ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>
КАЛЬЦІЮ ФОЛ= ІНАТ=

(CALCIUM FOLINATE)

= ;

Склад:

= діюча речовина: calcium= folinate;

1 мл розчину містить кис= лоти фолінової 10 мг (у вигляді кальцію фолінату гідрату);

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідрок= сид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

=

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.

=

= Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТХ V03A F03.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

= Кальцію фолінат є кальцієвою сіллю 5-формілтетрагідрофолієвої кислоти. Він є активним метаболітом фолієвої ки= слоти і важливим коферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот.

= Кальцію фолінат часто застосовується для профілактики токсичн= их ефектів або нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти (зокрема метотрексату). Кальцію фолінат і антагоністи фолатів конкурують за один мембранний транспортер, завдяки чому стимулюється відтік антагоністів фолатів. Кальцію фолінат також захищає клітини від дії антагоністів фолієвої кислоти завдяки поповненню зниженого резерву фолатів в організмі. Він є джерелом відновленого тетрагідрофол= ату, завдяки чому може обходити блокаду антагоністів фолаті= в і служити джерелом різних коферментних форм фолієвої кислоти.

Кальцію фолінат також часто застосовується як біохімічний мод= улятор для підвищення цитотоксичної активності 5-фторурацилу. 5-фторурацил інгібує= тимідилатсинтазу (ключовий фермент, який бере участь у біосинтезі піримідину), а кальцію фолінат посилює інгібування тиміди= латсинтази завдяки збільшенню внутрішньоклітинного запасу фолатів= , унаслідок чого стабілізується комплекс 5-фторурацил-тимідилатсинтаза і підв= ищується цитотоксична активність.

Фармакокіне= тика.

= Абсорбція

= При внутрішньом’язовому введенні водного розчину системна= біодоступність кальцію фолінату<= /span> порівнянна з біодоступністю при внутрішньовенно= му введенні, проте максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) при цьому нижча.

= Метаболізм

= Кальцію фолінат є рацематом. Активним ен= антіомером є L-форма (L-формілтетрагідрофолат, L-5-формілтетрагідрофолат). Головним метаболітом фолін= ової кислоти є                                              5-метилтетрагідрофолієва кислота, трансформація відбувається переваж= но у печінці і слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту.

=

=

= Розподіл

= Об’єм розпо= ділу кальцію фолінату невідомий. Максимальна концент= рація вихідної сполуки (фолінової кислоти, D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти) в плазмі крові досягається через 10 хвилин після внутрішньовенного введення.

= Після введе= ння дози 25 мг площа під фармакокінетичною кри= вою L-5-формілтетрагідрофолату і 5-метилтетрагідрофолату становить відповідно 28,4±3,5 мг∙хв/л і 129±11 мг∙хв/л. Неактивний D-ізомер наявний у вищій концентрації, ніж L-5-формілтетрагідрофолат.

= Елімінація

= Період напіввиведення становить 32–35 хвилин для активної L-форми і 352–= 485 хв= илин для неактивної D-форми.

= Період напіввиведення активних метаболітів становить приблиз= но 6 годин (при внутрішньовенному і внутрішньом’язов= ому введенні).

= Екскреція

80–90 % доз= и екскретується із сечею (у вигляді 10-формілтетрагідро= фолату та інших неактивних метаболітів), 5–8 % дози екскретує= ться з калом.

=

Клінічні характеристики.

Показання. =

·      Для зменшення токсичності і для протидії антагоністам фолієвої кислоти, таким як метотрексат, в цитотоксичній терапії та при передозув= анні у дорослих і дітей. У цитотоксичній терапії ця процедура широко відома як «Кальціумфолінатний захист».

·      У складі комбінованої цитотоксичної терапії з 5-фторурацилом.

<= /b>

Протипоказання.

= Підвищена чутливість до кальцію фолінату або до інших компонентів препарату.

Перніціозна анемія або інші в= иди анемій, обумовлені дефіцитом вітаміну В₁₂.

<= /b>

Особливі заходи безпеки.

Кальцію фолінат = можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово. Забороняється інтратекальне застосування препар= ату.

Було повідомлення про летальний випадок при = інтратекальному введенні фолієво= ї кислоти після інтратекального передозування метотрексатом.

Перед застосуванням необхідно візуально перевіряти зовнішній вигляд препарату. Він має бути прозорим, безбарвним або світло-жовтого кольору. Якщо розчин каламутний а= бо у ньому є видимі механічні включення, застосовувати такий препарат не можна.<= o:p>

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= Кальцію фолінат може знижувати ефективність або повністю нейтралізувати дію антагоністів фолієвої кислоти (наприклад, ко-тримоксазолу, піриметаміну).

= Кальцію фолінат може знижувати ефективність протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сукцинамідів), унаслідок чого може збільшуватися частота епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з кофакторів, що інтенсифікують печінковий метаболізм, рівні ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові можуть знижуватися).=

При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і 5-фторурацилу посилюється як терапевтична, так і токсична дія 5-фторурацилу= .

=

Особливо= сті застосування.

= Лікування кальцію фолінатом у поєднанні з метотрексатом або 5-фторурацилом має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога.

= Кальцію фолінат може маскувати симптоми перніціозної анемії та інших анемій, обумовлених дефіцитом вітаміну В₁₂.

= Багато цитотоксичних препаратів, які є прямими або непрямими інгібіторами синтезу = ДНК, спричиняють макроцитоз (зокрема гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин,= тіогуанін). Такий макроцитоз не слід лікувати фоліновою кислотою.

= У хворих на епілепсію, які приймають фенобарбітал, фенітоїн= , примідон і сукцинаміди, п= ри терапії кальцію фолінатом може підвищуватися ча= стота епілептичних нападів внаслідок зниження концентрації п= ротиепілептичних препаратів у плазмі крові. Тому в таких випадках необхідний пильний клінічн= ий нагляд, а також, при необхідності, моніторинг концентрації протиепілептичних препаратів у плазмі крові та корекція їх доз у період лікування кальцію фолінатом і після його відміни.

= Застосування кальцію фолінату у поєднанні з 5-фторурацилом=

= Кальцію фолінат може посилювати токсичну дію 5-фторурацилу, особливо на літніх та ослаблених хворих. Найчастішими проявами токсичної ді= ї є лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит, діарея. Ці побічні ефекти можуть бути дозолімітувальними. При необхідності зниження доз унаслідок токсичних ефектів при комбінованому застосуванні         5-фторурацилу і кальцію фолінату дози 5-фторурацилу треба знижувати більше, н= іж при монотерапії 5-фторурацилом.
= Лікування 5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом = не слід розпочинати або продовжувати до повного зникнення симптомів шлунково-кишкової токсичності, незалежно від їх тяжкості. Оскільки діарея м= оже бути ознакою шлунково-кишкової токсичності (яка може призвести до швидкого клінічного погіршення стану пацієнта аж до летального наслідку), пацієнти з діареєю мають перебувати під пильним наглядом до повного зникнення відповід= них симптомів. Якщо спостерігається діарея і/або стоматит, рекомендується зменш= ити дози 5-фторурацилу до повного усунення симптомів. Особлива обережність необхідна при лікуванні ослаблених хворих і пацієнтів літнього віку.

= Рекомендуєт= ься призначати більш низькі початкові дози 5-фторурацилу літнім пацієнтам і тим, які раніше одержували променеву терапію. Кальцію фолін= ат та 5-фторурацил слід вводити окремо.

= При комбінованій терапії 5-фторурацилом і кальцію фолінато= м слід контролювати рівні кальцію і, при необхідності, призначати препарати кальцію.

= Застосування кальцію фолінату у поєднанні з метотрексатом=

= Рекомендації для запобігання токсичним ефектам при терапії метотрек= сатом наведені в інструкції для медичного застосування метот= рексату.

= Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів негематологі= чного характеру під час терапії метотрексатом (наприк= лад, від нефротоксичної дії унаслідок випадіння осад= у метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канал= ьцях). У пацієнтів із затримкою елімінації метотрексату на ранній фазі вища ймовірність розвитку оборотної ниркової недостатності та і= нших токсичних ефектів, пов’язаних із застосуванням метотре= ксату. Ниркова недостатність (яка розвинулася в процесі терапії метотрексатом або була наявна до початку лікування) потенційно асоціюється із затримкою екскреції метотрексату, тому в таких випадках м= оже бути необхідним застосування кальцію фолінату в підвищених дозах або триваліший час.

= Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, ос= кільки це може спричинити зниження протипухлинної активності = метотрексату, особливо у випадку пухлин центральної нервової системи, в яких спостерігаєт= ься кумуляція кальцію фолінату після кількох курсів лікування.

= При розвитку резистентності до метотрексату унаслідок погірш= ення мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться одніє= ю і тією ж системою.

= При передозуванні антагоністів фолієвої кислоти (на= приклад, метотрексату) необхідно якнайшвидше розпочинати введення кальцію фолінату. Зі збільшенням інтер= валу часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату ефективність останнього як антидоту знижуєть= ся.

При виявлен= ні відхилень лабораторних показників або клінічних симптомів токсичної дії необхідно завжди перевіряти, чи не приймає пацієнт інші лікарські засоби, що взаємодіють з метотрексатом (наприклад, впливаю= ть на елімінацію метотрексату або його зв’язування з білками плазми крові).

Лікарський засіб містить натрій, що слід бра= ти до уваги при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем вмісту натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

= Немає свідч= ень того, що кальцію фолінат може чинити шкідливий = вплив у разі застосування в період вагітності, однак адекватні дані щодо застосув= ання кальцію фолінату для лікування вагітних жінок відсутні.

= Якщо метотрексат або інші антагоністи фолієвої кислоти призначаються у період вагітності або годування груддю (що можливо = лише коли очікувана користь терапії для матері явно переважує потенційний ризик = для плода), немає обмежень щодо застосування кальцію фолін= ату для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичної дії метотрексату.

= Застосування 5-фторурацилу в період вагітності та годування груддю протипоказане. Це ж стосується і комбінованої терапії 5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом.

= Детальна інформація з цього приводу наведена в інструкції для медичного застосування= метотрексату, інших антагоністів фолієвої кислоти і 5-фторурацилу.

Невідомо, ч= и екскретується кальцію фолінат у грудне молоко. При необхідності кальцію фолінат= може застосовуватися у період годування груддю відповідно до терапевтичних показ= ань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Немає відомостей про вплив.

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

= Кальцію фолінат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

= Не допускає= ться інтратекальне застосування препарату.

= Усі зазначе= ні нижче дози наведені у розрахунку на фолінову ки= слоту.

= Швидкість внутрішньовенного введення не має перевищувати 160 мг/хв, зважаючи на вміст кальцію у препараті.

= Розчини для= інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % роз= чином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

= Кальціумфолінатний захист при терапії метотрексатом=

= Оскільки до= зи і схеми застосування кальцію фолінату залежать ві= д доз і схем терапії середніми та високими дозами метотрекса= ту, за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

= Кальцію фолінат слід вводити парентераль= но пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими захворюваннями, коли не гарантована кишкова абсорбція препарату. Дози понад 25–= 50 мг необхідно вводити лише парентерально, враховуючи ефект насичення при абсорбції кальцію фолінату у шлунково-кишковому тракті.

= Кальціумфолінатний захист є необхідним у разі застосування метотрексату в дозах понад 500&nbs= p;мг/м² поверхні тіла і доцільним – при дозах метотрексату 100–500 мг/м² поверхні тіла.

= Нижче навед= ено рекомендації щодо застосування кальцію фолінату дорослими, пацієнтами літнього віку та дітьми.

= Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом визначають= ся насамперед з урахуванням доз і схеми лікування метотре= ксатом, наявності симптомів токсичної дії, а також індивідуальних показників екскре= ції метотрексату. Зазвичай кальцію ф= олінат вводять у дозі 15 мг (6–12 мг/м² поверхні тіла) через 12–24 години (не пізніше ніж через 24 години) після початку інфузії метотрексату. Пот= ім такі ж дози кальцію фолінату вводять кожні 6 годин протягом 72 годин. Після кількох парентеральних введень можна перейти до перорального прийому препарату у вигляді капсул.

= Через 48 годин після початку інфузії метотрексату вимірюють залишкову концентрацію метотрексату в крові. Якщо вона менша за 0,5 мкмоль/л, терапію кальцію фоліна= том можна припинити. Якщо ж концентрація метотрексату перевищує 0,5 мкмоль/л, захисну терапію необхідно продовжити та інтенсифікувати. Кальцію фолін= ат вводять у зазначених нижче дозах кожні 6 годин ще протягом 48 год= ин або до досягнення концентрації метотрексату <0,05 мкмоль/л:

= при концентрації метотрексату ≥0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м² поверхні т= іла;

= при концентрації метотрексату ≥1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м² поверхні = тіла;

= при концентрації метотрексату ≥2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м² поверхні = тіла.

= На додаток = до терапії кальцію фолінатом необхідно вживати зах= оди для прискорення екскреції метотрексату (підтрим= ання високого діурезу, залуження сечі), а також щодня визначати рівень креатинін= у у сироватці крові для контролю функції нирок.

= Комбінована терапія у поєднанні з 5-фторурацилом=

= Застосовують різні схеми терапії 5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом, проте перевага якоїсь із них дотепер не доведена. Нижче описані деякі схеми лікування дорослих і пацієнтів літнього віку з поширеним або метастатичним = колоректальним раком. Дані про застосування цих комбі= націй для лікування дітей відсутні.

= Схема з повторенням курсів кожні два тижні: у перший і другий дні курсу вводять кальцію фолінат у дозі 200 мг/м2 поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфу= зії, а    потім – 5-фторурацил у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції і 5-фторурацил у дозі 600 мг/м= ² поверхні тіла шляхом 22-годинної внутрішньовенної інфу= зії протягом наступних 2 днів кожні 2 тижні у день 1 та 2.

= Схема з повторенням курсів щотижня: кальцію фолінат вводять у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенн= ої болюсної ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м^{2<=
/sup>
поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфу=
зії;
5-фторурацил у дозі 500 мг/м² поверхні тіла вводять шляхом
внутрішньовенної болюсної ін’єкції в середині а=
бо у
кінці інфузії кальцію фолі=
нату.}

= Схема з повторенням курсів щомісяця: у перші 5 днів курсу щод= ня вводять кальцію фолінат у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії, а потім о= дразу ж вводять 5-фторурацил у дозі 425 або 370 мг/м² поверхні ті= ла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції.=

= При комбіно= ваній терапії 5-фторурацилом і кальцію фолінатом може виникати необхідність у корекції доз 5-фторурацилу та інтервалів між його введенням, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Відповідні рекоменд= ації наведені в інструкції для медичного застосування 5-фторурацилу. Зниження доз кальцію фолінату не потрібне.=

= Необхідну кількість курсів терапії визначає лікар.

= Застосування кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти триметрексату, триметоприму і піриметаміну=

= Профілактика токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат вводять щодня під час лікування триметрексатом і ще протягом 72 годин після введення останньої дози триметрексату. Кальцію фолінат можна вводити внутрішньовенно протягом 5–10 хвилин у дозі 20 мг/м² поверхні тіла кож= ні 6 годин (добова доза 80 мг/м² поверхні тіла) або прийм= ати перорально по 20 мг/м² поверхні тіла 4 рази на добу через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату коригують залежно від симптомів гематологічн= ої токсичності триметрексату.

= Лікування передозування триметрексату: у разі передозування (яке можливе при дозах триметрексату понад 90 мг/м² поверхні тіла без супутнього застосування кальцію фолінату) терапію = триметрексатом припиняють і вводять внутрішньовенно кальцію фолінат у дозі 40 мг/м² поверхні тіла кожні 6 годин протягом 3 діб.=

= Профілактика токсичних ефектів триметоприму: після припинення терапії триметопримом вводять кальці= ю фолінат у дозі 3–10 мг/добу до нормалізації гематологічних показників.

= Профілактика токсичних ефектів піриметаміну: при терапії високими дозами піриметаміну або тривалому ліку= ванні низькими дозами призначають супутню терапію кальцію фо= лінатом у дозах від 5 до 50 мг/добу, залежно від кількості формених елементів у периферичній крові.

Діти.

Кальцію фолінат застосовують дітям як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а тако= ж як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексато= м та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

=

Передозуван= ня.

= При застосуванні кальцію фолінату у дозах, значно в= ищих за рекомендовані, негативних наслідків не відзначалося. Проте кальцію фолінат у надмірних дозах може нейтралізувати хіміотерапевтичну дію антагоністів фолієвої кис= лоти.

При передозуванні 5-фторурацилу у поєднанні з кальцію фолі= натом необхідно вживати заходи, рекомендовані при передозуванні 5-фторурацилу.

Побічні реакції.

Небажані побічні реакції наведено за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10 000, &= lt; 1/1000); рідкісні   (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

При застосуванні за усіма показаннями

З боку нервової системи: поодинокі – збільшення частоти епілептичних нападів.

З боку травного тракту: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-style: italic'>поодинокі = – шлунково-кишкові розлади = при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах. =

Ефекти загального характеру і місцеві реакції: нечасто – гарячка= .

З боку імунної системи: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-style: italic'>рідкісні – алергі= чні реакції, зокрема кропив’янка, анафілактоїдні ре= акції.

Психічні порушення: поодинокі – безсо= ння, ажитація і депресія при застосуванні кальцію фолінату<= /span> у високих дозах.

При комбінованій терапії з 5-фторурацилом

Загалом профіль безпеки залежить від схеми лікування 5-фторурацилом, оскільки при такому комбінованому застосуванні посилюється токсичність 5-фторурацилу.

З боку к= рові та лімфатичної системи: дуже часто – недостатність кісткового мозку, включаючи летальні випадки.

З боку обміну речовин та харчування: частота невідома –= гіперамонієм= ія.

Загальні порушення та стан місця введення: дуже часто – запалення слизових оболонок, включаючи стоматит і хейліт.= Були летальні випадки в результаті запалення слизових оболонок.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії.=

Побічні ефекти при схемі лікування зі щомісячним введенням препаратів

З боку травного тракту: дуже часто – нудота і блювання.

Загальні порушення та стан місця введення: дуже часто – (тяжкі) запалення слизових оболонок.

Побічні ефекти при схемі лікування зі щотижневим введенням препаратів

З боку травного тракту: дуже часто – тяжка діарея і дегідратація, що вимагають госпіталізації пацієнта, у поодиноких випадках навіть з летальним наслідком.

&nb= sp;

Термін придатності.

= Лікарський засіб в оригінальній упаковці – 2 роки.

= Розчини для= інфузій, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання при темпера= турі не вище 25 °= C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має слідкувати медичний персонал. Зазвичай час зберігання не має перевищувати 24 години при температурі 2–= 8 °C, = якщо тільки розчин не готували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.=

=

Умови зберігання. <= /span>

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі від 2 = до 8 °С.

<= /b>

= Несумісніст= ь.

= Була виявле= на несумісність (випадання осаду) при змішуванні розчинів кальцію фолінату з розчинами дроперидолу= , фторурацилу, фоскарнету і метотрексату.

Дроперидол<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-weight: bold'>

- При безпосередньому змішуванні 1,25 мг/0,5= мл дроперидолу та 5 мг/0,5 мл кальцію фолінату у шприці протягом 5 хвилин при температурі 25 ⁰C з подальшим центрифугуванням протягом 8 хвилин спостерігалося утворення осаду.

- При змішуванні 2,5 мг/0,5 мл дроперидолу з 10 мг/0,5 мл кальцію фолінату спостерігалося утворення осаду одразу після послідовного введення препараті= в у V-подібни= й розгалужувач, без промивання бокового відводу V-подібно= го розгалуження між ін’єкціями.

Фторурац= ил

Кальцію фолінат = та 5-фторурацил слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюват= ися осад. Була виявлена несумісність 5-фторурацилу у дозі 50 мг/мл та кальцію <= span class=3DSpellE>фолінату в дозі 20 мг/мл з або без 5 % розчину декстрози у воді при змішуванні у різних кількостях та зберіганні у контейн= ерах з полівінілхлориду при температурі 4 ⁰C, 23 ºC або       32 ºС.

Фоскарне= т

При змішуванні розчину = фоскарнету 24 мг/мл із розчином кальцію фолінату 20 мг/мл спостерігалася поява мутного жовтого забарвлення розчину.=

Кальцію фолінат не слід змішувати з іншими лікарськими засоба= ми.

=

Упаковка. По 3 мл або по 5 мл в ампулі; по 5 або 100 ампул у пачці, або по 5 а= мпул у блістері, по 1 блістеру в пачці.

=

Категорія відпуску.

За рецеп= том.

=

Виробник.=

Приватне акціонерне= товариство «Лекхім-Харків<= /span>».

&nb= sp;

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна<= /span>, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средств= а

КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ

(CALCIUM FOLINATE)

<= /p>
Состав:
<= i>дейст= вующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит кисл= оты фолиновой 10 мг (в виде кальция фолината гидрата);

вспомогательные вещества:= натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойс= тва: прозрачн= ый, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. <= /span>Средства, применяемые для устран= ения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальция фол= инат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фол= инат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности ме= тотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется от= ток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в органи= зме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блока= ду антагонистов фолатов и служить источником разли= чных коферментных форм фолиевой кислоты.=

Кальция фол= инат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усили= вает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увелич= ению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Фармакокинетика.

Абсорбция<= /p>
При внутримышечном введении водн= ого раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступ= ностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови = (C_max) при этом ниже.

Метаболизм=

Кальция фол= инат является рацематом. Активным энантиомером являе= тся L-форма                   (L-формилте= трагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолино= вой кислоты являются 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение<= /u>

Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходн= ого соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг∙ми= н/л и 129±11 мг∙мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в большей концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация=

Период полувыведения составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут для неактивной D-формы.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция<= /p>
80–90 % дозы экскретируется с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5= –8 % дозы экскретируется с калом.<= /p>

Клинические характеристики.=

Показания.=

·      Для уменьшения <= span class=3DSpellE>токсичности и для противодействи= я антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии <= span class=3DSpellE>эта процедура широко известна как «Кальциумфолинатная <= span class=3DSpellE>защита».

·      В составе комбинированн= ой цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

<= /b>

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или к другим компонентам препа= рата.

Пернициозная анемия или другие в= иды анемий, обусловленные дефицитом витамина В₁₂.<= /p>
<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>

Особые меры безопасности.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата.

Было сообщение о летальном исходе при интратекальном= введении фолиевой кислоты после интратекальной передозировки метотрексато= м.

Перед применением необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным<= /span>, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, применять такой препарат нельзя.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-weight: bold'>

Взаимодействие с другими лекарственными средствами= и другие виды взаимодействий.

Кальция фол= инат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонис= тов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина).

Кальция фол= инат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина,= примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (так к= ак фолаты являются одним из кофакто= ров, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

&nb= sp;

Особенности применения.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом = должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фол= инат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленн= ых дефицитом витамина В₁₂.

Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают = макроцитоз (в частности гидрокси= карбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающи= х фенобарбитал, фенитоин, <= span class=3DSpellE>примидон и сукцинамиды, п= ри терапии кальция фолинатом может повышаться част= ота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептиче= ских препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применен= ие кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фол= инат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пожилых и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. = При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинирован= ном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии= 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетан= ии с кальция фолинатом не следует начинать или продо= лжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независим= о от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состо= яния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться= под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить д= озы 5-фторурац= ила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.

= Рекомендуется назначать более ни= зкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, которые ранее получали лучевую терапию. Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровни кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Применен= ие кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинском= у применению = метотрексата.

Кальция фол= инат не защищает от токсических эффектов негематологическог= о характера во время терапии метотрексатом (напри= мер, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элимин= ации метотрексата на ранней фазе выше вероятность ра= звития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных= с применением метотрексата. Почечная недостаточно= сть (развившаяся в процессе терапии метотрексатом и= ли имеющаяся до начала лечения) потенциальн= о ассоциируется с задержкой экскр= еции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повыш= енных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это = может привести к снижению противоопухолевой активности метот= рексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдает= ся кумуляция кальция фолината после нескольких кур= сов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспо= рта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необх= одимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотр= ексата и кальция фолината эффективность последнего в к= ачестве антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата ил= и его связывание с белками плазмы крови).

Лекарственное средство содержит натрий, что следует учитывать при лечении пациентов, которые придерживаются диеты с ко= нтролем содержания натрия.

Применение в период беременности= или кормления грудью.

Нет свидетельств того, что кальц= ия фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотр= ексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности и= ли кормления грудью (что возможно только когда ожидаемая польза терапии для ма= тери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений относитель= но применения кальция фолината для профилактики по= бочных эффектов или нейтрализации токсического действия метот= рексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Подробная информация по этому по= воду приведена в инструкции по медицинскому применению мето= трексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, экскретируется ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат может применяться= в период кормления грудью согласно терапевтическим показаниям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.<= /span>

Нет сведений о влиянии.

Способ применения и дозы.

Кальция фол= инат можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное применение препарата.

Все указанные ниже дозы приведен= ы в расчете на фолиновую кислоту.=

Скорость внутривенного введения = не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате.<= o:p>

Растворы для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фол= инат следует вводить парентерально пациентам с синдромом ма= льабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишеч= ная абсорбция препарата. Дозы более 25–50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная= защита является необходимой в случае применения метотрексата в дозах более 500 мг/м² поверхности тела и целесообразной – при дозах метотрексата 100–500 мг/м² поверхности тела.

Ниже приведены рекомендации относительно применения кальция фолината взросл= ыми, пациентами пожилого возраста и детьми.

Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь= с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, налич= ия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскрец= ии метотрексата. Обычно кальция фол= инат вводят в дозе 15 мг (6–12 мг/м² поверхности тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метот= рексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каж= дые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений мож= но перейти на пероральный прием препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала= инфузии метотрексата изме= ряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Е= сли она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция <= span class=3DSpellE>фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 = мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в следующих дозах каждые 6 часов = еще в течение 48 часов или до достижения концентрации м= етотрексата <0,05 мкмоль/л:

при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м<= span class=3DGramE>² поверхности тела;

при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м= ² поверхности тела;

при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м= ² поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция <= span class=3DSpellE>фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экс= креции метотрексата (поддержание высокого диуреза, ощелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинир= ованная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них не доказано. Ниже описаны некоторые с= хемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректаль= ным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

= Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вво= дят кальция фолинат в дозе 200 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой внутри= венной инфузии, а затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² поверхности те= ла путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторур= ацил в дозе 600 мг/м² поверхности тела путем 22-часовой внутривенн= ой инфузии в течен= ие следующих 2 дней каждые= 2 недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция= фолинат вводят в дозе 20 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной ин= ъекции или в дозе 200-500 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.=

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м² поверхности тела п= утем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой внутривенн= ой инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе = 425 или 370 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возник= ать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введение= м, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацил= а. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применен= ие кальция фолината в качестве антидота антагонист= ов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина

Профилактика токсических эффекто= в триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще= в течение 72 часов после введения последней дозы тр= иметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в теч= ение 5–10 минут в дозе 20 мг/м² поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м² поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м² поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточ= ную дозу кальция фолината корректируют в зависимост= и от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при доза= х триметрексата более 90 мг/м<= sup>2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекращают и вводят внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м= ² поверхности тела каждые 6 часов в течение 3 суток.

Профилактика токсических эффекто= в триметоприма: после прекращения терапии тр= иметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сутк= и до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффекто= в пириметамина: при терапии высокими дозами = пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальц= ия фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки, в зависим= ости от количества форменных элементов в периферической крови.=

Дети.

Кальция фол= инат применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действи= я метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонист= ами фолиевой кислоты.

&nb= sp;

Передозировка.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.=

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо приним= ать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции. =

Нежелательные побочные реакции приведены по системам органов и по част= оте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/10= 0, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); един= ичные (≥ 1/10 000, < 1/1000); редко (< 1/= 10 000); частота неизвестна (= нельзя оценить на основании доступных данных). <= /o:p>

При применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы: единичные – увел= ичение частоты эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительного = тракта: единичные<= /span> = – желудочно-кишечные расстройства<= /span> при применении кальция фолината в высоких дозах.=

Эффекты<= i> общего характера и местные реакции: <= /i>нечасто – лихорад= ка.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения: единичные – бе= ссонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.=

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольк= у при таком комбинированном<= /span> применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стор= оны крови и лимфатической сист= емы: очень часто –= недостаточность костного = мозга, включая летальные случаи.

Со стор= оны обмена веществ и питания: частота неизвестна – = гиперамониемия.

Общие нарушения и состоян= ие места введения: очень часто – воспале= ние слизистых оболочек,= включая стоматит и хейлит= . Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек.<= /o:p>

Со стороны кожи= и подкожной клетчатки: часто – синдром ладонно-подошевной эритродизесте= зии.

Побочные= эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов=

Со стороны пищеварительного = тракта: очень часто – тошн= ота и рвота.

Общие нарушения и состоян= ие места введения: очень часто – (тяжелые) воспаления слизистых оболочек.

Побочные= эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов=

Со стороны пищеварительного = тракта: очень часто – тяжелая диарея и дегидратация, которые требуют госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным случаем.

=

Срок годности.

Лекарственное средство в оригинальной упаковке – 2 года.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлори= да или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение как минимум 24 часов в случае хранения при температуре не выше= 25 °C.=

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же= после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.=

Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фо= лината с растворами дроперидола, фторурацила= , фоскарне= та и метотрек= сата.

Дроперидол<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:ZH-TW;mso-bidi-= font-weight: bold'>

- При непосредственном<= /span> смешивании 1,25 мг/0,5 мл = дроперидола и 5 мг/0,5 мл кальция фоли= ната в шприце в течение 5 минут= при температуре 25 ⁰C с даль= нейшим центрифугированием в течен= ие 8 минут наблюдалось= образование осадка.

- При смешивании= 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование о= садка сразу же после последовательного введения препаратов в V-образны= й разветвитель, без промывания бокового отвода V-образно= го разветвления между иньекциями.

Фторурац= ил

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольк= у при их смешивании <= span class=3DSpellE>может образовываться осад= ок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде пр= и смешивании в разных количествах и хранении в контейнерах с поливинилхлорида при температуре 4 ⁰C,      23 ºC или= 32 ºС.

Фоскарне= т

При смешивании <= span class=3DSpellE>раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20= мг/мл наблюдалось появление мут= ного желтого окрашивания раствора.

Кальция фол= инат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.=

Упаковка. По 3 м= л или по 5 мл в ампуле= ; по 5 или 100 ампул в пачке, или по 5 ампул в блистере, по 1 блистеру в пачке= .

Категория отпуска.

По рецепту.

=

Производитель.

Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

&nb= sp;

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.