g= 0;НСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

&= #1050;АЛКВЕНС

(= CALQUENCE^®)

Склад= ;:

ді= 102;ча речовина: акалабрути= нібу малеат (acalabrutinib maleate);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 129 мг акалабрутиl= 5;ібу малеату, що еквівалентl= 5;о 100 мг акалабрутиl= 5;ібу;

допо&#= 1084;іжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, натрію стеарилфумk= 2;рат; покриття таблетки: г= 110;промелоза, коповідон, титану діоксид, мак= 088;огол 3350, тригліцериk= 6;и середнього ланцюга, заліза окси = 76; жовтий (E= 172), заліз&#= 1072; оксид червоний (E 172).

Ліка&#= 1088;ська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: таблетка, вкрита плівковою оболонкою, помаранчевl= 6;го кольору, з тисненням АСА 100 з одного боку.

Фармакотер&= #1072;певтична група.

Ан= 090;инеопласти&= #1095;ні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Акалk= 2;брутиніб. Код ATX <= /span>L01EL02.

Фа= 088;макологічн&= #1110; властивостo= 0;.

Фармак= 086;динаміка.

Меха&= #1085;ізм дії

Акалаб&#= 1088;утиніб – це селективниl= 1; низькомолеl= 2;улярний інгібітор тирозинкінk= 2;зи Брутона (ТКБ). ТКБ є сигнал= 100;ною молекулою антигенних рецепторів В-клітин (ВКР) та рецептор = 72; цитокінів. У B-клітинах передача сигналів за допомогою Т = 50;Б сприяє виживанню т = 72; проліферацo= 0;ї B-клітин і необхідна для клітинної адгезії, міграції та хемотаксисm= 1;.

Акалаб&#= 1088;утиніб та його активний метаболіт АСР-5862 формують ковалентниl= 1; зв’язок із ц= 080;стеїновим залишком в активному центрі ТКБ, що призводить до необоротноo= 1; інактиваціo= 1; ТКБ з мінімальниl= 4;и нецільовимl= 0; взаємодіямl= 0;.

Фарм&= #1072;кодинамічн= ;ий ефект

У пацієнтів і = 79; В-клітинним = 80; лімфопроліm= 2;еративними захворюванl= 5;ями при отриманні а = 82;алабрутині&#= 1073;у у дозі 100 мг двічі на доб= 091; медіана зв’язуваннn= 3; ТКБ у рівноважноl= 4;у стані в периферичнo= 0;й крові ≥ 95 % зберігаласn= 3; понад 12 годин, що призводило = 76;о інактиваціo= 1; ТКБ протяго = 84; рекомендовk= 2;ного інтервалу між прийомо = 84; доз лікарськогl= 6; засобу.

Елек&= #1090;рофізіолог= ;ія серця

Вплив акалабрутиl= 5;ібу на інтервал QTc був оцінени = 81; у 46 здорових чоловіків т = 72; жінок у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому пог = 83;ибленому дослідженнo= 0; QT із застосуванl= 5;ям плацебо і по= 079;итивного контролю. У надтерапевm= 0;ичній дозі, яка в 4 рази перевищуваl= 3;а максимальнm= 1; рекомендов&#= 1072;ну дозу, Калквенс не призводив д = 86; клінічно значущого збільшення інтервалу QT/QTc (наприклад, не перевищуваk= 4; або дорівню = 74;ав 10 мс) (див. розд= ;іли «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні = 088;еакції»).
Клін&= #1110;чна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Паці&= #1108;нти з раніше не лікованим = &= #1093;ронічним лімфоцитарl= 5;им лейкозом (ХЛЛ)

Калквеl= 5;с як монотерапіn= 3; або в комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом

Безп = 77;ка та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс як монотерапіo= 1; або в комбінації = 79; обінутузумk= 2;бом для лікування раніше не лі= 082;ованого ХЛЛ були оцінені в рандомізовk= 2;ному мультицентl= 8;овому відкритому дослідженнo= 0; фази 3 (ELEVATE-TN) за участю 535 пацієнтів. Пацієнти отримували лікарські засоби за такими схемами лікування: Калквенс + обінутузумk= 2;б, Калквенс як монотерапіn= 3; або обінуту = 79;умаб + хлорамбуциl= 3;. У дослідженнn= 3; ELEVATE-TN були включ= ені пацієнти віком від 65 років або пацієнти віком від 18 до= 65 років із супутніми захворюванl= 5;ями, при цьому 27,9 % пацієнтів мали КК < 60 мл/хв. У 16,1 % пацієнтів віком до 65 років середній ба = 83; за шкалою CIRS-G становив 8. Учасникам дослідженнn= 3; дозволялос&#= 1103; приймати антитромбоm= 0;ичні лікарські засоби. З дослідженнn= 3; були виключені пацієнти, як= 110; потребувалl= 0; отримання антикоагулn= 3;нтної терапії варфарином або аналогічниl= 4;и антагоністk= 2;ми вітаміну К.

Паці= 08;нти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1:1:1 на 3 групи і отримували:

•      Калкве&#= 1085;с + обінутузумk= 2;б (Калквенс + О): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на доб= 091;, починаючи з = 076;ня 1 циклу 1, до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Обінутузумk= 2;б приймали, починаючи з = 076;ня 1 циклу 2, протягом максимум 6 циклів тер= ;апії. Обінутузумk= 2;б приймали в дозі 1000 мг у дн= ;і 1 та 2 (100 мг у ден= 00; 1 та 900 мг у день= 2), 8 та 15 циклу 2, а потім 1000 мг у д= ;ень 1 циклів 3–7. Кожний цикл тривав 28 днів.

•      Калкве&#= 1085;с як монотерапіn= 3;: Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на доб= 091; до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

•      Обінут&#= 1091;зумаб + хлорамбуци= 083; (О + ХЛ): обінутm= 1;зумаб і хлорамбуциl= 3; застосовувk= 2;ли протягом максимум 6 циклів терапії. Обінутузумk= 2;б приймали в дозі 1000 мг у дн= ;і 1 та 2 (100 мг у ден= 00; 1 та 900 мг у день= 2), 8 та 15 циклу 1, а потім 1000 мг у д= ;ень 1 циклів 2–6. Хлорамбуциl= 3; у дозі 0,5 мг/кг отримували = 74; дні 1 та 15 циклів 1–= ;6. Кожний цикл тривав 28 днів.

Пацієн&#= 1090;и були стратифікоk= 4;ані за мутаційн = 80;м статусом делеції ділянки 17p хромосоми (з= 072; наявністю або відсутністn= 2;), функціоналn= 0;ним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та географічнl= 0;м регіоном (Північна Америка та З= 072;хідна Європа прот = 80; інших регіонів). Після підтв = 77;рдження прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я 45 пацієнтів, які були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я комбінації = 54; + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапіn= 2;. У таблиці 1 наведено основні демографічl= 5;і дані та хара= 082;теристики захворюванl= 5;я досліджуваl= 5;ої популяції.=

Таблиц&#= 1103; 1. Вихідні характерисm= 0;ики пацієнтів і = 79; раніше не лікованим ХЛЛ (у дослідженнo= 0; ELEVATE-TN)

Характерис= ;тика

i= 0;алквенс + обінутузум&= #1072;б

N =3D= 179

i= 0;алквенс як монотерапі= 103;

N =3D= 179

i= 4;бінутузума= 073; + хлорамбуци= 083;

N =3D= 177

i= 2;едіана віку в роках (діапазон)

70 (4= 1–88)

70 (4= 4–87)

71 (4= 6–91)

j= 3;оловіки, %

62

62

59,9<= /span>

i= 5;редставник= 080; європеоїдн= 086;ї раси, %

91,6<= /span>

95

93,2<= /span>

j= 0;ункціональ= 085;ий статус за шкалою ECOG 0–1, %

94,4<= /span>

92,2<= /span>

94,4<= /span>

i= 2;едіана часу з моменту діагнозу (місяці)

30,5<= /span>

24,4<= /span>

30,7<= /span>

h= 3;енералізов= 072;на лімфаденоп= 072;тія з вузлами ≥ 5 = см, %

25,7<= /span>

38

31,1<= /span>

j= 2;итогенетич= 085;ий профіль/хро&#= 1084;осомна аномалія, досліджена методом флюоресцен= 090;ної гібридизац= 110;ї in situ, %<= /span>

h= 4;елеція ділянки 17p хромосоми

9,5

8,9

9

h= 4;елеція ділянки 11q хромосоми

17,3<= /span>

17,3<= /span>

18,6<= /span>

i= 2;утація гена TP53

11,7<= /span>

10,6<= /span>

11,9<= /span>

Немутовани= ;й ген варіабельн= 080;х важких ланц&#= 1102;гів імуноглобу= 083;іну

57,5<= /span>

66,5<= /span>

65,5<= /span>

Складний каріотип (≥ 3 аномалій)

16,2<= /span>

17,3<= /span>

18,1<= /span>

Стадія ХЛЛ за Rai, %

0

1,7

0

0,6

I

30,2<= /span>

26,8<= /span>

28,2<= /span>

II

20,1<= /span>

24,6<= /span>

27,1<= /span>

III

26,8<= /span>

27,9<= /span>

22,6<= /span>

IV

21,2<= /span>

20,7<= /span>

21,5<= /span>

Перв = 80;нною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП) пацієнтів, які отримув = 72;ли Калквенс + О, у порівнянні = 79; пацієнтами, які отримували = 54; + ХЛ, за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) відповідно до критерії = 74; Міжнародноk= 5;о семінару з хронічного лімфоцитарl= 5;ого лейкозу (IWCLL), проведеногl= 6; у 2008 році, із включенням роз’ясненнn= 3; щодо лімфоцитозm= 1;, пов’язаногl= 6; з лікування = 84; (Cheson 2012). При медіані под = 72;льшого спостережеl= 5;ня 28,3 місяця ВБП пацієнтів і = 79; раніше не лі= 082;ованим ХЛЛ за оцінкою НЕК = 091; групі, яка отримувала Калквенс + О, показала статистичнl= 6; значуще зниження ри = 79;ику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті н= 072; 90 % порівняно з групою, яка о&#= 1090;римувала комбінацію = 54; + ХЛ. Результати оцінки ефективносm= 0;і наведені в т= 072;блиці 2.

Таблиц&#= 1103; 2. Ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я для лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; ХЛЛ за оцінкою НЕК
(у дослідженнo= 0; ELEVATE-TN)

Калквенс + обінутузум&#= 1072;б

N =3D 179

Калквенс я = 82; монотерапі&#= 1103;
N =3D 179<= /span>

Обінутузуl= 4;аб + хлорамбуци&#= 1083;

N =3D 177

Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня*

j= 3;исло подій (%)

14 (7= ,8)

26 (1= 4,5)

93 (5= 2,5)

i= 5;З, n (%)

9 (5)=

20 (1= 1,2)

82 (4= 6,3)

i= 1;етальні наслідки (%)

5 (2,= 8)

6 (3,= 4)

11 (6= ,2)

i= 2;едіана (95 % ДІ), місяці<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

l= 5;. д.

l= 5;. д. (34,2, н. д.)

22,6 = (20,2, 27,6)

h= 2;Р^† (95 % ДІ)

0,10 = (0,06, 0,17)

0,20 = (0,13, 0,30)

-

P-= 079;начення

<&= nbsp;0,0001

<&= nbsp;0,0001

-

i= 6;озрахунок за 24 місяці, % (95 % ДІ)

92,7 = (87,4, 95,8)

87,3 = (80,9, 91,7)

46,7 = (38,5, 54,6)

Загальна виживаніст= 100;^a

i= 1;етальні наслідки (%)

9 (5)=

11 (6= ,1)

17 (9= ,6)

h= 2;ідношення ризиків (95 % ДІ)†

0,47 = (0,21, 1,06)

0,60 = (0,28, 1,27)

-

Найкраща загальна частота відповіді* (ПВ + ПВн + ЧВn + ЧВ= ;)

ЧОВ, n (%)

168 (= 93,9)

153 (= 85,5)

139 (= 78,5)

(95 % ДІ)

(89,3, 96,5)

(79,6, 89,9)

(71,9, 83,9)

P-значення

<&= nbsp;0,0001

0,076= 3

-

ПВ, n (%)

23 (1= 2,8)

1 (0,= 6)

8 (4,= 5)

ПВн, n (%)

1 (0,= 6)

0

0

ЧВn, n (%)

1 (0,= 6)

2 (1,= 1)

3 (1,= 7)

ЧВ, n (%)

143 (= 79,9)

150 (= 83,8)

128 (= 72,3)

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; н. д. – не досягнут = 86;; ПВн – повна відповідь і = 79; неповним відновленнn= 3;м параметрів крові; ЧВn – часткова нодулярна відповідь; Ч= 042; – часткова відповідь.=

^=
*За оцінкою НЕК.

^=
†На основі стратифікоk= 4;аної моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса.

^=
aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах.

Резу = 83;ьтати ВБП для схем лікування, щ= 086; включають Калквенс з обінутузумk= 2;бом або без нього, були аналогічниl= 4;и у всіх підгрупах, включно з підгрупами = 79; ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немm= 1;тованим геном варіабельнl= 0;х важких ланц= 02;гів імуноглобуl= 3;іну) ВР для ВБП для схем лік= 091;вання, що включали Калквенс з обінутузумk= 2;бом або без нього, становило 0,08 [95 % ДІ (0,04, 0,15)] порівн= 03;но з 0,13 [95 % ДІ (0,08, 0,21)] для схеми обінутузумk= 2;б + хлорамбуци= 083;.

Таблиц&#= 1103; 3. Аналіз ВБП у підгрупах (у дослідженнo= 0; ELEVATE-TN)

i= 0;алквенс як монотерапі= 103;

i= 0;алквенс + О

N

Відноше&#= 1085;ня ризиків

95 % ДІ

N

= h= 2;ідношення ризиків

= 95&nb= sp;% ДІ

Усі

179

0,20<= /span>

(0,13; 0,30)

179

0,10<= /span>

(0,06= ,

пацієнти

0,17)=

Делеція 17P

Так

19

0,20<= /span>

(0,06; 0,64)

21

0,13<= /span>

(0,04= ,

Ні=

160

0,20<= /span>

(0,12, 0,31)

158

0,09<= /span>

0,46)=

(0,05= ,

0,17)=

i= 2;утація гена TP53

i= 8;ак

19

0,15<= /span>

(0,05, 0,46)

21

0,04<= /span>

(0,01= ,

i= 3;і

160

0,20<= /span>

(0,12, 0,32)

158

0,11<= /span>

0,22)=

(0,06= ,

0,20)=

h= 4;елеція 17P та/або мутація TP53

i= 8;ак

23

0,23<= /span>

(0,09, 0,61)

25

0,10<= /span>

(0,03= ,

i= 3;і

156

0,19<= /span>

(0,11; 0,31)

154

0,10<= /span>

0,34)=

(0,05= ,

0,18)=

i= 2;утація гена варіабельн= 080;х важких ланцюгів імуноглобу= 083;іну

k= 9; мутацією

58

0,69<= /span>

(0,31, 1,56)

74

0,15<= /span>

(0,04= ,

без мутаціo= 1;

119

0,11<= /span>

(0,07, 0,19)

103

0,08<= /span>

0,52)=

(0,04= ,

0,16)=

Делеція 11q

Так

Ні=

31

148

0,07<= /span>

0,26<= /span>

(0,02, 0,22)

(0,16, 0,41)

31

148

0,09<= /span>

0,10<= /span>

(0,03= ,

0,26)=

(0,05= ,

0,20)=

Складний каріотип
Так

Ні=

31

117

0,10<= /span>

0,27<= /span>

(0,03, 0,33)

(0,16, 0,46)

29

126

0,09<= /span>

0,11<= /span>

(0,03= ,

0,29)=

(0,05= ,

0,21)=

За довгострокl= 6;вими даними медіана спостережеl= 5;ня становила 58,2 місяця для групи Калквенс + О, 58= ,1 місяця для групи Калквенс як монотерапіn= 3; та 58,2 місяця для групи О + Х= Л. Медіана ВБП за оцінкою дослідника для групи Калквенс + О та Калквенс = 103;к монотерапіn= 3; не була досягнута т = 72; становила 27,8 місяця у групі О + ХЛ. На момент останнього припинення збору даних усього 72 пацієнти (40,7 %), які спочатк = 91; були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я комбінації = 54; + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапіn= 2;. Медіана загальної виживаностo= 0; не була дося= 075;нута в жодній групі, загальна кількість смертей становила 76: 18 (10,= 1 %) у групі Калквенс + О, 30 (16,= 8 %) у групі монотерапіo= 1; Калквенс і 28 (15,8 %) у групі О + ХЛ.<= /o:p>

Таблиц&#= 1103; 4. Результати виконаної дослідникоl= 4; оцінки ефективносm= 0;і у пацієнтів = 079; ХЛЛ
(у дослідженнo= 0; ELEVATE-TN)

i= 0;алквенс + обінутузум= 072;б

N =3D= 179

i= 0;алквенс як монотерапі= 103;

N =3D= 179

i= 4;бінутузума= 073; +
хлорамбуци= 083;

N =3D= 177

<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-language:UK'>h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня

j= 3;исло подій (%)

27 (1= 5,1)

50 (2= 7,9)

124 (= 70,1)

i= 5;З, n (%)

14 (7= ,8)

30 (1= 6,8)

112 (= 63,3)

i= 1;етальні наслідки (%)

13 (7= ,3)

20 (1= 1,2)

12 (6= ,8)

i= 2;едіана (95 % ДІ), місяці*=

l= 5;. д.

l= 5;. д. (66,5, н. д.)

27,8 = (22,6, 33,2)

h= 2;Р^† (95 % ДІ)

0,11 = (0,07, 0,16)

0,21 = (0,15, 0,30)

-

<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-language:UK'>h= 7;агальна виживаніст= 100;

i= 1;етальні наслідки (%)

18 (1= 0,1)

30 (1= 6,8)

28 (1= 5,8)

h= 2;ідношення ризиків (95 % Дg= 0;)^†

0,55 = (0,30, 0,99)

0,98 = (0,58, 1,64)

-

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; н. д. – не досягнут = 86;, ПЗ – прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

* 95 % довірчий інтервал на основі оцінки за ме= 090;одом Каплана – Ме= 081;єра.

^=
†Оцінка на основі стратифікоk= 4;аної моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса для відношення ризиків (95 % ДІ), стратифікоk= 4;аної за статусом делеції 17p (так чи ні).

&= #1056;исунок 1. Крива Каплана – Ме= 081;єра для ВБП за оцінкою дослідника = 91; пацієнтів і = 79; ХЛЛ (ITT-популяція) ( = 91; дослідженнo= 0; ELEVATE-TN)

&nbs= p;

Ча= 089; від рандомізацo= 0;ї (місяців)

Місяць

0

3

6

9

12<= /o:p>

15<= /o:p>

18<= /o:p>

21<= /o:p>

24<= /o:p>

27<= /o:p>

30<= /o:p>

33<= /o:p>

36<= /o:p>

39<= /o:p>

42<= /o:p>

45<= /o:p>

48<= /o:p>

51<= /o:p>

54<= /o:p>

57<= /o:p>

60<= /o:p>

63<= /o:p>

66<= /o:p>

69<= /o:p>

70<= /o:p>

Калквенс

179=

167=

163=

158=

156=

155=

153=

150=

149=

146=

142=

141=

137=

135=

133=

130=

129=

124=

120=

93<= /o:p>

63<= /o:p>

39<= /o:p>

22<= /o:p>

6

1

Калквен&#= 1089; + О

179=

175=

170=

168=

164=

163=

160=

157=

156=

156=

153=

152=

151=

146=

144=

141=

140=

138=

133=

99<= /o:p>

65<= /o:p>

39<= /o:p>

27<= /o:p>

7

1

О + ХЛ

177=

163=

156=

153=

139=

125=

110=

100=

86<= /o:p>

82<= /o:p>

67<= /o:p>

66<= /o:p>

56<= /o:p>

49<= /o:p>

44<= /o:p>

40<= /o:p>

38<= /o:p>

31<= /o:p>

30<= /o:p>

20<= /o:p>

13<= /o:p>

8

7

2

0

Пацієнm= 0;и з раніше не л&#= 1110;кованим ХЛЛ – терапі= 103; фіксованої тривалості

= 050;алквенс у комбінаці= 11; з венетоклакl= 9;ом з обінутузу = 84;абом або без ньог= 086;

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс у комбінації = 79; венетоклак&= #1089;ом з обінутузумk= 2;бом або без ньог= 086; для лікування раніше не лі= 082;ованого ХЛЛ були оцінені у ході рандом= 10;зованого багатоцентl= 8;ового відкритого = 76;ослідження фази 3 (AMPLIFY) за участю 867 пацієнтів. &= #1055;ацієнти отримували Калквенс плюс венето = 82;лакс, Калквенс плюс венетоклакl= 9; та обінутуз = 91;маб чи хімієімуноm= 0;ерапію на вибір дос= 083;ідника, або FCR (флударабін плюс циклофосфаl= 4;ід плюс ритуксимаб), або BR (бендамусти = 85; плюс ритуксимаб). У дослідженнn= 3; AMPLIFY були включ= 077;ні пацієнти віком від 18 років, які раніше не лікувалися від ХЛЛ, без делеції del(17p) або мутації TP5= 3. Пацієнтам у випробуванl= 5;і дозволялосn= 3; приймати антитромбоm= 0;ичні лікарські засоби, крім варфарину т = 72; інших антагоністo= 0;в вітаміну К.=

Па= 094;ієнти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1:1:1 на 3 групи і отримували:

·            = ;        Калквенс (а= 082;алабрутині&= #1073;) плюс венетоклакl= 9; (AV): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу, починаючи з першого дня циклу 1, протягом 14 циклів чи до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту. У перший день 3-го циклу пацієнти розпочали 5‑= 090;ижневий графік титрування дози венето = 82;лаксу, починаючи з дози 20 мг та збільшуючи = 76;озу щотижня до 50 &#= 1084;г, 100 мг, 200 мг і зр = 77;штою до 400 мг один раз на добу. Венетоклакl= 9; вводили про = 90;ягом 12 циклів. Кожний цикл тривав 28 днів.=

·            = ;        Калквенс (а= 082;алабрутині&= #1073;) плюс венетоклакl= 9; плюс обінутузумk= 2;б (AVO): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу, почина= 102;чи з першого дн= 103; циклу 1, протягом 14 циклів чи до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту. У перший день 3-го циклу пацієнти розпочали 5‑= 090;ижневий графік титрування дози венето = 82;лаксу, починаючи з дози 20 мг та збільшуючи = 76;озу щотижня до 50 &#= 1084;г, 100 мг, 200 мг і зр = 77;штою до 400 мг один раз на добу. Венетоклакl= 9; вводили про = 90;ягом 12 циклів. Обінутузумk= 2;б у загальній = 076;озі 1000 мг застосовувk= 2;ли у перший ден= 100; або перший і другий день (100 мг у перший день та 900 мг у перший або другий день), 8-й та 15-й день циклу 2, а потім 1000 мг у перший день = 094;иклів 3–7. Кожни= 081; цикл тривав 28 днів.=

·            = ;    Вибір дослідникоl= 4; хімієімуноm= 0;ерапії (FCR/BR):

Флударабіl= 5; плюс циклофосфаl= 4;ід плюс ритукс = 80;маб (FCR): флударабіl= 5; (25 мг/м²) та циклофосфаl= 4;ід (250 мг/м²) вводили у дн= 110; 1–3 протягом м&= #1072;ксимум 6 циклів. Ритуксимаб вводили в дозі 375 мг/м² у перший ден= 100; циклу 1 та у дозі 500 мг/м² у перший ден= 100; циклів 2–6. Кожний цикл тривав 28 днів.=

Бендамустl= 0;н плюс ритуксимаб (BR)= : бендамусти= 085; у дозі 90 мг/м^{2
вводили у
перший та
другий дні м=
072;ксимум
до 6 циклів.
Ритуксимаб
вводили в до=
079;і
375 мг/м² у
перший день
циклу 1 та у
дозі 500 мг/м²
у перший ден=
100;
циклів 2–6.
Кожний цикл
тривав
28 днів.}

Ст= 088;атифікацію пацієнтів проводили з = 72; віком (> 65 років або ≤ 65 років), статусом мутацій IGHV (варіабельн = 86;ї ділянки важ = 82;ого ланцюга імуноглобуl= 3;іну) (наявність або відсутн= 10;сть мутацій), стадією Rai (високий риз= 080;к [≥ 3] чи невисокий ризик) та географічнl= 0;м регіоном (Північна Америка та Західна Європа порі = 74;няно з іншими регіонами). У &= #1090;аблиці 5 наведено основні демографічl= 5;і дані та хара= 082;теристики захворюванl= 5;я досліджуваl= 5;ої популяції.=

Таблиця = 5<= /span>. Характерисm= 0;ики на вихідном = 91; рівні (у досл&#= 1110;дженні AMPLIFY) пацієнтів із раніше не &#= 1083;ікованим ХЛЛ

Характери = 89;тика

AV (акалабрути&#= 1085;іб + венетоклак= 089;)

N =3D 291

AVO (акалабрути&#= 1085;іб/венетокл= ;акс/ обінутузум= 072;б)

N =3D 286

FCR (флударабін, циклофосфа= 084;ід та ритуксимаб) /= BR (бендамусти&#= 1085; та ритуксимаб)

N =3D 290

Ме&= #1076;іана віку в роках (діапазон)

61 (31–84)

61 (29–81)

61 (26–86)

Чо&= #1083;овіки, %

61,2

69,2

63,1

Пр&= #1077;дставники європеоїдн= 086;ї раси, %

91,1

86,7

86,9

Фу&= #1085;кціональни= ;й статус за шкалою ECOG 0–1, %

90,0

95,1

90,3

Ме&= #1076;іана часу з моменту діагностик= 080; до рандоміз&#= 1072;ції (місяців)

28,5

26,1

29,6

Ге&= #1085;ералізован= ;а лімфаденоп= 072;тія з вузлами ≥ 5 см, %

38,8

35,0

42,8

Ци&= #1090;огенетични= ;й профіль / хро= мосомна аномалія, досліджена методом флюоресцен= 090;ної гібридизац= 110;ї in situ, %

&#= 1044;елеція ділянки 11q хромосоми

17,5

19,6

15,9

&#= 1057;кладний каріотип (≥ 3 аномалій)

15,5

16,1

14,5

&#= 1042;ідсутність мутацій гена IGHV; %

57,4

59,1

59,3

Ст&= #1072;дія за Rai, %

0<= o:p>

1,0

0,3

1,4

I<= o:p>

16,2

21,3

21,4

II=

35,7

37,8

33,4

II= I

23,7

17,8

20,3

IV=

23,4

22,7

23,4

Пе= 088;винною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання (ВБП) за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) для групи AV порівняно з хімієімуноm= 0;ерапією за вибором дослідника (FCR/BR), оцінена за критеріями IWCLL 2018. Додатковимl= 0; кінцевими точками ефе = 82;тивності були виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання (ВБП) у групі AVO порівняно з групою вибору досл= 10;дника (FCR/BR) за оцінкою НЕК, а також загальна ви = 78;иваність (ЗВ) як у групі= AV, так і в групі вибору дослідника (FCR/BR), а також в групі AVO порівняно з групою вибору дослідника (FCR/BR).

Ре= 079;ультати оцінювання ефективносm= 0;і наведено в т= 072;блиці 6. Криву Каплана ‒ Ме= 081;єра для ВБП за оцінкою НЕК наведено на = 088;исунку 2.

= Таблиця 6. Результати оцінювання ефективносm= 0;і у пацієнтів (дослідженн= 03; AMPLIFY) з раніше не = лікованим ХЛЛ

<= o:p>

AV (акалабрути&= #1085;іб + венетоклак&#= 1089;)

N =3D 291

AVO (акалабрути&= #1085;іб/

венет = 86;клакс/

обіну = 90;узумаб)

N =3D 286

FCR (флударабін, циклофосфа&#= 1084;ід та ритуксимаб) = / BR (бендамусти&= #1085; та ритуксимаб)<= sup>a

N =3D 290

Виживаніс = 90;ь без прогрес&#= 1091;вання^*<= /p>

&#= 1050;ількість подій (%)

89 (30,6)

56 (19,6)

95 (32,8)

&#= 1055;З, n (%)

77 (26,5)

23 (8,0)

66 (22,8)

&#= 1051;етальні наслідки (%)

12 (4,1)

33 (11,5)

29 (10,0)

&#= 1052;едіана (95 % ДІ), місяці

НР (51,1; НР)

НР (НР, НР)

47,6 (43,3; НР)

&#= 1042;Р^† (95 % ДІ)

0,65 (0,49; 0,87)

0,42 (0,30; 0,59)

-

P-= значення<= /p>

0,0038

< 0,0001

-

За&= #1075;альна виживаніст= 100;^b

&#= 1051;етальні наслідки (%)

23 (7,9)

37 (12,9)

44 (15,2)

&#= 1042;Р^† (95 % ДІ)

0,42 (0,25; 0,70)^c=

0,75 (0,48; 1,16)

-

НР ‒ не піддається розрахунку.

^*За оцінкою НЕК.<= o:p>

^†На основі стратифіко= 074;аної моделі пропорційн= 080;х ризиків Кокса.

^aБу&= #1083;о запланован= 086;, що 143 пацієнтl= 0; будуть отри&#= 1084;увати FCR, а 147 пацієнтів — BR за вибором дослідника.

^bДа&#= 1085;і щодо ЗВ (загальної виживаност= 110;) через додат&#= 1082;ові 6 місяців спостереже= 085;ня отримані з проміжного аналізу виживаност= 110; без прогрес&#= 1091;вання (ВБП).

^cЗн&#= 1072;чення p не є значущим після коригуванн= 103; на множинніст= 100;.

= Рисуноl= 2; 2. Крива Каплана ‒ Ме= 081;єра для ВБП у пацієнтів і = 79; ХЛЛ (популяц= 110;я з призначениl= 4; лікуванням) за оцінкою НЕК (у дослідженнo= 0; AMPLIFY)

=

Паці&= #1108;нти з ХЛЛ, які отримали принаймні один курс терапії

Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс дл= 03; лікування р = 77;цидивуючог&#= 1086; або рефрактернl= 6;го ХЛЛ були оцінені в рандомізовk= 2;ному мультицентl= 8;овому відкритому дослідженнo= 0; фази 3 (ASCEND) за уча= ;стю 310 пацієнтів, які отримал = 80; принаймні один курс терапії, що не включав інгібітори BCL-2 або інгібіт = 86;ри рецепторів В-клітин. Пацієнти отримували лікарські засоби за такими схемами лік = 91;вання: Калквенс як монотерапіn= 3; або іделалі = 89;иб + ритуксимаб чи бендамустиl= 5; + ритуксимаб на вибір дослідника. Учасникам дослідженнn= 3; дозволялосn= 3; приймати антитромбоm= 0;ичні лікарські засоби. З дослідженнn= 3; були виключені пацієнти, як= 110; потребувалl= 0; отримання антикоагулn= 3;нтної терапії варфарином або аналогічниl= 4;и антагоністk= 2;ми вітаміну К.

Пацієн&#= 1090;и були рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 1:1 та отримували:

•      Калкве&#= 1085;с у дозі 100 мг двічі на доб= 091; до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я або неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або

•      На вибі&= #1088; дослідника:

o&nb= sp;      І= делалісиб у дозі 150 мг двічі на доб= 091; в комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м у дозі 375 мг/м^{2<=
/sup>
внутрішньоk=
4;енно
у день 1
першого
циклу, потім
у дозі 500 мг/м^{2<=
/sup>
внутрішньоk=
4;енно
кожні 2 тижні
до отриманн=
03;
4 доз, а потім
кожні 4 тижні
до отриманн=
03;
3 доз, що
загалом
відповідає 8
інфузіям.}}=

o&nb= sp;      Б= ендамустин у дозі 70 мг/м^{2
(у дні 1 та 2
кожного
28-денного цик&=
#1083;у)
у комбінаці=
11;
з
ритуксимабl=
6;м
(375 мг/м² / 500 мг/
=
84;²)
у день 1
кожного
28-денного
циклу
протягом пе
=
88;іоду
до 6 циклів.}

Пацієн&#= 1090;и були стратифікоk= 4;ані за мутаційн = 80;м статусом делеції ділянки 17p хромосоми (з= 072; наявністю або відсутністn= 2;), функціоналn= 0;ним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та кіл= ькістю отриманих курсів терапії (1–3 проти ≥ 4). Після підтверджеl= 5;ня прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я 35 пацієнтів, які були ран= 076;омізовані на вибір дослідника для отриман = 85;я комбінації іделалісиб + ритуксимаб або бендамустиl= 5; + ритуксимаб, перейшли на Калквенс як монотерапіn= 2;. У таблиці 7 наведено основні демографічl= 5;і дані та хара= 082;теристики захворюванl= 5;я досліджуваl= 5;ої популяції.=

Таблиц&#= 1103; 7. Вихідні характерисm= 0;ики пацієнтів і = 79; ХЛЛ (у дослідженнo= 0; ASCEND)

Характерис= ;тика

i= 0;алквенс як монотерапі= 103;

N =3D= 155

g= 0;делалісиб + ритуксимаб або бендамусти= 085; + ритуксимаб на вибір дослідника

N =3D= 155

i= 2;едіана віку в роках (діапазон)

68 (3= 2–89)

67 (3= 4–90)

j= 3;оловіки, %

69,7<= /span>

64,5<= /span>

i= 5;редставник= 080; європеоїдн= 086;ї раси, %

93,5<= /span>

91,0<= /span>

j= 0;ункціональ= 085;ий статус за шкалою ECOG, %

0

37,4<= /span>

35,5<= /span>

1

50,3<= /span>

51,0<= /span>

2

12,3<= /span>

13,5<= /span>

i= 2;едіана часу з моменту діагнозу (місяців)

85,3<= /span>

79,0<= /span>

h= 3;енералізов= 072;на лімфаденоп= 072;тія з вузлами ≥ 5&= nbsp;см, %

49,0<= /span>

48,4<= /span>

i= 2;едіана кількості отриманих курсів тера&#= 1087;ії ХЛЛ (діапазон)

1 (1&= #8211;8)

2 (1&= #8211;10)

i= 0;ількість отриманих курсів терапії ХЛЛ, = %

1

52,9<= /span>

43,2<= /span>

2

25,8<= /span>

29,7<= /span>

3

11,0<= /span>

15,5<= /span>

Ͱ= 5; 4

10,3<= /span>

11,6<= /span>

j= 2;итогенетич= 085;ий профіль/хро&#= 1084;осомна аномалія, досліджена методом флюоресцен= 090;ної гібридизац= 110;ї in situ, %<= /span>

h= 4;елеція ділянки 17p хромосоми

18,1<= /span>

13,5<= /span>

h= 4;елеція ділянки 11q хромосоми

25,2<= /span>

28,4<= /span>

i= 2;утація гена TP53

25,2<= /span>

21,9<= /span>

i= 3;емутований ген варіабельн= 080;х важких ланц&#= 1102;гів імуноглобу= 083;іну

76,1<= /span>

80,6<= /span>

i= 7;кладний каріотип (≥ 3 аномалій)

32,3<= /span>

29,7<= /span>

i= 7;тадія ХЛЛ за Rai, %

0

1,3

2,6

I

25,2<= /span>

20,6<= /span>

II

31,6<= /span>

34,8<= /span>

III

13,5<= /span>

11,6<= /span>

IV

28,4<= /span>

29,7<= /span>

Перв = 80;нною кінцевою точкою була ВБП за оцінк= 086;ю НЕК відповідно до критерії = 74; Міжнародноk= 5;о семінару з хронічного лімфоцитарl= 5;ого лейкозу (IWCLL), проведеногl= 6; у 2008 році, із включенням роз’ясненнn= 3; щодо лімфоцитозm= 1;, пов’язаногl= 6; з лікування = 84; (Cheson 2012). При медіа= 085;і подальшого спостережеl= 5;ня 16,1 місяця ВБП l= 7;оказала статистичнl= 6; значуще зниження ри = 79;ику смерті або прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я на 69 % у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Результати оцінки ефективносm= 0;і наведено в т= 072;блиці 8. Криві Каплана-Мей= 08;ра для ВБП наведено на = 088;исунку 2.

Таблиц&#= 1103; 8. Ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я для лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; ХЛЛ за оцінкою НЕК
(у дослідженнo= 0; ASCEND)

i= 0;алквенс як монотерапі= 103;

N =3D= 155

g= 0;делалісиб + ритуксимаб або бендамусти= 085; + ритуксимаб на вибір дослідника

N =3D= 155

= h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня*

j= 3;исло подій (%)

27 (1= 7,4)

68 (4= 3,9)

i= 5;З, n (%)

19 (1= 2,3)

59 (3= 8,1)

i= 1;етальні наслідки (%)

8 (5,= 2)

9 (5,= 8)

i= 2;едіана (95 % ДІ), місяці<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

l= 5;. д.

16,5 = (14,0, 17,1)

h= 2;Р^† (95 % ДІ)

0,31 = (0,20, 0,49)

P-= 079;начення

<&= nbsp;0,0001

i= 6;озрахунок за 15 місяців, % (9= 5 % ДІ)

82,6 = (75,0, 88,1)

54,9 = (45,4, 63,5)

= h= 7;агальна виживаніст= 100;^a

i= 1;етальні наслідки (%)

15 (9= ,7)

18 (1= 1,6)

h= 2;ідношення ризиків (95 % ДІ)†

0,84 = (0,42, 1,66)

-

Найкраща загальна частота відповіді* (ПВ + ПВн + ЧВn + ЧВ= ;)**

ЧОВ, n (%)

126 (= 81,3)

117 (= 75,5)

(95&n= bsp;% ДІ)

(74,4, 86,6)

(68,1, 81,6)

P-= 079;начення

0,224= 8

-

i= 5;В, n (%)

0

2 (1,= 3)

j= 3;В, n (%)

126 (= 81,3)

115 (= 74,2)

Тривалість відповіді (ТВ)<= /o:p>

Медіана (95 % ДІ= ;), місяці

l= 5;. д.

13,6 = (11,9, н. д.)=

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; н. д. – не досягнут = 86;; ПВн – повна відповідь і = 79; неповним відновленнn= 3;м параметрів крові; ЧВn – часткова нодулярна відповідь; Ч= 042; – часткова відповідь; П= 047; – прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

*За оцінкою НЕК.

^=
aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-= значення для ЗВ становило < 0,6089= .

** ПВн та ЧВn становлять 0.

^=
†На основі стратифікоk= 4;аної моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса.

Рису&= #1085;ок 3. Крива Каплана – Ме= 081;єра для ВБП у пацієнтів і = 79; ХЛЛ (ITT-популяц= ;ія) за оцінкою НЕК (у дослідженнo= 0; ASCEND)

= Час від рандомізацo= 0;ї (місяців)

Кількість пацієнтів у групі ризику

Місn= 3;ць

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

Калl= 2;венс

155

153

153

149

147

146

145

143

143

139

139

137

118

116

73

61

60

25

21

21

1

1

1

0

На вибір дослідника

155

150

150

146

144

142

136

130

129

112

105

101

82

77

56

44

39

18

10

8

0

Резу = 83;ьтати ВБП для лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс були аналогічниl= 4;и у всіх підгрупах, включно з підгрупами = 79; ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немm= 1;тованим геном варіабельнl= 0;х важких ланц= 02;гів імуноглобуl= 3;іну) ВР для ВБП становило 0,27 [95 % ДІ (0,17, 0,44)].

Таблиц&#= 1103; 9. Аналіз ВБП з= 072; оцінкою НЕК = 091; підгрупах (у дослідженнo= 0; ASCEND)

Калквенс я = 82; монотерапі&#= 1103;

N

Відношеннn= 3; ризиків

95 % ДІ

i= 9;сі пацієнти

155

0,30<= /span>

(0,19, 0,48)

h= 4;елеція 17р

i= 8;ак

28

0,21<= /span>

(0,07, 0,68)

i= 3;і

127

0,33<= /span>

(0,21, 0,54)

i= 2;утація гена TP53

i= 8;ак

39

0,24<= /span>

(0,11, 0,56)

i= 3;і

113

0,33<= /span>

(0,20, 0,57)

h= 4;елеція 17p або мутаціn= 3; TP53

i= 8;ак

45

0,21<= /span>

(0,09; 0,48)

i= 3;і

108

0,36<= /span>

(0,21, 0,61)

i= 2;утація гена варіабельн= 080;х важких ланцюгів імуноглобу= 083;іну

h= 7; мутацією

33

0,32<= /span>

(0,11, 0,94)

h= 1;ез мутації

118

0,32<= /span>

(0,19, 0,52)

h= 4;елеція 11q

i= 8;ак

39

0,28<= /span>

(0,11, 0,70)

Ні=

116

0,31<= /span>

(0,19, 0,53)

i= 7;кладний каріотип
Так

50

0,32<= /span>

(0,16, 0,63)

Ні=

97

0,23<= /span>

(0,12, 0,44)

При остаточномm= 1; аналізі з медіаною спостережеl= 5;ня 46,5 місяця для лікарськогl= 6; засобу Калквенс та 45,3 місяця для комбінації ІР/БР зниження ризику прог = 88;есування захворюванl= 5;я або смерті, оціненого дослідникоl= 4;, на 72 % спостерігаl= 3;ося у групі пацієнтів, які отримув = 72;ли Калквенс. Медіана ВБП за оцінкою д= 086;слідника не була досягнута у групі Калквенс і становила 16,8 місяця у групі ІР/БР. Результати виконаної дослідникоl= 4; оцінки ефективносm= 0;і наведено в т= 072;блиці 10. Криві Каплана – Ме= 081;єра для ВБП за оцінкою дослідника наведено на = 088;исунку 4.

Таблиц&#= 1103; 10<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark32'>. Результати виконаної дослідникоl= 4; оцінки ефективносm= 0;і при остаточномm= 1; аналізі у па= 094;ієнтів з ХЛЛ (у дослідженнo= 0; ASCEND)

i= 0;алквенс як монотерапі= 103;

N =3D= 155

g= 0;делалісиб + ритуксимаб =
або бендамусти= 085; + ритуксимаб =
на вибір дослідника

N =3D= 155

= h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня*

Число подіl= 1; (%)

62 (4= 0,0)

119 (= 76,8)

ПЗ, n (%)

43 (2= 7,7)

102 (= 65,8)

Летальні наслідки (%)

19 (1= 2,3)

17 (1= 1,0)

Медіана (95 % ДІ= ;), місяці

l= 5;. д.

16,8 = (14,1, 22,5)

ВР^† (95 % ДІ)

0,28 = (0,20, 0,38)

Загальна виживаніст= 100;^a

Летальні наслідки (%)

41 (2= 6,5)

54 (3= 4,8)

Відношення ризиків (95 % ДІ)†

0,69 = (0,46, 1,04)

-

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношенн= 03; ризиків; н. д. – не досягнут = 86;; ПЗ – прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

*За оцінкою дослідника.

^=
a Медіана ЗВ н= 077; була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило 0,0783=

^=
†На основі стратифікоk= 4;аної моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса.

Рисуно&#= 1082; 4. Крива Каплана – Ме= 081;єра для ВБП за оцінкою дослідника = 91; пацієнтів і = 79; ХЛЛ (у дослідженнo= 0; ASCEND)

= Час від рандомізацo= 0;ї (місяців)

i= 2;ісяць

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

54

i= 0;алквенс

155

151

143

139

133

128

121

117

111

110

100

94

85

80

79

52

21

4

0

h= 2;ибір дослідника

155

147

138

118

95

76

66

62

52

42

35

32

28

26

23

12

5

0

Резу = 83;ьтати ВБП для лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс при остаточномm= 1; аналізі бул = 80; аналогічниl= 4;и у всіх підгрупах, включно з підгрупами = 79; ознаками високого ризику, та відповідалl= 0; результатаl= 4; первинного аналізу.

Пацієнm= 0;и з раніше не л&#= 1110;кованою МКЛ

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс па = 94;ієнтам з раніше не л&#= 1110;кованою мантійноклo= 0;тинною лімфомою (МК= 051;) оцінювалисn= 3; в рамках дослідженнn= 3; ECHO — рандомізовk= 2;ного, подвійно сліпого, пла= 094;ебо-контрол= ьованого, багатоцентl= 8;ового дослідженнn= 3; фази 3. До дослідженнn= 3; ECHO було включе= ;но 598 пацієнтів віком від 65 років з підтверджеl= 5;ою раніше не лі= 082;ованою МКЛ.

Па= 094;ієнти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1:1 на 2 групи і отримували:

= ·  &n= bsp;            = ;     Група, що застосовувk= 2;ла Калквенс плюс бендам = 91;стин та ритуксимаб (Калквенс + BR): Калквенс у дозі 100 мг ввод= ;или двічі на добу, починаючи з першого дня циклу 1, безперервнl= 6;. Бендамустиl= 5; у дозі 90 мг/м² вводили внутрішньоk= 4;енно протягом 30 хвилин у 1-й та 2-й дні кожного з шести 28-денних циклів; а ритуксимаб = 91; дозі 375 мг/м² вводили внутрішньоk= 4;енно у перший ден= 100; кожного циклу з шест= 080; 28-денних циклів. Калквенс + BR вводили протягом максимум 6 циклів ліку = 74;ання (індукційна терапія).

= ·  &n= bsp;            = ;     Група плацебо плю = 89; бендамустиl= 5; та ритуксим = 72;б (плацебо + BR): плацебо вводили двічі на доб= 091;, починаючи з першого дня циклу 1, безперервнl= 6;. Бендамустиl= 5; у дозі 90 мг/м² вводили внутрішньоk= 4;енно протягом 30 хвилин у 1-й та 2-й дні кожного з шести 28-денних циклів; а ритуксимаб = 91; дозі 375 мг/м² вводили внутрішньоk= 4;енно у перший ден= 100; кожного циклу з шест= 080; 28-денних циклів. Плацебо + BR вводили протягом максимум 6 циклів ліку = 74;ання (індукційна терапія).

Вв= 077;дення лікарськогl= 6; засобу Калквенс аб = 86; плацебо тривало до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або досягнення неприйнятнl= 6;го ступеня токсичностo= 0;. Після індук = 94;ійної терапії пацієнти, як= 110; досягали ві = 76;повіді (часткової відповіді або повної відповіді), о&#= 1090;римували підтримуючm= 1; терапію ритуксимабl= 6;м у дозі 375 мг/м² у перший ден= 100; кожного другого циклу, макси= 084;ум 12 додаткових доз до 30-го циклу. Пацієнти, ра= 085;домізовані в групу плацебо + BR, у яких було пі= 076;тверджено прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (ПЗ), могли перейти на монотерапіn= 2; лікарським засобом Калквенс у дозі 100 мг двічі на доб= 091; до другого прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятн&= #1086;ї токсичностo= 0;.

Ра= 085;домізацію пацієнтів проводили з = 72; географічнl= 0;м регіоном (Північна Америка порівняно і = 79; Західною Європою порівняно з іншими країнами) та спрощеною шкалою MIPI (Міжнародни = 81; прогностичl= 5;ий індекс мантійноклo= 0;тинної лімфоми) (0‒3 проти 4‒5 проти 6‒11).

Ме= 076;іана віку становила 71 рік (65‒86), 70,7 % пацієнтів с = 90;ановили чоловіки, 78,3 % предст= 072;вники європеоїднl= 6;ї раси, 93,1 % пацієнтів мали функціоналn= 0;ний статус 0‒1 зk= 2; шкалою ECOG. Спрощена оцінка MIPI була низькою (0–3) у 33,1<= /span> %, середньою (4–5) у 42,8 % та високою (6–11) у 24,1= % пацієнтів. Загалом у 37,7 % пацієнтів об’єм пухли = 85;и був ≥ 5 см, а у 86 % — IV стадія хвороби за класифікацo= 0;єю Анн-Арбор. Агресивні варіанти МК = 51;, такі як бластоїдна та плеоморфна форми, спостерігаl= 3;ися у 7,7 % та 5,5 % пацієнтів відповідно. Загалом 47,8 % пацієнтів мали показник Ki-67 ≥ 30 %. Вихідні характерисm= 0;ики були подібними д = 83;я обох груп.

Первин&#= 1085;ою кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання (ВБП) за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) відповідно до класифікацo= 0;ї Лугано 2014 року для неходжкінсn= 0;кої лімфоми (НХЛ) у пацієнтів = 079; раніше не лі= 082;ованою МКЛ. Крім того, НЕК також оцінювала загальну частоту відповіді (ЗЧВ).

Ви= 078;иваність без прогрес = 91;вання (ВБП) оцінюваласn= 3; НЕК з медіаною періоду спо = 89;тереження 49,8 місяців.
З урахуванняl= 4; додаткових 6 місяців спостережеl= 5;ня після первинного аналізу ВБП та медіани спостережеl= 5;ня 63,0 місяця меді= ;ана загальної виживаностo= 0; не була дося= 075;нута в жодній з груп. Загало= 084; було зареєс = 90;ровано 218 летальних випадків: 105 (35,1<= span style=3D'mso-fareast-language:EN-US'> %) у групі Калквенс + BR та 113 (37,8 %) у групі плацебо + BR. Результати оцінювання = 77;фективност&#= 1110; наведено в Таблиці 11. Криві Каплана ‒ Ме= 081;єра для ВБП наведені на = 088;исунку 5.

Таблиця 11<= /span>. Результат = 80; оцінювання ефективносm= 0;і у пацієнтів = 079; раніше не лі= 082;ованою МКЛ у дослідженнo= 0; ECHO

Калкве= 085;с + BR

N =3D 299

Плацеб= 086; + BR

N =3D 299

ВБП за оцінкою НЕК

Медіан= а (95 % ДІ)

= 66,4 (55,1; НПО)

= 49,6 (36,0; 64,1)

ВР (95 % ДІ) (стратифіко&#= 1074;ане)^*

= 0,73 (0,57; 0,94)

p-значеl= 5;ня^‡

= 0,0160

ЗЧВ за оцінкою НЕК <= o:p>

ПВ + ЧВ, n (%)

= 272 (91,0)

= 263 (88,0)

95 % ДІ

= 87,3; 93,8

= 83,9; 91,3

ПВ, n (%)

= 199 (66,6)

= 160 (53,5)

ЧВ, n (%)

= 73 (24,4)

= 103 (34,4)

p-значеl= 5;ня

= 0,2196

= -

ВР ‒ відношення ризиків, ПВ ‒ &= #1087;овна відповідь, Ч= 042; ‒ часткова відповідь, НПО ‒ не підлягає оцінюванню.

* Ст&= #1088;атифікован= ;о за факторам = 80; стратифікаm= 4;ії рандомізацo= 0;ї: географічнo= 0; регіони (Північна Америка, Зах= 110;дна Європа та інші) та спрощена оцінка MIPI (низький ризик [0–3], серk= 7;дній ризик [4–5], високий ризик [6–11]), зібрана за допомогою платформи IXRS. Розрахованl= 6; на основі стратифікоk= 4;аної моделі пропорційнl= 0;х ризиків Кокса для відношення ризиків (95 % ДІ).

^{‡
Розрахованl=
6;
на основі
стратифікоk=
4;аного
логарифмічl=
5;ого
рангового
критерію дл=
03;
p-значення.}

= Рисунок 5. Крива Каплана ‒ Ме= 081;єра для ВБП за оцінкою НЕК = 091; пацієнтів з = 088;аніше не ліковано= 02; МКЛ (дослідженн= 03; ECHO)

Пацієнm= 0;и з МКЛ, які отримали принаймні один курс терапії=

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Калквенсу п = 88;и МКЛ були оцінені у відкритому, багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з однією групою фази&nbs= p;2 (ACE-LY-004) за участю 124&= nbsp;пацієнтів, які в минулому отримували лікування з приводу МКЛ. Усі пацієнт = 80; приймали Калквенс 100 м&#= 1075; перорально двічі на доб= 091; до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту. У дослідженнn= 3; не було включено пацієнтів, я= 082;і раніше отримували лікування інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи Брутона (ТКБ) або BCL-2. Первинною кінцевою точкою була оцінена дос = 83;ідником загальна частота відповіді (З= 063;В) на лікуванн= 03; за класифікацo= 0;єю Лугано для неходжкінсn= 0;кої лімфоми (НХЛ). Тривалість відповіді (ТВ) була додатковим показником ефективносm= 0;і. Результати ефективносm= 0;і за підсумковиl= 4; (54 місяці) аналізом представлеl= 5;і у таблиці 12.

Пі= 076; час підсумковоk= 5;о аналізу медіана вік = 91; становила 68 (від 42 до 90) років, 79,8 % учасників с = 90;ановили чоловіки та 74,= 2 % — представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси. На поча&#= 1090;ку лікування функціоналn= 0;ний статус за шк= 072;лою Східної об’єднаної онкологічнl= 6;ї групи (ECOG) 92,8 % пацієнтів дорівнював 0 або 1. Медіана часу з момен= 090;у встановленl= 5;я діагнозу становила 46,3 місяця, а медіана кількості попередніх курсів тера = 87;ії — 2 (від 1 до 5), включно з 17,7 % пацієнтів і = 79; попередньоn= 2; трансплантk= 2;цією стовбуровиm= 3; клітин. Найпоширенo= 0;шими попереднімl= 0; курсами терапії бул = 80; схеми із зас= 090;осуванням CHOP (циклофосфа = 84;ід, доксорубіцl= 0;н [гідроксида = 91;номіцин], вінкристин [онковін] та преднізолоl= 5;) (51,6 %) та ARA-C (цитозину арабінозид) (33= ,9 %). На початку лікування у 37,= 1 % пацієнтів була принаймні одна пухлин = 72; з найдовшим діаметром ≥ 5 см, 72,6 % мали додаткові вузли, у тому числі 50,8 % — з ураженням кісткового мозку. Спрощ= 077;ний показник Міжнародноk= 5;о прогностичl= 5;ого індексу при мантійноклo= 0;тинній лімфомі (MIPI) (який включа= 108; вік, функціоналn= 0;ний статус за ECOG тk= 2; вихідні значення активності лактатдегіk= 6;рогенази та кількост= 10; лейкоцитів) був помірни = 84; у 43,5 % пацієнтів та високим у 16= ,9 % пацієнтів.=

Таблиця 12. Загальна частота відповіді т = 72; тривалість відповіді у пацієнтів з МКЛ, які брали участьу дослідженнo= 0; (ACE-LY-004), під час підсумковоk= 5;о аналізу через 54 місяц&= #1110;

Оцінюванн&#= 1103; досліднико&#= 1084; через 54 місяці

N =3D 124

n (%) (95 % ДІ^*)

Загаль= на частота відповіді (ЗЧВ)

Загаль= на частота відповіді <= /o:p>

101 (81,5 %) (7= 3,5; 87,9)

Повна в= ;ідповідь=

59 (47,6 %) (38= ,5; 56,7)

Частко= ва відповідь

42 (33,9 %) (25= ,6; 42,9)

Захвор= ювання, яке неможливо оцінити^†

3 (2,4 %) (0,5;= 6,9)

Тривал= ість відповіді (ТВ)

Медіан= а (місяців)

28,6 (17,5; 39,= 1)

ДІ= — довірчий інтервал

* <= /sup>95 % точний біноміальнl= 0;й довірчий інтервал.

^=
†Вк= 083;ючає осіб, яким не було проведено адекватної оцінки захворюванl= 5;я після початку дослідженнn= 3;.

Педі&= #1072;трична популяція<= /span>

Європе&#= 1081;ське агентство з лікарських засобів відмовилосn= 3; від зобов’язанl= 5;я надавати результати досліджень = 83;ікарського засобу Калквенс у всіх підгрупах п = 77;діатричної популяції д = 83;я лікування зрілих В-клітинних новоутвореl= 5;ь (інформацію щодо застосуванl= 5;я дітям див. у р&= #1086;зділі «Спо= сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фармакокін&= #1077;тика.

Фармак&#= 1086;кінетика акалабрутиl= 5;ібу та його акти= 074;ного метаболіту АСР-5862 була вивчена в до= 089;лідженнях за участю здорових осіб та пацієнтів і = 79; В-клітинним = 80; лімфопроліm= 2;еративними захворюванl= 5;ями. Для акалабрутиl= 5;ібу характерна дозозалежнo= 0;сть, при цьому фармакокінk= 7;тичні показники я = 82; акалабрутиl= 5;ібу, так і ACP-5862 є майже ліній = 85;ими в діапазоні доз від 75 до 250 мг. За даним= и популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тика акалабрутиl= 5;ібу та АСР-5862 є подібною у пацієнтів і = 79; різними B-клітинними лімфопроліm= 2;еративними захворюванl= 5;ями. У пацієнтів із В-клітинним = 80; лімфопроліm= 2;еративними захворюванl= 5;ями (у тому числі в пацієнтів із ХЛЛ) середнє гео = 84;етричне площі під кривою «концентраm= 4;ія–час» при досягненні рівноважноk= 5;о стану в розр= 072;хунку за добу (AUC_24h) для акалабрутиl= 5;ібу та АСР-5862 становило 1679 нг×год/мл і 438 нг/мл, а максимальнk= 2; концентрацo= 0;я акалабрутиl= 5;ібу в плазмі (C_max) – 4166 нг×год/мл і 446 нг/мл відповідно при прийомі = 083;ікарського засобу в рекомендовk= 2;ній дозі 100 мг двічі на добу.

Було виявлено, що таблетки Калквенс та капсули Калквенс є біоеквівалk= 7;нтними. Таблетки Калквенс містять акалабрутиl= 5;ібу малеат, сольову форму акалабрутиl= 5;ібу, яка демонст = 88;ує вищу розчинністn= 0; при високом = 91; рівні рН, ніж основа акалабрутиl= 5;ібу, що є діючою речовиною капсул Калквенс. Таким чином, &#= 1090;аблетки Калквенс мають кращу абсорбцію в поєднанні з лікарськимl= 0; засобами, що знижують ки = 89;лотність шлункового соку.

Абсо&= #1088;бція

Час досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї акалабрутиl= 5;ібу та АСР-5862 в плазмі (T_max) становив 0,2–3,0 = ;години і 0,5–4,0 години відповідно. Абсолютна біодоступнo= 0;сть лікарськогl= 6; засобу Калквенс становила 25 %.<= /o:p>

Впли&= #1074; їжі на акалабрутиl= 5;іб

У здорових осіб прийом одноразовоo= 1; дози 100 мг акалабрутиl= 5;ібу в лікарські = 81; формі табле = 90;ок з їжею з високим вмістом жирів та калорій (при= 073;лизно 918 ккал, 59 г вуглеводів, 59 г жирів та 39 = г білків) не вп&#= 1083;ивав на середнє значення AUC у порівнянні = 79; прийомом лі = 82;арського засобу натщ = 77;. При цьому C_max зменшилася на 54 %, а T_max збільшився на 1–2 години.

Розп&= #1086;діл

Зворот&#= 1085;е зв’язуваннn= 3; з білками плазми люди = 85;и становило 99,4 % для акалабрутиl= 5;ібу та 98,8 % для АСР-5862. Середнє співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й у крові та плазмі in vitro становило 0,8 для акалабрутиl= 5;ібу та 0,7 для АСР-5862. Середній об’єм розподілу акалабрутиl= 5;ібу в рівноважноl= 4;у стані (V_ss) ст= 072;новив приблизно 34 л.

Біот&= #1088;ансформаці= ;я/метаболіз= 084;

In vitro акалабрути= ніб переважно метаболізуn= 8;ться за участю ферментів CYP3A та меншою мірою – шлях= 086;м кон’югації = 79; глутатіоноl= 4; і гідролізу = 072;мідів. АСР-5862 є основним метаболітоl= 4; у плазмі крові, який надалі метаболізуn= 8;ться переважно з = 72; рахунок CYP3A-опосередко= ;ваного окиснення і середнє геометричнk= 7; експозиції (AUC) якого приблизно в 2&#= 8211;3 рази більше, ніж акалабрутиl= 5;ібу. АСР-5862 приблиз= ;но на 50 % менш ефективно пригнічує ТКБ, ніж акалабрутиl= 5;іб.

Резуль&#= 1090;ати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиl= 5;іб не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентрацo= 0;ях і навряд чи вплине на кліренс субстратів цих CYP.

Резуль&#= 1090;ати досліджень in vitro свідчать про те, що ACP-5862 не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 або UGT2B7 = 91; клінічно значущих концентрацo= 0;ях і його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малойм= ;овірним.

Взає&= #1084;одія з транспортнl= 0;ми білками

Резуль&#= 1090;ати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиl= 5;іб і ACP-5862 є субстра&= #1090;ами P-gp і BCRP. Однак малоймовірl= 5;о, що супутнє застосуванl= 5;я з інгібітораl= 4;и BCRP призведе до клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськимl= 0; засобами. Супутнє застосуванl= 5;я з інгібітор = 86;м OATP1B1/1B3 (600 мг рифампіцинm= 1;, одноразова = 76;оза) призводило до збільшення Cmax і AUC акалабрутиl= 5;ібу в 1,2 і 1,4 раза (N =3D 24, здорові добровольцo= 0;) відповідно, що не є кліні&#= 1095;но значущим.=

Акалаб&#= 1088;утиніб і ACP-5862 не інгібують P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2-K у клінічно значущих концентрацo= 0;ях. У клінічно значущих концентрацo= 0;ях акалабрутиl= 5;іб може інгібу = 74;ати BCRP у кишечнику= ;, тоді як ACP-5862 може інгібу = 74;ати MATE1 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Акалабрутиl= 5;іб не інгібує MATE1, = 072; ACP-5862 не інгібує B= CRP у клінічно значущих концентрацo= 0;ях.

Виве&= #1076;ення

Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о прийому акалабрутиl= 5;ібу в дозі 100 мг період його напіввиведk= 7;ння (t_1/2) становив = 1,4 години. t_1/2 активного метаболіту ACP-= 5862 становив приблизно 6,6 години.

Середн&#= 1110;й уявний пероральниl= 1; кліренс (CL/F) у пацієнтів і = 79; B-клітинними лімфопроліm= 2;еративними захворюванl= 5;ями становив 134 л/&= #1075;од і 22 л/год для акалабрутиl= 5;ібу та АСР-5862 відпl= 6;відно.

Після одноразовоk= 5;о прийому здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; 100 мг акалабрутиl= 5;ібу, міченого радіоактивl= 5;им ізотопом [¹⁴ = 57;], 84 % прийнятої дози виводилося = 79; фекаліями, 12 % ̵= 1; з сечею; менше 2 % виводилося = 74; незміненомm= 1; вигляді.

Особ&= #1083;иві категорії пацієнтів<= /span>

За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, вік (&= gt; 18 років), стать= ;, раса (європе= 086;їдна раса, афроамерикk= 2;нці) і маса тіла пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику акалабрутиl= 5;ібу та його активного метаболіту АСР-5862.

Педі&= #1072;трична популяція<= /span>

Фармак&#= 1086;кінетичні дослідженнn= 3; лікарськогl= 6; засобу Калквенс за участю пацієнтів в= 10;ком до 18 років не проводилисn= 3;.

Паці&= #1108;нти з нирковою недостатніl= 9;тю

Акалаб&#= 1088;утиніб виводиться = 10;з сечею у мінімальноl= 4;у об’ємі. Дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики за участю пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю не проводил = 80;ся.

За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу не було виявлено кл= 10;нічно значущих відмінностk= 7;й щодо фармак = 86;кінетики між 408 пацієнтами = 79; легкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації (рШКФ) від 60 до 89&n= bsp;мл/хв/1,73 м²), 109 пацієнтами з помірною нирковою недостатніl= 9;тю (рШКФ від 30 до 59 мл/хв/1,73 м²) та 192 пацієнтами = 79; нормальною функцією ни = 88;ок (рШКФ більше або дорівню= 08; 90 мл/хв/1,73 м²). Фармакокінk= 7;тика акалабрутиl= 5;ібу не вивчалас= 00; у пацієнтів = 079; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (рШКФ < 29 мл/хk= 4;/1,73 м²) та пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю, які потребувалl= 0; проведення діалізу. У клінічні дослідженнn= 3; не включалися пацієнти з рівнем креатиніну = 91; 2,5 раза більшим за в= 089;тановлену ВМН (див. розд&= #1110;л «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Паці&= #1108;нти з печінково= 02; недостатніl= 9;тю

Акалаб&#= 1088;утиніб метаболізуn= 8;ться у печінці. У спеціальниm= 3; дослідженнn= 3;х фармакокінk= 7;тики акалабрутиl= 5;ібу у пацієнтів = 079; легкою (N =3D 6, клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю), помірною (N =3D 6, клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) та тяжкою (N =3D 8, клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’n= 2;) печінковою недостатніl= 9;тю (ПН) було відзначено збільшення AUC відповідно = 91; 1,9, 1,5 і 5,3 раза порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки (N =3D 6). Проте не бул= 086; виявлено значущих змін з точки зору виведення л= 10;карського засобу у пацієнтів з помірною ПН, тому її вплив, імові= 088;но, був недооціненl= 0;й у цьому дослідженнo= 0;. За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностk= 7;й між пацієнтами = 79; легкою (N =3D 79) або помірною печінковою недостатніl= 9;тю (N =3D 6) (з концентрацo= 0;єю білірубіну = 74; 1,5–3 рази більшою за ВМН при будь-якій активності АCT) та пацієнтами = 79; нормальною функцією пе = 95;інки (N =3D 613) (з концентрацo= 0;єю загального білірубіну = 90;а активністю ACT в межах ВМН) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Кл= 110;нічні характерисm= 0;ики.

По= 082;азання.
Калкве&#= 1085;с показаний я = 82; монотерапіn= 3; або в комбін= 072;ції з обінутузумk= 2;бом для лікуван = 85;я дорослих пацієнтів і = 79; раніше не лікованим хронічним лімфоцитарl= 5;им лейкозом (ХЛЛ).

Ка= 083;квенс у комбінаці= 11; з венетоклакl= 9;ом з обінутузу = 84;абом або без ньог= 086; показаний для лікування дорослих пацієнтів і = 79; раніше не лікованим хронічним лімфоцитарl= 5;им лейкозом (ХЛЛ).

Калкве&#= 1085;с показаний я = 82; монотерапіn= 3; для лікуван = 85;я дорослих пацієнтів і = 79; хронічним л= 10;мфоцитарни&#= 1084; лейкозом (ХЛЛ), які отримали пр = 80;наймні один курс терапії.

Ка= 083;квенс у складі комбінованl= 6;ї терапії з бе= 085;дамустином та ритуксимабl= 6;м (BR) показаний для лікування дорослих пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування з приводу ман = 90;ійноклітин&#= 1085;ої лімфоми (МКЛ), і яким не пок&#= 1072;зана аутологічнk= 2; трансплантk= 2;ція стовбуровиm= 3; клітин (АТСК).<= o:p>

Ка= 083;квенс показаний я = 82; монотерапіn= 3; для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючl= 6;ю або рефрактернl= 6;ю мантійноклo= 0;тинною лімфомою (МКЛ), які раніше не отримували лікування інгібітороl= 4; тирозинкін&#= 1072;зи Брутона (ТКБ).<= o:p>

=

Пр= 086;типоказанн&= #1103;.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; &= #1073;удь-якої з допоміжни = 93; речовин, зазначених = 91; розділі «Склад».

=

Вз= 072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Акалаб&#= 1088;утиніб і його активний метаболіт п = 77;реважно метаболізуn= 2;ться ферментом 3A4 цитохрому P450 (CYP3A= 4), і обидві речовини є субстратамl= 0; P-глікопроте= 111;ну (P-gp) та білка резистентнl= 6;сті раку молочн = 86;ї залози (BCRP).

Діюч&= #1110; речовини, як= 110; можуть призводити до підвищен = 85;я концентрацo= 0;ї акалабрутиl= 5;ібу в плазмі крові

Інгібі&#= 1090;ори CYP3A/P-gp

Супутн&#= 1108; застосуванl= 5;я акалабрутиl= 5;ібу із сильним інгібітороl= 4; CYP3A/P-gp (200 мг ітраконазоl= 3;у один раз на добу протягом 5 днів) у здорових до = 73;ровольців (N =3D 17) призводило до збільшення Cmax акалабрутиl= 5;ібу в 3,9 раза, а AUC – у 5 разів.

Слід уникати супутнього застосуванl= 5;я із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A/P-gp. Потрібно тимчасово припинити т = 77;рапію лікарським засобом Калквенс, якщо передб = 72;чається короткочасl= 5;е застосуванl= 5;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A/P-gp (наприклад кетоконазоl= 3;у, коніваптанm= 1;, кларитроміm= 4;ину, індинавіру, ітраконазоl= 3;у, ритонавіру, телапревірm= 1;, позаконазоl= 3;у, вориконазоl= 3;у) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу з помірними інгібітораl= 4;и CYP3A (400 мг флукон&#= 1072;золу як одноразова доза або 200 мг ізавуконазl= 6;лу в режимі повторюванl= 6;го дозування протягом 5 діб) у здорових добровольцo= 0;в збільшувалl= 6; C_maxі AUC акалабрутиl= 5;ібу від 1,4 до 2 разі = 74;, тоді як C_max і AUC його активного метаболіту ACP-= 5862 зменшилися від 0,65 раза до 0,88 раза порівняно з тим, коли ака&#= 1083;абрутиніб застосовувk= 2;вся окремо. У раз&#= 1110; застосуванl= 5;я комбінації = 79; помірними і = 85;гібіторами CYP3A корекція дози не потрібна. Сл= 110;д ретельно контролюваm= 0;и стан пацієнтів з метою виявлення побічних реакцій (див. &= #1088;озділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діюч&= #1110; речовини, як= 110; можуть призводити до зниження концентрацo= 0;ї акалабрутиl= 5;ібу в плазмі кро= 074;і

Індукт&#= 1086;ри CYP3A

Супутн&#= 1108; застосуванl= 5;я акалабрутиl= 5;ібу із сильним індуктором CYP3A (600 мг рифампіцинm= 1; один раз на добу протягом 9 днів) у здорових до = 73;ровольців (N =3D 24) призводило до зменшенн= 03; C_max акалабрутиl= 5;ібу на 68 %, а AUC – на 77 %.

Слід уникати супутнього застосуванl= 5;я із сильними індукторамl= 0; активності CYP3A (наприклад фенітоїном, рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном). Слід уникат = 80; супутнього застосуванl= 5;я звіробою, оскільки ві = 85; може непередбачm= 1;вано знизити концентрацo= 0;ю акалабрутиl= 5;ібу в плазмі крові.

Лікарс&#= 1100;кі засоби, що знижують кислотністn= 0; шлункового соку

Не спостерігаl= 3;ося клінічно значущих ві = 76;мінностей у фармакокінk= 7;тиці акалабрутиl= 5;ібу при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і 100 мг акалабр&#= 1091;тинібу в лікарські = 81; формі таблеток з інгібітороl= 4; протонної помпи (20 мг ра&= #1073;епразолу двічі на доб= 091; протягом 3 днів). Таблетки ак = 72;лабрутиніб&#= 1091; можна застосовувk= 2;ти разом із лікарськимl= 0; засобами, що знижують кислотністn= 0; шлункового соку (інгібітори протонної п = 86;мпи, антагоністl= 0; Н₂-рецептор= ;ів, антацидні лікарські засоби), на відміну від капсул акалабрутиl= 5;ібу, при застосуванl= 5;і яких спостерігаn= 8;ться погіршення всмоктуванl= 5;я у разі застосуванl= 5;я лікарських засобів, що знижують кислотністn= 0; шлункового соку.

Діюч&= #1110; речовини, концентрацo= 0;я яких в плазм= 110; крові може змінюватисn= 3; через застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс<= /u>

Субстр&#= 1072;ти CYP3A

На підставі даних досліджень in vitro не можна виключити, щ= 086; акалабрутиl= 5;іб інгібує CYP3A4 у кишечнику т = 72; може збільшуватl= 0; експозицію субстратів CYP3= A4, чутливих до метаболізмm= 1; CYP3A, в кишечник = 91;. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при супутнь = 86;му застосуванl= 5;і акалабрутиl= 5;ібу з пероральн = 80;ми субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном (= 090;аких як циклоспо = 88;ин, ерготамін, пімозид).

Вплив акалабрутиl= 5;ібу на субстрат = 80; CYP1A2

Дослід&#= 1078;ення in vitro свідчать про те, що акалабрутиl= 5;іб індукує CYP1A2. Супутнє застосуванl= 5;я акалабрутиl= 5;ібу із субстратамl= 0; CYP1A2 (наприклад = 079; теофіліном, кофеїном) може знизит = 80; їхню експоз = 80;цію.

Вплив акалабрутиl= 5;ібу та його акти= 074;ного метаболіту ACP-= 5862 на систему транспорту = 83;ікарського засобу

При супутньому застосуванl= 5;і субстратів = 73;ілка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (BCRP) (наприклад метотрексаm= 0;у) акалабрутиl= 5;іб може збільшуватl= 0; їхню експозицію через пригніченнn= 3; цього білка = 074; кишечнику (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Щоб звести д= 086; мінімуму можливість взаємодії у шлунково-ки = 96;ковому тракті, пероральні субстрати BCRP з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, такі як метотрексаm= 0;, слід прийма = 90;и принаймні з = 72; 6 годин до або після прийому акалабрутиl= 5;ібу.

АСР-5862 може збільшуватl= 0; експозицію субстратів білка екструзії лікарських засобів та токсинів 1 (МАТЕ1) (наприклад метформіну) = 087;ри їх супутньому застосуванl= 5;і через пригн= 10;чення МАТЕ1 (див. роз= діл «Фармакокіl= 5;етика»). У разі супутнього прийому лікарських засобів з MATE1-залежним розподілом (наприклад м= 077;тформіну) необхідне ретельне спостережеl= 5;ня за станом пацієнта щодо виявлення змін перено = 89;имості внаслідок підвищення експозиції = 89;упутнього лікарськогl= 6; засобу на тл= 110; прийому лік = 72;рського засобу Калк = 74;енс.

=

Ос= 086;бливості застосуванl= 5;я.

Кров&= #1086;течі

У пацієнтів і = 79; гемобластоk= 9;ами, які отримув = 72;ли лікарський засіб Калквенс як монотерапіn= 2; та в комбінації = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами, спостерігаl= 3;ися масивні кровотечі, в тому числі кровотечі з ураженням центральноo= 1; нервової системи та шлунково-ки = 96;кові кровотечі, деякі з летальним наслідком. Ц= 110; кровотечі спостерігаl= 3;ися як у пацієнтів і = 79; тромбоцитоl= 7;енією, так і без неї. = Загалом менш тяжкі к= 088;овотечі включали утворення синців і петехій (див. розділ «Побічні реакції»).

Механі&#= 1079;м розвитку кровотеч до кінця не вив= 095;ений.

У пацієнтів, які приймають антитромбоm= 0;ичні лікарські засоби, може бути підвищений = 88;изик розвитку кровотеч. У разі необхідносm= 0;і одночасногl= 6; застосуванl= 5;я акалабрутиl= 5;ібу та антитромбоm= 0;ичних лікарських засобів це слід робити = 079; обережністn= 2;, а пацієнти п= 086;винні перебувати під пильним медичним на = 75;лядом для виявлення можливих ознак крово = 90;еч. Варфарин аб = 86; інші антагоністl= 0; вітаміну К не слід приймати одночасно з лікарським засобом Калквенс.=

Слід враховуватl= 0; користь та ризики тимчасовогl= 6; припинення прийому лік = 72;рського засобу Калквенс на період щона = 81;менше 3 днів до та після хірургічноk= 5;о втручання.=

Інфе&= #1082;ції

У пацієнтів і = 79; гемобластоk= 9;ами, які отримув = 72;ли лікарський засіб Калквенс як монотерапіn= 2; та в комбінації = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами, спостерігаl= 3;ися інфекції (бактеріаль = 85;і, вірусні або грибкові) тяжкого ступеня, вкл= 102;чаючи летальні. Ці інфекції переважно виникали за відсутностo= 0; нейтропеніo= 1;, причому нейтропеніm= 5;на інфекція була зареєстровk= 2;на у 10,1 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли монотерапіn= 2;, та у 26,8 % пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію. Спосте&= #1088;ігалися випадки інфекцій, спричинениm= 3; реактиваціn= 8;ю вірусу гепатиту В (ВГВ), оперізуючоk= 5;о герпесу, аспергільоk= 9;ом, а також випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) (див. розд= ;іл «Побічні реакції»).

Реак&= #1090;ивація вірусів

У пацієнтів, які отримували Калквенс, спостерігаl= 3;ися випадки реактиваціo= 1; вірусу гепа = 90;иту B. До початку отримання лікарськогl= 6; засобу Калквенс повинен бут = 80; встановленl= 0;й статус вірусу гепатиту B (ВГ&= #1042;). Пацієнтам і = 79; позитивнимl= 0; результатаl= 4;и серологічнl= 0;х досліджень на вірус геп= 072;титу В перед початком лікування слід прокон = 89;ультуватис&#= 1103; з гепатологаl= 4;и. Стан таких пацієнтів слід контролюваm= 0;и і лікувати згідно з місцевими медичними стандартамl= 0; з метою профілактиl= 2;и реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В.

У пацієнтів, які отримували Калквенс на тлі попередньоo= 1; або супутньої імуносупреl= 9;ивної терапії, спостерігаl= 3;ися випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ), деякі з летальними наслідками. Лікарям слі = 76; враховуватl= 0; ризик розвитку ПМ = 51; при диферен = 94;іальній діагностицo= 0; пацієнтів з новими неврологічl= 5;ими, когнітивниl= 4;и або поведін = 82;овими ознаками чи симптомами або на тлі їх погіршення. = 059; разі підозр = 80; на розвиток ПМЛ слід провести ві = 76;повідні діагностичl= 5;і обстеження та призупин = 80;ти терапію лікарським засобом Кал = 82;венс доти, доки наявність ПМЛ не буде виключена. При наявності будь-яких сумнівів сл= 10;д розглянути можливість направленнn= 3; до невролог = 72; та проведення відповідниm= 3; діагностичl= 5;их обстежень н = 72; ПМЛ, включаючи МРТ, бажано з контрастувk= 2;нням, аналіз спинномозкl= 6;вої рідини (СМР) на ДНК JC-вірусу (поліомавір = 91;с) і повторні неврологічl= 5;і обстеження.

Для пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення опортуністl= 0;чних інфекцій слід розгля = 85;ути можливість проведення профілактиm= 5;них заходів. Ста= 085; пацієнтів слід контролюваm= 0;и для виявлення ознак і симптомів інфекції та проводити н = 77;обхідну терапію відповідно до прийнято= 11; практики.=

Цито&= #1087;енія

У пацієнтів і = 79; гемобластоk= 9;ами, які отримув = 72;ли лікарський засіб Калквенс як монотерапіn= 2; та в комбіна= 094;ії з іншими лікарськимl= 0; засобами, спостерігаl= 3;ися випадки цитопенії 3 або 4 ступеня тяжкості, включаючи нейтропеніn= 2;, анемію та тромбоцитоl= 7;енію, зумовлені лікуванням. = 057;лід виконувати розгорнуті аналізи крові відповідно до медичних показань (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Інші первинні злоякісні новоутвореl= 5;ня

У пацієнтів і = 79; гемобластоk= 9;ами, які отримув = 72;ли лікарський засіб Калквенс як монотерапіn= 2; та в комбінації = 79; ін = 96;ими лікарськимl= 0; засобами, спостерігаl= 3;ися інші первинні злоякісні новоутвореl= 5;ня, включаючи шкірні та не пов’язані з= 10; шкірою злоякісні новоутвореl= 5;ня. Часто спостерігаl= 3;ися випадки розвитку ра = 82;у шкіри. Слід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів стосовно розвитку раку шкіри т= 072; рекомендувk= 2;ти пацієнтам уникати тривалого п = 77;ребування на сонці (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Фібр&= #1080;ляція передсердь=

У пацієнтів і = 79; гемобластоk= 9;ами, які отримув = 72;ли лікарський засіб Калквенс як монотерапіn= 2; та в комбінації = 79; ін = 96;ими лікарськимl= 0; засобами, спостерігаl= 3;ася фібриляція/ = 84;ерехтіння передсердь. Стан пацієнтів слід контролюваm= 0;и з метою виявлення симптомів фібриляції та мерехтін = 85;я передсердь (= 090;аких як пальпітаціn= 3;, запаморочеl= 5;ня, непритомніl= 9;ть, біль у грудній клітці, задишка) і проводити ЕКГ відповідно до медичних показань (ди= 074;. розділи «Вз= ;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Пац&= #1110;єнтам, у яких на тлі терапії лікарським засобом Кал = 82;венс розвиваєтьl= 9;я фібриляція передсердь, слід провести ретельну оцінку ризи = 82;у розвитку тромбоембоl= 3;ічної хвороби. Для &#= 1087;ацієнтів з високим ризиком розвитку тромбоембоl= 3;ічної хвороби слі = 76; розглянути проведення ретельно контрольовk= 2;ної терапії антикоагулn= 3;нтами й альтернат = 80;вні лікарськомm= 1; засобу Калквенс варіанти терапії.

Синдроl= 4; лізису пухлини

Під час лікування лі= 082;арським засобом Калквенс було зареєстровk= 2;но випадки син = 76;рому лізису пухлини (СЛП). Пацієнтів, які вважают= 00;ся такими, що мають ризик розвитку СЛ = 55; (наприклад, наявність об’ємного пухлинного утворення н = 72; початку дослідженнn= 3;), слід оцінит = 80; на предмет можливого ризику СЛП т= 072; ретельно спостерігаm= 0;и за їхнім станом згідно з клінічними показаннямl= 0;.

Ін= 090;ерстиціаль&= #1085;а хвороба легень / пнев&#= 1084;оніт

У пацієнтів, які отримували лі= 082;арський засіб Калквенс у комбінаці= 11; з бендамустиl= 5;ом та ритуксим = 72;бом при МКЛ, повідомлялl= 6;ся про випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень (ІХЛ) / п= ;невмоніту. Слід стежит = 80; за станом пацієнтів щ = 86;до появи легеневих симптомів, я= 082;і вказують на ІХЛ / пневмо = 85;іт (таких як кашель, задишка або гіпоксія), та лікувати ІХ = 51; / пневмоніт з = 72; клінічними показаннямl= 0;.

Інші лікарські засоби

Супутн&#= 1108; застосуванl= 5;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A з лікарським засобом Кал = 82;венс призводить до збільшення експозиції акалабрутиl= 5;ібу в плазмі крові та, відповідно, підвищує ризик токсичностo= 0;. І навпаки, супутнє застосуванl= 5;я індукторів CYP3A призводить до зменшенн= 03; експозиції лікарськогl= 6; засобу Калквенс у плазмі кров= 10;, тому існує ризик недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і лікування. Слід уникат = 80; супутнього застосуванl= 5;я із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A. Потрібно тимчасово припинити т = 77;рапію лікарським засобом Калквенс, як= 097;о передбачаєm= 0;ься короткочасl= 5;е застосуванl= 5;я таких інгібіторіk= 4; (наприклад п= 088;отиінфекці&= #1081;них лікарських засобів упродовж не більше семи днів). За стан&= #1086;м пацієнтів, які приймають помірний інгібітор CYP3A, слід уважно спостерігаm= 0;и з метою виявлення ознак токсичностo= 0; (див. розділи&n= bsp;«Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Слід уникат = 80; супутнього застосуванl= 5;я із сильними індукторамl= 0; CYP3A4 через ризи = 82; недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і лікування.=

Калк&= #1074;енс містить натрій

В 1 дозі цього лікарськогl= 6; засобу міститься менше 1 ммол= 00; натрію (23 мг), т= ;обто його можна вважати таким, що не містить натрію.

За= 089;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки з&= #1110; збереженим репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;

Жінкам зі збереженим репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; рекомендуєm= 0;ься уникати вагітності під час терапії лікарським засобом Кал = 82;венс.

Застос&#= 1091;вання у період вагітності=

Дані щодо застосуванl= 5;я акалабрутиl= 5;ібу вагітними жінками відсутні аб = 86; обмежені. Ре= 079;ультати досліджень на тваринах свідчать пр = 86; те, що експозиція акалабрутиl= 5;ібу під час вагітності може станов = 80;ти небезпеку для плода. У щурів спостерігаl= 3;ася дистоція (важкі або тривалі пологи), а вве&= #1076;ення вагітним кролям призводило до сповільненl= 5;я росту плода.

Калквенс не слід застосовувk= 2;ти під час вагі= 090;ності, за винятком випадків, коли клініч = 85;ий стан жінки вимагає лікування саме акалаб = 88;утинібом.

Застос&#= 1091;вання у період годування груддю

Невідомо, чи потрапляє акалабрутиl= 5;іб у грудне молоко людини. Дані щодо впливу акалабрутиl= 5;ібу на дітей, які перебуваютn= 0; на грудному вигодовуваl= 5;ні, або на вироблення грудного молока відс = 91;тні. Акалабрутиl= 5;іб та його активний метаболіт були виявлені у грудному молоці щурі = 74;. Неможливо виключити ризик для дитини, яка перебуває н = 72; грудному вигодовуваl= 5;ні. Жінкам рекомендуєm= 0;ься уникати годування г = 88;уддю на період прийому лікарськогl= 6; засобу Калквенс і протягом 2 днів після отримання останньої дози.

Фертил&#= 1100;ність

Дані щодо впливу лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс на репродуктиk= 4;ну функцію людини відс = 91;тні. Результати доклінічноk= 5;о дослідженнn= 3; акалабрутиl= 5;ібу на самцях і с&#= 1072;мицях щурів не показали негативногl= 6; впливу на їх= 085;ю репродуктиk= 4;ну функцію.

Зд= 072;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Лікарський засіб Калквенс не впливає або = 084;ає незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Однак під ча= 089; терапії ака = 83;абрутинібо&#= 1084; можуть виникати стомлюваніl= 9;ть та запаморочеl= 5;ня, і при наявності ц = 80;х симптомів паціє= 085;там слід порадити не керувати автомобілеl= 4; та не працювати з іншими механізмамl= 0;, доки симптоми не зникнуть.

Сп= 086;сіб застосуванl= 5;я та дози.

Цей лікарський засіб має призначатиl= 9;я і застосову = 74;атися лише під наглядом лікаря, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них лікарських засобів.

Дозу&= #1074;ання

= 56;екомендова&#= 1085;а доза лік= ;арського засобу Калквенс як монотерапіo= 1; або в комбінації = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами становить 100 мг акалабру = 90;инібу двічі на доб= 091; (що відповідає загальній добовій доз= 10; 200 мг).

Інтервал між прийомо = 84; доз лікарськогl= 6; засобу Калквенс по = 74;инен становити приблизно 12 годин.

Що стосується комбінованl= 0;х схем лікування, т= 086; слід зверну = 90;ися до інформації про дозування кожного лік = 72;рського засобу у відповідниm= 3; інструкція&#= 1093; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

= Ка= 083;квенс як монотера = 87;ія або в комбінації = 79; обінутузумk= 2;бом

Застос&#= 1091;вання лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс n= 3;к монотерапіo= 1; або в комбінації = 79; обінутузумk= 2;бом необ= 093;ідно продовжуваm= 0;и до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виникнення неприйнятнl= 6;го токсичного ефекту.

= Ка= 083;квенс у комбінаці= 11; з венетоклакl= 9;ом з обінутузу = 84;абом або без ньог= 086;=

Лі= 082;ування лікарським засобом Калквенс у поєднанні з венетоклакl= 9;ом з обінутузу = 84;абом або без ньог= 086; слід продовжуваm= 0;и до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або завершення 14 циклів лікування (кожен цикл триває 28 днів)= .

Калквенс слід вводит = 80; в 1-й день 1-го циклу загал = 86;м протягом 14 циклів. Венетоклакl= 9; слід вводит = 80; в 1-й день 3-го циклу загалом протягом 12 ци&= #1082;лів, починаючи з дози 20 мг та збільшуючи = 76;озу щотижня до 50 мг, 100 мг, 200 мг та k= 9;рештою до 400 мг.

Якщо Калквенс призначаютn= 0; у комбінаці= 11; з венетокла = 82;сом та обінутузумk= 2;бом, обінутузумk= 2;б слід вводит = 80; у дозі 100 мг у 1-й день 2-го циклу, а потім у дозі 900 мг, які можна ввести у 1-й або    2-й день. Обінутузумk= 2;б вводять у дозі 1000 мг на 8-й та 15-й день 2-го циклу, а потім у дозі 10= 00 мг на 1-й день циклів 3‒7. Обінутузумk= 2;б вводять протягом 6 циклів.

Калквенс у комбінації = 79; бендамустиl= 5;ом та ритуксим = 72;бом

Калквенс слід вводит = 80; в 1-й день 1-го циклу (кожен цикл триває 28 днів) до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Бендамустиl= 5; слід вводит = 80; у дозі 90 мг/м^{2
у 1-й та 2-й дні
кожного
циклу
загалом 6
циклів. Риту=
082;симаб
слід вводит
=
80;
у дозі 375 мг/м^{2<=
/sup>
у 1-й день
кожного
циклу
загалом 6
циклів. Паці=
108;нти,
які досягли
відповіді
(часткової в=
110;дповіді
[ЧВ] або
повної
відповіді
[ПВ]) після пер=
ших
6 циклів,
можуть
отримувати
підтримуючm=
1;
дозу
ритуксимабm=
1;
375 мг/м² у 1-й
день кожног
=
86;
другого
циклу,
максимум 12 до&=
#1076;аткових
доз,
починаючи з
8-го циклу і до
30-го циклу.}}

Коре&= #1082;ція дози

Рекомеl= 5;дації з корекції дози лікарськогl= 6; засобу Калквенс у разі виникнення побічних реакцій ≥ 3 ступеня у пацієнтів, які отримують монотерапіn= 2; лікарським засобом Калквенс та Калквенс у комбінації = 79; обінутузумk= 2;бом, наведені в т= 072;блиці 13.

Рекомендаm= 4;ії з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій ≥ 3 ступеня у пацієнтів, які отримують лікарсь= 082;ий засіб Калкв= енс у комбінаці= 11; з бендамустиl= 5;ом та ритуксим = 72;бом, наведені в т= 072;блиці&= nbsp;14.

Таблиц&#= 1103; 13<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark10'>. Рекомендацo= 0;ї з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій*=

Побічна реакція

Частота виникнення побічної реакції

Модифікаці= ;я дози

(Початкова = 76;оза =3D 100 мг приблизно кожні 12 годин)

i= 8;ромбоцитоп= 077;нія 3 ступеня тяжкості з кровотечею,

i= 8;ромбоцитоп= 077;нія 4 ступеня тяжкості
або
Нейтропені= 103; 4 ступеня тяжкості тривалістю більше
7 днів

i= 3;егематолог= 110;чна токсичніст= 100;
3 ступеня тяжкості та вище<= o:p>

h= 2;перше або вдруге

i= 8;имчасово припиніть терапію лікарським &#= 1079;асобом Калквенс.

i= 5;ісля зменшення токсичного ефекту до 1 ступеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю лікарським засобом Калквенс можна продо&#= 1074;жити в дозі 100 мг кожні 12 годин.

h= 2;третє

i= 8;имчасово припиніть терапію лікарським засобом Калквенс.

i= 5;ісля зменшення токсичного ефекту до 1 ступеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю лікарським засобом Калквенс можна продо&#= 1074;жити зі зменшенням дози до 100 мг один раз на добу.=

h= 2;четверте

i= 5;овністю припиніть терапію лікарським засобом Калквенс.

* Клас&#= 1080;фікація побічних реакцій згідно з вер= 089;ією 4.03 Загальних термінологo= 0;чних критеріїв побічних реакцій Національнl= 6;го інституту раку США (NCI CTCAE).<= /span>

Таблиц&#= 1103; 14. Рекомендацo= 0;ї з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій ≥ 3 ступеня* у пацієнтів, які отримують лікарський засіб Калквенс у комбінації = 79; бендамустиl= 5;ом та ритуксимабl= 6;м

Побічна реакція<= /p>

Зміна дози бендамусти&#= 1085;у^†

Зміна дози &= #1083;ікарського засобу Калквенс

Нейтропен= 10;я

У разі виникнення нейтропені= 111; 3 або 4 ступенn= 3;^‡:

Зробіть перерву у прийомі бендамусти= 085;у.

Після зменшення токсичного ефекту до ≤&nb= sp;2 ступеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю бендамусти= 085;ом можна поновити в дозі 70 мг/м².<= o:p>

Припиніть прийом бендамусти= 085;у, якщо потріб&#= 1085;е додаткове зниження дози.

Якщо нейтропені= 103; 4 ступеня триває довше 7 днів, m= 0;имчасово припиніть прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калквенс.

Пі&= #1089;ля того, як токсичний ефект знизиться д&#= 1086; ≤ 2 ступеня тяжкості або до вихідного рівня, прийом лікарсько = 75;о засобу Калквенс можна відновити у початковій дозі (1-й випадок виникнення побічної реакції) або зі зниженою частотою 100 м= г один раз на добу (2-й та 3-й випадки виникнення побічної реакції).^¶

У разі виникнення побічної реакції вче&#= 1090;верте повністю пр&#= 1080;пиніть прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калк&#= 1074;енс.

Тромбоцит = 86;пенія

У разі виникнення тромбоцито= 087;енії 3 або 4 ступенn= 3;:

Зробіть перерву у прийомі бендамусти= 085;у.

Після зменшення токсичного ефекту до ≤<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:EN-US; mso-bidi-font-weight:bold'> 2 сm= 0;упеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю бендамусти= 085;ом можна поновити в дозі 70 мг/м².<= o:p>

Припиніть прийом бендамусти= 085;у, якщо потріб&#= 1085;е додаткове зниження дози.

У разі виникнення тромбоцито= 087;енії 3 ступеня зі значною кровотечею або 4 ступеня слід тимчас&#= 1086;во припинити прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калк&#= 1074;енс.

Пі&= #1089;ля того, як токсичний ефект знизиться д&#= 1086; ≤ 2 ступеня тяжкості або до вихідного рівня, прийо&= #1084; лікарськог= 086; засобу Калк&#= 1074;енс можна відновити у початковій дозі (1-й випадок виникнення побічної реакції) або зі зниженою частотою 100 мг один раз на добу (2- = 81; та 3-й випадки виникнення реакції).^¶

У разі вини&#= 1082;нення втретє побі&#= 1095;ної реакції, пов’язаної з тромбоцит&#= 1086;пенією та значною кровотечею, прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калквенс слід повніс&#= 1090;ю припинити.

У разі виникнення побічної реакції вче&#= 1090;верте повністю пр&#= 1080;пиніть прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калквенс.

Ін&= #1096;і прояви гематологі= 095;ного токсичного &#= 1077;фекту 4-го^§ ступе = 85;я або неконтроль= 086;ваного токсичного ефекту 3-го ступеня

Зробіть перерву у прийомі бендамусти= 085;у.

Після зменшення токсичного ефекту до ≤ 2&= nbsp;ступеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю бендамусти= 085;ом можна поновити в дозі 70 мг/м².<= o:p>

Припиніть прийом бендамусти= 085;у, якщо потріб&#= 1085;е додаткове зниження дози.

Тимчасово припиніть терапію лікарським &#= 1079;асобом Калквенс.

Пі&= #1089;ля того, як токсичний ефект знизиться д&#= 1086; ≤ 2 ступеня тяжкості або до вихідного рівня, прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калк&#= 1074;енс можна відновити у початковій дозі (1-й випадок виникнення побічної реакції) або зі зниженою частотою 100 мk= 5; один раз на добу (2-й та 3-й випадки виникнення побічної реакції).^¶

У разі виникнення побічної реакції вче&#= 1090;верте, повністю пр&#= 1080;пиніть прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калк&#= 1074;енс.

Негематол = 86;гічна токсичніст= 100; 3 ступеня тяж= кості та вище

Зробіть перерву у прийомі бендамусти= 085;у.

Після зменшення токсичного ефекту до 1 ступеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю бендамусти= 085;ом можна поновити в дозі 70 мг/м².<= o:p>

Припиніть прийом бендамусти= 085;у, якщо потріб&#= 1085;е додаткове зниження дози.

Тимчасово припиніть терапію лікарським &#= 1079;асобом Калквенс.

Пі&= #1089;ля того, як токсичний ефект знизиться д&#= 1086; 2 ступеня тяжкості або до вихідного рівня, прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калквенс можна відновити у початковій дозі (1-й випадок виникнення побічної реакції) або зі зниженою частотою 100 мk= 5; один раз на добу (2-й випадок виникнення побічної реакції).^¶

У разі виникнення побічної реакції втр&#= 1077;тє повністю пр&#= 1080;пиніть прийом ліка&#= 1088;ського засобу Калк&#= 1074;енс.

^*Класиф&#= 1110;кація побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологo= 0;чних критеріїв побічних реакцій Національнl= 6;го інституту раку США (NCI CTCAE).

^=
†Для отримання інформації про будь-які токсичні ефекти, не зазначені в цій таблиці, зверніться до місцевої інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я бендамустиl= 5;у.

^{=
‡ Ро
=
79;гляньте
можливість
застосуванl=
5;я
мієлоїдних
факторів
росту перед
зміною дози =
073;ендамустин&=
#1091;.}

^§Лімфоп&#= 1077;нія 4 ступеня є очікуваним наслідком лікування бендамустиl= 5;ом та ритуксим = 72;бом. Коригуваннn= 3; дози через лімфопенію очікується лише у випад= 082;у, якщо дослідники вважають це клінічно важливим, наприклад, у разі супутніх ре = 94;идивуючих інфекцій.=

^¶Дозу можна повторно збільшити н = 72; розсуд ліка = 88;я, якщо пацієн = 90; добре переносить знижену доз = 91; протягом ≥ 4 тижнів.

Звеl= 8;ніться до інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я кожного лікарськогl= 6; засобу, що використовm= 1;ється в комбінаці= 11; з лікарськи = 84; засобом Кал = 82;венс, для отримання додаткової інформації щодо лікування токсичних ефектів.

Взає&= #1084;одії

Рекоме&#= 1085;дації щодо застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс з інгібітораl= 4;и або індукторамl= 0; CYP3A наведено в = 90;аблиці 15 (див. розділ &la= quo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Таблиц&#= 1103; 15. Застосуванl= 5;я з інгібітораl= 4;и або індукто = 88;ами CYP3A

i= 7;упутній лікарський засіб

i= 6;екомендаці= 111; щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Калквенс

= g= 0;нгібітори CYP3A

Сильний інгібітор CYP3A

Уникайте супутнього застосуван= 085;я.

Тимчасово припиніть терапію лікарським &#= 1079;асобом Калквенс, якщо передбачає= 090;ься короткочас= 085;е застосуван= 085;я таких лікарських засобів (наприклад протиінфек= 094;ійних, упродовж не більше семи днів).

Помірний інгібітор CYP3A

Корекція дози не потрібна. Контролюйт= 077; стан пацієн&#= 1090;ів з метою виявлення побічних реакцій у разі прийому помірних інгібіторі= 074; CYP3A.

Слабкий інгібітор CYP3A

Корекція дози не потрібна.

= g= 0;ндуктори CYP3A

Сильний індуктор CYP3A

Уникайте супутнього застосуван= 085;я.

Табл = 77;тки акалабрутиl= 5;ібу можна застосовувk= 2;ти разом із лікарськимl= 0; засобами, що знижують кислотністn= 0; шлункового соку (інгібі= 090;ори протонної помпи, антагоністl= 0; Н₂-рецептор= ;ів, антацидні лікарські засоби), на відміну від капсул акалабрутиl= 5;ібу, при застосуванl= 5;і яких спостерігаn= 8;ться погіршення всмоктуванl= 5;я у разі застосуванl= 5;я лікарських засобів, що знижують кислотністn= 0; шлункового соку (див. роз&= #1076;іл «Взаємо= дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Проп&= #1091;ск прийому доз = 80; лікарськогl= 6; засобу

Якщо пацієнт пропустив прийом лікарськогl= 6; засобу Калквенс на більш ніж 3 години, нас= 090;упну дозу лікарськогl= 6; засобу слід прийняти в наступний звичайний запланованl= 0;й час. Не слід приймати додаткову дозу лікарс= 00;кого засобу для компенсаціo= 1; пропущеної дози.

Особ&= #1083;иві категорії пацієнтів<= /span>

Паці&= #1108;нти літнього віку

Пацієн&#= 1090;ам похилого віку (понад 65 років) не потрібна корекція дози (див. роз&= #1076;іл «Фармакокіl= 5;етика»).

Паці&= #1108;нти з нирковою недостатніl= 9;тю

Спеціа&#= 1083;ьні дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу за участю пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю не проводил = 80;ся. У клінічні дослідженнn= 3; лікарськогl= 6; засобу Калквенс включалися пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам з легкою або помірною ни = 88;ковою недостатніl= 9;тю (з кліренсом креатиніну більше 30 мл/хв) не потрібна корекція дози. Необхідно підтримуваm= 0;и належну гідратацію = 10; періодично контролюваm= 0;и рівень креатиніну = 74; сироватці крові. Калквенс слід призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (з кліренсом креатиніну F= 6; 30 мл/хв), тільки якщо потенційна користь є більшою за ризик, і такі пацієнти потребують ретельного спостережеl= 5;ня з метою виявлення о = 79;нак токсичностo= 0;. Відсутні дані стосовно па = 94;ієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю або пацієнтів, які перебув = 72;ли на діалізі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Паці&= #1108;нти з печінково= 02; недостатніl= 9;тю

Пацієн&#= 1090;ам з легкою або помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас А або В за класифік = 72;цією Чайлда – П’ю або при концентрацo= 0;ї загального білірубіну, = 074; 1,5–3 рази вищій за верхню межу норми [ВМН], при будь-які= 081; активності ACT) не потрібна корекція дози. Проте пацієнти з помірною печінковою недостатніl= 9;тю потребують ретельного спостережеl= 5;ня з метою виявлення ознак токсичностo= 0;. Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб Калкв = 77;нс пацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю або при концентрацo= 0;ї загального білірубіну, = 074; 3 рази вищій за ВМН, при будь-якій активності ACT) (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Паці&= #1108;нти з серцевими захворюванl= 5;ями тяжкого ступеня

У клінічні дослідженнn= 3; лікарськогl= 6; засобу Калквенс не включали пацієнтів і = 79; серцевими захворюванl= 5;ями тяжкого ступеня.

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я

Лікарс&#= 1100;кий засіб Калквенс призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетки сл= 10;д ковтати цілими, запиваючи водою, приблизно в один і той же час доби та незалежно від прийому їжі (див. розд&= #1110;л «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Таблетки не слід розжовуватl= 0;, подрібнюваm= 0;и, розчиняти у рідині або розділяти.=

Діти<= o:p>

Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс дітям (віком до
18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

=

Пе= 088;едозування.=

Симптоми і специфічне лікування передозуваl= 5;ня акалабрутиl= 5;ібом не визначен= 10;. У разі передозуваl= 5;ня пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом дл= 03; виявлення можливих ознак або симптомів побічних реакцій і, як&#= 1097;о потрібно, отримувати симптоматиm= 5;не лікування.=

По= 073;ічні реакції.

Резю&= #1084;е профілю безпеки

Калкве&#= 1085;с як монотерапіn= 3;

Найбіл&#= 1100;ш частими (≥ 20 %) побічними реакціями (П= 056;) будь-якого ступеня у 1478 пацієнтів, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапіn= 2;, були інфекц= 10;я, діарея, голо= 074;ний біль, м’язов= 086;-скелетний біль, утворе= 085;ня синців, каше= 083;ь, артларгія, втомлюваніl= 9;ть, нудота і вис= 080;п. Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були інфекція, лейкопенія, нейтропеніn= 3;, анемія, інші первинні злоякісні новоутвореl= 5;ня та тромбоци= топенія

Калкве&#= 1085;с у комбінаці= 11; з обінутузумk= 2;бом

Найбільш частими (≥ 20 %) П= 056; будь-якого ступеня, про які повідомлялl= 6;ся у 223 пацієнтів, які отримув = 72;ли Калквенс у складі комбінованl= 6;ї терапії з обінутузумk= 2;бом, були інфекція, м’язово-ске = 83;етний біль, діарея, головний бі = 83;ь, лейкопенія, нейтропеніn= 3;, кашель, втомлюваніl= 9;ть, артралгія, нудота, запаморочеl= 5;ня і запор. Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були лейкопенія, нейтропеніn= 3;, інфекція, тромбоцитоl= 7;енія та анемія.

Ка= 083;квенс у комбінаці= 11; з венетоклакl= 9;ом

У групі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс у комбінації = 79; венетоклакl= 9;ом, яка налічувала 291 пацієнта, найпоширенo= 0;шими (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня бул = 80; інфекції, нейтропеніn= 3;, головний біль, синці, діарея та м’язово-ске = 83;етний біль. Побічн= 086;ю реакцією на = 083;ікарський засіб ≥ <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>3 ступеня, про яку повідомлялl= 6;ся найчастіше (= 805;&= nbsp;5&= nbsp;%), була нейтро = 87;енія.

Ка= 083;квенс у комбінаці= 11; з венетоклакl= 9;ом та обінутуз = 91;мабом

У 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у комбінації = 79; венетоклакl= 9;ом та обінутузумk= 2;бом, найпоширенo= 0;шими (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня бул = 80; інфекції, нейтропеніn= 3;, головний біль, синці, діарея, нудота та м’язово-ске = 83;етний біль. Побічними реакціями ≥&nbs= p;3 ступеня, про які повідомлялk= 2;ся найчастіше (= 805; 5 %), були нейтропеніn= 3; і тромбоцитоl= 7;енія.

Калквенс у комбінації = 79; бендамустиl= 5;ом та ритуксим = 72;бом

У 297 пацієнтів, які отримували Калквенс у комбінації = 79; бендамустиl= 5;ом та ритуксим = 72;бом, найпоширенo= 0;шими (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня бул = 80; нейтропеніn= 3;, нудота, висип, діарея, м’яз= 086;во-скелетни= й біль, головний біль, втома, блювання, за= 087;ор, анемія та тромбоцитоl= 7;енія. Побічними реакціями ≥&nbs= p;3 ступеня, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше (= 805; 5 %), були нейтропеніn= 3;, висип, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, пневмонія, інші первинні злоякісні новоутвореl= 5;ня, гіпертензіn= 3; та інші первинні злоякісні новоутвореl= 5;ня, за винятком немеланомнl= 0;х уражень шкі = 88;и.

Звед&= #1077;на таблиця побічних реакцій

Нижче наведено перелік побічних реакцій (ПР), про які повідомлялl= 6;сь у ході клінічних д = 86;сліджень, проведених за участю пацієнтів, які отримували Калквенс як = 084;онотерапію або у складі &#= 1082;омбіновано= ї терапії для лікування гемобластоk= 9;ів. Середня три = 74;алість застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс як монотерапіo= 1; у набор&= #1110; об’єднаних даних становила 38,2 місяця. Середня тривалість = 79;астосуванн&#= 1103; лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс пацієнтам, які отримували Калквенс у комбінації = 79; бендамустиl= 5;ом та ритуксимабl= 6;м, становила 28,6 місяця. Середня тривалість = 79;астосуванн&#= 1103; лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс пацієнтам, які отримували Калквенс у комбінації = 79; венетоклакl= 9;ом з обінутузумk= 2;бом або без ньог= 086;, становила 12,9 місяця.

Побі = 95;ні реакції наведено за класами сис = 90;ем органів від = 87;овідно до Медичног = 86; словника з питань регуляторнl= 6;ї діяльності (MedDRA). У межах кожного класу систе = 84; органів побічні реакції наведено у порядку зменшення частоти. Категорії частоти ПР представлеl= 5;о таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥&nb= sp;1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних). У межах кожно= 11; категорії частоти побічні реакції представлеl= 5;о у порядку зменшення серйозностo= 0;.

Таблиц&#= 1103; 16. Побічні реакції* у пацієнтів і = 79; гемобластоk= 9;ами, які отримували монотерапіn= 2; акалабрутиl= 5;ібом (N =3D 1478)

КСО за MedDRA<= /p>

Термін за MedDRA

Будь-якого ступеня<= /p>
(%)

≥ 3 ступеня^*<=
/sup>

(%)

Іl= 5;фекційні та паразитарн= 110; захворюван= 085;я

Інфекція верхніх дихальних шляхів

Дуже часто (= 25,8)

1,2

Пневмонія

Дуже часто (= 15,8)

8,7

Синусит

Дуже часто (11,4)

0,4

Інфекції сечовивідн= 080;х шляхів

Часто (9,9)

1,8

Бронхіт

Часто (9,7)

0,6

Герпесвір= 091;сні інфекції^†

Часто (9,1)

0,9

Назофарин= 075;іт

Часто (8,3)

0

Аспергіль= 086;з^†

Нечасто (0,7)=

0,6

Реактивац= 110;я вірусу гепатиту B

Нечасто (0,4)=

0,3

Дl= 6;броякісні,   зло= якісні та нk= 7;уточнені ново= ;утворення=

Інше первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (SPM)^†

Немеланом= 085;ий рак шкіри^†

Інше первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (крім немеланомн= 086;го раку шкіри)^†

Дуже часто (= 17,6)

Ча&= #1089;то (9,9)

Ча&= #1089;то (9,7)

6,7

1,4

5,5

Пl= 6;рушення з боку крові та лімфатично= 111; системи

Ней= 090;ропенія^†

Дуж= 077; часто (19,4)

17,5

Анемія^†

Дуже часто (= 17,1)

9,5

Тромбоцит= 086;пенія^†

Дуже часто (= 11,5)

6,2

Лімфоцито= 079;

Нечасто (0,5)=

0,3

Пl= 6;рушення з боку обміну речовин та харчування

Синдром лізису пухлини

Нечасто (0,5)=

0,4

Пl= 6;рушення з боку нервової системи

Головний біль

Дуже часто (= 36,5)

1,2

Запамороч= 077;ння

Дуже часто (= 13,9)

0,1

Порушk= 7;ння з боку серця<= o:p>

Фібриляці= 103;/мерехт= іння передсердь^†

Часто (7,4)

2,3

П= 086;рушення з боку судин<= /span>
Утворення синців^†

Забої

Петехі= ї

Екхімо= зи

Дуже часто (= 30,9)

Дуже часто (= 20,7)

Часто (8,9)

Часто (5,7)

0

0

0

0

Кровотеча/&#= 1075;ематома^†

Шлунково-к&#= 1080;шкова кровотеча

Внутрішнь= 086;черепний крововилив

Дуже часто (= 16,3)

Нечасто (0,9)=

Нечасто (0,1)=

3,2

0,7

0,1

Гі&= #1087;ертонія^†

Дуже часто (= 11,9)

4,9

Носова кровотеча

Часто (8,0)

0,3

Порушення

з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Діарея

Дуже часто (= 36,7)

2,6

Нудота

Дуже часто (= 21,8)

0,8

Запор

Дуже часто (= 15,2)

0,1

Біль у живо&= #1090;і^†

Дуже часто (= 14,5)

1,2

Блювання

Дуже часто (= 14,0)

0,7

Порушення
з боку шкіри =

тk= 2; підшкірної клітковини

Висип^†

Дуже часто (= 20,3)

0,9

Пl= 6;рушення з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

М’язово-ск&#= 1077;летний біль†

Дуже часто (= 31,9)

1,8

Артралгія

Дуже часто (= 24,0)

0,9

Загальні розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня

Стомлюван= 110;сть

Дуже часто (= 23,6)

2,0

Астенія

Часто (7,0)

0,9

Відхиленн= 103;

від норми^&se=
ct;

(Виявлені за результата= 084;и аналізів)⁼

Зниження рівня гемоглобін= 091;^±

Дуже часто (= 47,4)

10,8

Зниження абсолютної кількості нейтрофілі= 074;^±

Дуже часто (= 43,9)

24,0

Зниження кількості тромбоциті= 074;^±

Дуже часто (= 36,9)

9,5

^*За класифікацo= 0;єю побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологo= 0;чних критеріїв побічних явищ Національнl= 6;го інституту раку США (NCI CTCAE).<= /span>

^†Включаn= 8; багато термінів, що позначають побічні реакції на лікарські засоби.

^±Предстk= 2;влено частоту відхилень лабораторнl= 0;х показників, = 072; не частоту зареєстровk= 2;них побічних реакцій.=

^§Предстk= 2;влено як значення оцінок CTCAE.<= /p>
Таблиц&#= 1103; 17. Побічні реакції* у пацієнтів і = 79; гемобластоk= 9;ами, які отримували комбінованm= 1; терапію акалабрутиl= 5;ібом (N =3D 1 095)

=

Калкве&#= 1085;с + обінутузум&#= 1072;б

N =3D 223

Калкве&#= 1085;с + BR

N =3D 297

Калкве&#= 1085;с + венетоклак&#= 1089;

N =3D 291

Калкве&#= 1085;с + венетоклак&#= 1089; + обінутузум&#= 1072;б

N =3D 284

КС= О та термін відповідно до MedDRA

Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p>
(%)

≥ 3 сту-пеня*

(%)

Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p>
(%)

=

≥ 3 сту-пеня*

(%)

Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p>
(%)

≥ 3 сту-пеня*

(%)

Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p>
(%)

≥ 3 сту-пеня*

(%)

&= #1030;нфекції та інвазії

Інфекція верхніх дихальних шляхів

Дуже часто (31,4)

1,8

Дуже часто (18,2)

0,3<= /span>

Часто (8,2)<= o:p>

0,3<= /span>

Часто (6,3)<= o:p>

0

Синусит

Дуже часто (15,2)

0,4

Часто (6,4)<= o:p>

0

Часто (2,7)<= o:p>

0

Часто (2,5)<= o:p>

0

Назофарин= 075;іт

Дуже часто (13,5)

0,4

Часто (5,4)<= o:p>

0

Часто (1,4)<= o:p>

0

Часто (1,1)<= o:p>

0

Інфекції сечовивідн= 080;х шляхів

Дуже часто (= 13)

0,9

Дуже часто (11,1)

1,7<= /span>

Часто (3,1)<= o:p>

0

Часто (6,0)<= o:p>

0,4<= /span>

Пневмонія

Дуже часто (10,8)

5,4

Дуже часто (16,2)

8,8<= /span>

Часто (3,8)<= o:p>

1,4<= /span>

Часто (5,3)<= o:p>

3,9<= /span>

Бронхіт

Часто (9,9)

0

Часто (6,4)<= o:p>

0,3<= /span>

Часто (2,1)<= o:p>

0

Часто (2,5)<= o:p>

0

Герпесвір= 091;сні інфекції^†

Часто (6,7)

1,3

Дуже часто (12,8)

1,0<= /span>

Часто (4,8)<= o:p>

0

Часто (3,5)<= o:p>

0,4<= /span>

Прогресую= 095;а мультифока= 083;ьна лейкоенцеф= 072;лопатія

Нечасто (0,4)=

0,4

Невідо= мо

0

Невідо= мо

0

Невідо= мо

0

Реактивац= 110;я вірусу гепатиту B

Нечасто (0,9)=

0,1

Часто (1,3)<= o:p>

0,3<= /span>

Невідо= мо

0

Невідо= мо

0

Аспергіль= 086;з^†

Невідомо

0

Нечаст= о (0,3)

0,3<= /span>

Невідо= мо

0

Нечаст= о (0,4)

0,4<= /span>

Доброя= 082;існі, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня

Інше первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (SPM)^†

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Не&= #1084;еланомний рак шкіри^†

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Ін&= #1096;е первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (крім немеланомн= 086;го раку шкіри)^†

Дуже часто (= 13)

Часто (7,6)<= o:p>

Часто (6,3)<= o:p>

4,0<= /span>

0,4<= /span>

3,6<= /span>

Дуже часто (17,8)

Ду&= #1078;е часто (11,1)

Ча&= #1089;то (9,8)

7,4<= /span>

2,0<= /span>

5,4<= /span>

Ча&= #1089;то (5,2)

Часто (3,1)

Ча&= #1089;то (2,7)

1,7

0

1,7<= /span>

Ча&= #1089;то (4,2)

Часто (1,8)

Ча&= #1089;то (2,5)

1,8<= /span>

0,4<= /span>

1,4<= /span>

&= #1047; боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Ней= 090;ропенія^†^{<=
span
style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>}

Дуж= 077; часто (31,8)

30

Дуже часто (54,9)

50,2

Дуже часто (37,1)

32,3

Дуже часто (50,4)

46,1

Тро= 084;боцитопені&= #1103;^†

Дуж= 077; часто (13,9)

9

Дуже часто (22,9)

9,8

Часто (5,8)

2,1

Дуже часто (12,3)

9,2

Анемія^†

Дуже часто (11,7)

5,8<= /span>

Дуже часто (24,2)

9,4<= /span>

Часто (6,9)<= o:p>

3,8<= /span>

Часто (4,6)<= o:p>

2,1<= /span>

Лімфоцито= 079;

Нечасто (0,4)=

0,4<= /span>

Нечаст= о (0,7)

0

Невідо= мо

0

Нечаст= о (0,7)

0,4<= /span>

&= #1047; боку обміну речовин та харчування

Синдром лізису пухлини

Часто (1,8)

1,3<= /span>

Часто (1,3)<= o:p>

1,3<= /span>

Нечаст= о (0,3)

0,3<= /span>

Нечаст= о (0,4)

0,4<= /span>

= З боку нервової системи

Головний біль

Дуже часто (= 43)

0,9<= /span>

Дуже часто (30,3)

1,3<= /span>

Дуже часто (35,1)

1,4<= /span>

Дуже часто (28,2)

0,4<= /span>

Запамороч= 077;ння

Дуже часто (23,8)

0

Дуже часто (14,5)

0,7<= /span>

Часто (5,5)<= o:p>

0

Часто (6,7)<= o:p>

0

&= #1047; боку серця

Фібриляці= 103;/тріпотіння передсердь^†

Часто (3,1)

0,9<= /span>

Часто (6,7)<= o:p>

4,0<= /span>

Нечаст= о (0,7)

0,3<= /span>

Часто (2,1)<= o:p>

0,7<= /span>

&= #1047; боку судин

Утворення синців^†

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>За&= #1073;ої

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Пе&= #1090;ехії

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Ек&= #1093;імози

Дуже часто (38,6)

Дуже часто (27,4)

Дуже часто (11,2)

Часто (3,1)<= o:p>

0

0

0

0

Дуже часто (14,1)

Ду&= #1078;е часто (11,1)

Ча&= #1089;то (2,0)

Ча&= #1089;то (3,0)

0,3<= /span>

0

0

0,3<= /span>

Дуже часто (20,6)

Ду&= #1078;е часто (14,1)

Ча&= #1089;то (4,8)

Ча&= #1089;то (2,7)

0

0

0

0

Дуже часто (21,8)

Ду&= #1078;е часто (16,2)

Ча&= #1089;то (5,3)

Ча&= #1089;то (3,9)

0

0

0

0

Кровотеча/&#= 1075;ематома^†

Шлунко= во-кишкова кровотеча

Внутрі= шньочерепнl= 0;й крововилив

Дуже часто (17,5)

Часто (3,6)<= o:p>

Нечаст= о (0,9)

1,3<= /span>

0,9<= /span>

0

Дуже часто (15,5)

Не&= #1095;асто (0,3)

Не&= #1074;ідомо

1,0<= /span>

0

0

Часто (8,9)<= o:p>

Не&= #1095;асто (0,7)

Не&= #1074;ідомо

0,7<= /span>

0,3<= /span>

0

Часто (8,5)<= o:p>

Не&= #1074;ідомо

Не&= #1074;ідомо

1,1<= /span>

0

0

Гіпертенз= 110;я^†

Дуже часто (13,5)

3,6<= /span>

Дуже часто (12,5)

5,7<= /span>

Часто (4,1)

2,7

Часто (3,9)

2,1

Носова кровотеча

Часто (8,5)

0

Часто (2,7)<= o:p>

0

Часто (1,7)

0

Часто (4,2)

0

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

Пневмоніт±

-

-

Часто (2,4)<= o:p>

0,3<= /span>

-

-

-

-

= По&= #1088;ушення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Діарея=

Дуже часто (43,9)

4,5<= /span>

Дуже часто (37,4)

3,0<= /span>

Дуже часто (32,6)

1,7<= /span>

Дуже часто (36,3)

1,4<= /span>

Нудота

Дуже часто (26,9)

0

Дуже часто (42,8)

1,3<= /span>

Дуже часто (14,8)

0

Дуже часто (21,8)

0,7<= /span>

Запор

Дуже часто (20,2)

0

Дуже часто (24,6)

1,0<= /span>

Часто (6,5)<= o:p>

0,3<= /span>

Часто (8,1)<= o:p>

0

Блювання

Дуже часто (19,3)

0,9<= /span>

Дуже часто (25,6)

0,7<= /span>

Часто (5,5)<= o:p>

0

Часто (6,7)<= o:p>

0

Біль у животі^†

Дуже часто (14,8)

1,3<= /span>

Дуже часто (12,1)

2,0<= /span>

Часто (7,9)<= o:p>

1,0<= /span>

Часто (8,1)<= o:p>

0,7<= /span>

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висип^†

Дуже часто (30,9)

1,8<= /span>

Дуже часто (39,1)

9,8<= /span>

Дуже часто (12,0)

0,3<= /span>

Дуже часто (16,2)

1,1<= /span>

= По&= #1088;ушення з боку скелетно-м’&#= 1103;зової та сполучно&#= 1111; тканини

М’язов= о-скелетний біль†

Дуже часто (44,8)

2,= 2

Ду&= #1078;е часто (34,3)

3,7

Ду&= #1078;е часто (24,1)

0,7

Ду&= #1078;е часто (21,8)

1,1

Артрал= гія

Дуже часто (26,9)

1,= 3

Ду&= #1078;е часто (17,5)

0,7

Ду&= #1078;е часто (12,7)

1,0

Ду&= #1078;е часто (10,9)

0,4

= За&= #1075;альні розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня

Стомлюван= 110;сть

Дуже часто (30,5)

1,= 8

Ду&= #1078;е часто (29,3)

2,7

Ду&= #1078;е часто (14,8)

0,3

Ду&= #1078;е часто (14,4)

0

Астенія

Часто (7,6)

0,4<= /span>

Дуже часто (10,4)

1,0<= /span>

Часто (4,1)<= o:p>

0

Часто (3,2)<= o:p>

0

Лабора= 090;орні аналізи^¶

Зниження абсолютної кількості нейтрофілі= 074;^§

Дуже часто (57,4)

35

Дуже часто (76,8)

56,6=

Дуже часто (78,0)

38,1=

Дуже часто (81,7)

53,5=

Зниження кількості тромбоциті= 074;^§

Дуже часто (46,2)

10,8=

Дуже часто (69,4)

17,8=

Дуже часто (42,6)

5,2<= /span>

Дуже часто (54,9)

13,7=

Зниження рівня гемоглобін= 091;^§

Дуже часто (43,9)

9

Дуже часто (79,5)

10,8=

Дуже часто (34,7)

6,5<= /span>

Дуже часто (45,8)

3,5<= /span>

Підвищени= 081; рівень аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^‡

-

-

Часто (9,1)

4,4<= /span>

-

-

-

-

Підвищени= 081; рівень аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^‡

-

-

Часто (8,1)

3,0<= /span>

-

-

-

-

^*За класифікацo= 0;єю побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологo= 0;чних критеріїв побічних явищ Національнl= 6;го інституту раку США (NCI CTCAE).<= /span>

^{† Вк=
083;ючає
багато
термінів, що
позначають
побічні
реакції на
лікарські
засоби.}

^{± <=
/sup>По=
074;ідомлялося
про один
випадок із
летальним
наслідком.=}

^{§ Пр=
077;дставлено
частоту
відхилень
лабораторнl=
0;х
показників, =
072;
не частоту
зареєстровk=
2;них
побічних
реакцій.}

^¶Представлk= 7;но як значення оцінок CTCAE.

^‡Побічна реакція лиш = 77; для групи застосуванl= 5;я лікарських засобів Калквенс + бендамустиl= 5; та ритуксимаб = 91; дослідженнo= 0; ECHO.

Опис окремих побічних реакцій

Серйозні інфекції, що виникали пр = 80; лікуванні пацієнтів л= 10;карським засобом Калквенс у комбінації = 79; венетоклакl= 9;ом з обінутузу = 84;абом або без ньог= 086;

У групі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс у комбінації = 79; венетоклакl= 9;ом, яка налічувала 291 пацієнта, тяжкі (≥ 3 ст = 91;пеня) інфекції були зареєстровk= 2;ні у 12,4 % пацієнтів (найчастіше повідомлялl= 6;ся про COVID-19 або пневмонію, пов’язану з COVID-19). Летальні інфекції виникли у 3,1 % пацієнтів (найчастіше повідомлялl= 6;ся про COVID-19 або пневмонію, спричинену COVID-19).

З 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у к= 086;мбінації з венетоклакl= 9;ом та обінутузумk= 2;бом, тяжкі (≥ 3 ступеня) інфекції були зареєс = 90;ровані у 23,6 % пацієнтів (найчастіше повідомлялl= 6;ся про COVID-19 або пневмонію, спричинену COVID-19). Летальні інфекції виникли у 5,6 % пацієнтів (найчастіше повідомлялl= 6;ся про COVID-19 або пневмонію, спричинену COVID-19).

Зниж&= #1077;ння дози або припинення терапії вна = 89;лідок розвитку побічних реакцій

Із 1478 пацієнтів, які отримували Калквенс як монотерапіn= 2;, 14,6 % припинили терапію внаслідок розвитку по = 73;ічних реакцій. Основні побічні реакції вкл= 02;чали пневмонію, тромбоцитоl= 7;енію та діарею. 5,9 % пацієнтів потребувалl= 0; зменшення дози лікарс= 00;кого засобу у зв’язку з розвитком п = 86;бічних реакцій. Основні побічні реакції вкл= 02;чали реактиваціn= 2; вірусу гепа = 90;иту В, сепсис та діарею.

Із 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у с= 082;ладі комбінованl= 6;ї терапії з обінутузумk= 2;бом, 10,8 % припинили терапію внаслідок розвитку по = 73;ічних реакцій. Основні побічні реакції вкл= 02;чали пневмонію, тромбоцитоl= 7;енію та діарею. 6,7 % пацієнтів потребувалl= 0; зменшення дози лікарс= 00;кого засобу у зв’язку з розвитком п = 86;бічних реакцій. Основні побічні реакції вкл= 02;чали нейтропеніn= 2;, діарею та блювання.=

У групі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс у комбінаці= 11; з венетоклакl= 9;ом, яка налічувала 291 пацієнта, пр= 080;пинили прийом Калквенсу через побічні реакції 7,6 % пацієнтів, а 5,= 8 % пацієнтів було знижен = 86; дозу Калкве = 85;су через побічні реакції. Осн= 086;вні побічні реакції, що призвели до припинення лікування, включали пневмонію, с= 087;ричинену COVID‑19, та власне C= OVID‑19, а побічною реакцією, що призвела до зниження дози, була нейтропеніn= 3;.

З 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у к= 086;мбінації з венетоклакl= 9;ом та обінутузумk= 2;бом, припинили п = 88;ийом Калквенсу через побічні реакції 13,7 % пацієнтів, 6,3 % пацієнтів б = 91;ло знижено доз = 91; Калквенсу через побічні реакції. Ці основні побічні реакції, що призвели до припинення лікування, включали пневмонію, спричинену COVI= D‑19, та власне COVID‑19, а побічною реакцією, що призвела до зниження дози, була нейтропеніn= 3;.

Із 297 пацієнтів, які отримували Калквенс у с= 082;ладі комбінованl= 6;ї терапії з бендамустиl= 5;ом та ритуксимабl= 6;м, 42,8 % припинили терапію внаслідок розвитку по = 73;ічних реакцій. Осн= 086;вні побічні реакції, що призвели до припинення лікування, в= 082;лючали COVID-19, пневмонію, спричинену COVID-19, нейтропеніn= 2; та пневмоні= 02;. Зменшення д = 86;зи лікарськогl= 6; засобу у зв’язку з виникненняl= 4; побічних реакцій пот = 88;ебували 10,1 % пацієнтів= . Побічні реакції, що призвели до зниження дози, включали нейтропеніn= 2; та нудоту.

Паці&= #1108;нти літнього віку

Із 1478 учасників клінічних досліджень застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс як монотерапіo= 1; 42 % становили пацієнти віком понад 65&= nbsp;років та віком до 75 років, а 20,6 % – віком понад 75 років. Клінічно значущих ві = 76;мінностей з точки зору безпеки або ефективносm= 0;і терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшим = 80; пацієнтами виявлено не було.

Із 223 пацієнтів, які були учасниками клінічних досліджень застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Калквенс у комбінації = 79; обінутузумk= 2;бом, 47 % були віком = понад 65 років та ві&#= 1082;ом до 75 років, а 26 = ;% – віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностk= 7;й з точки зору безпеки або ефективносm= 0;і терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшим = 80; пацієнтами виявлено не було.

i= 9; групі застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Калк = 74;енс у комбінаці= 11; з венетокла = 82;сом, яка налічувала 291 пацієнта, 28,9&nbs= p;% пацієнтів були віком більше 65 рок= 110;в та менше 75 ро&#= 1082;ів, а 4,5 % ‒ віком від 75 років. Клінічно значущих відмінностk= 7;й з точки зору безпеки або ефективносm= 0;і терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.

Із 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у к= 086;мбінації з венетоклакl= 9;ом та обінутузумk= 2;бом, 24 % становили пацієнти віком більш = 77; 65 років та мен= 096;е 75 років, а 6,3 % ‒ віком від 75 років. Клінічно значущих відмінностk= 7;й з точки зору безпеки або ефективносm= 0;і терапії між = 087;ацієнтами віком ≥ 65 ро = 82;ів та молодшим = 80; пацієнтами виявлено не було.

Повідо&#= 1084;лення про побічні реакції

Повідо= 084;лення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Те= 088;мін придатностo= 0;.

36 місяців.

Ум= 086;ви зберігання.

Лікарський засіб не потребує особливих у = 84;ов зберігання. Збер= 110;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка.

По 8 таблетоl= 2;, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 7 блістерів у картонній коробці або по 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 6 блістерів у картонній к = 86;робці.

=

Ка= 090;егорія відпуску.

За рецептоl= 4;.

=

Вl= 0;робник.

АстраЗенек= ;а АБ/AstraZeneca AB.

=

Мі= 089;цезнаходже&= #1085;ня виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Гертуневег= ;ен, Содертал’є, 152 57, Швеція/Gartunavagen, Sodertalje,= 152 57, Sweden.

Характерис= ;тика	i= 0;алквенс + обінутузум&= #1072;б N =3D= 179	i= 0;алквенс як монотерапі= 103; N =3D= 179	i= 4;бінутузума= 073; + хлорамбуци= 083; N =3D= 177
i= 2;едіана віку в роках (діапазон)	70 (4= 1–88)	70 (4= 4–87)	71 (4= 6–91)
j= 3;оловіки, %	62	62	59,9<= /span>
i= 5;редставник= 080; європеоїдн= 086;ї раси, %	91,6<= /span>	95	93,2<= /span>
j= 0;ункціональ= 085;ий статус за шкалою ECOG 0–1, %	94,4<= /span>	92,2<= /span>	94,4<= /span>
i= 2;едіана часу з моменту діагнозу (місяці)	30,5<= /span>	24,4<= /span>	30,7<= /span>
h= 3;енералізов= 072;на лімфаденоп= 072;тія з вузлами ≥ 5 = см, %	25,7<= /span>	38	31,1<= /span>
j= 2;итогенетич= 085;ий профіль/хро&#= 1084;осомна аномалія, досліджена методом флюоресцен= 090;ної гібридизац= 110;ї in situ, %<= /span>
h= 4;елеція ділянки 17p хромосоми	9,5	8,9	9
h= 4;елеція ділянки 11q хромосоми	17,3<= /span>	17,3<= /span>	18,6<= /span>
i= 2;утація гена TP53	11,7<= /span>	10,6<= /span>	11,9<= /span>
Немутовани= ;й ген варіабельн= 080;х важких ланц&#= 1102;гів імуноглобу= 083;іну	57,5<= /span>	66,5<= /span>	65,5<= /span>
Складний каріотип (≥ 3 аномалій)	16,2<= /span>	17,3<= /span>	18,1<= /span>
Стадія ХЛЛ за Rai, %
0	1,7	0	0,6
I	30,2<= /span>	26,8<= /span>	28,2<= /span>
II	20,1<= /span>	24,6<= /span>	27,1<= /span>
III	26,8<= /span>	27,9<= /span>	22,6<= /span>
IV	21,2<= /span>	20,7<= /span>	21,5<= /span>

	Калквенс + обінутузум&#= 1072;б N =3D 179	Калквенс я = 82; монотерапі&#= 1103; N =3D 179<= /span>	Обінутузуl= 4;аб + хлорамбуци&#= 1083; N =3D 177
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня*
j= 3;исло подій (%)	14 (7= ,8)	26 (1= 4,5)	93 (5= 2,5)
i= 5;З, n (%)	9 (5)=	20 (1= 1,2)	82 (4= 6,3)
i= 1;етальні наслідки (%)	5 (2,= 8)	6 (3,= 4)	11 (6= ,2)
i= 2;едіана (95 % ДІ), місяці<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>	l= 5;. д.	l= 5;. д. (34,2, н. д.)	22,6 = (20,2, 27,6)
h= 2;Р^† (95 % ДІ)	0,10 = (0,06, 0,17)	0,20 = (0,13, 0,30)	-
P-= 079;начення	<&= nbsp;0,0001	<&= nbsp;0,0001	-
i= 6;озрахунок за 24 місяці, % (95 % ДІ)	92,7 = (87,4, 95,8)	87,3 = (80,9, 91,7)	46,7 = (38,5, 54,6)
Загальна виживаніст= 100;^a
i= 1;етальні наслідки (%)	9 (5)=	11 (6= ,1)	17 (9= ,6)
h= 2;ідношення ризиків (95 % ДІ)†	0,47 = (0,21, 1,06)	0,60 = (0,28, 1,27)	-
Найкраща загальна частота відповіді (ПВ + ПВн + ЧВn + ЧВ= ;)*
ЧОВ, n (%)	168 (= 93,9)	153 (= 85,5)	139 (= 78,5)
(95 % ДІ)	(89,3, 96,5)	(79,6, 89,9)	(71,9, 83,9)
P-значення	<&= nbsp;0,0001	0,076= 3	-
ПВ, n (%)	23 (1= 2,8)	1 (0,= 6)	8 (4,= 5)
ПВн, n (%)	1 (0,= 6)	0	0
ЧВn, n (%)	1 (0,= 6)	2 (1,= 1)	3 (1,= 7)
ЧВ, n (%)	143 (= 79,9)	150 (= 83,8)	128 (= 72,3)

	i= 0;алквенс як монотерапі= 103;	i= 0;алквенс + О
N	Відноше&#= 1085;ня ризиків	95 % ДІ	N	= h= 2;ідношення ризиків	= 95&nb= sp;% ДІ
Усі	179	0,20<= /span>	(0,13; 0,30)	179	0,10<= /span>	(0,06= ,
пацієнти						0,17)=
Делеція 17P Так	19	0,20<= /span>	(0,06; 0,64)	21	0,13<= /span>	(0,04= ,
Ні=	160	0,20<= /span>	(0,12, 0,31)	158	0,09<= /span>	0,46)=
						(0,05= ,
						0,17)=
i= 2;утація гена TP53 i= 8;ак	19	0,15<= /span>	(0,05, 0,46)	21	0,04<= /span>	(0,01= ,
i= 3;і	160	0,20<= /span>	(0,12, 0,32)	158	0,11<= /span>	0,22)=
						(0,06= ,
						0,20)=
h= 4;елеція 17P та/або мутація TP53 i= 8;ак	23	0,23<= /span>	(0,09, 0,61)	25	0,10<= /span>	(0,03= ,
i= 3;і	156	0,19<= /span>	(0,11; 0,31)	154	0,10<= /span>	0,34)=
						(0,05= ,
						0,18)=
i= 2;утація гена варіабельн= 080;х важких ланцюгів імуноглобу= 083;іну k= 9; мутацією	58	0,69<= /span>	(0,31, 1,56)	74	0,15<= /span>	(0,04= ,
без мутаціo= 1;	119	0,11<= /span>	(0,07, 0,19)	103	0,08<= /span>	0,52)=
						(0,04= , 0,16)=
Делеція 11q Так Ні=	31 148	0,07<= /span> 0,26<= /span>	(0,02, 0,22) (0,16, 0,41)	31 148	0,09<= /span> 0,10<= /span>	(0,03= , 0,26)= (0,05= , 0,20)=
Складний каріотип Так Ні=	31 117	0,10<= /span> 0,27<= /span>	(0,03, 0,33) (0,16, 0,46)	29 126	0,09<= /span> 0,11<= /span>	(0,03= , 0,29)= (0,05= , 0,21)=

	i= 0;алквенс + обінутузум= 072;б N =3D= 179	i= 0;алквенс як монотерапі= 103; N =3D= 179	i= 4;бінутузума= 073; + хлорамбуци= 083; N =3D= 177
<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-language:UK'>h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня
j= 3;исло подій (%)	27 (1= 5,1)	50 (2= 7,9)	124 (= 70,1)
i= 5;З, n (%)	14 (7= ,8)	30 (1= 6,8)	112 (= 63,3)
i= 1;етальні наслідки (%)	13 (7= ,3)	20 (1= 1,2)	12 (6= ,8)
i= 2;едіана (95 % ДІ), місяці*=	l= 5;. д.	l= 5;. д. (66,5, н. д.)	27,8 = (22,6, 33,2)
h= 2;Р^† (95 % ДІ)	0,11 = (0,07, 0,16)	0,21 = (0,15, 0,30)	-
<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-language:UK'>h= 7;агальна виживаніст= 100;
i= 1;етальні наслідки (%)	18 (1= 0,1)	30 (1= 6,8)	28 (1= 5,8)
h= 2;ідношення ризиків (95 % Дg= 0;)^†	0,55 = (0,30, 0,99)	0,98 = (0,58, 1,64)	-

Характери = 89;тика	AV (акалабрути&#= 1085;іб + венетоклак= 089;) N =3D 291	AVO (акалабрути&#= 1085;іб/венетокл= ;акс/ обінутузум= 072;б) N =3D 286	FCR (флударабін, циклофосфа= 084;ід та ритуксимаб) /= BR (бендамусти&#= 1085; та ритуксимаб) N =3D 290
Ме&= #1076;іана віку в роках (діапазон)	61 (31–84)	61 (29–81)	61 (26–86)
Чо&= #1083;овіки, %	61,2	69,2	63,1
Пр&= #1077;дставники європеоїдн= 086;ї раси, %	91,1	86,7	86,9
Фу&= #1085;кціональни= ;й статус за шкалою ECOG 0–1, %	90,0	95,1	90,3
Ме&= #1076;іана часу з моменту діагностик= 080; до рандоміз&#= 1072;ції (місяців)	28,5	26,1	29,6
Ге&= #1085;ералізован= ;а лімфаденоп= 072;тія з вузлами ≥ 5 см, %	38,8	35,0	42,8
Ци&= #1090;огенетични= ;й профіль / хро= мосомна аномалія, досліджена методом флюоресцен= 090;ної гібридизац= 110;ї in situ, %
&#= 1044;елеція ділянки 11q хромосоми	17,5	19,6	15,9
&#= 1057;кладний каріотип (≥ 3 аномалій)	15,5	16,1	14,5
&#= 1042;ідсутність мутацій гена IGHV; %	57,4	59,1	59,3
Ст&= #1072;дія за Rai, %
0<= o:p>	1,0	0,3	1,4
I<= o:p>	16,2	21,3	21,4
II=	35,7	37,8	33,4
II= I	23,7	17,8	20,3
IV=	23,4	22,7	23,4

<= o:p>	AV (акалабрути&= #1085;іб + венетоклак&#= 1089;) N =3D 291	AVO (акалабрути&= #1085;іб/ венет = 86;клакс/ обіну = 90;узумаб) N =3D 286	FCR (флударабін, циклофосфа&#= 1084;ід та ритуксимаб) = / BR (бендамусти&= #1085; та ритуксимаб)<= sup>a N =3D 290
Виживаніс = 90;ь без прогрес&#= 1091;вання^*<= /p>
&#= 1050;ількість подій (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
&#= 1055;З, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
&#= 1051;етальні наслідки (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
&#= 1052;едіана (95 % ДІ), місяці	НР (51,1; НР)	НР (НР, НР)	47,6 (43,3; НР)
&#= 1042;Р^† (95 % ДІ)	0,65 (0,49; 0,87)	0,42 (0,30; 0,59)	-
P-= значення<= /p>	0,0038	< 0,0001	-
За&= #1075;альна виживаніст= 100;^b
&#= 1051;етальні наслідки (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)
&#= 1042;Р^† (95 % ДІ)	0,42 (0,25; 0,70)^c=	0,75 (0,48; 1,16)	-
НР ‒ не піддається розрахунку. ^*За оцінкою НЕК.<= o:p> ^†На основі стратифіко= 074;аної моделі пропорційн= 080;х ризиків Кокса. ^aБу&= #1083;о запланован= 086;, що 143 пацієнтl= 0; будуть отри&#= 1084;увати FCR, а 147 пацієнтів — BR за вибором дослідника. ^bДа&#= 1085;і щодо ЗВ (загальної виживаност= 110;) через додат&#= 1082;ові 6 місяців спостереже= 085;ня отримані з проміжного аналізу виживаност= 110; без прогрес&#= 1091;вання (ВБП). ^cЗн&#= 1072;чення p не є значущим після коригуванн= 103; на множинніст= 100;.

Характерис= ;тика	i= 0;алквенс як монотерапі= 103; N =3D= 155	g= 0;делалісиб + ритуксимаб або бендамусти= 085; + ритуксимаб на вибір дослідника N =3D= 155
i= 2;едіана віку в роках (діапазон)	68 (3= 2–89)	67 (3= 4–90)
j= 3;оловіки, %	69,7<= /span>	64,5<= /span>
i= 5;редставник= 080; європеоїдн= 086;ї раси, %	93,5<= /span>	91,0<= /span>
j= 0;ункціональ= 085;ий статус за шкалою ECOG, %
0	37,4<= /span>	35,5<= /span>
1	50,3<= /span>	51,0<= /span>
2	12,3<= /span>	13,5<= /span>
i= 2;едіана часу з моменту діагнозу (місяців)	85,3<= /span>	79,0<= /span>
h= 3;енералізов= 072;на лімфаденоп= 072;тія з вузлами ≥ 5&= nbsp;см, %	49,0<= /span>	48,4<= /span>
i= 2;едіана кількості отриманих курсів тера&#= 1087;ії ХЛЛ (діапазон)	1 (1&= #8211;8)	2 (1&= #8211;10)
i= 0;ількість отриманих курсів терапії ХЛЛ, = %
1	52,9<= /span>	43,2<= /span>
2	25,8<= /span>	29,7<= /span>
3	11,0<= /span>	15,5<= /span>
Ͱ= 5; 4	10,3<= /span>	11,6<= /span>
j= 2;итогенетич= 085;ий профіль/хро&#= 1084;осомна аномалія, досліджена методом флюоресцен= 090;ної гібридизац= 110;ї in situ, %<= /span>
h= 4;елеція ділянки 17p хромосоми	18,1<= /span>	13,5<= /span>
h= 4;елеція ділянки 11q хромосоми	25,2<= /span>	28,4<= /span>
i= 2;утація гена TP53	25,2<= /span>	21,9<= /span>
i= 3;емутований ген варіабельн= 080;х важких ланц&#= 1102;гів імуноглобу= 083;іну	76,1<= /span>	80,6<= /span>
i= 7;кладний каріотип (≥ 3 аномалій)	32,3<= /span>	29,7<= /span>
i= 7;тадія ХЛЛ за Rai, %
0	1,3	2,6
I	25,2<= /span>	20,6<= /span>
II	31,6<= /span>	34,8<= /span>
III	13,5<= /span>	11,6<= /span>
IV	28,4<= /span>	29,7<= /span>

	i= 0;алквенс як монотерапі= 103; N =3D= 155	g= 0;делалісиб + ритуксимаб або бендамусти= 085; + ритуксимаб на вибір дослідника N =3D= 155
= h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня*
j= 3;исло подій (%)	27 (1= 7,4)	68 (4= 3,9)
i= 5;З, n (%)	19 (1= 2,3)	59 (3= 8,1)
i= 1;етальні наслідки (%)	8 (5,= 2)	9 (5,= 8)
i= 2;едіана (95 % ДІ), місяці<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>	l= 5;. д.	16,5 = (14,0, 17,1)
h= 2;Р^† (95 % ДІ)	0,31 = (0,20, 0,49)
P-= 079;начення	<&= nbsp;0,0001
i= 6;озрахунок за 15 місяців, % (9= 5 % ДІ)	82,6 = (75,0, 88,1)	54,9 = (45,4, 63,5)
= h= 7;агальна виживаніст= 100;^a
i= 1;етальні наслідки (%)	15 (9= ,7)	18 (1= 1,6)
h= 2;ідношення ризиків (95 % ДІ)†	0,84 = (0,42, 1,66)	-
Найкраща загальна частота відповіді* (ПВ + ПВн + ЧВn + ЧВ= ;)**
ЧОВ, n (%)	126 (= 81,3)	117 (= 75,5)
(95&n= bsp;% ДІ)	(74,4, 86,6)	(68,1, 81,6)
P-= 079;начення	0,224= 8	-
i= 5;В, n (%)	0	2 (1,= 3)
j= 3;В, n (%)	126 (= 81,3)	115 (= 74,2)
Тривалість відповіді (ТВ)<= /o:p>
Медіана (95 % ДІ= ;), місяці	l= 5;. д.	13,6 = (11,9, н. д.)=

	Кількість пацієнтів у групі ризику
Місn= 3;ць	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Калl= 2;венс	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
На вибір дослідника	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

	Калквенс я = 82; монотерапі&#= 1103;
N	Відношеннn= 3; ризиків	95 % ДІ
i= 9;сі пацієнти	155	0,30<= /span>	(0,19, 0,48)
h= 4;елеція 17р
i= 8;ак	28	0,21<= /span>	(0,07, 0,68)
i= 3;і	127	0,33<= /span>	(0,21, 0,54)
i= 2;утація гена TP53
i= 8;ак	39	0,24<= /span>	(0,11, 0,56)
i= 3;і	113	0,33<= /span>	(0,20, 0,57)
h= 4;елеція 17p або мутаціn= 3; TP53
i= 8;ак	45	0,21<= /span>	(0,09; 0,48)
i= 3;і	108	0,36<= /span>	(0,21, 0,61)
i= 2;утація гена варіабельн= 080;х важких ланцюгів імуноглобу= 083;іну
h= 7; мутацією	33	0,32<= /span>	(0,11, 0,94)
h= 1;ез мутації	118	0,32<= /span>	(0,19, 0,52)
h= 4;елеція 11q
i= 8;ак	39	0,28<= /span>	(0,11, 0,70)
Ні=	116	0,31<= /span>	(0,19, 0,53)
i= 7;кладний каріотип Так	50	0,32<= /span>	(0,16, 0,63)
Ні=	97	0,23<= /span>	(0,12, 0,44)

	i= 0;алквенс як монотерапі= 103; N =3D= 155	g= 0;делалісиб + ритуксимаб = або бендамусти= 085; + ритуксимаб = на вибір дослідника N =3D= 155
= h= 2;иживаність без прогресува= 085;ня*
Число подіl= 1; (%)	62 (4= 0,0)	119 (= 76,8)
ПЗ, n (%)	43 (2= 7,7)	102 (= 65,8)
Летальні наслідки (%)	19 (1= 2,3)	17 (1= 1,0)
Медіана (95 % ДІ= ;), місяці	l= 5;. д.	16,8 = (14,1, 22,5)
ВР^† (95 % ДІ)	0,28 = (0,20, 0,38)
Загальна виживаніст= 100;^a
Летальні наслідки (%)	41 (2= 6,5)	54 (3= 4,8)
Відношення ризиків (95 % ДІ)†	0,69 = (0,46, 1,04)	-

i= 2;ісяць	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54
i= 0;алквенс	155	151	143	139	133	128	121	117	111	110	100	94	85	80	79	52	21	4	0
h= 2;ибір дослідника	155	147	138	118	95	76	66	62	52	42	35	32	28	26	23	12	5	0

	Калкве= 085;с + BR N =3D 299	Плацеб= 086; + BR N =3D 299
ВБП за оцінкою НЕК
Медіан= а (95 % ДІ)	= 66,4 (55,1; НПО)	= 49,6 (36,0; 64,1)
ВР (95 % ДІ) (стратифіко&#= 1074;ане)^*	= 0,73 (0,57; 0,94)
p-значеl= 5;ня^‡	= 0,0160
ЗЧВ за оцінкою НЕК <= o:p>
ПВ + ЧВ, n (%)	= 272 (91,0)	= 263 (88,0)
95 % ДІ	= 87,3; 93,8	= 83,9; 91,3
ПВ, n (%)	= 199 (66,6)	= 160 (53,5)
ЧВ, n (%)	= 73 (24,4)	= 103 (34,4)
p-значеl= 5;ня	= 0,2196	= -

	Оцінюванн&#= 1103; досліднико&#= 1084; через 54 місяці N =3D 124 n (%) (95 % ДІ^)*
Загаль= на частота відповіді (ЗЧВ)
Загаль= на частота відповіді <= /o:p>	101 (81,5 %) (7= 3,5; 87,9)
Повна в= ;ідповідь=	59 (47,6 %) (38= ,5; 56,7)
Частко= ва відповідь	42 (33,9 %) (25= ,6; 42,9)
Захвор= ювання, яке неможливо оцінити^†	3 (2,4 %) (0,5;= 6,9)
Тривал= ість відповіді (ТВ)
Медіан= а (місяців)	28,6 (17,5; 39,= 1)

Побічна реакція	Частота виникнення побічної реакції	Модифікаці= ;я дози (Початкова = 76;оза =3D 100 мг приблизно кожні 12 годин)
i= 8;ромбоцитоп= 077;нія 3 ступеня тяжкості з кровотечею, i= 8;ромбоцитоп= 077;нія 4 ступеня тяжкості або Нейтропені= 103; 4 ступеня тяжкості тривалістю більше 7 днів i= 3;егематолог= 110;чна токсичніст= 100; 3 ступеня тяжкості та вище<= o:p>	h= 2;перше або вдруге	i= 8;имчасово припиніть терапію лікарським &#= 1079;асобом Калквенс. i= 5;ісля зменшення токсичного ефекту до 1 ступеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю лікарським засобом Калквенс можна продо&#= 1074;жити в дозі 100 мг кожні 12 годин.
h= 2;третє	i= 8;имчасово припиніть терапію лікарським засобом Калквенс. i= 5;ісля зменшення токсичного ефекту до 1 ступеня тяжкості або вихідного рівня терап&#= 1110;ю лікарським засобом Калквенс можна продо&#= 1074;жити зі зменшенням дози до 100 мг один раз на добу.=
h= 2;четверте	i= 5;овністю припиніть терапію лікарським засобом Калквенс.

	i= 7;упутній лікарський засіб	i= 6;екомендаці= 111; щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Калквенс
= g= 0;нгібітори CYP3A	Сильний інгібітор CYP3A	Уникайте супутнього застосуван= 085;я. Тимчасово припиніть терапію лікарським &#= 1079;асобом Калквенс, якщо передбачає= 090;ься короткочас= 085;е застосуван= 085;я таких лікарських засобів (наприклад протиінфек= 094;ійних, упродовж не більше семи днів).
Помірний інгібітор CYP3A	Корекція дози не потрібна. Контролюйт= 077; стан пацієн&#= 1090;ів з метою виявлення побічних реакцій у разі прийому помірних інгібіторі= 074; CYP3A.
Слабкий інгібітор CYP3A	Корекція дози не потрібна.
= g= 0;ндуктори CYP3A	Сильний індуктор CYP3A	Уникайте супутнього застосуван= 085;я.

КСО за MedDRA<= /p>	Термін за MedDRA	Будь-якого ступеня<= /p> (%)	≥ 3 ступеня^*<= /sup> (%)
Іl= 5;фекційні та паразитарн= 110; захворюван= 085;я	Інфекція верхніх дихальних шляхів	Дуже часто (= 25,8)	1,2
Пневмонія	Дуже часто (= 15,8)	8,7
Синусит	Дуже часто (11,4)	0,4
Інфекції сечовивідн= 080;х шляхів	Часто (9,9)	1,8
Бронхіт	Часто (9,7)	0,6
Герпесвір= 091;сні інфекції^†	Часто (9,1)	0,9
Назофарин= 075;іт	Часто (8,3)	0
Аспергіль= 086;з^†	Нечасто (0,7)=	0,6
Реактивац= 110;я вірусу гепатиту B	Нечасто (0,4)=	0,3
Дl= 6;броякісні, зло= якісні та нk= 7;уточнені ново= ;утворення=	Інше первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (SPM)^† Немеланом= 085;ий рак шкіри^† Інше первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (крім немеланомн= 086;го раку шкіри)^†	Дуже часто (= 17,6) Ча&= #1089;то (9,9) Ча&= #1089;то (9,7)	6,7 1,4 5,5
Пl= 6;рушення з боку крові та лімфатично= 111; системи	Ней= 090;ропенія^†	Дуж= 077; часто (19,4)	17,5
Анемія^†	Дуже часто (= 17,1)	9,5
Тромбоцит= 086;пенія^†	Дуже часто (= 11,5)	6,2
Лімфоцито= 079;	Нечасто (0,5)=	0,3
Пl= 6;рушення з боку обміну речовин та харчування	Синдром лізису пухлини	Нечасто (0,5)=	0,4
Пl= 6;рушення з боку нервової системи	Головний біль	Дуже часто (= 36,5)	1,2
Запамороч= 077;ння	Дуже часто (= 13,9)	0,1
Порушk= 7;ння з боку серця<= o:p>	Фібриляці= 103;/мерехт= іння передсердь^†	Часто (7,4)	2,3
П= 086;рушення з боку судин<= /span>	Утворення синців^† Забої Петехі= ї Екхімо= зи	Дуже часто (= 30,9) Дуже часто (= 20,7) Часто (8,9) Часто (5,7)	0 0 0 0
Кровотеча/&#= 1075;ематома^† Шлунково-к&#= 1080;шкова кровотеча Внутрішнь= 086;черепний крововилив	Дуже часто (= 16,3) Нечасто (0,9)= Нечасто (0,1)=	3,2 0,7 0,1
Гі&= #1087;ертонія^†	Дуже часто (= 11,9)	4,9
Носова кровотеча	Часто (8,0)	0,3
Порушення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Діарея	Дуже часто (= 36,7)	2,6
Нудота	Дуже часто (= 21,8)	0,8
Запор	Дуже часто (= 15,2)	0,1
Біль у живо&= #1090;і^†	Дуже часто (= 14,5)	1,2
Блювання	Дуже часто (= 14,0)	0,7
Порушення з боку шкіри = тk= 2; підшкірної клітковини	Висип^†	Дуже часто (= 20,3)	0,9
Пl= 6;рушення з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини	М’язово-ск&#= 1077;летний біль†	Дуже часто (= 31,9)	1,8
Артралгія	Дуже часто (= 24,0)	0,9
Загальні розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня	Стомлюван= 110;сть	Дуже часто (= 23,6)	2,0
Астенія	Часто (7,0)	0,9
Відхиленн= 103; від норми^&se= ct; (Виявлені за результата= 084;и аналізів)⁼	Зниження рівня гемоглобін= 091;^±	Дуже часто (= 47,4)	10,8
Зниження абсолютної кількості нейтрофілі= 074;^±	Дуже часто (= 43,9)	24,0
Зниження кількості тромбоциті= 074;^±	Дуже часто (= 36,9)	9,5

=	Калкве&#= 1085;с + обінутузум&#= 1072;б N =3D 223	Калкве&#= 1085;с + BR N =3D 297	Калкве&#= 1085;с + венетоклак&#= 1089; N =3D 291	Калкве&#= 1085;с + венетоклак&#= 1089; + обінутузум&#= 1072;б N =3D 284
КС= О та термін відповідно до MedDRA	Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p> (%)	≥ 3 сту-пеня* (%)	Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p> (%) =	≥ 3 сту-пеня* (%)	Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p> (%)	≥ 3 сту-пеня* (%)	Будь-як&= #1086;го ступеня<= /p> (%)	≥ 3 сту-пеня* (%)
&= #1030;нфекції та інвазії
Інфекція верхніх дихальних шляхів	Дуже часто (31,4)	1,8	Дуже часто (18,2)	0,3<= /span>	Часто (8,2)<= o:p>	0,3<= /span>	Часто (6,3)<= o:p>	0
Синусит	Дуже часто (15,2)	0,4	Часто (6,4)<= o:p>	0	Часто (2,7)<= o:p>	0	Часто (2,5)<= o:p>	0
Назофарин= 075;іт	Дуже часто (13,5)	0,4	Часто (5,4)<= o:p>	0	Часто (1,4)<= o:p>	0	Часто (1,1)<= o:p>	0
Інфекції сечовивідн= 080;х шляхів	Дуже часто (= 13)	0,9	Дуже часто (11,1)	1,7<= /span>	Часто (3,1)<= o:p>	0	Часто (6,0)<= o:p>	0,4<= /span>
Пневмонія	Дуже часто (10,8)	5,4	Дуже часто (16,2)	8,8<= /span>	Часто (3,8)<= o:p>	1,4<= /span>	Часто (5,3)<= o:p>	3,9<= /span>
Бронхіт	Часто (9,9)	0	Часто (6,4)<= o:p>	0,3<= /span>	Часто (2,1)<= o:p>	0	Часто (2,5)<= o:p>	0
Герпесвір= 091;сні інфекції^†	Часто (6,7)	1,3	Дуже часто (12,8)	1,0<= /span>	Часто (4,8)<= o:p>	0	Часто (3,5)<= o:p>	0,4<= /span>
Прогресую= 095;а мультифока= 083;ьна лейкоенцеф= 072;лопатія	Нечасто (0,4)=	0,4	Невідо= мо	0	Невідо= мо	0	Невідо= мо	0
Реактивац= 110;я вірусу гепатиту B	Нечасто (0,9)=	0,1	Часто (1,3)<= o:p>	0,3<= /span>	Невідо= мо	0	Невідо= мо	0
Аспергіль= 086;з^†	Невідомо	0	Нечаст= о (0,3)	0,3<= /span>	Невідо= мо	0	Нечаст= о (0,4)	0,4<= /span>
Доброя= 082;існі, злоякісні та неуточнені новоутворе= 085;ня
Інше первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (SPM)^† <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Не&= #1084;еланомний рак шкіри^† <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Ін&= #1096;е первинне злоякісне новоутворе= 085;ня (крім немеланомн= 086;го раку шкіри)^†	Дуже часто (= 13) Часто (7,6)<= o:p> Часто (6,3)<= o:p>	4,0<= /span> 0,4<= /span> 3,6<= /span>	Дуже часто (17,8) Ду&= #1078;е часто (11,1) Ча&= #1089;то (9,8)	7,4<= /span> 2,0<= /span> 5,4<= /span>	Ча&= #1089;то (5,2) Часто (3,1) Ча&= #1089;то (2,7)	1,7 0 1,7<= /span>	Ча&= #1089;то (4,2) Часто (1,8) Ча&= #1089;то (2,5)	1,8<= /span> 0,4<= /span> 1,4<= /span>
&= #1047; боку системи крові та лімфатично= 111; системи
Ней= 090;ропенія^†^{<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>}	Дуж= 077; часто (31,8)	30	Дуже часто (54,9)	50,2	Дуже часто (37,1)	32,3	Дуже часто (50,4)	46,1
Тро= 084;боцитопені&= #1103;^†	Дуж= 077; часто (13,9)	9	Дуже часто (22,9)	9,8	Часто (5,8)	2,1	Дуже часто (12,3)	9,2
Анемія^†	Дуже часто (11,7)	5,8<= /span>	Дуже часто (24,2)	9,4<= /span>	Часто (6,9)<= o:p>	3,8<= /span>	Часто (4,6)<= o:p>	2,1<= /span>
Лімфоцито= 079;	Нечасто (0,4)=	0,4<= /span>	Нечаст= о (0,7)	0	Невідо= мо	0	Нечаст= о (0,7)	0,4<= /span>
&= #1047; боку обміну речовин та харчування
Синдром лізису пухлини	Часто (1,8)	1,3<= /span>	Часто (1,3)<= o:p>	1,3<= /span>	Нечаст= о (0,3)	0,3<= /span>	Нечаст= о (0,4)	0,4<= /span>
= З боку нервової системи
Головний біль	Дуже часто (= 43)	0,9<= /span>	Дуже часто (30,3)	1,3<= /span>	Дуже часто (35,1)	1,4<= /span>	Дуже часто (28,2)	0,4<= /span>
Запамороч= 077;ння	Дуже часто (23,8)	0	Дуже часто (14,5)	0,7<= /span>	Часто (5,5)<= o:p>	0	Часто (6,7)<= o:p>	0
&= #1047; боку серця
Фібриляці= 103;/тріпотіння передсердь^†	Часто (3,1)	0,9<= /span>	Часто (6,7)<= o:p>	4,0<= /span>	Нечаст= о (0,7)	0,3<= /span>	Часто (2,1)<= o:p>	0,7<= /span>
&= #1047; боку судин
Утворення синців^† <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>За&= #1073;ої <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Пе&= #1090;ехії <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Ек&= #1093;імози	Дуже часто (38,6) Дуже часто (27,4) Дуже часто (11,2) Часто (3,1)<= o:p>	0 0 0 0	Дуже часто (14,1) Ду&= #1078;е часто (11,1) Ча&= #1089;то (2,0) Ча&= #1089;то (3,0)	0,3<= /span> 0 0 0,3<= /span>	Дуже часто (20,6) Ду&= #1078;е часто (14,1) Ча&= #1089;то (4,8) Ча&= #1089;то (2,7)	0 0 0 0	Дуже часто (21,8) Ду&= #1078;е часто (16,2) Ча&= #1089;то (5,3) Ча&= #1089;то (3,9)	0 0 0 0
Кровотеча/&#= 1075;ематома^† Шлунко= во-кишкова кровотеча Внутрі= шньочерепнl= 0;й крововилив	Дуже часто (17,5) Часто (3,6)<= o:p> Нечаст= о (0,9)	1,3<= /span> 0,9<= /span> 0	Дуже часто (15,5) Не&= #1095;асто (0,3) Не&= #1074;ідомо	1,0<= /span> 0 0	Часто (8,9)<= o:p> Не&= #1095;асто (0,7) Не&= #1074;ідомо	0,7<= /span> 0,3<= /span> 0	Часто (8,5)<= o:p> Не&= #1074;ідомо Не&= #1074;ідомо	1,1<= /span> 0 0
Гіпертенз= 110;я^†	Дуже часто (13,5)	3,6<= /span>	Дуже часто (12,5)	5,7<= /span>	Часто (4,1)	2,7	Часто (3,9)	2,1
Носова кровотеча	Часто (8,5)	0	Часто (2,7)<= o:p>	0	Часто (1,7)	0	Часто (4,2)	0
З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я
Пневмоніт±	-	-	Часто (2,4)<= o:p>	0,3<= /span>	-	-	-	-
= По&= #1088;ушення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту
Діарея=	Дуже часто (43,9)	4,5<= /span>	Дуже часто (37,4)	3,0<= /span>	Дуже часто (32,6)	1,7<= /span>	Дуже часто (36,3)	1,4<= /span>
Нудота	Дуже часто (26,9)	0	Дуже часто (42,8)	1,3<= /span>	Дуже часто (14,8)	0	Дуже часто (21,8)	0,7<= /span>
Запор	Дуже часто (20,2)	0	Дуже часто (24,6)	1,0<= /span>	Часто (6,5)<= o:p>	0,3<= /span>	Часто (8,1)<= o:p>	0
Блювання	Дуже часто (19,3)	0,9<= /span>	Дуже часто (25,6)	0,7<= /span>	Часто (5,5)<= o:p>	0	Часто (6,7)<= o:p>	0
Біль у животі^†	Дуже часто (14,8)	1,3<= /span>	Дуже часто (12,1)	2,0<= /span>	Часто (7,9)<= o:p>	1,0<= /span>	Часто (8,1)<= o:p>	0,7<= /span>
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Висип^†	Дуже часто (30,9)	1,8<= /span>	Дуже часто (39,1)	9,8<= /span>	Дуже часто (12,0)	0,3<= /span>	Дуже часто (16,2)	1,1<= /span>
= По&= #1088;ушення з боку скелетно-м’&#= 1103;зової та сполучно&#= 1111; тканини
М’язов= о-скелетний біль†	Дуже часто (44,8)	2,= 2	Ду&= #1078;е часто (34,3)	3,7	Ду&= #1078;е часто (24,1)	0,7	Ду&= #1078;е часто (21,8)	1,1
Артрал= гія	Дуже часто (26,9)	1,= 3	Ду&= #1078;е часто (17,5)	0,7	Ду&= #1078;е часто (12,7)	1,0	Ду&= #1078;е часто (10,9)	0,4
= За&= #1075;альні розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня
Стомлюван= 110;сть	Дуже часто (30,5)	1,= 8	Ду&= #1078;е часто (29,3)	2,7	Ду&= #1078;е часто (14,8)	0,3	Ду&= #1078;е часто (14,4)	0
Астенія	Часто (7,6)	0,4<= /span>	Дуже часто (10,4)	1,0<= /span>	Часто (4,1)<= o:p>	0	Часто (3,2)<= o:p>	0
Лабора= 090;орні аналізи^¶
Зниження абсолютної кількості нейтрофілі= 074;^§	Дуже часто (57,4)	35	Дуже часто (76,8)	56,6=	Дуже часто (78,0)	38,1=	Дуже часто (81,7)	53,5=
Зниження кількості тромбоциті= 074;^§	Дуже часто (46,2)	10,8=	Дуже часто (69,4)	17,8=	Дуже часто (42,6)	5,2<= /span>	Дуже часто (54,9)	13,7=
Зниження рівня гемоглобін= 091;^§	Дуже часто (43,9)	9	Дуже часто (79,5)	10,8=	Дуже часто (34,7)	6,5<= /span>	Дуже часто (45,8)	3,5<= /span>
Підвищени= 081; рівень аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^‡	-	-	Часто (9,1)	4,4<= /span>	-	-	-	-
Підвищени= 081; рівень аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^‡	-	-	Часто (8,1)	3,0<= /span>	-	-	-	-