ 43 %<= o:p>

C_τ¯72 %

(стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутн= ості резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Рифабутин

Долутегравір «<= /o:p>

AUC ¯ 5 %

C_max = 16 %<= o:p>

C_τ¯ 30 %<= o:p>

(стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Пероральні контрацептиви<= /o:p>

Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)

Долутегравір «<= /o:p>

EE «<= /o:p>

AUC 3 %

C_max = ¯ 1 %

NGMN «<= /o:p>

AUC ¯ 2 % <= o:p>

C_max = ¯ 11 %<= o:p>

Долутегравір не має фармакодинамічного вплив= у на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестеро= н. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики

Метадон

Долутегравір «<= /o:p>

Метадон <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>«<= /o:p>

AUC ¯ 2%

C_max = « 0%

C_t ¯ 1%

Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

Діти.

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія віру= су антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим= шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.<= /o:p>

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння= .

Приймаючи рішення про застосування Долутеграві= ру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність Долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+≥2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло, наскільки Долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.=

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні Долутегравіру повідомлялося п= ро реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печі= нки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи силь= ний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферменті= в, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування Долутегравіром = або іншими підозрюваними у спричиненні реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації.=

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КА= РТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмо= нія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоі= мунний гепатит), які виникали в процесі відновлення імунітету. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу= ть виникнути через багато місяців після початку лікування.=

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночас= ним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність потрібна на початку та = під час підтримувальної терапії гепатиту В (відповідно до чинних настанов з лікування), якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів= з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).=

Опортуні= стичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретель= ним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Лікарські взаємодії.

Якщо у пацієнта існує резистентність до препар= атів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменш= ують вплив долутегравіру. До таких факторів належить одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру, таких як антациди, що містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази= ), типранавір/ритонавір, рифампіцин і деякі протиепілептичні препарати (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну.= Для підтримки глікемічного контролю може бути по= трібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром і метформіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок у р= азі сумісного лікування з долутегравіром. Поєднання цих препаратів підвищує риз= ик лактоацидозу у пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.<= /o:p>

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів слід попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Маса тіла та метаб= олічні показники.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла й підвищення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням і зміною спосо= бу життя. Підвищення рівня ліпідів у деяких випадках може відображати ефект лі= кування, тоді як зв’язок між антиретровірусною терапією і збільшенням маси тіла не д= оведений. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід здійснювати відповідно до чи= нних рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну потрібно коригува= ти згідно з клінічними вимогами.

Ламівудин та долутегравір.=

У двох великих рандомізова= них сліпих дослідженнях, GEMINI-1 та GEMINI-2 (див. розділ «Фармакологічні властивості») вивчалася двокомпонентна схема прийому лікарського засобу: долутегравір 50 мг один раз на добу та ламівудин 300 мг один раз на добу. Т= ака схема призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1, якщо немає резистентнос= ті до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри на неї.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку.<= /u>

Жінок дітородного віку перед застосуванням лікарського засобу Долутегравір слід п= роінформувати про потенційний ризик виникнення дефектів нервової трубки у плода (див.&nbs= p;нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги і ризики лікування долутегравіром.

Вагітність.

У спостережному до= слідженні, проведеному у Ботсвані, де оцінювали вплив антиретровірусної терапії під час вагітності, спостерігалося незначне збільшення частоти виникнення дефектів нервової трубки: 7 випадків на 3 591 пологи (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у жінок, які отримували схему лікування з долутегравіром від моменту зачаття, порівняно з 21 випадком на 19 361<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які отри= мували схему лікування без долутегравіру від моменту зачаття.

У цьому ж дослідже= нні два новонароджені, матері яких приймали долутегравір під час вагітності, на= 4 448 пологів (0, 04 %) мали дефект нервової трубки, порівняно з 5 випадками= на 6 748 (0,07 %) пологів у жінок, які отримували схеми лікування без долутегравіру. <= /span>

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній популяції становить 0,5–1 в= ипадок на 1000 народжених (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки формуют= ься протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно ч= ерез 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, с= лід оцінити переваги й ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на ін= ші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи термін вагітності і критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), що охоплюють понад 600 жіно= к, які приймали долутегравір під час вагітності, не вказують на підвищений риз= ик вроджених вад розвитку. Проте цих даних недостатньо для остаточної оцінки ризику вини= кнення дефектів нервової трубки. =

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, зокрема дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Дані щодо більше 1000 випадків застосування долутегравіру у другому та третьому триместрі вагітності не свідчать про підвищений ризик фетальної/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрі вагітності лише у випадку, ко= ли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.<= o:p>

Долутегравір екскретується у грудне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати грудьми немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функ= ція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують вп= ливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність Долутегра= віру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з ін= шими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випа= дки виникнення запаморочення при лікуванні Долутегравіром. Необхідно пам’ятати = про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, коли приймаєти ріше= ння про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.=

Долутегравір повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дорослі.

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.=

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 = мг (1 таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.<= /p>
Долутегравір можна застосовувати 2 рази на добу при одночасному застосуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренз, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною).

Рекомендована доза Долутегравіру становить 50 = мг (1 таблетка) 2 рази на добу. При наявності підтвердженої резистентності до = Q148 + ≥2 вторинних мутацій G140A/C/S, E138A/K/T та L74I, у пацієнтів, є необхідність розглянути можливість застосування у дозах більших ніж рекомендовані (при умові застосування менше двох антиретровірусних лікарськ= их засобів). Це зумовлено наявністю стійкості до багатьох антиретровірусних лікарських засобів (див. підрозділ «Фармакокінетика»). При прийнятті рішення про застосування Долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).=

Необхідно уникати одночасного застосування препарату Долутегравір з деякими препаратами (такими як ефавіренз, невірапі= н, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділи «Особливості застосуванн= я» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= /o:p>

Пропущена доза.

Якщо пацієнт пропускає прийом дози препарату Долутегравір, він повинен прийняти її якомога швидше за умови, що наступну = дозу не потрібно приймати протягом наступних               4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму дозування.

Діти віком від 12 років.

Для дітей = (віком ві= д 12 до 18 років, із масою тіла щонайменше 40= кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтег= рази рекомендована доза Долутегравіру становить 50 мг 1 раз на добу.<= /span>

Пацієнти літнього віку.

Існує обмежена кількість даних щодо застосування Долутегравіру пацієнтам віком від          65 років. Докази того,= що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнта= м, відсутні (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.=

Немає необхідності у корекції дози для пацієнт= ів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діал= ізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність.=

Немає необхідності у корекції дози для пацієнт= ів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шк= алою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня = відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю); таким чином, таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовувати з обережністю (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосуванн= я.

Пероральне застосування.

Долутегравір можна застосовувати незалежно від= їжі (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність до препаратів кл= асу інгібіторів інтегрази, Долутегравір необхідно застосовувати одночасно з їже= ю, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148) (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 12 рокі= в. Безпека та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років = або з масою тіла менше 40 кг не досліджувалася. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування долутегравір дітям, недостатньо.

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У р= азі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповід= ним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язуєть= ся з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безп= еки.

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних клінічних досліджень фази ІІb та фази ІІІ з участю 1222 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, 357 пацієнтів, які раніше отримували лікування, але не отримували інгібіторів інтегрази, та 264 пацієнтів з попереднім невдалим лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (у т.ч. резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази). Найтяжчою небажа= ною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали = під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Профіль безпеки був аналогічним у різних популяціях лікування, згаданих вище.

Перелік небажаних реакцій.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням Долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/= 100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця = 7

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної с= истеми

Нечасто

Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості застосування»)*

Психічні порушен= ня

Часто

Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога

Нечасто

Суїцидальні думки*,спроби самогубства* (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюван= ням в анамнезі), панічна атака

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, діарея<= o:p>

Часто

Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі

З боку гепатобіл= іарної системи

Нечасто

Гепатит

Рідко

Гостра печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип, свербіж<= o:p>

Загальні розлади= та порушення у місці введення

Часто

Втомлюваність

Відхилення від н= орми показників лабораторних аналізів або інших обстежень

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)=

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини

Нечасто

Артрал= гія

Міалгі= я

*Див. нижче у під= розділі «Деякі небажані реакції».

<= /span>

Деякі не= бажані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних анал= ізів

Підвищен= ня рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С=

У дослід= женнях фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми більше, ніж у 5 разів. Загалом про= філь безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими= у підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіро= м, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації<= /i>

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці= явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла й підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком від 12 з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у доросл= их.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.

Упаковка. По 30 т= аблеток, вкритих плівковою оболонкою, у непрозорому білому флаконі з поліетилену вис= окої щільності із поліпропіленовою кришечкою, що загвинчується та має захист від відкриття дітьми, із поліетиленовою захисною плівкою. По 1 флакону в картон= ній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ауробін= до Фарма Лімітед, Юніт-VII/Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> =

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Спеціальна економічна зона, ТСІІК, Плот №S1, S= у. №411, 425, 434, 435 та 458, Грін Індастріал Парк, Полепаллі Віладж, Джедчер= ла Мандал, Махабубнагар Дістрікт, Штат Телангана, 509302, Індія/Special Econom= ic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos., 411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar Distric, Telangana State, 509302, India.

              =                                                                            =

Групи пацієнтів за ознаками=	SPRING-2	SINGLE
50 мг долутегравіру= 1 раз на добу + 2 НІЗТ, N =3D 411	RAL 400 мг 2 рази на добу + 2 НІЗТ, N =3D 411	50 мг долутегравіру= + ABC/3TC 1 раз на добу= , N =3D 414	EFV/TDF/FTC 1 раз на добу,= N =3D 419
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл	88 %	85 %	88 %	81 %
Різниця між груп= ами порівняння *	2,5 % (95 % ДІ [довірчий інтервал]: –2,2 %; 7,1 %)	7,4 % (95 % ДІ: 2,5 %; 12,3 %)
Відсутність вірусологічної реакції †	5 %	8 %	5 %	6 %
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними=
Початкове вірусне навантаження (копій/мл)
£ 10000= 0 > 100000=	267/297 (94/114 (264/295 (89 %) 87/116 (75 %)253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Початковий показник CD4+ (клітин/мм³)
< 200 від 200 до < = 350 ³ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Фонова терапія НІЗТ
ABC/3TC TDF/FTC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/24= 7 (85 %)	Н/Д (н= емає даних) Н/Д	Н/Д &= nbsp; Н/Д
Стать			&= nbsp;	&= nbsp;
Чоловіча Жіноча	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Раса
Європеоїдна Інші	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Вік (років)
< 50 ³324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Середня змінна показника CD4+ від початкового рівня	230	230	246‡	187‡

	Долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC) (N =3D 716) n/N (%)	Долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC) (N =3D 717) n/N (%)
Усі пацієнти	655/716 (91)	669/717 (93)
скоригована різниця –1,7 % (95 % ДI: –4,4; 1,1)^a
За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні
≤ 100 000 к= опій/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 копій= /мл	129/140 (92)	138/153 (90)
За числом CD4+-кл= ітин
≤ 200 кліти= н/мм³	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 клітин/мм= ³	605/653 (93)	618/662 (93)
За підтипом ВІЛ-1=
Підтип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Не-B-підтип<= /o:p>	231/249 (93)	217/229 (95)

Рецидив до 48-го тижня^b=	6 (<1)	4 (<1)

Середнє значення зміни числа CD4‑клітин на 48-му тижні порівняно з вихідним рівнем, = клітин/мм³	224	217

Групи пацієнтів за ознаками	50 мг долутегравіру 1 раз на добу + ФР N=3D354^§	RAL 400 мг 2 рази на = добу + ФР N=3D361^§
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл	71 %	64 %
Різниця між групами лікування ‡<= o:p>	7,4 % (95 % ДІ: 0,7 %, 14,2 %)
Відсутність вірусологічної реакції=	20 %	28 %
РНК ВІ= Л-1 < 50 копій/мл з початковими перемінними
Початкове вірусне навантаження (копій/мл)
£ 50000 копій/мл > 50000 копій= /мл	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
Початковий показник CD4+ (клітин/мм³)
< 50 від 50 до < 2= 00 від 200 до < = 350 ³ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Фоновий режим
Генотипічний інд= екс чутливості* < 2 Генотипічний інд= екс чутливості* =3D 2 Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі Без застосування DRV Застосування DRV= з первинними мутаціями інтегрази Застос= ування DRV без первинних мутацій інтегрази	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
Стать
Чоловіча Жіноча	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Раса=
Європеоїдна Інші	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57%)
Вік (роки)
< 50 ³ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Підтип ВІЛ
Група B Група C Інші †	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Середнє збільшен= ня CD4+ T-лімфоцитів (клітин/мм³)	162	153

Початкові параметри	DTG 50 мг два рази на добу, N =3D 88*
N	Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі крові log₁₀ копій/м= л	Середнє значення
Отримана група м= утації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG
Первинна мутація= , інша ніж Q148 148H/K/R^a	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторинна мутація^b	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+³ 2 вто= ринна мутація^b	14	-0,75 (0,84)	-0,45

Група мутації інтегрази	Тижден= ь 24 (N=3D161)	Тижден= ь 48 (N=3D160)
OSS =3D 0	OSS =3D 1	OSS =3D 2	OSS > 2<= /o:p>	Загалом	Загалом
Первинна мутація інтегрази відсутня¹<= o:p>	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Первинна мутація= інша ніж Q148H/K/R²<= /o:p>	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)<= /p>	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Вторинна мутація= Q148 + 1³	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)=	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій³	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 <= /span> (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)=

Групи лікарських засобів<= /o:p>	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування<= /o:p>
Противірусні препарати проти ВІЛ-1<= /o:p>
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрип= тази (ННІЗТ)
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 71 %<= o:p> C_max = ¯ 52 %<= o:p> Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 88 %<= o:p> Етравірин «<= /o:p> (стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію Долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих і= нгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасно= го прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. ниж= че у таблиці)
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір «<= /o:p> AUC 11 %<= o:p> C_max = 7 % C_τ 28 %<= o:p> LPV «<= /o:p> RTV «<= /o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір + етавірин	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 25 %<= o:p> C_max = ¯ 12 %<= o:p> C_τ¯ 36 %<= o:p> DRV «<= /o:p> RTV «<= /o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Ефавіренз	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 57 %<= o:p> C_max = ¯ 39 %<= o:p> C_τ¯ 75 %<= o:p> Ефавіренз « (істо= ричні контролі) (стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)<= /span>	Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренз.
Невірапін	Долутегравір ¯<= /o:p> (не досліджувавс= я, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосува= нні ефавірензу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин	Долутегравір «<= /o:p> AUC 12 %<= o:p> C_max = 13 %<= o:p> C_τ 22 %<= o:p> Рилпівірин «<= /o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскрипта= зи (НІЗТ)
Тенофовір	Долутегравір «<= /o:p> AUC 1 % C_max = ¯ 3 % C_τ¯ 8 % Тенофовір «<= /o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібітори протеази (ІП)<= /o:p>
Атазанавір	Долутегравір <= /o:p> AUC 91 %<= o:p> C_max = 50 %<= o:p> C_τ 180 %= Атазанавір « (істо= ричні контролі) (пригнічення фер= ментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір не можна призначати у дозі більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») – д= ані для такого застосування відсутні.
Атазанавір/ ритонавір	Долутегравір <= /o:p> AUC 62 %<= o:p> C_max = 34 %<= o:p> C_τ 121 %= Атазанавір «<= /o:p> Ритонавір «<= /o:p> (пригнічення фер= ментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Долутегравір не можна призначати у дозі більше ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. підрозділ «Фармакокінетика») – д= ані для такого застосування відсутні.
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 59% C_max = ¯ 47% C_τ¯ 76% (стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)	Долутегравір¯<= /o:p> AUC ¯ 35 %<= o:p> C_max = ¯ 24 %<= o:p> Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 49 %<= o:p> (стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Нелфінавір	Долутегравір «<= /o:p> (не досліджувавс= я)	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 22 %<= o:p> C_max = ¯ 11 %<= o:p> C₂₄ <= /span>¯ 38 %<= o:p> (стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір «<= /o:p> AUC ¯ 4 % C_max = « 0 % C₂₄ <= /span>¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати<= /o:p>
Телапревір	Долутегравір <= /o:p> AUC 25 %<= o:p> C_max = 19 %<= o:p> C_τ 37 %<= o:p> Телапревір « (істо= ричні контролі) (пригнічення фер= менту CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Боцепревір	Долутегравір «<= /o:p> AUC 7 % C_max = 5 % Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'> 8 % Боцепревір « (істо= ричні контролі)	Немає необхідності в корекції дози.
Даклатасвір	Долутегравір «<= /o:p> AUC 33 %<= o:p> C_max = 29 %<= o:p> C_τ 45 %<= o:p> Даклатасвір « =	Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові. Немає потреби в корекції дози.
Інші препарати
Протиаритмічні препарати<= /o:p>
Дофетилід	Дофетилід <= /o:p> (не досліджували, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)	Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозливою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.
Протисудомні препарати
Карбамазепін	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 49 %<= o:p> C_max = ¯ 33 %<= o:p> Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 73 %<= o:p>	Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам і= з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід по можливості призначити препарати, альтернативні до карбамазепіну.
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал	Долутегравір ¯<= /o:p> (не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів = UGT1A1 та CYP3A, очікуєть= ся зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванн= і з карбамазепіном)	Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Блокатори калієв= их каналів
Фампридин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ↑= ;	Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми у зв’язку з підвищенням концентрації фампридину в плазмі через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказа= не.
Азольні протигрибкові препарати<= /o:p>
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравір «<= /o:p> (не досліджувавс= я)	Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібіто= ри CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.
Рослинні препарати
Звіробій	Долутегравір ¯<= /o:p> (не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, <= /span>очікується зниження експозиції, = подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)<= /o:p>	Рекомендована доза Долутегравіру становить 5= 0 мг два 2 на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіт= орів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 74 %<= o:p> C_max = ¯ 72 %<= o:p> (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необх= ідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за= 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 39 %<= o:p> C_max = ¯ 37 %<= o:p> C₂₄ <= /span>¯ 39 %<= o:p> (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітам= іни необхідно приймати окремо від Долутегравіру (щонайменше через 2 години після або = за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 54% C_max = ¯ 57% C₂₄ <= /span>¯ 56% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 33 %<= o:p> C_max = ¯ 35 %<= o:p> C₂₄ <= /span>¯ 32 %<= o:p> (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір «<= /o:p> AUC 11 %<= o:p> C_max = 6 % C_τ 17 %<= o:p>	Немає необхідності в корекції дози.
Протидіабетичні препарати<= /o:p>
Метформін	Метформін <= /o:p> При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу<= /span> Показники метфор= міну: AUC 79 %= C_max 66 %= При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу<= /span> Показники метфор= міну:= AUC 145 = % C_max 111 %	Для підтримання глікемічного контролю може б= ути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном. Для пацієнтів із помірним ступе= нем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну у разі йо= го сумісного застосування з долутегравіром, тому що при підвищеній концентра= ції метформіну у цих пацієнтів збільшується ризик лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»).
Протитуберкульозні препарати<= /o:p>
Рифампіцин	Долутегравір ¯<= /o:p> AUC ¯ 54 %<= o:p> C_max = ¯ 43 %<= o:p> C_τ¯72 % (стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 5= 0 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутн= ості резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>
Рифабутин	Долутегравір «<= /o:p> AUC ¯ 5 % C_max = 16 %<= o:p> C_τ¯ 30 %<= o:p> (стимуляція ферм= ентів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Пероральні контрацептиви<= /o:p>
Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)	Долутегравір «<= /o:p> EE «<= /o:p> AUC 3 % C_max = ¯ 1 % NGMN «<= /o:p> AUC ¯ 2 % <= o:p> C_max = ¯ 11 %<= o:p>	Долутегравір не має фармакодинамічного вплив= у на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестеро= н. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналгетики
Метадон	Долутегравір «<= /o:p> Метадон <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>«<= /o:p> AUC ¯ 2% C_max = « 0% C_t ¯ 1%	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної с= истеми	Нечасто	Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості застосування»)*
Психічні порушен= ня	Часто	Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога
Нечасто	Суїцидальні думки,спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюван= ням в анамнезі), панічна атака
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
Часто	Запаморочення
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, діарея<= o:p>
Часто	Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі
З боку гепатобіл= іарної системи	Нечасто	Гепатит
Рідко	Гостра печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висип, свербіж<= o:p>
Загальні розлади= та порушення у місці введення	Часто	Втомлюваність
Відхилення від н= орми показників лабораторних аналізів або інших обстежень	Часто	Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)=
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	Нечасто	Артрал= гія Міалгі= я