MIME-Version: 1.0 Content-Location: file:///C:/68099AC3/UA179030101_1E4C.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосування лікарськ= ого засобу

 

ПЕМЕТРЕКСЕД=

(PEMETREXED)

 

Склад:

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить пеметрекседу 500 м= г (у вигляді пеметрекседу динатрію геміпентагідра= ту);

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:= порошок або маса від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотера= певтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01В А04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів = de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукова= ного переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’я= зує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються у  клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбуваєт= ься у пухлинних клітинах і меншою мірою – у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведенн= я, що призводить до більш тривалої дії препарату у малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплати= ном.

Фар= макокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджували у 426 онкохвор= их пацієнтів із численними  поодинокими пухлинами після застосування пеметрекседу як монотерапії шляхом =

10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрек= сед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м2. Дослідження in vitro показали, що приблизно 81= % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності = не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70–90 % введеної дози виводиться переважно із сечею в незмінен= ому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а пері= од напіввиведення з плазми – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця в кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3 %. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) = та максимальна концентрація у плазмі крові зростають пропорційно= до підвищення дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове застосування добав= ки вітаміну В12 не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Злоякісна мезотеліома плеври.

Пеметрексед у комбінації= з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклі= тинний рак легенів.

Пеметрексед у комбінації= з цисплатином показаний для лікування хворих на місцеворозповсюд-жений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед як монотерапія показаний для підтримуваль= ного лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинн= ий неплоскоклітинний рак легенів, у яких не було прогресування захворювання пі= сля хіміотерапії препаратами платини.

Пеметрексед як монотерапія показаний для лікування хв= орих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітин= ний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

 =

Протипоказання.=

Підвищена чутливість до діючої речо= вини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.=

Супутнє застосування вакцини проти жовтої лихоманки.<= o:p>

Дитячий вік= .

 

Особливі заходи безпеки<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділя= ти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується користуватися рукавичками. У разі, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, слід негайно промити шкіру водо= ю з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, слід промити водою. Пеметрексед не спричиняє пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, як= і не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згі= дно з місцевими стандартами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у  незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції або, рідше, клубочков= ої фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) мо= же призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться шл= яхом тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препар= атів (НПЗП), таких як ібупрофен (>1600 мг/добу) та аспірин =

(≥ 1,3 г/добу), можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакці= й. Тому слід з обережністю призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів разом з пеметрекседом пацієнтам з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнь= ого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад ібупрофеном або аспіри= ном) у високих дозах слід уникати протягом

2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

У разі відсутності даних відносно потенційної взаємод= ії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих препаратів пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, = особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму у печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки люд= ини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує клі= ренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2= .

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто застосовують антикоагулян= тну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та імовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти= контролю МНВ (міжнародне нормалізов= ане відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне застосування протипоказане:= вакцина проти жовтої лихоманки – через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендуєт= ься: живі ослаблені вакцини (крім вакци= ни проти жовтої лихоманки, сумісне застосування з якою протипоказане) – через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у разі, як= що пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку с= лід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт). <= /o:p>

 

Особливості застосування.=

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозк= у, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметре= ксед не слід застосовувати пацієнтам до повернення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до значення

≥ 1,5×109/л, а числа тромбоцит= ів до значення ≥ 100×109/л. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення АЧН, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності.

Менша загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності 3  ̶  4 ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3 ̶ 4 ступеня, спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні отримувати фолієву кислоту та вітамін В12 з профілактичн= ою метою для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією. <= /p>

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які = не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівал= ентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнь= ого ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому НПЗП, таких як ібупрофен та аспірин (>1,3 г/добу) протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в де= нь його застосування та протягом 2 днів після цього.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнь= ого ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію НПЗП з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити за 5 днів до лікування,= в день його застосування та протягом 2 днів після введення пеметрекседу.=

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при й= ого застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення нирк= ових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет.

Про випадки нефрогенного нецукрового діабету та нирко= вого тубулярного некрозу також повідомляли у ході постмаркетингових досліджень із застосуванням пеметрекседу окремо або разом з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість  із цих явищи зникають після прийому пеметрекседу. Слід регулярно стежити за гострим  тубулярним некрозом, зниженням функції = нирок та симптомами нефрогенного нецукрового діабету (наприклад, гіпернатріємія) у пацієнтів.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У ході дослідження пеметрекседу 2-ї фази з участю 31 пацієнта з поодинокими пухлинами зі стабільними рівнями рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значн= им об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренуван= ня.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювамну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у ході клініч= них досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки бу= ли зареєстровані, мали кардіоваскулярні фактори ризику.

Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.<= /o:p>

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Стат= ево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чолов= ікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікуванн= я.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом.<= /span>

Повідомляли = про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попер= едні тижні або роки.

Лікарський засіб містить приблизно 54 мг натрію на флакон, що потрібно враховувати, як= що пацієнт перебуває на дієті з контрольованим вмістом натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепці= я.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом. Пеметрексед може спричинити генетичні порушення.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у пе= ріод вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не с= лід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потр= еби – після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику= для плода.

Годування гру= ддю.=

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключено появи побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному годуванні. Тому слід припинити годуван= ня груддю впродовж лікування пеметрекседом.

=  

Здатність впливати на швидкість реа= кції при керуванні автотранспортом або  = іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Однак повідомляли, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під ча= с керування автомобілем або іншими механізмами.

 =

Спосіб застосування та дози. <= /o:p>

Препарат сл= ід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації із цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед становить 500 мг/м2 площі повер= хні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хви= лин у перший день кожного

21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 = ППТ у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин п= ісля завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пац= ієнт повинен отримувати адекватну протиблювамну терапію. Належну гідратацію паці= єнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Застосування як монотерапії.

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського за= собу Пеметрексед становить 500 мг/м2 ППТ у вигляді

внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин в перший день кожного 21-денного цик= лу.

Режим премедикації=

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку ш= кіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в д= ень його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїду має бу= ти еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально двічі на добу.=

Для зменшення токсичності  для пацієнтів, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту

(350–1000 мкг), щоденно. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти с= лід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В12 внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом тижня перед введенням першої дози пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12 можна проводити в день введення пеметрекседу.  

Моніторинг.=

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів  та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печ= інки та нирок. Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) повинно становити ³<= /span> 1,5×109/л, а тромбоцитів – ³ 100×109/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати норму. Рівень лужної фосфатази (ЛФ), ал= анінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансфера́зи (АсАТ) не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів ЛФ,  АлАТ та АсАТ не більш як в 5 р= азів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози.

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях= 1–3, що відповідають застосуванню Пеметрекседу як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

 =

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Гематологічна токсичність                                                   Таблиця 1

Показники

Доза

Найменше значення АЧН < 0,5×109/л та найменше значення тромбоц= итів ³ 50×109/л <= /o:p>

75 % попередньої дози (обох препаратів)

Найменше значення кількості тромбоцитів < 50×109/л без урахува= ння найменшого значення АЧН

75 % попе= редньої дози (обох препаратів)

Найменше значення кількості тромбоцитів                     < 50×109/л за наявності кровотечіа, без урахування найменшого значення АЧ= Н

50 % попередньої дози (обох препаратів)

а Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США, = (СТС v= 2.0; NCI 1998) відповідають визначе= нню кровотечі ³ КЗТ 2 ступеня.

 =

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності)

³ 3 ступеня введення пеметрекседу сл= ід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали початковим перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.=

 =

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Негематологічна токсичність a,b                                        Т= аблиця 2

 

&nbs= p;

Доза пеметрекседу (мг/м2)

Доза цисплатину (мг/м2)

Будь-яка токсичність ступеня 3 або 4, окрім мукозиту

75 % попередньої дози

75 % попе= редньої дози

Будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (незалежно від ступеня), або діарея 3 або  4 ступеня<= /p>

75 % попередньої дози

75 % попередньої дози

Мукозит 3 чи  4 ступеня

50 % попередньої дози

100 % попередньої дози

a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (= СТС v2.0; NCI 1998).

b Окрім нейротоксичності.=

 =

Рекомендова= на модифікація дози пеметрекседу та цисплатину у разі нейротоксичності наведен= а у таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступеня терапію слід припинити.

 

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Нейротоксичність                                                =           Таблиця 3

 

Ступінь C= TCa

Доза Пеметрекседу (мг/м2)

Доза цисплатину (мг/м2)

0‒1=

100 % попередньої дози

100 % попередньої дози

2

100 % попередньої дози

50 % попередньої дози

a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (= СТС v2.0; NCI 1998).

 

Терапію препаратом Пеметрексед слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь= -яка гематологічна або негематологічна токсичність 3 або 4 ступеня після зниження двох доз, і негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3 або 4 ступеня. 

Пацієнти літнього віку. У ході клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, ніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>(визначеною за стандартною формулою Кокрофта‒Гольта або за швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), визнач= еною методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. У ході клінічних досліджень не було необхідності коригування дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованого для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою, щоб розробити рекомендації щодо дозування окремо для цієї гру= пи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну < 45 мл/хв, не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАТ, АлАТ, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу.= Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1= ,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз в > 3 рази від ВМН (відсутні метастази в печінці), або в >= 5 разів від ВМН (наявність метастазів у печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування.

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Пеметрексед викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Препарат слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації із розчинення та розведення пеметрекседу наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування<= /p>

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку = під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів препарату. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Розчинити вміст 100 мг флакона за допомогою 4 мл 0= ,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) або 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшув= ати кожен флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору без сторонн= іх включень. рН отриманого розчину становить 6,6‒7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний  об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 = мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з  інфузій= ними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну= .

6. Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.=

7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального застосування. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

=  

Діти. Відсутні релевантні дані стосовно застосування пеметрекседу у педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

 

Передозування.

Симптоми. <= /span>Повідомляли= про такі симптоми:  нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, му= козит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляєть= ся як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з пропасницею, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розгля= нути можливість застосування кальцію фолінату фолієвої кислоти.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як у монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомляли: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомлялося п= ро синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжк= ість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % з 168 пацієнтів з мезотеліо= мою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів із мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислот= у та вітамін В12 у повному обсязі.

У кожній групі побічні реакції надані у порядку зменш= ення проявів, з частотою: дуже часто  (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і  < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).=

Таблиця 4

 

Системи органів

Частота

Симптоми*=

Пеметрекс= ед/цисплатин (N=3D168)

Цисплатин (N=3D163)

Токсичніс= ть будь-якого ступеня

(%)<= /o:p>

&nbs= p;

Токсичніс= ть 3–4-го ступеня

(%)<= /o:p>

 

Токсичніс= ть будь-якого ступеня

(%)<= /o:p>

Токсичніс= ть 3–4-го ступеня

 (%)

З боку

кровоносн= ої

і лімфати= чної систем

Дуже част= о

Нейтропен= ія/гра-нулоцитопенія

56,0=

23,2=

13,5=

3,1<= /o:p>

Лейкоцито= пенія

53,0=

14,9=

16,6=

0,6<= /o:p>

Зниження рівня гемоглобіну

26,2=

4,2<= /o:p>

10,4=

0,0<= /o:p>

&nbs= p;

Зниження рівня тромбоцитів

23,2=

5,4<= /o:p>

8,6<= /o:p>

0,0<= /o:p>

З боку об= міну речовин

Часто

Зневоднен= ня

6,5<= /o:p>

4,2<= /o:p>

0,6<= /o:p>

0,6<= /o:p>

З боку нервової системи

Дуже част= о

Сенсорна = нейропатія

10,1=

0,0<= /o:p>

9,8<= /o:p>

0,6<= /o:p>

Часто

Порушення смакових відчуттів

7,7<= /o:p>

0,0***

6,1<= /o:p>

0,0***

З боку органів зору

Часто

Кон’юнкти= віт

5,4<= /o:p>

0,0<= /o:p>

0,6<= /o:p>

0,0<= /o:p>

З боку травної системи

Дуже част= о

Діарея

16,7=

3,6<= /o:p>

8,0<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Блювання<= o:p>

56,5=

10,7=

49,7=

4,3<= /o:p>

Стоматит/= фарингіт

23,2=

3,0<= /o:p>

6,1<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Нудота

82,1=

11,9=

76,7=

5,5<= /o:p>

Анорексія=

20,2=

1,2<= /o:p>

14,1=

0,6<= /o:p>

Запор

11,9=

0,6<= /o:p>

7,4<= /o:p>

0,6<= /o:p>

Часто

Диспепсія=

5,4<= /o:p>

0,6<= /o:p>

0,6<= /o:p>

0,0<= /o:p>

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

Дуже част= о

Висипання=

16,1=

0,6<= /o:p>

4,9<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Алопеція<= o:p>

11,3=

0,0***

5,5<= /o:p>

0,0***

З боку ни= рок та сечостатевої системи

Дуже част= о

Підвищення креатиніну

10,7=

0,6<= /o:p>

9,8<= /o:p>

1,2<= /o:p>

&nbs= p;

Зниження кліренсу креатиніну**

16,1=

0,6<= /o:p>

17,8=

1,8<= /o:p>

Загальні розлади

Дуже част= о

Втома

47,6=

10,1=

42,3=

9,2<= /o:p>

* Посилання на критерії Національно= го інституту раку, США, CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**.

** Цей термін походить з розділу СТС «Інші порушення з боку нирок/сечовивідних шляхів».

*** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція та порушення смакових відчуттів повинна зазначатися як ступінь 1 або 2.

 

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як можливо пов’язані з пеметрекс= едом і цисплатином.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в > 1 % та £ 5 % пацієн= тів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включ= ає ниркову недостатність, інфекцію, пропасницю, фебрильну нейтропенію, підвище= ння рівнів АсАТ, АлАТ та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив’янку та біль у грудях.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася = в £= 1 % пацієн= тів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включ= ає аритмію та рухову нейропатію. У таблиці 5 зазначено частоту та тяжкість поб= ічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % із 265 пацієнтів, відібра-

них випадковим шляхом для монотерап= ії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12,= а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетаксе= лом. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували попередню хіміотерапію= .

 

Таблиця 5

Системи органів

Частота

Симптоми*=

 Пеметрексед (N =3D 265)

Доцетаксе= л (N =3D 276)

Токсичніс= ть будь-якого ступеня (%)

Токсичніс= ть

3–4-го ступеня

(%)<= /o:p>

Токсичніс= ть будь-якого ступеня (%)

Токсичніс= ть

3–4-го ступеня (%)

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Дуже част= о

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Нейтропен= ія/ гранулоци-топенія

10,9=

5,3<= /o:p>

45,3=

40,2=

Лейкоцито= -пенія

12,1=

4,2<= /o:p>

34,1=

27,2=

Зниження рівня гемоглобіну

19,2=

4,2<= /o:p>

22,1=

4,3<= /o:p>

Часто

Зниження рівня тромбоцитів

8,3<= /o:p>

1,9<= /o:p>

1,1<= /o:p>

0,4<= /o:p>

З боку травної системи

Дуже част= о

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Нудота

30,9=

2,6<= /o:p>

16,7=

1,8<= /o:p>

Анорексія=

21,9=

1,9<= /o:p>

23,9=

2,5

Блювання<= o:p>

16,2=

1,5<= /o:p>

12,0=

1,1

Стоматит/= фарингіт

14,7=

1,1<= /o:p>

17,4=

1,1

Діарея

12,8=

0,4<= /o:p>

24,3=

2,5

Часто

Запор

5,7<= /o:p>

0,0<= /o:p>

4,0<= /o:p>

0,0

З боку гепатобіліарної системи

Часто

АлАТ=

&nbs= p;

7,9

1,9<= /o:p>

1,4<= /o:p>

0,0

АсАТ=

6,8

1,1<= /o:p>

0,7<= /o:p>

0,0

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

Дуже част= о

Висипання= / десквамація

14,0=

0,0<= /o:p>

6,2<= /o:p>

0,0

Часто

Свербіж

6,8

0,4<= /o:p>

1,8<= /o:p>

0,0

&nbs= p;

&nbs= p;

Алопеція<= o:p>

6,4

0,4**

37,7=

2,2**

Загальні розлади

Дуже част= о

Втома

34,0=

5,3<= /o:p>

35,9=

5,4

Часто

Пропасниц= я

8,3

0,0<= /o:p>

7,6<= /o:p>

0,0

 * Посилання на критерії Національного інституту раку, США, = CTC за лабораторними значеннями для= кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

** Відповідно до критеріїв <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Національного інституту раку, США, = CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція повинна зазначатися як токсичність 1 або 2 ступеня.

 

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ³<= /span> 1 % та £= 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає інфекцію без нейтропенії, фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/гіперчут= ливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію,  мультиформну еритему та біль у животі.<= o:p>

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметр= екседом, включає надшлуночкові аритмії.

Клінічно значущі лабораторні показники загальної токсичності 3 та 4 ступеня були подібні до інтегрованих результатів фази 2 у ході трьох досліджень монотерапії пеметрекседом (n =3D 164) та фази 3 у ході дослідження, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8 % проти 5= ,3 % відповідно) та підвищення рівня аланінамінотрансферази (15,2 % проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, імовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували інтенсивну попередню терапію раку молочної залози, з уже наявними метастазами у печінку та/або початкови= ми відхиленнями печінкових тестів.

У таблиці 6 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із

839 пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а так= ож 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемци= табіном. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували фолієву кислоту та віт= амін В12 у повному обсязі.

Таблиця 6

Системи органів

Частота

Симптоми*=

 Пеметрексед/цисплатин (N=3D839)

Гемцитабі= н/цисплатин (N=3D830)

Токсичніс= ть будь-якого ступеня (%)

Токсичніс= ть

3–4-го ступеня

(%)<= /o:p>

Токсичніс= ть будь-якого ступеня (%)

Токсичніс= ть

3–4-го ступеня

 (%)

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Дуже част= о

&nbs= p;

Зниження рівня гемоглобіну

33,0*

5.6*

45,7*

9,9*=

Нейтропен= ія/гра-нулоцитопенія

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Лейкоцито= пенія

17,8=

4,8*=

20,6=

7,6*=

Зниження рівня тромбоцитів

10,1*

4,1*=

26,6*

12,7*

З боку нервової системи

&nbs= p;

Часто

Сенсорна нейропатія

8,5*

0,0*=

12,4*

0,6*

Порушення смакових відчуттів

8,1

0,0***

8,9<= /o:p>

0,0***

З боку травної системи

Дуже част= о

&nbs= p;

Нудота

56,1=

7,2*=

53,4=

3,9*=

Блювання<= o:p>

39,7=

6,1<= /o:p>

35,5=

6,1

Анорексія=

26,6=

2,4*=

24,2=

0,7*

Запор

21,0=

0,8<= /o:p>

19,5=

0,4

Стоматит/= фарин-гіт

&nbs= p;

13,5=

0,8<= /o:p>

12,4=

0,1

Діарея бе= з колостоми

12,4=

1,3<= /o:p>

12,8=

1,6<= /o:p>

Часто

Диспепсія= /печія

5,2<= /o:p>

0,1<= /o:p>

5,9<= /o:p>

0,0

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

&nbs= p;

Дуже част= о

Алопеція<= o:p>

11,9*

0***=

21,4*

0,5***

Часто

&nbs= p;

&nbs= p;

Висипання= / десквамація

6,6<= /o:p>

0,1<= /o:p>

8,0<= /o:p>

0,5<= /o:p>

З боку ни= рок та сечостатевої системи

Дуже част= о

Підвищення креатиніну

10,1*

0,8<= /o:p>

6,9*=

0,5<= /o:p>

Загальні розлади

Дуже част= о

Втома

42,7=

6,7<= /o:p>

44,9=

4,9<= /o:p>

 *Р-значення ≤ 0,05 при порівнянні комбінацій пеметрексед/цисплатин та гемцитабін/цисплатин, отримане з використанням точного тесту Фішера.

** Відповід= но до критеріїв Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998) = для кожного ступеня токсичності.

*** Відпові= дно до критеріїв Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція повинні зазначатися як ступінь 1 а= бо 2.

 =

У цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.=

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³<= /span> 1 % та £= 5 % пацієн= тів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включ= ає підвищення рівня АсАТ, підвищення АлАТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, пропасниця, дегідратацію, кон’юнктивіт та зниження кліренсу креатиніну.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в &l= t; 1 %  пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівнів Г= ГТ, загруднинний біль, аритмію, рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність була однакова у всіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином, незалежно від статі.

У таблиці 7 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % із

800 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терап= ії пеметрекседом, а також 402 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для тера= пії плацебо, в ході дослідження підтримувальної терапії з застосуванням винятко= во пеметрекседу (дослідження JMEN) та для підтримувальної терапії пеметрекседо= м у ході тривалого підтримуючого дослідження із застосуванням винятково пеметрекседу (дослідження PARAMOUNT). У всіх пацієнтів був діагностований <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>недрібнокліт= инний рак легенів III або IV ступеня, їм попередньо застосовували хіміотерапію препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін = В12 у повному обсязі.

 

Таблиця 7

Системи органів

Частота

Симптоми*=

 Пеметрексед (N=3D800)***

Плацебо (N=3D402)***

Токсичність будь-якого ступеня (%= )

Токсичність 3–4-го ступеня (%)

Токсичність будь-якого ступеня (%= )

Токсичність

3–4-го ступеня (%)

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Дуже часто

Зниження рівня гемоглобіну

18,06

4,5

5,2

0,5

Часто

Лейкоцитопенія<= /p>

5,8

1,9

0,7

0,2

Нейтропенія

8,4

4,4

0,2

0,0

З боку нервової системи

Часто

Сенсорна нейропатія

7,4

0,6

5,0

0,2

З боку травної системи=

Дуже часто

Нудота

17,3

0,8

4,0

0,2

Анорексія

12,8

1,1

3,2

0,0

Часто

Блювання

8,4

0,3

1,5

0,0

Стоматит/

мукозит

6,8

0,8

1,7

0,0

Гепатобіліарні розлади=

Часто

АлАТ

6,5

0,1

2,2

0,0

АсАТ

5,9

0,0

1,7

0,0

З боку шкіри та підшкірної клітко= вини

 

Часто

Висипання/ десквамація

8,1

0,1

3,7

0,0

Загальні розлади

Дуже часто

Втома

24,1

5,3

10,9

0,7

Часто

Біль

7,6

0,9

4,5

0,0

Набряки

5,6

0,0

1,5

0,0

З боку ни= рок та сечостатевої системи

Часто

Ниркові розлади****

7,6

0,9

1,7

0,0

 АлАТ – аланінамінотрансфераза; АсАТ – аспартатамінотрансфераза; NCI – Націонал= ьний інститут раку, США; СТСАЕ – загальні критерії токсичності побічних явищ.

* Критерії частоти: дуже часто – ³<= /span> 10 %; часто – > 5 % та < 10 %. У цій таблиц= і 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

** Посилання на критерії Національн= ого інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Вказана частота повідомлення про явища відповідає вимогам СТСАЕ, версія 3.0.

*** Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об’єднані дані дослід= жень підтримуювальної терапії пеметрекседом JMEN (N =3D 663) та PARAMOUNT (N =3D= 539).

****Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатніс= ть, інші явища з боку нирок та сечостатевої системи.

 

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³<= /span> 1 % та £= 5 %  пацієнтів, відібраних випадковим шляхом= для терапії пеметрекседом, включає фебрильну нейтропенію, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопецію, висипання/свербіж, пропасни= цю (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон’юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення та рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в &l= t; 1 % пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає алергічні реакції/гіперчутливість, мультиформну еритему, надшлуночкову арит= мію та легеневу емболію.

Безпека застосування оцінювалася у пацієнтів, відібра= них випадковим шляхом для терапії пеметрекседом (N= =3D 800). Частота виникнення побічних реакцій оцінювалась у пацієнтів, які отримали ≤ 6 циклів підтримувального лікування пеметрекседом (N= =3D 519), порівняно з пацієнтами, які отримали > 6 циклів лікування пеметрекседом = (N= =3D 281). Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування. Значне підвищення частоти виникнення побічного явища, можливо, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу, у вигляді нейтропенії 3 або 4 ступеня спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування пеметрекседу (≤ 6 циклів – 3,3 %; > 6 циклів – 6,4 %; р =3D 0,046). Не спостерігалося статистично значущої різниці у частоті виникнення інших окремих побічних явищ 3, 4 та 5 ступенів= зі збільшенням тривалості застосування.

Про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні ускладнення, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, повідомляли нечасто у ході клініч= них досліджень пеметрекседу, зазвичай у разі комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких були зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.

У ході клінічних досліджень рідко повідомляли про вип= адки потенційно серйозних гепатитів.

Про випадки панцитопенії нечасто повідомляли у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомляли про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) у пацієнтів,= які лікувалися пеметрекседом.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомляли про випадки інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Про випадки набряків у пацієнтів, які отримували лікування пеметрекседом, повідомляли нечасто.

Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто у ході клінічних досліджень пеметрекседу.<= /span>

Про випадки сепсису, іноді летальні, повідомляли част= о у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Протягом пост= маркетингових досліджень пеметрекседу спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.<= o:p>

Нечасто повідомляли про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій тера= пії з іншими хіміотерапевтичними агентами. Про випадки нефрогенного нецукрового діабету та ниркового тубулярного некрозу з невідомою частотою повідомляли у постмаркетингових дослідженнях.

Нечасто повідомляли про випадки радіаційного пневмоні= ту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час чи після лікування пеметрекседом.

Рідко повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію.

Нечасто повідомляли про випадки периферичної ішемії, = що часом призводила до некрозу кінцівки.

Рідко повідомляли про бульозні стани, в т. ч. синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які в окремих випадках були летальні.

Рідко повідомляли про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.

Рідко повідомляли про випадки анафілактичного шоку.

 

Термін придатності. 3 роки.=

Приготовлений розчин. У разі дотримання рекомендацій із приготування розчинений ліофілізат та розчин для інфузій препарату не містять протимікробних консервантів.=

Хімічна та фізична стабільність розчиненого ліофіліза= ту та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин за умови зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зор= у, приготовлений розчин для інфузій пеметрексед слід використати негайн= о. Якщо лікарський засіб не було використано негайно, користувач несе відповідальність за його належне зберігання при температурі 2‒8 = °C не більше 24 годин.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці п= ри температурі не вище 25= °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність. Пеметрексед несумісний з розчинника= ми, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісн= ості пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

 

Упаковка. Ліофілізат по 500 мг у флаконах. По= 1 флакону в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».<= o:p>

 =

Місцезнаходження виробника та адреси місця провадження його діяльності.

Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцько= го, будинок 36.

 

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства<= /b>

                      <= /p>

  ПЕМЕТРЕКСЕД=

(PEMETREXED)

 =

 =

 

Составдействующее вещество пеметрексе= д;

1 флакон содержит пеметрекседа 500 мг (в виде пеметрекседа натрия гемипентагидрата);

вспомогательные вещества: маннит (Е = 421)

 

Лекарственная форма. Лиофилизат = для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства= : порошок или масса от белого до почти белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.<= /i>

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, в результате которой нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Исследования in vitro показали,= что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR)= и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основн= ыми фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов = de novo. Транспортировка пеметрекс= еда к клетке происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощ= ью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы кумулируются в кле= тках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, которая зависит от времени и концентрации и происходит в опухоле= вых клетках и в меньшей степени в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата име= ют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительного действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.<= /i>

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовали в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения пеметрекс= еда в качестве монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрекс= ед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л/м2. Исследова= ния in vitro показали, что примерно 81= % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности= не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70-90 % введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов). Общий клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения  3,5 часа пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3%. О= бщее системное влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа неизменна в течение множественных циклов лечения.На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Примен= ение перорального добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В₁₂ не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная мезотелиома плевры.=

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточн= ым раком легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточн= ым раком легких, у которых не было прогрессированного заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед как онотерапия показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточн= ый раком легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.

Детский возраст.

Особые меры безопасности.

Как и во время работы с другими потенциально ядовитыми противоопухолевы= ми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовл= ении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется пользоваться перчатками. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлия= ний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезн= ым. Кровоизлияния нужно лечить в соответствии с местными стандартами.

 

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.=

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожность= ю. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.=

Одновременное применение веществ, которые также выводятся путем канальц= евой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарствен= ные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сут) и аспирин (≥ 1,3 г/сут), могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникнов= ения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов вместе с пеметрекседом пациен= там с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например ибупрофеном или аспирином) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточнос= тью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновремен= ное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние паци= ента по явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечного токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результа= ты исследований in vitro в микросо= мах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

 Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Выс= окая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказа= но: вакцина пр= отив желтой лихорадки из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуе= тся: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано) через риск системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-зи имеющего заболевания. В таком случае следует использо= вать инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).

 

Особенности применения.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется= в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопенией) миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессию у пациентов нужно контролировать во время лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до значения ≥ 1,5 × 109/л, а число тромбоцитов до значения ≥= 100 × 109/л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных с предыдущего лечения: минимальное значение АЧН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологичной токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологичес= кой токсичности 3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4-й степени, наблюдались при предварительном применении фолиевой кислот и витамина В₁₂. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В₁₂ с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.=

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина = ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрекс= ед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и аспирин (> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения= и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения = и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при е= го применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинст= во пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возни= кновения почечных расстройств, в том числе обезвоживания, артериальную гипертензию и= ли диабет.

О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некр= оза также сообщали в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрек= седа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после приема пеметрекседа. Следует регулярно следить = за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенно= го несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот= и асцит, не установлен в полной мере. В ходе исследования пеметрекседа 2-й фа= зы с участием 31 пациента с редкими опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормализованной по д= озе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирова= ния. Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты долж= ны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследова= ний пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи бы= ли зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.<= /p>

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэт= ому совместное применение ослабленных вакцин Не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в тече= ние 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции и= ли воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спер= мы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Сообщались о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лече= ние в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит примерно 54 мг натрия на флакон, нужно учитывать, если пациент находится на диете с контролируемым содержанием нат= рия.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может выз= вать генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефек= ты при применении в период беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появления побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливани= и. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом= .

 

Способность влиять на скорость реак= ции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управл= ении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако сообщались, = что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.=

 

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином= .

Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед составляет 500 м= г/м² площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикл= а. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² ППТ в виде инфузии, вводится в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершен= ия инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.<= o:p>

Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметре= ксед составляет 500 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каж= дого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна 4= мг дексаметазона внутрь дважды в сутки.

Для уменьшения токсичности для пациентов, получающих лечение пеметрексе= дом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержа= щие фолиевую кислоту

(350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием которой следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в тече= ние 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В₁₂ внутримышечно 1 раз в сутки в течение нед= ели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значе= ния лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1,5 × 109= /л, а тромбоцитов - ≥100 × 109/л перед проведением любого цикла хим= иотерапии.

КК должна быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать норм= у. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму больше чем в 3 ра= за. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФК, АлАТ и АсАТ не более= чем в 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы.=

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на минимальных значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение мож= но прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендац= иями, приведенными в таблицах 1-3, что соответствуют применению Пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

 

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и  цисплатина.

                               =                       Гематологическая токсичность

                                                =                                                                            =                   Таблица 1

Показатели

Доза

Наименьшее значение АЧН < 0,5×109/л и наименьшее значение тромбоцитов ³ 50×109/л <= /o:p>

75 % предыдущей дозы (обоих препаратов)

Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×109/л без учета наименьшего значения АЧН

75 % предыдущей дозы (обоих препаратов))

Наименьшее значение количества тромбоцитов

< 50×109/л с наличием кровотеченияа, б= ез учета наименьшего АЧН

50 % предыдущей дозы (обоих препаратов)

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998).

 

 В случае возникновения у пацие= нта признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) = = ³ 3 степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и  цисплатина.

                                                =      Негематологическая токсичность a,b                                                        =                                                                            =                     

                                                =                                                                                                       Таб= лица 2

 

Доза пеметрекседа (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита

75 % предыдущей дозы<= /p>

75 % предыдущей дозы

Любая диарея, что требует госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-го или 4-й степени

75 % предыдущей дозы

75 % предыдущей дозы

Мукозит 3 или 4 степени

50 % предыдущей дозы

100 % предыдущей дозы

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998).

b Кроме нейротоксичности=

 

Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4  степени терапию следует прекратить.

 

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и  цисплатина.

Нейротоксичность.

                                                =                                                                            =                              Таблица 3

Степень CTCa

Доза Пеметрекседа (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

0‒1

100 % предыдущей дозы

100 % предыдущей дозы

2

100 % предыдущей дозы

50 % предыдущей дозы

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию Пеметрексед следует прекратить, если у пациента наблюдается люб= ая гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после снижения двух доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичнос= ть 3 или 4 степени.

 

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы у = для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (определяемой по стандартной формуле

Кокрофта-Хольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировки дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин, кро= ме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин была недостаточной, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применен= ие пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточнос= тью. Не установлена ​​связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубин= а и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1= ,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) или аминотрансфераз в> 3 раза от вер= хней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в > 5 раз от вер= хней границы нормы (наличие метастазов в печени), по отдельности не изучали.

 

Метод применения.

Предостережение по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворения и разбавления пеметрекседа приведены ниж= е.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.<= o:p>

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указан= ной на маркировке.

3. Растворить содержимое 100 мг флакона с помощью 4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) или 500 мг флакона с 20 мл 0= ,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раств= ора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным,= от бесцветного до желтого или желто-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗБАВЛЕНИЕ.=

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводи= ть в виде инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального применения. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

 

Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.=

 

Передозировка.

Симптомы. Сообщали о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, т= ак и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината фолиевой кислоты.

 

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и = при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщались: угнетение кост= ного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопен= ии, а также желудочно-кишечная токсичность, что проявляется как анорексия, тошн= ота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось= о синдроме Стивенса - Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой,  отобранн= ых случайным путем для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объем= е.

В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения проявлений, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (X= 05; 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/1= 0000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

       Таблица 4

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед/цисплатин (N=3D168)

Цисплатин (N=3D163)

Токсичность любой степени

(%)

 

Токсичность 3–4-й степени

(%)

 

Токсичность любой степени

 (%)

Токсичность 3–4-й степени

 (%)

Со стороны кровеносной и лимфатической системы=

Очень часто

Нейтропения/гра-нулоцитопения

56,0

23,2

13,5

3,1

Лейкоцитопения

53,0

14,9

16,6

0,6

Снижение уровня гемоглобина

26,2

4,2

10,4

0,0

 

Снижение уровня тромбоцитов

23,2

5,4

8,6

0,0

Со стороны обмена веществ

Часто

Обезвоживание

6,5

4,2

0,6

0,6

Со стороны нервной системы

Очень

часто

Сенсорная нейропатия

10,1

0,0

9,8

0,6

Часто

Нарушение вкусовых восприятий

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Со стороны органов зрения

Часто

Коньюктивит

5,4

0,0

0,6

0,0

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея

16,7

3,6

8,0

0,0

Рвота

56,5

10,7

49,7

4,3

Стоматит/фарингит

23,2

3,0

6,1

0,0

Тошнота

82,1

11,9

76,7

5,5

Анорексия

20,2

1,2

14,1

0,6

Запор

11,9

0,6

7,4

0,6

Часто

Диспепсия

5,4

0,6

0,6

0,0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания

16,1

0,6

4,9

0,0

Алопеция

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Со стороны почек и мочеполовой системы <= /span>

Очень часто

Повышение креатинина

10,7

0,6

9,8

1,2

 

Снижение клиренса креатинина**

16,1

0,6

17,8

1,8

Общие нарушения

Очень часто

Усталость

47,6

10,1

42,3

9,2

*Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**

**Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны по= чек /мочевыводящих путей».

***Согласно критериям Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должна указываться как степень 1 или 2.

 

В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.<= /o:p>

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в > 1 % и <= /span>= £ 5 % пациен= тов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая почечную недостаточность, инфекции, лихорадку, фебрильной нейтропенией, повышение уровня АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) , крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в = £ 1 % пациен= тов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатии.

В таблице 5 указана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из

265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом= с применением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, а также 276 пациен= тов, отобранных случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов б= ыл диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный = рако легких, и все они получали предварительную химиотерапию.<= /p>

 

                                                                             =                                                                           <= /span>Таблица 5

Системы органов

Частота

Симптомы*

 Пеметрексе= д (N =3D 265)

Доцетаксел (N =3D 276)

Токсичность любой степени(%)

Токсичность 3–4-й степени

(%)

 

Токсичность любой степени(%)

 

Токсичность 3–4-й степени

(%)

 

Со стороны кровесной и лимфатической системы

Очень часто

 

 

 

Нейтропения/ гранулоцитопения

10,9

5,3

45,3

40,2

Лейкоцитопения

12,1

4,2

34,1

27,2

Снижение уровня гемоглобина

19,2

4,2

22,1

4,3

Часто

Снижение уровня тромбоцитов

8,3

1,9

1,1

0,4

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

 

 

 

 

 

Тошнота

30,9

2,6

16,7

1,8

Анорексия

21,9

1,9

23,9

2,5

Рвота

16,2

1,5

12,0

1,1

Стоматит/ фарингит

14,7

1,1

17,4

1,1

Диарея

12,8

0,4

24,3

2,5

Часто

Запор

5,7

0,0

4,0

0,0

Со стороны гематобилиарной системы

Часто

АлАт

7,9

1,9

1,4

0,0

АсАт

6,8

1,1

0,7

0,0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания/ десквам= ация

14,0

0,0

6.2

0,0

Часто

Зуд

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

Алопеция

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Общие растройства

Очень часто

Усталость

34,0

5,3

35,9

5,4

Часто

Лихорадка

8,3

0,0

7,6

0,0

*Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторн= ым значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).

** В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность

1 или 2 степени.

 

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в = ³ 1 % и = £ 5 % (часто) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включая инфекцию без нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергические реакции/гип= ерчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в <1 % (ред= ко) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включая наджелудочковые аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3 и 4 сте= пени были подобные интегрированным результатом фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n =3D 164) и фазы 3 в ходе исследования, которое= было описано выше, за исключением нейтропении

 (12 8 % против 5,3 % соответст= венно) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (15,2 % против 1,9 % соответствен= но). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, п= оскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали интенсивную предшествующую терапию рака молочной железы с = уже имеющимися метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных тес= тов.

В таблице 6 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из

839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и в= се они получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.

      Таблица 6

Системы органов

Частота

Симптомы*

 Пеметрексед/цисплатин (N=3D839)

Гемцитабин/цисплатин (N=3D830)

Токсичность любой степени(%)

Токсичность 3–4-й степени

(%)

Токсичность любой степени(%)

Токсичность 3–4-й степени

(%)

 

Со стороны кровесной и лимфатической системы

Очень часто

 

Снижение уровня гемоглобина

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Нейтропения/ гранулоцитопения

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Лейкоцитопения

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Снижение уровня тромбоцитов

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Со сторон= ы нервной системы

 

Часто

Сенсорная

нейропатия

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Нарушение вкусовых восприятий

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

 

Тошнота

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Рвота

39,7

6,1

35,5

6,1

Анорексия

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Запор

21,0

0,8

19,5

0,4

Стоматит/фарин-гит

 

13,5

0,8

12,4

0,1

Диарея без колостомы

12,4

1,3

12,8

1,6

Часто

Диспепсия/изжога

5,2

0,1

5,9

0,0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

 

Очень часто

Алопеция

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Часто

 

 

Висипания/ десквам= ация

6,6

0,1

8,0

0,5

Со стороны почек и мочеполовой системы

Очень часто

Повышение креатинина

10,1*

0,8

6.9*

0,5

Общие растройства

Очень часто

Усталость

42,7

6,7

44,9

4,9

* Р-значение ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексе /цисплати= н и гемцитабин/цисплатин, полученного с использованием точного теста Фишера.

** В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопеции должны указываться как степень 1 или 2.

 

В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.Клинически значимая токсичнос= ть, которая наблюдалась в ³ 1 % и=

 = £       Таблица 7

Системы органов

Частота

Симптомы*

 Пеметрексед (N=3D800)***

Плацебо (N=3D402)***

Токсичность любой степени (%)

Токсичность 3–4-й степени

(%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3–4-й степени

(%)

Со стороны кровесной и лимфатической системы=

Очень час= то

Снижение уровня гемоглобина

18,06

4,5<= /o:p>

5,2<= /o:p>

0,5<= /o:p>

Часто

Лейкоцито= пения

5,8<= /o:p>

1,9<= /o:p>

0,7<= /o:p>

0,2<= /o:p>

Нейтропен= ия

8,4<= /o:p>

4,4<= /o:p>

0,2<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Со стороны нервной системы

Часто

Сенсорная нейропатия

7,4<= /o:p>

0,6<= /o:p>

5,0<= /o:p>

0,2<= /o:p>

Со стороны пищеварительной системы

Очень час= то

Тошнота

17,3=

0,8<= /o:p>

4,0<= /o:p>

0,2<= /o:p>

Анорексия=

12,8=

1,1<= /o:p>

3,2<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Часто

Рвота

8,4<= /o:p>

0,3<= /o:p>

1,5<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Стоматит/= муко-зит

6,8<= /o:p>

0,8<= /o:p>

1,7<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Гепатобил= иарные растройства

Часто

АлАТ=

6,5<= /o:p>

0,1<= /o:p>

2,2<= /o:p>

0,0<= /o:p>

АсАТ=

5,9<= /o:p>

0,0<= /o:p>

1,7<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто

Высыпания= / десквамация

8,1<= /o:p>

0,1<= /o:p>

3,7<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Общие растройства

Очень час= то

Усталость=

24,1=

5,3<= /o:p>

10,9=

0,7<= /o:p>

Часто

Боль=

7,6<= /o:p>

0,9<= /o:p>

4,5<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Отеки

5,6<= /o:p>

0,0<= /o:p>

1,5<= /o:p>

0,0<= /o:p>

Со стороны почек и мочеполовой системы

Часто

Почечные растройства****

7,6<= /o:p>

0,9<= /o:p>

1,7<= /o:p>

0,0<= /o:p>

АлАТ - аланинаминотрансфераза; АсАТ - аспартатаминотрансфераза; NCI - Национальный институт рака, США; СТСАЕ - общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто - ³<= /span> 10 %; часто -> 5 % и <10 %. В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC по лаборато= рным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3.0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данн= ые исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N =3D 663) и PARAMO= UNT (N =3D 539).

**** Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/= сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

 

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в = ³ 1 % и = £ 5 % пациен= тов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включаяет фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопеции, высыпания/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (вкл= ючая конъюнктивит), повышенную слезоточивость, головокружение и двигательную ней= ропатию.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1 % пациенто= в, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включаяет аллергическ= ие реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритм= ию и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным п= утем для терапии пеметрекседом (N =3D 800). Частота возникновения побочных реакц= ий оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N =3D 519) по сравнению с пациентами, которые получили > 6 циклов лечения пеметрекседом (N =3D 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительн= ости применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства в виде нейтропени= и 3 или 4 степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов-3,3 %;> 6 циклов-6,4 %; р =3D 0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3, 4 и 5 степеней с увеличением длительности применения.

О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе. В ходе клинических исследований редко сообщались о случаях потенциально серьезных гепатитов. О случаях панцитопении нечасто сообщались= в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований редко сообщались о случаях колитов (вкл= ючая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований редко сообщались о случаях интерстициал= ьного пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщал= ись нечасто.

О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

О случаях сепсиса, иногда летальные сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеприведенные побочные реакции.=

Нечасто сообщались о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.

Про случаи нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного нек= роза с неизвестной частотой сообщались в постмаркетинговых исследованиях

Нечасто сообщались о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседо= м.

Редко сообщались о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщались о случаях периферической ишемии, что иногда приводил= о к некрозу конечности.

Редко сообщались о буллезных состояниях, в т. ч. Синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях = были летальные.

Редко сообщались о иммуноопосредованных гемолитической анемии у пациент= ов, получавших пеметрексед. Редко сообщались о случаях анафилактического шока.<= o:p>

 

Срок годности. 3 года.

Приготовленный раствор. При соблюдении рекомендаций по приготовлению растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раство= ра для инфузий в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение п= ри температуре 2-8 ° C не более 24 часов.

 

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недо= ступном для детей месте.

 

Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с лю= бым другим препаратом.

 

Упаковка. Лиофилизат= по 500 мг во флаконах. По 1 флакону в пачке.

 

Категория отпуска. По рецепту= .

 

Производитель.

Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

 

Местонахождение производителя и адр= ес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., Город Харьков, улица Северина Потоцко= го, дом 36.