ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

КАЛЬЦІЮ ФОЛІНАТ

(CALCIUM
FOLINATE)

Склад:

діюча речовина: calcium
folinate;

1 мл розчину містить кислоти
фолінової 10 мг (у вигляді кальцію фолінату гідрату);

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид,
кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для
ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий,
безбарвний або світло-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що
застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код
АТХ V03A F03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кальцію фолінат є кальцієвою сіллю 5-формілтетрагідрофолієвої
кислоти. Він є активним метаболітом фолієвої кислоти
і важливим коферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот.

Кальцію фолінат часто застосовується для профілактики токсичних
ефектів або нейтралізації дії антагоністів фолієвої
кислоти (зокрема метотрексату). Кальцію фолінат і антагоністи фолатів
конкурують за один мембранний транспортер, завдяки чому стимулюється відтік
антагоністів фолатів. Кальцію фолінат
також захищає клітини від дії антагоністів фолієвої
кислоти завдяки поповненню зниженого резерву фолатів
в організмі. Він є джерелом відновленого тетрагідрофолату,
завдяки чому може обходити блокаду антагоністів фолатів
і служити джерелом різних коферментних форм фолієвої кислоти.

Кальцію фолінат також часто застосовується як біохімічний модулятор
для підвищення цитотоксичної активності 5-фторурацилу. 5-фторурацил інгібує тимідилатсинтазу (ключовий фермент, який бере участь у
біосинтезі піримідину), а кальцію фолінат
посилює інгібування тимідилатсинтази
завдяки збільшенню внутрішньоклітинного запасу фолатів,
унаслідок чого стабілізується комплекс 5-фторурацил-тимідилатсинтаза і підвищується
цитотоксична активність.

Фармакокінетика.

Абсорбція

При внутрішньом’язовому введенні водного розчину системна біодоступність кальцію фолінату
порівнянна з біодоступністю при внутрішньовенному
введенні, проте максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax)
при цьому нижча.

Метаболізм

Кальцію фолінат є рацематом. Активним енантіомером
є L-форма (L-формілтетрагідрофолат,
L-5-формілтетрагідрофолат). Головним метаболітом фолінової
кислоти є
5-метилтетрагідрофолієва кислота, трансформація відбувається переважно у
печінці і слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту.

Розподіл

Об’єм розподілу
кальцію фолінату невідомий. Максимальна концентрація
вихідної сполуки (фолінової кислоти, D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти) в плазмі крові
досягається через 10 хвилин після внутрішньовенного введення.

Після введення
дози 25 мг площа під фармакокінетичною кривою
L-5-формілтетрагідрофолату і 5-метилтетрагідрофолату становить відповідно
28,4±3,5 мг∙хв/л і 129±11 мг∙хв/л. Неактивний D-ізомер наявний у вищій
концентрації, ніж L-5-формілтетрагідрофолат.

Елімінація

Період напіввиведення становить 32–35 хвилин для активної
L-форми і 352–485 хвилин
для неактивної D-форми.

Період напіввиведення активних метаболітів становить приблизно
6 годин (при внутрішньовенному і внутрішньом’язовому
введенні).

Екскреція

80–90 % дози екскретується із сечею (у вигляді 10-формілтетрагідрофолату
та інших неактивних метаболітів), 5–8 % дози екскретується
з калом.

Клінічні
характеристики.

Показання.

·      Для зменшення токсичності і для протидії
антагоністам фолієвої кислоти, таким як метотрексат, в цитотоксичній терапії та при передозуванні у
дорослих і дітей. У цитотоксичній терапії ця процедура широко відома як «Кальціумфолінатний захист».

·      У складі комбінованої цитотоксичної терапії з
5-фторурацилом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до кальцію фолінату або до інших компонентів
препарату.

Перніціозна анемія або інші види
анемій, обумовлені дефіцитом вітаміну В12.

Особливі заходи безпеки.

Кальцію фолінат можна
вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово.
Забороняється інтратекальне застосування препарату.

Було повідомлення про летальний випадок при інтратекальному введенні фолієвої
кислоти після інтратекального передозування метотрексатом.

Перед застосуванням необхідно візуально
перевіряти зовнішній вигляд препарату. Він має бути прозорим,
безбарвним або світло-жовтого кольору. Якщо розчин каламутний або у
ньому є видимі механічні включення, застосовувати такий препарат не можна.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Кальцію фолінат може знижувати ефективність або повністю
нейтралізувати дію антагоністів фолієвої кислоти
(наприклад, ко-тримоксазолу, піриметаміну).

Кальцію фолінат може знижувати ефективність протиепілептичних
препаратів (фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сукцинамідів),
унаслідок чого може збільшуватися частота епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з кофакторів, що
інтенсифікують печінковий метаболізм, рівні ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові можуть знижуватися).

При
комбінованому застосуванні кальцію фолінату і
5-фторурацилу посилюється як терапевтична, так і токсична дія 5-фторурацилу.

Особливості
застосування.

Лікування
кальцію фолінатом у поєднанні з метотрексатом
або 5-фторурацилом має здійснюватися під контролем досвідченого
лікаря-онколога.

Кальцію фолінат може маскувати симптоми перніціозної анемії та
інших анемій, обумовлених дефіцитом вітаміну В12.

Багато
цитотоксичних препаратів, які є прямими або непрямими інгібіторами синтезу ДНК,
спричиняють макроцитоз (зокрема гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Такий макроцитоз не слід лікувати фоліновою кислотою.

У хворих на
епілепсію, які приймають фенобарбітал, фенітоїн, примідон і сукцинаміди, при
терапії кальцію фолінатом може підвищуватися частота
епілептичних нападів внаслідок зниження концентрації протиепілептичних
препаратів у плазмі крові. Тому в таких випадках необхідний пильний клінічний
нагляд, а також, при необхідності, моніторинг концентрації протиепілептичних
препаратів у плазмі крові та корекція їх доз у період лікування кальцію фолінатом і після його відміни.

Застосування
кальцію фолінату у поєднанні з 5-фторурацилом

Кальцію фолінат може посилювати токсичну дію 5-фторурацилу,
особливо на літніх та ослаблених хворих. Найчастішими проявами токсичної дії є
лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит, діарея. Ці побічні ефекти
можуть бути дозолімітувальними. При необхідності
зниження доз унаслідок токсичних ефектів при комбінованому застосуванні         5-фторурацилу і кальцію фолінату дози 5-фторурацилу треба знижувати більше, ніж при
монотерапії 5-фторурацилом.

Лікування
5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом не
слід розпочинати або продовжувати до повного зникнення симптомів
шлунково-кишкової токсичності, незалежно від їх тяжкості. Оскільки діарея може
бути ознакою шлунково-кишкової токсичності (яка може призвести до швидкого
клінічного погіршення стану пацієнта аж до летального наслідку), пацієнти з
діареєю мають перебувати під пильним наглядом до повного зникнення відповідних
симптомів. Якщо спостерігається діарея і/або стоматит, рекомендується зменшити
дози 5-фторурацилу до повного усунення симптомів. Особлива обережність
необхідна при лікуванні ослаблених хворих і пацієнтів літнього віку.

Рекомендується
призначати більш низькі початкові дози 5-фторурацилу літнім пацієнтам і тим,
які раніше одержували променеву терапію. Кальцію фолінат
та 5-фторурацил слід вводити окремо.

При
комбінованій терапії 5-фторурацилом і кальцію фолінатом
слід контролювати рівні кальцію і, при необхідності, призначати препарати
кальцію.

Застосування
кальцію фолінату у поєднанні з метотрексатом

Рекомендації
для запобігання токсичним ефектам при терапії метотрексатом
наведені в інструкції для медичного застосування метотрексату.

Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів негематологічного
характеру під час терапії метотрексатом (наприклад,
від нефротоксичної дії унаслідок випадіння осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях).
У пацієнтів із затримкою елімінації метотрексату на
ранній фазі вища ймовірність розвитку оборотної ниркової недостатності та інших
токсичних ефектів, пов’язаних із застосуванням метотрексату.
Ниркова недостатність (яка розвинулася в процесі терапії метотрексатом
або була наявна до початку лікування) потенційно асоціюється із затримкою
екскреції метотрексату, тому в таких випадках може
бути необхідним застосування кальцію фолінату в
підвищених дозах або триваліший час.

Слід уникати
застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки
це може спричинити зниження протипухлинної активності метотрексату,
особливо у випадку пухлин центральної нервової системи, в яких спостерігається
кумуляція кальцію фолінату після кількох курсів
лікування.

При розвитку
резистентності до метотрексату унаслідок погіршення
мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і
тією ж системою.

При
передозуванні антагоністів фолієвої кислоти (наприклад,
метотрексату) необхідно якнайшвидше розпочинати
введення кальцію фолінату. Зі збільшенням інтервалу
часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату ефективність останнього як антидоту знижується.

При виявленні
відхилень лабораторних показників або клінічних симптомів токсичної дії
необхідно завжди перевіряти, чи не приймає пацієнт інші лікарські засоби, що
взаємодіють з метотрексатом (наприклад, впливають на
елімінацію метотрексату або його зв’язування з
білками плазми крові).

Лікарський засіб містить натрій, що слід брати
до уваги при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем вмісту
натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає свідчень
того, що кальцію фолінат може чинити шкідливий вплив
у разі застосування в період вагітності, однак адекватні дані щодо застосування
кальцію фолінату для лікування вагітних жінок
відсутні.

Якщо метотрексат або інші антагоністи фолієвої
кислоти призначаються у період вагітності або годування груддю (що можливо лише
коли очікувана користь терапії для матері явно переважує потенційний ризик для
плода), немає обмежень щодо застосування кальцію фолінату
для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичної дії метотрексату.

Застосування
5-фторурацилу в період вагітності та годування груддю протипоказане. Це ж
стосується і комбінованої терапії 5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом.

Детальна
інформація з цього приводу наведена в інструкції для медичного застосування метотрексату, інших антагоністів фолієвої
кислоти і 5-фторурацилу.

Невідомо, чи екскретується кальцію фолінат у
грудне молоко. При необхідності кальцію фолінат може
застосовуватися у період годування груддю відповідно до терапевтичних показань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Немає
відомостей про вплив.

Спосіб застосування та дози.

Кальцію фолінат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Не допускається
інтратекальне застосування препарату.

Усі зазначені
нижче дози наведені у розрахунку на фолінову кислоту.

Швидкість
внутрішньовенного введення не має перевищувати 160 мг/хв, зважаючи на
вміст кальцію у препараті.

Розчини для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % розчином
натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Кальціумфолінатний захист при
терапії метотрексатом

Оскільки дози і
схеми застосування кальцію фолінату залежать від доз
і схем терапії середніми та високими дозами метотрексату,
за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

Кальцію фолінат слід вводити парентерально
пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими
шлунково-кишковими захворюваннями, коли не гарантована кишкова абсорбція
препарату. Дози понад 25–50 мг
необхідно вводити лише парентерально, враховуючи
ефект насичення при абсорбції кальцію фолінату у
шлунково-кишковому тракті.

Кальціумфолінатний захист є необхідним у разі
застосування метотрексату в дозах понад 500 мг/м2
поверхні тіла і доцільним – при дозах метотрексату
100–500 мг/м2 поверхні тіла.

Нижче наведено рекомендації
щодо застосування кальцію фолінату дорослими,
пацієнтами літнього віку та дітьми.

Дози і
тривалість терапії кальцію фолінатом визначаються
насамперед з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом,
наявності симптомів токсичної дії, а також індивідуальних показників екскреції метотрексату. Зазвичай кальцію фолінат
вводять у дозі 15 мг (6–12 мг/м2 поверхні тіла) через
12–24 години (не пізніше ніж через 24 години) після початку інфузії метотрексату. Потім такі
ж дози кальцію фолінату вводять кожні 6 годин
протягом 72 годин. Після кількох парентеральних
введень можна перейти до перорального прийому препарату у вигляді капсул.

Через
48 годин після початку інфузії метотрексату вимірюють залишкову концентрацію метотрексату в крові. Якщо вона менша за 0,5 мкмоль/л, терапію кальцію фолінатом
можна припинити. Якщо ж концентрація метотрексату
перевищує 0,5 мкмоль/л, захисну терапію
необхідно продовжити та інтенсифікувати. Кальцію фолінат
вводять у зазначених нижче дозах кожні 6 годин ще протягом 48 годин
або до досягнення концентрації метотрексату
<0,05 мкмоль/л:

при
концентрації метотрексату ≥0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м2 поверхні тіла;

при
концентрації метотрексату ≥1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м2 поверхні тіла;

при
концентрації метотрексату ≥2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м2 поверхні тіла.

На додаток до
терапії кальцію фолінатом необхідно вживати заходи
для прискорення екскреції метотрексату (підтримання
високого діурезу, залуження сечі), а також щодня визначати рівень креатиніну у
сироватці крові для контролю функції нирок.

Комбінована
терапія у поєднанні з 5-фторурацилом

Застосовують
різні схеми терапії 5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом,
проте перевага якоїсь із них дотепер не доведена. Нижче описані деякі схеми
лікування дорослих і пацієнтів літнього віку з поширеним або метастатичним колоректальним раком. Дані про застосування цих комбінацій
для лікування дітей відсутні.

Схема з
повторенням курсів кожні два тижні: у перший і другий дні курсу
вводять кальцію фолінат у дозі 200 мг/м2
поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії,
а    потім – 5-фторурацил у дозі
400 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції і 5-фторурацил у дозі 600 мг/м2
поверхні тіла шляхом 22-годинної внутрішньовенної інфузії
протягом наступних 2 днів кожні 2 тижні у день 1 та 2.

Схема з
повторенням курсів щотижня: кальцію фолінат
вводять у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м2
поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії;
5-фторурацил у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла вводять шляхом
внутрішньовенної болюсної ін’єкції в середині або у
кінці інфузії кальцію фолінату.

Схема з
повторенням курсів щомісяця: у перші 5 днів курсу щодня
вводять кальцію фолінат у дозі 20 мг/м2
поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної
ін’єкції або у дозі 200–500 мг/м2 поверхні тіла шляхом
двогодинної внутрішньовенної інфузії, а потім одразу
ж вводять 5-фторурацил у дозі 425 або 370 мг/м2 поверхні тіла
шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

При комбінованій
терапії 5-фторурацилом і кальцію фолінатом може
виникати необхідність у корекції доз 5-фторурацилу та інтервалів між його
введенням, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Відповідні рекомендації
наведені в інструкції для медичного застосування 5-фторурацилу. Зниження доз
кальцію фолінату не потрібне.

Необхідну
кількість курсів терапії визначає лікар.

Застосування
кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти триметрексату, триметоприму і піриметаміну

Профілактика
токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат вводять щодня під час лікування триметрексатом
і ще протягом 72 годин після введення останньої дози триметрексату.
Кальцію фолінат можна вводити внутрішньовенно
протягом 5–10 хвилин у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла кожні
6 годин (добова доза 80 мг/м2 поверхні тіла) або приймати перорально по 20 мг/м2 поверхні тіла
4 рази на добу через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату коригують залежно від симптомів гематологічної
токсичності триметрексату.

Лікування
передозування триметрексату: у разі
передозування (яке можливе при дозах триметрексату
понад 90 мг/м2 поверхні тіла без супутнього застосування
кальцію фолінату) терапію триметрексатом
припиняють і вводять внутрішньовенно кальцію фолінат
у дозі 40 мг/м2 поверхні тіла кожні 6 годин протягом 3 діб.

Профілактика
токсичних ефектів триметоприму: після
припинення терапії триметопримом вводять кальцію фолінат у дозі 3–10 мг/добу до нормалізації
гематологічних показників.

Профілактика
токсичних ефектів піриметаміну: при терапії
високими дозами піриметаміну або тривалому лікуванні
низькими дозами призначають супутню терапію кальцію фолінатом
у дозах від 5 до 50 мг/добу, залежно від кількості формених елементів у
периферичній крові.

Діти.

Кальцію фолінат застосовують дітям як захисний засіб для
профілактики токсичної дії метотрексату, а також як
антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом
та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Передозування.

При
застосуванні кальцію фолінату у дозах, значно вищих
за рекомендовані, негативних наслідків не відзначалося. Проте кальцію фолінат у надмірних дозах може нейтралізувати
хіміотерапевтичну дію антагоністів фолієвої кислоти.

При
передозуванні 5-фторурацилу у поєднанні з кальцію фолінатом
необхідно вживати заходи, рекомендовані при передозуванні 5-фторурацилу.

Побічні реакції.

Небажані побічні реакції наведено за системами
органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <
1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10 000, <
1/1000); рідкісні   (< 1/10 000);
частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

При застосуванні за усіма показаннями

З боку
нервової системи:  поодинокі – збільшення частоти
епілептичних нападів.

З боку
травного тракту: поодинокі – шлунково-кишкові розлади при
застосуванні кальцію фолінату у високих дозах.

Ефекти
загального характеру і місцеві реакції: нечасто
– гарячка.

З боку
імунної системи: рідкісні – алергічні
реакції, зокрема кропив’янка, анафілактоїдні реакції.

Психічні
порушення: поодинокі – безсоння,
ажитація і депресія при застосуванні кальцію фолінату
у високих дозах.

При
комбінованій терапії з 5-фторурацилом

Загалом профіль безпеки залежить від схеми
лікування 5-фторурацилом, оскільки при такому комбінованому застосуванні
посилюється токсичність 5-фторурацилу.

З боку крові
та лімфатичної системи: дуже часто – недостатність
кісткового мозку, включаючи летальні випадки.

З боку
обміну речовин та харчування: частота невідома – гіперамоніємія.

Загальні порушення та стан місця введення: дуже часто – запалення
слизових оболонок, включаючи стоматит і хейліт. Були
летальні випадки в результаті запалення слизових оболонок.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – синдром
долонно-підошовної еритродизестезії.

Побічні ефекти при схемі
лікування зі щомісячним введенням препаратів

З боку травного тракту: дуже часто – нудота і
блювання.

Загальні порушення та стан місця введення: дуже часто – (тяжкі) запалення
слизових оболонок.

Побічні ефекти при схемі
лікування зі щотижневим введенням препаратів

З боку травного тракту: дуже часто – тяжка діарея і дегідратація, що вимагають госпіталізації
пацієнта, у поодиноких випадках навіть з летальним наслідком.

Термін придатності.

Лікарський
засіб в оригінальній упаковці – 2 роки.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 %
розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно
стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання при температурі
не вище 25 °C.

З
мікробіологічної точки зору розчин для інфузій
необхідно вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використали
негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має слідкувати медичний
персонал. Зазвичай час зберігання не має перевищувати 24 години при
температурі 2–8 °C, якщо
тільки розчин не готували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в
оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі від 2 до
8 °С.

Несумісність.

Була виявлена
несумісність (випадання осаду) при змішуванні розчинів кальцію фолінату з розчинами дроперидолу,
фторурацилу, фоскарнету і метотрексату.

Дроперидол

- При безпосередньому змішуванні 1,25 мг/0,5 мл дроперидолу та 5 мг/0,5 мл кальцію фолінату
у шприці протягом 5 хвилин при температурі 25 0C з подальшим
центрифугуванням протягом 8 хвилин спостерігалося утворення осаду.

- При змішуванні 2,5 мг/0,5 мл дроперидолу з 10 мг/0,5 мл кальцію фолінату
спостерігалося утворення осаду одразу після послідовного введення препаратів у V-подібний розгалужувач,
без промивання бокового відводу V-подібного
розгалуження між ін’єкціями.

Фторурацил

Кальцію фолінат та
5-фторурацил слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюватися
осад. Була виявлена несумісність 5-фторурацилу у дозі 50 мг/мл та кальцію фолінату в дозі 20 мг/мл з або без 5 % розчину
декстрози у воді при змішуванні у різних кількостях та зберіганні у контейнерах
з полівінілхлориду при температурі 4 0C,
23 ºC або       32 ºС.

Фоскарнет

При змішуванні розчину фоскарнету
24 мг/мл із розчином кальцію фолінату 20 мг/мл
спостерігалася поява мутного жовтого забарвлення розчину.

Кальцію фолінат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. По 3 мл
або по 5 мл в ампулі; по 5 або 100 ампул у пачці, або по 5 ампул
у блістері, по 1 блістеру в пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Приватне акціонерне
товариство «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61115, Харківська обл., місто
Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ

(CALCIUM FOLINATE)

Состав:

действующее
вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит кислоты фолиновой 10 мг (в виде кальция фолината гидрата);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота
хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:
прозрачный,
бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для устранения
токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат
является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является
активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для
синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фолинат
часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации
действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата).
Кальция фолинат и антагонисты фолатов
конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток
антагонистов фолатов. Кальция фолинат
также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря
пополнению пониженного резерва фолатов в организме.
Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду
антагонистов фолатов и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат
также часто применяется как биохимический модулятор для повышения
цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в
биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает
ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению
внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего
стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается
цитотоксическая активность.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного
раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью
при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат
является рацематом. Активным энантиомером является
L-форма                   (L-формилтетрагидрофолат,
L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой
кислоты являются 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, трансформация происходит
преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного
соединения (фолиновой кислоты,
D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через
10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг
площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и
5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг∙мин/л
и 129±11 мг∙мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в большей
концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения составляет
32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут для неактивной
D-формы.

Период полувыведения активных
метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном
введении).

Экскреция

80–90 % дозы экскретируется с
мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8 %
дозы экскретируется с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

·      Для уменьшения токсичности и для противодействия
антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как «Кальциумфолинатная защита».

·      В составе комбинированной
цитотоксической терапии с
5-фторурацилом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к
кальцию фолинату или к другим компонентам препарата.

Пернициозная анемия или другие виды
анемий, обусловленные дефицитом витамина В12.

Особые меры безопасности.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата.

Было сообщение о летальном исходе при интратекальном введении фолиевой кислоты после интратекальной
передозировки метотрексатом.

Перед применением необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный
или в нем есть видимые механические
включения, применять такой препарат нельзя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и
другие виды взаимодействий.

Кальция фолинат
может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов
фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина).

Кальция фолинат
может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов),
вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (так как фолаты являются одним из кофакторов,
которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов
антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении
кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как
терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Особенности применения.

Лечение кальция фолинатом
в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно
осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат
может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных
дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты,
которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид,
цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не
следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при
терапии кальция фолинатом может повышаться частота
эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических
препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное
клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации
противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период
лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение
кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фолинат
может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пожилых и
ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия
является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти
побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При
необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном
применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы
5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии
5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с
кальция фолинатом не следует начинать или продолжать
до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от
их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной
токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния
пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под
тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила
до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц
пожилого возраста.

Рекомендуется назначать более низкие
начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, которые ранее получали
лучевую терапию. Кальция фолинат и
5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии
5-фторурацилом и кальция фолинатом следует
контролировать уровни кальция и, при необходимости,
назначать препараты кальция.

Применение
кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению
токсических эффектов при терапии метотрексатом
приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат
не защищает от токсических эффектов негематологического
характера во время терапии метотрексатом (например,
от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата
и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации
метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития
оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с
применением метотрексата. Почечная недостаточность
(развившаяся в процессе терапии метотрексатом или
имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции
метотрексата, поэтому в таких случаях может быть
необходимым применение кальция фолината в повышенных
дозах или более длительное время.

Следует избегать применения
чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может
привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата,
особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается
кумуляция кальция фолината после нескольких курсов
лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта
также развивается резистентность к кальцию фолинату,
поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистов
фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо
как можно быстрее начинать введение кальция фолината.
С увеличением интервала времени между введением метотрексата
и кальция фолината эффективность последнего в качестве
антидота снижается.

При выявлении отклонений
лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия
необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные
средства, которые взаимодействуют с метотрексатом
(например, влияют на элиминацию метотрексата или его
связывание с белками плазмы крови).

Лекарственное средство содержит натрий, что следует
учитывать при лечении пациентов, которые придерживаются диеты с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или
кормления грудью.

Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае
применения в период беременности, однако адекватные данные по применению
кальция фолината для лечения беременных женщин
отсутствуют.

Если метотрексат
или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности или
кормления грудью (что возможно только когда ожидаемая польза терапии для матери
явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений относительно
применения кальция фолината для профилактики побочных
эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период
беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и
комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Подробная информация по этому поводу
приведена в инструкции по медицинскому применению метотрексата,
других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, экскретируется
ли кальция фолинат в грудное молоко. При
необходимости кальция фолинат может применяться в
период кормления грудью согласно терапевтическим показаниям.

Способность влиять на скорость
реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений о влиянии.

Способ применения и дозы.

Кальция фолинат
можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное
применение препарата.

Все указанные ниже дозы приведены в
расчете на фолиновую кислоту.

Скорость внутривенного введения не
должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате.

Растворы для инфузий
готовят путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 %
раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения
кальция фолината зависят от доз и схем терапии
средними и высокими дозами метотрексата, за
соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фолинат
следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции
или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная
абсорбция препарата. Дозы более 25–50 мг необходимо вводить только
парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита является необходимой в
случае применения метотрексата в дозах более
500 мг/м2 поверхности тела и
целесообразной – при дозах метотрексата
100–500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведены рекомендации
относительно применения кальция фолината взрослыми,
пациентами пожилого возраста и детьми.

Дозы и продолжительность терапии
кальция фолинатом определяются в первую очередь с
учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия
симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат
вводят в дозе 15 мг (6–12 мг/м2
поверхности тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа)
после начала инфузии метотрексата.
Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6
часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно
перейти на пероральный прием препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют
остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если
она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л,
защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в следующих дозах каждые 6 часов еще в
течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата
<0,05 мкмоль/л:

при концентрации метотрексата
≥0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

при концентрации метотрексата
≥1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

при концентрации метотрексата
≥2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции
метотрексата (поддержание высокого диуреза,
ощелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина
в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная
терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют различные схемы терапии
5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом,
однако преимущество какой-либо из них не доказано. Ниже описаны некоторые схемы
лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным
раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят
кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной
инфузии, а
затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела
путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в
дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение
следующих 2 дней каждые 2 недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов
еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м2
поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции
или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой
внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе
500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов
ежемесячно: в первые
5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в
дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем
внутривенной болюсной инъекции или в дозе
200–500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425
или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии
5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать
необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введением, в
зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие
рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила.
Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов
терапии определяет врач.

Применение
кальция фолината в качестве антидота антагонистов
фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма
и пириметамина

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят
ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в
течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата.
Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение
5–10 минут в дозе 20 мг/м2
поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м2
поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м2
поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную
дозу кальция фолината корректируют в зависимости от
симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг/м2
поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината)
терапию триметрексатом прекращают и вводят
внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м2
поверхности тела каждые 6 часов в течение 3 суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом
вводят кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сутки до
нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина
или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки, в зависимости
от количества форменных элементов в периферической крови.

Дети.

Кальция фолинат
применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и
интоксикации метотрексатом и другими антагонистами
фолиевой кислоты.

Передозировка.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий не отмечалось.
Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может
нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в
сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать
меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные
реакции приведены по
системам органов и по частоте:
очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,
< 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); единичные
(≥ 1/10 000, < 1/1000); редко (< 1/10
000); частота неизвестна (нельзя
оценить на основании доступных данных).

При применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы:  единичные – увеличение
частоты эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительного тракта: единичные – желудочно-кишечные расстройства
при применении кальция фолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции: нечасто – лихорадка.

Со стороны иммунной системы: редко  – аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения: единичные – бессонница,
ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.

При комбинированной терапии с
5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку
при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны
крови и лимфатической системы:
очень часто – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи.

Со стороны
обмена веществ и питания: частота неизвестна – гиперамониемия.

Общие нарушения и состояние
места введения: очень часто – воспаление
слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – синдром ладонно-подошевной эритродизестезии.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота
и рвота.

Общие нарушения и состояние
места введения: очень часто – (тяжелые) воспаления слизистых оболочек.

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тяжелая диарея и дегидратация, которые требуют госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным случаем.

Срок годности.

Лекарственное средство в
оригинальной упаковке – 2 года.

Растворы для инфузий,
приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида
или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в
течение как минимум 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения
раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после
приготовления. Если раствор не использовали немедленно, за длительностью и
условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время
хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если
только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических
условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в
недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.

Была обнаружена несовместимость
(выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината
с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата.

Дроперидол

- При непосредственном
смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола
и 5 мг/0,5 мл кальция фолината
в шприце в течение 5 минут
при температуре 25 0C с дальнейшим
центрифугированием в течение
8 минут наблюдалось образование осадка.

- При смешивании 2,5
мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу же после последовательного введения препаратов в V-образный разветвитель, без промывания
бокового отвода V-образного разветвления между иньекциями.

Фторурацил

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует
вводить отдельно, поскольку
при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость
5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция
фолината в дозе
20 мг/мл с или без 5 % раствора
декстрозы в воде при смешивании в разных количествах и хранении в
контейнерах с поливинилхлорида при температуре 4 0C,      23 ºC или
32 ºС.

Фоскарнет

При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором
кальция фолината 20 мг/мл наблюдалось появление мутного желтого окрашивания раствора.

Кальция фолинат
не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 3 мл или по 5 мл в ампуле; по 5 или 100 ампул в пачке, или по 5 ампул в блистере,
по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Частное
акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и
адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская
обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.