для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу<= /p>

(LENVATINIB-MILI-4

LENVATINIB-MILI-10)

Склад:

діюч&= #1072; речовина<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'>: ленв= ;атиніб;

1 капсула твk= 7;рда містить лен = 74;атинібу мезилат еквівалентl= 5;о ленватинібm= 1; 4 мг або 10 мг;

= 076;опоміжні речовини<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'>:

гранульова&= #1085;ий порошок: целю= ;лоза мікрокристk= 2;лічна (Avicel PH(Pearlitol 200 SDL-HPC LH= 11), кальцію гідроксид, калію гідроксид, вода очищен = 72;, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; (Klucel EFсклад твердої капсули: заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (E 171), гіпромелозk= 2;;

скла&= #1076; чорнила (Black Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропілоk= 4;ий, бутанол, пропіленглo= 0;коль, аміаку розчин конц = 77;нтрований, заліза окси = 76; чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищен = 72;.

Ліка&= #1088;ська форма. Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

капсули по 4 мг – тверда гіпромелозl= 5;а капсула з рожевим неп = 88;озорим корпусом і рожевою непрозорою = 82;ришечкою з написом чорним чорнилом «SML» на кришечці та «18» – на корпусі, що містить біл = 80;й або блідо-жовти = 81; гранульоваl= 5;ий порошок;=

капсули по 10 мг – тверда гіпромелозl= 5;а капсула з жовтим непр = 86;зорим корпусом і рожевою непрозорою кришечкою з написом чорним чорнилом «SML» на кришечці та «19» – на корпусі, що містить біл = 80;й або блідо-жовти = 81; гранульоваl= 5;ий порошок.=

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Антинеопла= ;стичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

Ко&#= 1076; АТХ L01E X08

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

Ленвати&= #1085;іб є інгібітороl= 4; мультикінаk= 9;и, який продемонстl= 8;ував головним чином антиа = 85;гіогенні властивостo= 0; in vitro та in vivo, а також пряме пригніченнn= 3; росту пухлини в мо= 076;елях in vitro.

Механіз&= #1084; дії

Ленвати&= #1085;іб є інгібітороl= 4; рецепторноo= 1; тирозинкінk= 2;зи (RTK), який вибірково інгібує кін = 72;зну активність рецепторів васкулярноk= 5;о ендотеліалn= 0;ного фактора росту (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) = 10; VEGFR3 (FLT4), на додато= 082; до інших RTK, пов’язаних = 79; проангіогеl= 5;ними та онкогеннимl= 0; шляхами, включаючи рецептори фактора росту фібробластo= 0;в (FGF) FGFR1, 2, 3 і 4, рецептор тромбоцитаl= 8;ного фактора рос = 90;у (PDGF) PDGFRα, KIT і RET.

Крім того, ленватиніб мав селективну пряму антипроліфk= 7;ративну активність = 91; гепатоцелюl= 3;ярних клітинних лініях, залежну від активованоo= 1; передачі сигналу FGFR, що пояснюєтьсn= 3; пригніченнn= 3;м передачі сигналу FGFR лен= ;ватинібом.

У моделях сингенних мишачих пухлин ленв = 72;тиніб зменшував кількість макрофагів, пов’язаних із пухлиною, збільшував активацію цитотоксичl= 5;их Т-клітин і демонструвk= 2;в більшу протипухлиl= 5;ну активність = 91; поєднанні з моноклоналn= 0;ним антитілом анти-PD-1 порівн= ;яно з будь-яким окремим лікарським засобом.=

Незважа&= #1102;чи на те, що ленватиніб безпосередl= 5;ьо не досліджуваl= 3;и, його механізм ді= 11; (MOA) при гіпертензіo= 1; постулюєтьl= 9;я як опосеред = 82;ований інгібуваннn= 3;м VEGFR2 в ендотеліалn= 0;них клітинах судин. Подібним чи = 85;ом, хоча й не досліджуваl= 3;и безпосередl= 5;ьо, MOA для протеїнуріo= 1; постулюєтьl= 9;я як опосередкоk= 4;ане зниженням регуляції VEGFR1 = 10; VEGFR2 у подоцита = 93; клубочка кровоносниm= 3; капілярів.

Механіз&= #1084; дії при гіпотиреозo= 0; до кінця не в&#= 1080;вчений.

У дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; повторних д = 86;з (до 39 тижнів) ленватиніб спричиняв токсикологo= 0;чні зміни в різних органах і тканинах, пов’язані з очікуванимl= 0; фармакологo= 0;чними ефектами ленватинібm= 1;, включаючи гломерулопk= 2;тію, гіпоцелюляl= 8;ність яєчок, фолік= 091;лярну атрезію яєчників, шлунково-ки = 96;кові зміни, зміни кісток, змін= 080; ураження наднирковиm= 3; залоз (у щурів і собак) і артеріальнl= 0;х (артеріальн = 80;й фібриноїднl= 0;й некроз, меді= 072;льна дегенераціn= 3; або кровотеча) у щурів, собак і циномолгусo= 0;в. Підвищені рівні транс = 72;міназ, пов’язані з ознаками ге = 87;атотоксичн&#= 1086;сті, також спостерігаl= 3;ися у щурів, собак і мавп. Зворотністn= 0; токсикологo= 0;чних змін спостерігаl= 3;ася в кінці 4-тижн&= #1077;вого періоду одужання у всіх досліджениm= 3; видів твари = 85;.

Клінічн&= #1072; ефективнісm= 0;ь

У дослідженнo= 0; SELECT у пацієнтів з диференційl= 6;ваною карциномою щитовидної залози, резистентнl= 6;ю до радіоактивl= 5;ого йоду, ленват= 080;ніб суттєво збільшив виживання без прогрес = 91;вання порівняно з плацебо. Ленватиніб = 87;родемонстр&#= 1091;вав медіану виживання без прогрес = 91;вання 18,3 місяця проти 3,6 місяця для п= 083;ацебо (коефіцієнт ризику [RIУ рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; REFLECT III фази паціє= ;нти з нерезектабk= 7;льною гепатоцелюl= 3;ярною карциномою були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я ленватинібm= 1; або сорафенібу як лікуванн= 03; першої ліні= 11;. Дослідженнn= 3; було розроб = 83;ено, щоб продемонстl= 8;увати не меншу ефе= 082;тивність або переваг = 91; ленватинібm= 1;; попередньо визначена межа групи н= 077; меншої 63 ефек&= #1090;ивності була досягнута з медіаною за = 75;ального виживання 13,6 місяців у групі з ленв= 072;тинібом порівняно з 12,3 місяцями дл= 03; сорафенібу (HR,= 0,92; 95 % CI, 0,79–1,06).

В дослідженнo= 0; Study 309 пацієнтки з ендометріаl= 3;ьною карциномою = 73;ули рандомізовk= 2;ні в групу пембролізуl= 4;абу 200 мг 1 раз на 21 день у комбінації = 79; ленватинібl= 6;м 20 мг 1 раз на добу щодня безперервнl= 6; тривало або = 074; групу хіміотерапo= 0;ї на вибір лік= 091;ючого лікаря (доксорубіц = 80;н 60 мг/м² або паклітаксеl= 3; 60 мг/м² за відповідноn= 2; схемою). За результатаl= 4;и дослідженнn= 3; медіана виживання без прогрес = 91;вання становила 7,2 місяця у групі пембролізуl= 4;абу/ленвати&#= 1085;ібу порівняно з 3,8 місяця у групі стандартноo= 1; хіміотерапo= 0;ї (ОР 0,56; 95 % ДІ 0,47-0,66; pppMMRMS= S пацієнток (тобто без мікросателo= 0;тної нестабільнl= 6;сті) медіана виживання без прогрес = 91;вання становила 6,6 місяця у групі пембролізуl= 4;абу/ленвати&#= 1085;ібу порівняно з 3,8 місяця у групі хіміотерапo= 0;ї (ОР 0,60; 95 % ДІ 0,50-0,72; ppФ= армакокінеm= 0;ика.

Фармако&= #1082;інетичні параметри ленватинібm= 1; вивчали у здорових дорослих добровольцo= 0;в, дорослих пацієнтів і = 79; порушенням функції печінки, нирок та солідними пухлинами.=

Всмокту&= #1074;ання

Ленвати&= #1085;іб швидко всмоктуєтьl= 9;я після перор = 72;льного прийому, причому t_max зазвичай спостерігаn= 8;ться від 1 до 4 годин після прийому доз = 80;. Їжа не впливає на ступінь абсорбції, але сповільнює її швидкіст= 00;. При введенн= 10; з їжею здоровим особам максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі крові досягаєтьсn= 3; через 2 години. Абсолютна біодоступнo= 0;сть у людей не визначена; однак дані дослідженнn= 3; балансу мас = 80; показують, щ= 086; він становить близько 85 %. Ленватиніб продемонстl= 8;ував хорошу біодоступнo= 0;сть при перорал= 00;ному прийомі у собак (70,4 %) і мавп

(78,4 %).

Розподі&= #1083;

In vitro зв’язуваннn= 3; ленватинібm= 1; з білками плазми кров= 10; людини є високим і коливаєтьсn= 3; від 98 % до 99 % (0,3–30 мк= г/мл, мезилат). Це зв’язуваннn= 3; було в основ= 085;ому з альбуміно = 84; з незначним зв’язуваннn= 3;м з α₁-кислим глікопротеo= 1;ном і γ-глобуліноl= 4;.

In vitro співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї ленватинібm= 1; в крові та плазмі коливалося від 0,589 до 0,608 (0,1–10 мl= 2;г/мл, мезилат).

Ленвати&= #1085;іб є субстрато = 84; для P-gp і BCRP. Ленватиніб не є субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE= 2-K або насоса д= 083;я експорту жовчних солей (BSEP).

У пацієнтів середній гіпотетичнl= 0;й об’єм розпо = 76;ілу (Vz/F) першої доз = 80; коливався від 50,5 л до =

92 л і був загалом постійним у групах доз від 3,2 мг до 32 мг.<= o:p>

Аналогі&= #1095;ний середній гіпотетичнl= 0;й об’єм розподілу в рівноважноl= 4;у стані (Vz/Fss) також був загалом постійним і коливався від 43,2 л до 121 л.

Біотран&= #1089;формація

In vitro було продемонстl= 8;овано, що цитохром P450 3A4 є переважно= ю (> 80 %) ізоформою, яка бере участь в опосередкоk= 4;аному P450 метаболізмo= 0; ленватинібm= 1;. Проте дані in vivo показали, що шляхи, не опосередкоk= 4;ані P450, сприяли значному відношенню до загального = 84;етаболізму ленватинібm= 1;. Отже, in vi= vo індуктори т = 72; інгібітори CYP = 3A4 мали мінімальниl= 1; вплив на експозицію ленватинібm= 1; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У мікросомах печінки людини деметильовk= 2;на форма ленватинібm= 1; (М2) була ідентифікоk= 4;ана як основний метаболіт. M2’ і M3’, основні метаболіти = 91; фекаліях людини, утворювалиl= 9;я з M2 та ленватинібm= 1; відповідно під дією альдегідокl= 9;идази.

У зразках плазми кров= 10;, зібраних протягом 24 годин після введення, ле= 085;ватиніб становив 97 % радіоактивl= 5;ості на радіохро = 84;атограмах плазми, тоді як на метабо= 083;іт М2 припадало ще 2,5 %. Виходяч = 80; з AUC_{(0 – inf)}, ленватиніб становив 60 % і 64 % загальної радіоактивl= 5;ості у плазмі та крові відповідно.

Дані дослідженнn= 3; балансу маси/виведе = 85;ня у людини вказують на те, що ленватиніб інтенсивно метаболізуn= 8;ться в організмі людини. Основні метаболічнo= 0; шляхи в людини були визначені я = 82; окислення альдегідокl= 9;идазою, деметилюваl= 5;ня через CYP3A4, кон’югація глутатіону = 79; елімінацієn= 2; O-арильної групи (хлорф= 077;нільний фрагмент) і комбінації цих шляхів з наступними біотрансфоl= 8;маціями (наприклад, глюкуронідk= 2;ція, гідроліз глутатіоноk= 4;ого фрагмента, деградація цистеїновоk= 5;о фрагмента т = 72; внутрішньоl= 4;олекулярна перебудова кон’югатів цистеїнілгl= 3;іцину та цистеїну = 079; подальшою димеризаціn= 8;ю). Ці метаболічнo= 0; шляхи in vivo узгоджуютьl= 9;я з даними, наданими в дослідженнn= 3;х in vitro з використанl= 5;ям біоматеріаl= 3;ів людини.

Дl= 6;слідження транспортеl= 8;а in vitro

Для наступних транспортеl= 8;ів, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 і BSEP, клін&= #1110;чно значуще інгібуваннn= 3; було виключено н = 72; основі граничного значення IC₅₀>= ; 50 × C_{max,незв’яза&=
#1085;ий}.

Ленвати&= #1085;іб продемонстl= 8;ував відсутністn= 0; інгібіторнl= 6;ї активності або мінімальну = 10;нгібіторну активність щодо опосередкоk= 4;аної P-глікопроте= 111;ном (P-gp) та білка резистентнl= 6;сті до раку молочної залози (BCRP) транспортнl= 6;ї активності. Подібним чином також не спостері = 75;алося індукції експресії мРНК P-gp.

Ленвати&= #1085;іб продемонстl= 8;ував відсутністn= 0; інгібіторнl= 6;ї активності або мінімальну = 10;нгібіторну активність щодо OATP1B3 і MATE2-K. Ленватиніб слабко інгібує MATE1. У цитозолі кл= 10;тин печінки людини ленватиніб не пригнічуваk= 4; активність альдегідокl= 9;идази.

Виведен&= #1085;я

Концент&= #1088;ації у плазмі крові знижу= 02;ться біекспоненm= 4;іально після C_max. Середній термінальнl= 0;й експоненціk= 2;льний період напіввиведk= 7;ння ленватинібm= 1; становить приблизно 28 годин.

Після введення радіоактивl= 5;о міченого ле = 85;ватинібу 6 пацієнтам із солідним = 80; пухлинами приблизно дві третини та одна чверть раді = 86;активної мітки виводилися = 79; фекаліями т = 72; сечею відповідно. Метаболіт М3 був переваж = 72;ючим аналітом в екскрементk= 2;х (~17 % дози), за ним йшли М2’ (~11 % дози) і М2 (~4,4 дози).

Лінійні&= #1089;ть/нелінійl= 5;ість

Пl= 8;опорційніс= 090;ь та акумуляція дози

У пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які отримув = 72;ли одноразову або багаторазоk= 4;у дозу ленватинібm= 1; один раз на добу, експозиція ленватинібm= 1; (C_max і AUC) зростала прямо пропорційнl= 6; введеній од = 85;оразовій дозі в діапазоні від 3,2 мг до 32 мг на добу.

Ленвати&= #1085;іб демонструє мінімальну акумуляцію = 74; рівноважноl= 4;у стані. У цьому діапа = 79;оні середній індекс акумуляції (Rac) коливався від 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Rac у пацієнтів і = 79; ГЦК із легки= 084; та помірним ураженням печінки був подібним до показника, зареєстровk= 2;ного для інших солідних пухлин.

Особлив&= #1110; популяції<= /span>

Пl= 6;рушення функції печінки=

Фармако&= #1082;інетику ленватинібm= 1; після однор = 72;зової дози 10 мг оцінювали у 6 пацієнтів і = 79; легким та помірним порушенням функції печ= 10;нки (Чайлда-П’ю класу А та В відповідно). Дозу 5 мг оцінювали у 6 пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (Чайлда-П’ю класу C). Вісім здорових, демографічl= 5;о відповідниm= 3; пацієнтів виступали контрольноn= 2; групою та отримували дозу 10 мг. Експозиція ленватинібm= 1;, на основі даних AUC_0-tта AUC0-inf з поправкоn= 2; на дозу, становила 119 %, 107 % та 180 % від норм = 80; для пацієнтів і = 79; легким, помі= 088;ним та тяжким порушенням функції печ= 10;нки відповідно. Було встановленl= 6;, що зв’язува = 85;ня з білками плазми кров= 10; у пацієнтів із порушеннямl= 0; печінки бул = 86; подібним до зв’язуваннn= 3; у відповідниm= 3; здорових пацієнтів, і не спостерігаl= 3;ося жодної залежності від концентрацo= 0;ї. Рекомендацo= 0;ї щодо дозування див. у розділі «Спосіб зас = 90;осування та дозування».

Немає достатніх даних для пацієнтів і = 79; ГЦК за шкало= 102; Чайлда-П’ю класу В (помірна печінкова недостатніl= 9;ть, 3 пацієнти отримували лікування ленватинібl= 6;м у базовому дослідженнo= 0;), а дані щодо пацієнтів і = 79; ГЦК за шкало= 102; Чайлда-П’ю класу C (тяжке порушення функції печінки) відсутні. Ленватиніб = 74; основному виводиться через печінку, і експозиція може бути зб= 110;льшена в цих групах пацієнтів.=

Середні&= #1081; період напіввиведk= 7;ння був порівня = 85;ним у суб’єктів із легким, помірним та = 090;яжким порушенням функції печінки, а також у пацієнтів і = 79; нормальною функцією печінки та становив ві = 76; 26 годин до 31 години. Відс= 086;ток дози ленватинібm= 1;, що виділяєтьсn= 3; із сечею, був низьким у всіх когортах (< 2,16 % m= 1; когортах лікування).

Пl= 6;рушення функції нирок

Фармако&= #1082;інетику ленватинібm= 1; після однор = 72;зової дози 24 мг оцінювали у 6 пацієнтів і = 79; легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок та порівнювалl= 0; з 8 здоровими пацієнтами, схожими за демографічl= 5;ою ознакою. Пацієнти з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті не досліджуваl= 3;ися.

Експози&= #1094;ія ленватинібm= 1;, на основі даних AUC_0-inf, становила 101 %, 90 % і 122 % від норми для із легким, помі= 088;ним та тяжким порушенням функції нирок відпо = 74;ідно. Було встановленl= 6;, що зв’язува = 85;ня з білками плазми кров= 10; у пацієнтів із порушенням функції нирок було подібним до зв’язуваннn= 3; у відповідн = 80;х здорових пацієнтів і не спостерігаl= 3;ося залежності від концентрацo= 0;ї ленватинібm= 1;.

Рекомен&= #1076;ації щодо дозування див. у розділ&#= 1110; «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування».

Вo= 0;к, стать, маса тіла, раса

На підставі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу пацієнтів, які отримували = 76;о 24 мг ленватинібm= 1; один раз на добу, вік, ста&= #1090;ь, маса тіла та раса (японці порівняно з іншими, європеоїднk= 2; раса порівняно з іншими) не мали клінічно значущого впливу на виведення ленватинібm= 1; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування»).

Дo= 0;ти

На основі аналізу популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики з урахуванняl= 4; об’єднаних даних 1100 дітей= ;, підлітків і дорослих пацієнтів, які включал = 80; дані 3 дітей віком від 2 до = < 3 років, 28 дітеl= 1; віком від ≥ 3 до < 6 років і 89 дітей віком від 6 до ≤ 12 років у рамках педіатричнl= 6;ї програми застосуванl= 5;я ленватинібm= 1;, кліренс лен = 74;атинібу при пероральноl= 4;у прийомі (CL/F) залежав від маси тіла, а не від віку пацієнтів. П= 088;огнозовані рівні експозиції = 79; точки зору площі під кривою в рівноважноl= 4;у стані (AUCss) у діт&#= 1077;й, які отримув = 72;ли 14 мг/м², були порівнянниl= 4;и з такими у дорослих па = 94;ієнтів, котрі отримували фіксовану дозу ленват = 80;нібу 24 мг. У цих дослідженнn= 3;х не було вияв= 083;ено явних відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці діючої речовини ленватинібm= 1; у дітей

(2-12 років), підлітків і молодих дорослих пацієнтів і = 79; досліджуваl= 5;ими типами пухлин, але дані щодо дітей є відносно обмеженими, щоб мати змогу зробити певні висновки (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування»).

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Показання.

Диферен = 94;ійована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ)

Ліка&= #1088;ський засіб ЛЕНВАТИНІБ- = 52;ІЛІ показаний у якості монотерапіo= 1; для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючl= 6;ю, місцево-пош = 80;реною або метастатичl= 5;ою, диференційl= 6;ваною (папілярною/= 092;олікулярно&= #1102;/Гюртле–клo= 0;тинною) карциномою щитовидної залози (ДКЩЗ), резистентнl= 6;ю до радіоакт = 80;вного йоду (РЙ).

Гепатоц = 77;люлярна карцинома (ГЦК)

Ліка&= #1088;ський засіб ЛЕНВАТИНІБ- = 52;ІЛІ показаний у якості монотерапіo= 1; для лікування дорослих пацієнтів і = 79; прогресуючl= 6;ю або неопера = 73;ельною гепатоцелюl= 3;ярною карциномою (ГЦК), які не отримували попередньоo= 1; системної терапії (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Ендомет = 88;іальна карцинома (ЕК)

Ліка&= #1088;ський засіб ЛЕНВАТИНІБ- = 52;ІЛІ у комбінаці= 11; з пембролізуl= 4;абом показаний для лікуван = 85;я дорослих пацієнтів, які не є кандидатамl= 0; на хірургічне втручання ч = 80; опроміненнn= 3;, із поширено= 02; або рецидивуючl= 6;ю ендометріаl= 3;ьною карциномою (ЕК), у яких захворюванl= 5;я прогресуваl= 3;о під час або після попер = 77;днього лікування препаратамl= 0;, що містять платину, у будь-яких умовах.=

Протипоказ&= #1072;ння. <= /o:p>

Підвище&= #1085;а чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин.=

Період годування груддю (див. розділ «Зас = 90;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Особлив&= #1110; заходи безпеки.

Особам, які дають пацієнту лікарський засіб, не слід відкривати капсулу, щоб уникнути повторюванl= 6;го контакту з ї= 111; вмістом.=

Будь-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб=

Хo= 0;міотерапев= 090;ичні лікарські засоби

Одночас&= #1085;е застосуванl= 5;я ленватинібm= 1;, карбоплатиl= 5;у та паклітаксеl= 3;у не має значного впливу на фармакокінk= 7;тику будь-якої з цих трьох діючих речовин.=

Вплив ленватинібm= 1; на інші лікарські засоби

Клінічн&= #1077; дослідженнn= 3; взаємодії з іншими ліка = 88;ськими засобами в онкологічнl= 0;х пацієнтів продемонстl= 8;увало, що плазмові концентрацo= 0;ї мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A та субстрат = 91; Pgp) не змінювалисn= 3; за наявност= 10; ленватинібm= 1;. Тому не очікується істотної взаємодії між ленватинібl= 6;м та іншими субстратамl= 0; CYP3A4/Pgp.

Оl= 8;альні контрацептl= 0;ви

Наразі невідомо, чи може ленватиніб зменшити ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, отже жінкам, які застосовуюm= 0;ь пероральні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, слід також додати бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Гіперте&= #1085;зія

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м, повідомлялl= 6;ся про артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, яка зазвича = 81; виникала на початку курсу лікування (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Артеріальнl= 0;й тиск (АТ) слід ретельно контролюваm= 0;и перед лікуванням ленватинібl= 6;м і, якщо відомо, що у пацієнтів гіпертонія = 74; анамнезі, вони мають приймати стабільні д = 86;зи антигіпертk= 7;нзивної терапії принаймні з = 72; 1 тиждень до лікування ленватинібl= 6;м. Повідомлялl= 6;ся про серйозн= 10; ускладненнn= 3; погано контрольовk= 2;ної гіпертензіo= 1;, включаючи розшаруванl= 5;я аорти. Раннє виявлення т = 72; ефективне лікування артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; є важливими для мінімізаціo= 1; необхідносm= 0;і переривати прийом та зменшувати дози ленват = 80;нібу. Прийом анти = 75;іпертензив&#= 1085;их препаратів слід розпоч = 80;нати одразу післ= 03; підтверджеl= 5;ня підвищення АТ. АТ слід контролюваm= 0;и після

1 тижня від початку лікування ленватинібl= 6;м, далі кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, а надалі – щомісяця. Вибір антигіпертk= 7;нзивної терапії має бути індивідуалn= 0;ним залежно від клінічних обставин пацієнта та відповідно до стандартноo= 1; медичної пр = 72;ктики. Якщо спостерігаn= 8;ться підвищення = 40;Т у пацієнтів, які раніше мали нормальний = 72;ртеріальни&#= 1081; тиск, слід розпочинатl= 0; монотерапіn= 2; одним із класів антигіпертk= 7;нзивних засобів. Для пацієнтів, які вже приймають антигіпертk= 7;нзивний лікарський засіб, дозу поточного препарату можна збільшити, якщо це доцільно, аб= 086; слід додати один чи більше препаратів іншого клас = 91; антигіпертk= 7;нзивних лікарських засобів. За необхідносm= 0;і гіпертензіn= 2; слід лікувати, як рекомендовk= 2;но в таблиці 1.

Таблиці = 1

Рекомен= ;доване лікування гіпертензі= 111;

Артеріа= ;льний тиск (АТ)

Рекомен= ;доване лікування

Систолі= ;чний АТ ≥ 140 мм рт.ст. до

&l= t; 160 мм рт.ст. або діастолічн= 080;й АТ

≥ 90 мм рт.ст. до < 100 мм рт.ст.

Продовж= ;увати прийом ленватиніб= 091; та розпочин&#= 1072;ти антигіперт= 077;нзивну терапію, якщо пацієн&#= 1090;и її ще не отримували

або
продовж= ;увати прийом ленватиніб= 091; та збільшув&#= 1072;ти дозу поточної антигіперт= 077;нзивної терапії, або розпочинат= 080; додаткову антигіперт= 077;нзивну терапію

Систолі= ;чний АТ ≥ 160 мм рт.ст. або діастолічн= 080;й АТ ≥ 100 мм рт.ст., усупереч оптимальні= 081; антигіперт= 077;нзивній терапії

1. Призуп= 080;няти лікування ленватиніб= 086;м

2. Якщо систолічни= 081; АТ ≤ 150 мм рт.ст., діастолічн= 080;й АТ ≤ 95 мм рт.ст. і пацієнт приймає стабільну дозу антигіперт= 077;нзивної терапії щонайменше 48 годин, прийом ленватиніб= 091; слід відновлюва= 090;и у зменшеній дозі (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дозування»)

Наслідк= ;и, що загрожують життю пацієнта (зл&= #1086;якісна гіпертензі= 103;, неврологіч= 085;ий дефіцит або гіпертоніч= 085;ий криз)

Показан= ;е термінове втручання. Прийом ленватиніб= 091; припинити і призначати відповідне лікування.

Аневриз&= #1084;и та розшаруванl= 5;я артерій

Застосу&= #1074;ання інгібіторіk= 4; VEGF (фактор росту ендот = 77;лію судин) у пацієнтів з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю або без неї може сприят = 80; утворенню аневризм та/або дисекції артерій. Перед початком лікування ленватинібl= 6;м слід ретельно врахувати цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; або аневризма в анамнезі.=

Протеїн&= #1091;рія

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м, спостерігаl= 3;ася протеїнуріn= 3;, яка зазвича = 81; виникала на початку курсу лікув = 72;ння (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно регулярно контролюваm= 0;и рівень білк = 72; в сечі. Якщо тест-смужко= 02; виявлено протеїнуріn= 2; ≥ 2+, може знадобитисn= 3; призупиненl= 5;я лікування, коригуваннn= 3; дози або відміна лік = 91;вання (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування»). Повідомлялl= 0; про випадки нефротичноk= 5;о синдрому у пацієнтів, які приймал = 80; ленватиніб. = 059; разі розвит = 82;у нефротичноk= 5;о синдрому застосуванl= 5;я ленватинібm= 1; слід відмінити.=

Гепатот&= #1086;ксичність<= /o:p>

У разі ДКЩЗ побічн= 10; реакції, пов’язані з печінкою, пр= 086; які найчастіше повідомлялl= 0; у пацієнтів, які отримували ленватиніб, включали підвищення рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ), аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ) і білірубіну = 74; крові. Повідомлялl= 6;ся про печінко = 74;у недостатніl= 9;ть і гострий гепатит (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів і = 79; ДКЩЗ, які отримували лікування ленватинібl= 6;м. Про випадки печінкової недостатноl= 9;ті зазвичай повідомлялl= 0; у пацієнтів із прогресуючl= 6;ю метастазноn= 2; хворобою печінки.=

У пацієнтів і = 79; ГЦК, які отримували лікування ленватинібl= 6;м у дослідженнo= 0; REFLECT, про побічн&#= 1110; реакції, пов’язані з печінкою, включаючи печінкову енцефалопаm= 0;ію та печінков = 91; недостатніl= 9;ть (включаючи летальні реакції), повідомлялl= 6;ся з вищою частотою (див. розділ «Побічні реакції») порівняно з пацієнтами, які отримували сорафеніб. Пацієнти з т= 103;жкою печінковою недостатніl= 9;тю та/або більш= 080;м пухлинним навантаженl= 5;ям на печінку н= 072; початковомm= 1; рівні мали вищий ризик = 088;озвитку печінкової енцефалопаm= 0;ії та печінков = 86;ї недостатноl= 9;ті. Печінкова енцефалопаm= 0;ія також часті = 96;е виникала у пацієнтів віком від 75 ро= ків. Приблизно половина випадків печінкової недостатноl= 9;ті та третина випадків пе = 95;інкової енцефалопаm= 0;ії були зареєстровk= 2;ні у пацієнтів із прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я.

Дані щодо пацієнтів з ГЦК із помірним порушенням функції печінки (Чайлда-П’ю класу B) дуже обмежені, й наразі відсутні дані щодо пацієнтів і = 79; ГЦК із тяжки= 084; порушенням функції печінки (Чайлда-П’ю класу C). Оскільки ленватиніб виводиться головним чином шляхо = 84; печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, очікується збільшення експозиції = 91; пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю.

У разі ЕК побічні реакції, пов’язані з печінкою, пр= 086; які найчастіше повідомлялl= 0; у пацієнтів, які отримували ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, включали підвищення аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) і аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ). Повідомлялl= 6;ся про печінко = 74;у недостатніl= 9;ть і гепатит (< 1 %; див. розділ «&#= 1055;обічні реакції») у пацієнтів з ЕК, які отрим&#= 1091;вали лікування ленватинібl= 6;м і пемброліз = 91;мабом.

Рекомен&= #1076;ується проводити ретельний моніторинг загальної безпеки у ци= 093; пацієнтів і = 79; легким або помірним порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дозування» = 10; «Фармаколоk= 5;ічні особливостo= 0;»). Слід контро = 83;ювати показники функції печінки до п= 086;чатку лікування, далі кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, а в подальшому R= 11; щомісяця протягом лікування. Слід проводити моніторинг пацієнтів і = 79; ГЦК на предмет погіршення функції печінки, включно з печінковою енцефалопаm= 0;ією. У разі виникнення гепатотоксl= 0;чності може знадобитисn= 3; призупиненl= 5;я лікування, коригуваннn= 3; дози або від= 084;іна лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування»).

Порушен&= #1085;я функції нирок і ниркова недостатніl= 9;ть

Повідом&= #1083;яли про порушення функції нирок і ниркову нед = 86;статність у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м (див. розділ «Побічні реакції»). Основним установленl= 0;м фактором ризику була дегідратацo= 0;я та/або гіпов= 086;лемія внаслідок шлунково-ки = 96;кової токсичностo= 0;. Шлунково-ки = 96;кову токсичністn= 0; слід відповідно контролюваm= 0;и, щоб зменшит = 80; ризик розвитку порушення функції нирок або ниркової недостатноl= 9;ті. Може виникнути н = 77;обхідність у призупиненl= 5;і лікування, к= 086;ригуванні дози або у відміні лікування (д= 080;в. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дозування»).

Якщо пацієнти мають тяжку ниркову недостатніl= 9;ть, початкову дозу ленватинібm= 1; слід відкор = 80;гувати (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування»).

Діарея

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м, часто повідомлялl= 0; про діарею, яка зазвича = 81; виникала на початку курсу лікування (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Щоб запобігти зневодненнn= 2;, слід розпоч = 72;ти швидке лікування діареї.

Застосу&= #1074;ання ленватинібm= 1; слід припинити у разі збереження діареї IV ступеня, всупереч відповідноl= 4;у лікуванню.=

Порушен&= #1085;я функції серця

Повідом&= #1083;ялося про серцеву недостатніl= 9;ть (< 1 %) і зниження фракції викиду лівого шлуночка у пацієнтів, які отримували лікування л = 77;нватинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Сл&#= 1110;д проводити моніторинг пацієнтів н = 72; предмет клінічних симптомів або ознак се= 088;цевої декомпенсаm= 4;ії, оскільки в такому разі може виникнути необхіднісm= 0;ь у призупине = 85;ні лікування, коригуваннo= 0; дози або у ві&#= 1076;міні лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування»).

Синдром задньої зворотньої лейкоенцефk= 2;лопатії (PRES-синдром)/си = 85;дром оборотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (RPLS)

У пацієнтів, які отримували ленватиніб, був зареєстровk= 2;ний PRES-синдром, також відом = 80;й як RPLS (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції»). PRES – = 094;е неврологічl= 5;ий розлад, який може проявл= 03;тися головним болем, судомами, млявістю, сп= 083;утаністю свідомості, зміною психічних ф = 91;нкцій, сліпотою та іншими зоровими аб = 86; неврологічl= 5;ими порушеннямl= 0;. Також може бути присутня гіпертензіn= 3; від легкого до тяжкого ступеня.=

Для підтверджеl= 5;ня діагнозу PRES-синдрому необхідно провести магнітно-ре = 79;онансну томографію.

Слід вжити відповідниm= 3; заходів для контролю артеріальнl= 6;го тиску (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»). Пацієнти з ознаками аб = 86; симптомами PRES-синдрому можуть потребуватl= 0; призупиненl= 5;я лікування, к= 086;ригування дози або відміни лікування (д= 080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дозуванн= 03;»).

Артеріа&= #1083;ьна тромбоембоl= 3;ія

Повідом&= #1083;яли про випадки артеріальнl= 6;ї тромбоембоl= 3;ії (порушення мозкового кровообігу, транзиторнk= 2; ішемічна атака та інфаркт міокарда) у п&#= 1072;цієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м (див. розділ «Побічні реакції»). За&#= 1089;тосування ленватинібm= 1; не досліджуваl= 3;и у пацієнтів, які мали артеріальнm= 1; тромбоембоl= 3;ію протягом останніх 6 місяців, том= 091; лікарський засіб слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю у таких пацієнтів. Рішення про лікування слід приймати на основі оцінки кори = 89;ті/ризику для окремог = 86; пацієнта. Слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я ленватинібm= 1; після виник = 85;ення артеріальнl= 6;го тромбозу.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки репродуктиk= 4;ного мають застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивні засоби контрацепцo= 0;ї під час прийому ленватинібm= 1; та протягом = 086;дного місяця післ= 03; припинення лікування (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»). Наразі невідомо, чи підвищує ленватиніб = 88;изик тромбоембоl= 3;ічних подій у поєднанні з оральними контрацептl= 0;вами.

Кровоте&= #1095;а

Серйозн&= #1110; кровотечі, пов’язані з пухлиною, вк= 083;ючаючи летальні геморагічнo= 0; явища, спост= 077;рігалися під час клінічних випробуванn= 0;, також про їхнє виникнення повідомлялl= 0; у постмаркетl= 0;нговому досвіді застосуванl= 5;я (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході постмаркетl= 0;нгового нагляду спостерігаl= 3;ися тяжкі та летальні крововиливl= 0; в сонну артерію частіше у пацієнтів з анапластичl= 5;ою карциномою щитовидної залози (АКЩЗ), ніж у пацієнтів ДКЩЗ або інш= 080;ми типами пухлин. Слід враховуватl= 0; ступінь пухлинної інвазії/інф= 10;льтрації великих кровоносниm= 3; судин (наприклад, сонної арте = 88;ії) через потенційниl= 1; ризик тяжко= 11; кровотечі, пов’язаної зі зменшенням/ = 85;екрозом пухлини після терапії ленватинібl= 6;м. Деякі випадки кровотечі виникали внаслідок зменшення пухлини та утворення ф= 10;стул, наприклад, трахео-стра = 74;охідних фістул. Повідомлялl= 0; про випадки = 083;етального внутрішньоm= 5;ерепного крововиливm= 1; у деяких пацієнтів з метастазамl= 0; в мозок або без них. Також повідомлялl= 0; про інші кровотечі, крім ділянк = 80; головного мозку (наприклад, у трахеї, внутрішньоm= 5;еревній порожнині, легені). Повідомлялl= 6;ся про летальний випадок унаслідок кровотечі п = 91;хлини печінки у пацієнта з ГЦК.

Перед початком лікування ленватинібl= 6;м слід провести скринінг та подальше лікування варикозногl= 6; розширення вен стравох = 86;ду у пацієнтів із цирозом печінки згідно зі стандартноn= 2; схемою лікування. У разі виникн = 77;ння кровотечі може знадобитисn= 3; призупиненl= 5;я лікування, коригуваннn= 3; дози або від= 084;іна лікування (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дозування», таблиця 3).

Перфора&= #1094;ія шлунково-ки = 96;кового тракту та ут= 074;орення фістул

Повідом&= #1083;яли про перфорацію шлунково-ки = 96;кового тракту або фістули у пацієнтів, які отримували = 83;ікування ленватинібl= 6;м (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків перфорація шлунково-ки = 96;кового тракту та фістули вин = 80;кали у пацієнтів із такими факторами р = 80;зику як попередн= 03; операція аб = 86; променева терапія. У разі перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту або фістули мож = 77; знадобитисn= 3; призупиненl= 5;я лікування, коригуваннn= 3; дози або відміна лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дозування»).

Позашлу&= #1085;ково-кишкоk= 4;а фістула

Під час лікування ленватинібl= 6;м у пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку фі = 89;тул. У ході клінічних досліджень = 10; протягом постмаркетl= 0;нгового періоду спостерігаl= 3;ися випадки утворення або розширення = 92;істул, які охоплюють інші ділянк = 80; тіла, крім шлунка або кишечнику (наприклад, фістули трахеї, трахео-стра = 74;оходу, стравоходу, шкіри, жіночих статевих шл= 03;хів). Крім того, повідомлялl= 0; про пневмотораl= 2;с із чіткими ознаками бр = 86;нхоплеврал&#= 1100;ної фістули та без неї. Деякі повід = 86;млення про фістулу та пневмотораl= 2;с виникали у зв’язку з регресією або некрозо = 84; пухлини. Попередні операції та променева терапія можуть бути факторами ризику. Метастази в легенях також можут= 00; збільшити ризик пневм = 86;тораксу. Лікування ленватинібl= 6;м не варто розпочинатl= 0; у пацієнтів із фістулою, щоб уникнут = 80; погіршення їхнього стану, та слід остаточно припинити лікування ленватинібl= 6;м у пацієнтів = 079; ураженням стравоходу = 72;бо трахеобронm= 3;іального тракту та будь-якою фі= 089;тулою IV ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дозування»). Доступна обмежена інформація про призупиненl= 5;я лікування або зменшення дози для усунення інших явищ, однак у деяких випадках спостерігаl= 3;ося погіршення, тому слід проявляти обережністn= 0;. Ленватиніб може негативно впливати на процес загоєння ра = 85;, як і інші лікарські з = 72;соби цього класу.

Подовже&= #1085;ня інтервалу QT

Повідом&= #1083;ялося про подовження інтервалу QT/QTc із вищою частотою у пацієнтів, які отримув = 72;ли ленватиніб порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Слід проводити ЕКГ моніторинг на початку л= 110;кування та періодично під час лікування в усіх пацієнтів, приділяючи особливу ув = 72;гу пацієнтам і = 79; вродженим синдромом подовженогl= 6; інтервалу QT, застійною серцевою не = 76;остатністю, брадіаритмo= 0;ями та пацієнта = 84;, котрі приймають лікарські засоби, які, я&= #1082; відомо, подовжують інтервал QT, включаючи а = 85;тиаритмічн&#= 1110; засоби класів Ia та III.

Прийом ленватинібm= 1; слід припинити в разі розвит = 82;у подовження інтервалу QT > 500 мс. Прийом ленватинібm= 1; слід відновити у зниженій до = 79;і, коли подовження інтервалу QTc зменшиться до

<= 480 мс або досягне поч = 72;ткового рівня.

Електро&= #1083;ітні порушення, такі як гіпокаліємo= 0;я, гіпокальціn= 8;мія або гіпомагнієl= 4;ія, підвищують ризик подовження інтервалу QT; тому електролітl= 5;і аномалії слід контролюваm= 0;и та коригувати = 91; всіх пацієнтів перед почат = 82;ом лікування. Під час лікування слід період = 80;чно контролюваm= 0;и рівень електролітo= 0;в (магнію, калію та кальцію). Принаймні р = 72;з на місяць слід контролюваm= 0;и рівень каль = 94;ію в крові і за необхідносm= 0;і призначати його під час лікування ленватинібl= 6;м. Залежно від тяжкості, наявності змін на ЕКГ та стійкост= 10; гіпокальціn= 8;мії слід призупинитl= 0; прийом ленв = 72;тинібу або відкоригувk= 2;ти його дозу за необхідносm= 0;і.

Порушен&= #1085;я, пов’язане з супресією тиреотропнl= 6;го гормону/дис = 92;ункція щитовидної залози

Повідом&= #1083;яли про гіпотиреоз = 91; пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м (див. розділ «Побічні реакції»).

Функцію щитовидної залози слід контролюваm= 0;и перед почат = 82;ом лікування ленватинібl= 6;м і періодичн = 86; під час лікування. Гіпотиреоз слід лікува = 90;и відповідно до стандартноo= 1; медичної пр = 72;ктики для підтримки еутиреоїднl= 6;го стану.

Ленвати&= #1085;іб порушує екзогенну супресію щи = 90;овидної залози (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно регулярно контролюваm= 0;и рівень тире = 86;тропного гормону (ТТГ) та регулювати прийом гормонів щи = 90;овидної залози для досягнення відповідниm= 3; рівнів ТТГ відповідно до терапевтичl= 5;ої мети пацієнта.=

Ускладн&= #1077;ння загоєння ра = 85;

Офіційн&= #1080;х досліджень впливу ленватинібm= 1; на загоєння ран не проводили. Повідомлялl= 6;ся про порушення загоєння ра = 85; у пацієнтів, які отримували ленватиніб. = 057;лід розглянути можливість тимчасовогl= 6; припинення лікування ленватинібl= 6;м у пацієнтів, &#= 1103;ким проводять серйозні хірургічні процедури. Існує обмежений клінічний досвід щодо часу, після якого слід відновлюваm= 0;и лікування ленватинібl= 6;м після серйозних хірургічниm= 3; процедур. Отже, рішенн= 103; про відновленнn= 3; прийому ленватинібm= 1; після серйозних хірургічниm= 3; процедур ма= 08; ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці адекватногl= 6; загоєння рани.

Остеоне&= #1082;роз щелепи (ОНЩ)

Повідом&= #1083;ялося про випадки ОНЩ у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м. Деякі з цих випадків реєструвалl= 0; у пацієнтів, котрі отримували попереднє або супутнє лікування лікарськимl= 0; засобами дл= 03; антирезорбm= 0;ивної терапії кісток та/аб= 086; іншими інгібітораl= 4;и ангіогенезm= 1;, наприклад б = 77;вацизумабо&#= 1084;, інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи (ІТК), інгібітораl= 4;и кінази мішені рапа = 84;іцину у ссавців (mTOR). Тому слід бути обережними при застосуванl= 5;і ленватинібm= 1; одночасно або послідовно = 79; антирезорбm= 0;ивною терапією та/або іншим= 080; інгібітори ангіогенезm= 1;.

Інвазив&= #1085;і стоматологo= 0;чні процедури є визначеним фактором ризику. Пере= 076; лікуванням ленватинібl= 6;м слід врахувати необхіднісm= 0;ь стоматологo= 0;чного огляду і відповідниm= 3; профілактиm= 5;них процедур. Па= 094;ієнтам, які раніше отримували або отримую = 90;ь внутрішньоk= 4;енні бісфосфонаm= 0;и, у разі можли= 074;ості слід уникат = 80; інвазивних стоматологo= 0;чних процедур (див. розділ «Побічні реакції»).

Особлив&= #1110; популяції<= /span>

Доступн&= #1110; обмежені дані щодо застосуванl= 5;я пацієнтам етнічного походження, відмінного від європеоїднl= 6;го або азійського, = 072; також пацієнтам віком ≥ 75 років. Ленватиніб = 89;лід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; таким паціє = 85;там, враховуючи знижену переносиміl= 9;ть ленватинібm= 1; пацієнтами азійського = 87;оходження та пацієнтами літнього віку (див. розділ «Побічні реакції»).

Відсутн&= #1110; дані про застосуванl= 5;я ленватинібm= 1; одразу після лікування сорафенібоl= 4; або іншим протипухлиl= 5;ним лікарським засобом, так= 086;ж може існувати потенційниl= 1; ризик додат = 82;ової токсичностo= 0;, якщо між лікарськимl= 0; засобами не буде достатньогl= 6; періоду для = 111;хнього виведення. Мінімальниl= 1; період виве = 76;ення в рамках клінічних досліджень становив 4 тижні.

Пацієнт&= #1080; з показнико = 84; PS ≥ 2 за ECOG (шкалою функціоналn= 0;ного стану згідн = 86; зі Східною кооперативl= 5;ою онкологічнl= 6;ю групою) були виключені з клінічних досліджень (за винятком карциноми щитовидної залози).

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки репродуктиk= 4;ного мають уникати ваг= 10;тності та застосовувk= 2;ти високоефекm= 0;ивні засоби контрацепцo= 0;ї під час прийому лен = 74;атинібу та протягом щонайменше одного міся = 94;я після припинення лікування. Наразі неві = 76;омо, чи може ленватиніб зменшити ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів, отже жінкам, які застосовуюm= 0;ь пероральні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, слід також додати бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї.

= 042;агітність.=

Дані щодо застосуванl= 5;я ленватинібm= 1; вагітним жінкам відсутні. Ленватиніб виявився ембріотоксl= 0;чним і тератогеннl= 0;м при введенн= 10; щурам і кролям .

Ленвати&= #1085;іб не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, окрім випадків крайньої необхідносm= 0;і та після ретельного зважування = 87;отреб матері в лікуванні т = 72; ризику для п= 083;ода.

= 043;одування груддю.

Невідом&= #1086;, чи проникає ленватиніб = 91; грудне молоко. Ленватиніб та його метаболіти = 87;роникають у грудне молоко щурі = 74;. Ризик для новонароджk= 7;них або немовля = 90; виключити неможливо, т= 086;му ленватиніб протипоказk= 2;ний у період год= 091;вання груддю (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Фертиль&= #1085;ість

Вплив на фертильнісm= 0;ь у людини невідомий. О= 076;нак у щурів, собак і мавп спостерігаl= 3;ася токсичністn= 0; для яєчок і яєчників.=

Здат&= #1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ленвати&= #1085;іб має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом і працювати = 079; іншими механізмамl= 0; завдяки побічним ре = 72;кціям, таким як втомлюваніl= 9;ть і запамороч = 77;ння. Пацієнтам, які відчувають ці симптоми, слід бути обережними при керуванні а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або роботі з іншими механізмамl= 0;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікуван&= #1085;я лікарським засобом ЛЕН = 42;АТИНІБ-МІЛІ має розпочинатl= 0; та контролюваm= 0;и лікар, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;ної терапії.=

Оптимал&= #1100;ний медичний контроль (лікування або терапія) нудоти, блювання та діареї слід = 088;озпочати до перериваннn= 3; терапії ленватинібl= 6;м або зниженн= 03; дози; необхі= 076;но активно лікувати шлунково-ки = 96;кову токсичністn= 0; з метою зменшити ризик розвитку ни = 88;кових порушень і ниркової недостатноl= 9;ті (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Рk= 7;жим дозування<= /i> =

Якщо пацієнт пропустив дозу і її неможливо прийняти протягом 12 годин, то цю дозу слід пр= 086;пустити, а наступну дозу прийняти у звичний час прийому.=

Лікуван&= #1085;я слід продовжуваm= 0;и, поки спостерігаn= 8;ться клінічна користь або до появи неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Дl= 0;ференційов= 072;на карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ)

Рекомен&= #1076;ована добова доза ленватинібm= 1; становить 24 мг (дві капсули по 10 мг і одна капсула по 4 мг) раз на добу. За потреби добову дозу = 084;ожна змінювати відповідно до плану доз= 091;вання/лікув= ання токсичностo= 0;.

Кl= 6;рекція дози та припинення лікування д = 83;я ДКЩЗ

Усуненн&= #1103; побічних реакцій мож = 77; потребуватl= 0; корекції/ві = 76;міни дози або припинення терапії ленватинібl= 6;м (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Побічні реа = 82;ції від легкого = 076;о помірного ступеня тяжкості (І або ІІ ступеня) зазвичай не потребують припинення лікування ленватинібl= 6;м, за винятком випадків непереносиl= 4;ості пацієнтом усупереч оптимальноl= 4;у лікуванню таких реакцій. Тяжкі (ІІІ ступеня) або непереносиl= 4;і побічні реакції вимагають припинення прийому ленватинібm= 1; до їхнього покращення (до ступеня тяжкості 0-І) чи повернення до базового рівня.

У разі виникнення токсичностo= 0;, пов’язаної = 79; ленватинібl= 6;м (див. таблицю 2= ), після зникнення/з = 84;еншення побічних реакцій до ступеня тяжкості 0–І або повернення до базового рівня, лікування слід відновити з= 10; зниженою дозою ленва = 90;инібу, як наведено = 074; таблиці 2.

Таблиця = 2

К= 086;рекція рекомендов= 072;ної добової дози ленват&#= 1080;нібу у пацієнтів &= #1110;з ДКЩЗ^a

С= 090;упінь корекції

Д= 086;бова доза

К= 110;лькість капсул

Рекомен= ;дована добова доза

24 мг перорально раз на добу

Дві капсули по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг

Перше зниження дози

20 мг перорально раз на добу

Дві капсули по 10 мг

Друге зниження дози

14 мг перорально раз на добу

Одна капсула по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг

Третє зниження дози

10 мг перорально раз на добу^а

Одна капсула по 10 мг

^а Подальше зниження дози слід розглядати = 86;кремо для кожного пацієнта, оскільки наявні дані для доз, нижчих за 10 мг, обмежені.

Лікуван&= #1085;я слід припинити у разі виникнення реакцій, що загрожують життю пацієнта (IV ступеня тяжкості), за винятком відхилення = 74;ід норми лабораторнl= 0;х показників, які не вважа= 102;ться загрозливиl= 4;и для життя, в цьому випадку їх слід розглядати як серйозні (III ступеня тяжкості).

Гk= 7;патоцелюля= 088;на карцинома<= /span>

Рекомен&= #1076;ована добова доза ленватинібm= 1; становить 8 мг (дві капсули по 4 мг) раз на добу для пацієнтів з масою тіла < 60 кг і 12 мг (три капсули по 4 мг) раз на добу для пацієнтів з масою тіла ≥ 60 кг. Коригуваннn= 3; дози ґрунтуєтьсn= 3; лише на спостережуk= 4;аній токсичностo= 0;, а не на зміні маси тіла пі= 076; час лікування. З= 072; потреби добову дозу можна змінювати відповідно до плану дозування/л= 10;кування токсичностo= 0;.

Кl= 6;рекція дози та припинення лікування д = 83;я ГЦК

Усуненн&= #1103; деяких побічних реакцій мож = 77; потребуватl= 0; корекції/ві = 76;міни дози чи прип= 080;нення терапії ленватинібl= 6;м. Побічні реа = 82;ції від легкого до помірног = 86; ступеня тяж = 82;ості (I або II ступеня) зазвичай не потребують припинення лікування ленватинібl= 6;м, за винятком випадків непереносиl= 4;ості пацієнтом усупереч оптимальноl= 4;у лікуванню таких реакц= 10;й. У разі виникнення токсичностo= 0;, пов’язаної = 79; ленватинібl= 6;м, див. таблицю 3. Детальна інформація щодо моніторингm= 1;, коригуваннn= 3; дози та припинення лікування наведена в таблиці 3.

Таблиця = 3

Корекці= ;я рекомендов= 072;ної добової дози ленват&#= 1080;нібу у пацієнтів із ГЦК

Початко= ;ва доза

Маса тіла ≥ 60 кг<= /span>

12 мг (три капсули по 4 мг перорально раз на добу)

Маса тіла < 60 кг

8 мг (дві капсули по

4 мг перорально раз на добу)

Тривала та непереноси= 084;а токсичніст= 100; 2 або 3 ступенn= 3; тяжкості^a=

Побічні реакції

Корекці= ;я

Відкори= ;гована доза^b

(маса тіла ≥ 60 кг)=

Відкори= ;гована доза^b

(маса тіла < 60 кг)

Перша поява^c<= /p>

Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-= I або до повернення до базового рівня^d<= /p>

8 мг

(дві капсули по 4 мг) перорально раз на добу

4 мг

(одна капсула по

4 мг) перорально раз на добу

Друга поява

(та сама або нова побічна реакція)

Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-= I чи до повернення до базового рівня^d<= /p>

4 мг

(одна капсула по

4 мг)

перорал= ;ьно раз на добу

4 мг

(одна капсула по

4 мг)

перорал= ;ьно раз на добу через день

Третя поява

(та сама або нова побічна реакція)

Призупи= ;нити лікування до покращен&#= 1085;я до ступеня тяжкості 0-I чl= 0; до повернення до базового рівня^d<= /p>

4 мг

(одна капсула по

4 мг)

перорал= ;ьно раз на добу через день

Припини= ;ти лікування

Токсичн= ;ість, яка загрожує життю пацієнта (<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'>IV ступенn= 3; тяжкості): припинити лікування^e

a Починати лікування нудоти, блювання або діареї до перерива&#= 1085;ня терапії або зниження дози.

b Послідовно зменшувати дозу згідно з попередньо= 102; (12 мг, 8 мг, 4 мг аб = 86; 4 мг через день).

c Гематологі= 095;на токсичніст= 100; або протеїнурі= 103;: корекція дози при першій появі не потрібна.

d У разі гематологі= 095;ної токсичност= 110; прийом дози можна відновити після покращення до

ІІ ступеня тяжкості; у разі протеїнурі= 111; – відновити тоді, коли рівень протеїнурі= 111; досягне менше ніж 2 г/24 години.

e За винятком відхилення від норми лабораторн= 080;х показників, які не вважаються загрозливи= 084;и для життя, в цьому випадку їх слід розгля&#= 1076;ати як реакції І&= #1030;І ступеня тяжкості.

Ступені тяжкості реакцій базуються н = 72; Загальних термінологo= 0;чних критеріях для побічни = 93; явищ (CTCAE) Національнl= 6;го інституту о = 85;кології США (NCI).

Еl= 5;дометріаль= 085;а карцинома (ЕК)

Рекомен&= #1076;ована доза лікарськогl= 6; засобу ЛЕНВ = 40;ТИНІБ-МІЛІ становить 20 мг перорально один раз на д&#= 1086;бу у комбінаці= 11; з пембролізуl= 4;абом у дозі 200 мг коk= 8;ні 3 тижні, або в дозі 400 мг кожні 6 тижнів, що вв&#= 1086;диться у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії протягом 30 хвилин, до появи неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»).

Для отримання додаткової інформації про дозуван = 85;я див. інструкцію для медичного з = 72;стосування пембролізуl= 4;абу.

Кl= 6;рекція дози та припинення лікування д = 83;я ЕК

У разі виникнення токсичностo= 0;, пов’язаної = 79; ленватинібl= 6;м, див. таблицю 4. При застосу = 74;анні лікарськогl= 6; засобу ЛЕНВ = 40;ТИНІБ-МІЛІ у комбінаці= 11; з пембролізуl= 4;абом дозу слід корегувати / &#= 1074;ідмінити чи припинит = 80; прийом лікарськогl= 6; засобу ЛЕНВ = 40;ТИНІБ-МІЛІ залежно від обставин (див. таблицю 4= ). Призупинятl= 0; або відміня = 90;и прийом пембролізуl= 4;абу слід відпов= 10;дно до інструкції для медичного з = 72;стосування пембролізуl= 4;абу. Зниження до = 79;и пембролізуl= 4;абу не рекомендуєm= 0;ься.

Таблиця = 4

Корекці= ;я рекомендов= 072;ної добової дози ленват&#= 1080;нібу у пацієнтів із ЕК^a

Початко= ;ва доза

у комбінації з пембролізу= 084;абом

20 мг перорально раз на добу (дві капсули по 10 мг)

Тривала та непереноси= 084;а токсичніст= 100; ІІ або ІІІ ступеня тяжкості

Побічні реакції

Корекці= ;я

Відкори= ;гована доза

Перша поява

Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І а= ;бо до повернення до базового рівня

14 мг перорально раз на добу

(одна капсула по 10 мг + одна капсула по 4 мг)

Друга поява

(та сама або нова побічна реакція)

Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І а= ;бо до повернення до базового рівня

10 мг перорально раз на добу

(одна капсула по 10 мг)

Третя поява

(та сама або нова побічна реакція)

Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І а= ;бо до повернення до базового рівня

8 мг перорально раз на добу

(дві капсули по 4 мг)

Токсичн= ;ість, яка загрожує життю пацієнта (IV ступеня тяжкості): припинити лікування^b

^a Д= 083;я доз нижче 8 мг доступні обмежені дані.

^bЛікуван= ;ня слід припинити у разі виникнення реакцій, що загрожують життю (наприклад, IV ступеня), за винятком відхилень лабораторн= 080;х показників, які вважаються не загрозли&#= 1074;ими для життя, і в цьому випадку їх слід лікува&#= 1090;и як серйозні реакції (наприклад, III ступеня)

Таблиця = 5

Побічні реакції, що потребують корекції до&#= 1079;и ленватиніб= 091;

Побічні реакції

Тяжкіст= ;ь

Корекці= ;я

Віднови= ;ти прийом у меншій дозі

Гіперте= ;нзія

III ступінь тяжкості (всупереч оптимальні= 081; терапії гіпертензі= 111;)

Призупи= ;нити лікування

У разі покращення до ступеня тяжкості 0, I або II.

Див. детальні вказівки в таблиці 1 розділу «Особливос= 090;і застосуван= 085;я».

IV ступінь тяжкості

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Протеїн= ;урія

≥ 2 г/24 години

Призупи= ;нити лікування

У разі, коли рівень протеїнурі= 111; досягне мен&#= 1096;е ніж 2 г/24 години.

Нефроти= ;чний синдром

-------

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Порушен= ;ня функції нирок або ниркова недостатні= 089;ть

ІІІ ступінь тяжкості

Призупи= ;нити лікування

У разі п = 86;кращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.

IV ступін= 100; тяжкості*

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Порушен= ;ня функції серця

ІІІ ступінь тяжкості

Призупи= ;нити лікування

У разі покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.

IV ступін= 100; тяжкості

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Синдром задньої зворотньої лейкоенцеф= 072;лопатії (PRES-синдром)/си&#= 1085;дром оборотної задньої лейкоенцеф= 072;лопатії (RPLS)

Будь-якl= 0;й ступінь тяжкості

Призупи= ;нити лікування

Розгляд= ;ають можливість відновленн= 103; прийому в меншій дозі в разі покращення до ступеня тяжкості 0-І.<= /o:p>

Гепатот= ;оксичність

ІІІ ступінь тяжкості

Призупи= ;нити лікування

У разі покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.

IV ступін= 100; тяжкості*

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Артеріа= ;льна тромбоембо= 083;ія

Будь-якl= 0;й ступінь тяжкості

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Кровоте= ;ча

III ступінn= 0; тяжкості

Призупи= ;нити лікування

У разі покращення до ступеня тяжкості 0-= I або до повернення до базового рівня.

IV ступінn= 0; тяжкості

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Перфора= ;ція або фістула шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

III ступінь тяжкості

Призупи= ;нити лікування

У разі покращення до ступеня тяжкості 0-= I або до повернення до базового рівня.

IV ступін= 100; тяжкості

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Позашлу= ;нково-кишко= 074;а фістула

IV ступін= 100; тяжкості

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

Подовже= ;ння інтервалу QT

> 500 мс=

Призупи= ;нити лікування

У разі покращення до

> 480 мс чи до повернення до базового рівня.

Діарея<= /o:p>

III ступінn= 0; тяжкості

Призупи= ;нити лікування

У разі п = 86;кращення до ступеня тяжкості 0-I або до повернення до базового рівня.

IV ступін= 100; тяжкості (всупереч оптимальні= 081; терапії)

Відміни= ;ти лікування

Не відновлюва= 090;и лікування.

* Відхилення від норми лабораторн= 080;х показників IV ступеня тяжкості не вважаються загрозливи= 084;и для життя, їх слід лікувати як тяжкі реакції (III ступеня тяжкості).

Оl= 9;обливі популяції<= /span>

Дi= 0;ЩЗ

Пацієнт&= #1080; віком ≥ 75 років, азійської раси, із супу&#= 1090;німи захворюванl= 5;ями (такими як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та порушенн= 03; функції печінки або нирок) або з масою тіла менше 60 кг, очевидно, мають знижену переносиміl= 9;ть ленватинібm= 1; (див. розділ «Побічні реакції»). Усім пацієнтам, окрім пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою або нирково= 02; недостатніl= 9;тю (див. нижче), слід розпоч = 80;нати лікування з рекомендовk= 2;ної дози 24 мг, після чого дозу слід додатково коригувати на основі індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті.

Гj= 2;К

Пацієнт&= #1080; віком ≥ 75 років, представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї раси, пацієнти жіночої статі та пац= 110;єнти з тяжкою початковою печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю (6 балів за шкалою Чайлда-П’ю п= 086;рівняно з

(5 балами) мають знижену переносиміl= 9;ть ленватинібm= 1;.

Пацієнт&= #1080; з ГЦК, крім пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю або тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю, мають розпо = 95;инати лікування з рекомендовk= 2;ної початкової дози 8 мг (дві капсули по 4 мг) для паціє&#= 1085;тів із масою тіл= 072; < 60 кг та з 12 мг (три капсули &#= 1087;о 4 мг) для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 60 кг, після чого дозу слід додатково коригувати на основі індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті.

Пk= 2;цієнти з гіпертонічl= 5;ою хворобою<= /u>

Слід ретельно контролюваm= 0;и артеріальнl= 0;й тиск до початку лікування ленватинібl= 6;м і регулярно контролюваm= 0;и його під час лікування (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

Пk= 2;цієнти з порушення = 84; функції печінки=

Дi= 0;ЩЗ

Немає необхідносm= 0;і коригувати початкову дозу залежн = 86; від функції печінки у пацієнтів з легким (Чайл= 076;а-П’ю класу А) або помірним (Чайлда-П’ю класу В) порушенням функції печінки. Для пацієнтів і = 79; тяжкою (Чайл= 076;а-П’ю класу C) печінковою недостатніl= 9;тю рекомендовk= 2;на початкова доза становить 14 мг раз на добу. Може знадобитисn= 3; подальше коригуваннn= 3; дози на основі індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті. Також див. розділ «Побічні ре = 72;кції».

Гj= 2;К

У популяціях пацієнтів, які брали участь у дос= 083;ідженні ГЦК, корекці= 103; дози залежн = 86; від функції печінки у пацієнтів і = 79; легким ступ = 77;нем печінкової недостатноl= 9;ті (Чайлда-П’ю класу А) не була потрібна. Наявні дуже = 086;бмежені дані, яких недостатньl= 6;, щоб надати р= 077;комендації щодо дозування для пацієнт= 10;в з ГЦК із помірною печінковою недостатніl= 9;тю (Чайлда-П’ю класу B). Рекомендуєm= 0;ься проводити ретельний моніторинг загальної б = 77;зпеки у цих пацієнтів (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). Ленватиніб не досліджуваl= 3;и у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (Чайлда-П’ю класу C) і не рекомендовk= 2;ний для застосу = 74;ання цій категорії пацієнтів.=

Еi= 0;

Доступн&= #1110; обмежені дані щодо комбінації = 83;енватинібу з пембролізуl= 4;абом у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки. У пацієнтів з легким (Чайл= 076;а-П’ю класу А) або помірним (Чайлда-П’ю класу В) порушенням функції печінки кор = 77;кція початкової дози для ціє= 111; комбінації не потрібна. Для пацієнтів і = 79; тяжкою (Чайл= 076;а-П’ю класу C) печінковою недостатніl= 9;тю рекомендовk= 2;на початкова доза ленватинібm= 1; становить 10 мг раз на добу. Для отримання інформації про дозування у пацієнтів з порушенням функції печінки див. інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу. Може знадобитисn= 3; подальше коригуваннn= 3; дози на основі індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті.

Пk= 2;цієнти з порушення = 84; функції нирок

Дi= 0;ЩЗ

Для пацієнтів і = 79; легким або помірним порушенням функції нирок корекція початкової дози залежн = 86; від функції нирок не потрібна. Дл= 103; пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю рекомендовk= 2;на початкова доза станов = 80;ть 14 мг раз на добу. Може знадобитисn= 3; подальше коригуваннn= 3; дози залежн = 86; від індивід = 91;альної переносимоl= 9;ті. Пацієнти з т= 077;рмінальною стадією ниркової недостатноl= 9;ті не досліджуваl= 3;ися, тому застосуванl= 5;я ленватинібm= 1; таким пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Побічні реакції»).

Гj= 2;К

Для пацієнтів і = 79; легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози залежн = 86; від функції нирок не потрібна. Наявні дані не дозволяють давати рекомендацo= 0;ї щодо дозування пацієнтам і = 79; ГЦК та тяжко= 102; нирковою недостатніl= 9;тю.

Еi= 0;

Для пацієнтів і = 79; легким або помірним порушенням функції нирок корекція початкової дози залежн = 86; від функції нирок не потрібна. Дл= 103; пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю рекомендовk= 2;на початкова доза станов = 80;ть 10 мг раз на добу. Для отримання інформації про дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок див. інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу. Може знадобитисn= 3; подальше коригуваннn= 3; дози на основі індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті. Пацієнти з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті не досліджу = 74;алися, тому застосуванl= 5;я ленватинібm= 1; цим пацієнтам н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Пk= 2;цієнти літнього віку

Корекці&= #1103; початкової дози залежн = 86; від віку не потрібна. Доступні обмежені дані щодо за= 089;тосування препарату пацієнтам віком ≥ 75 років (див. розділ «Побічні реакції»).

Рk= 2;са

Коригув&= #1072;ння початкової дози на основі расо = 74;ої приналежноl= 9;ті не потрібне (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Доступні обмежені да = 85;і щодо застосуванl= 5;я пацієнтам етнічного походження, відмінного від європеоїднl= 6;го або азійського (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Ленвати&= #1085;іб призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Капсули слі = 76; приймати що = 76;ня приблизно в один і той самий час незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Особам, які дають пацієнту лікарський засіб, не слід відкривати капсулу, щоб уникнути повторюванl= 6;го контакту з ї= 111; вмістом.=

Капсули ленватинібm= 1; слід ковтат = 80; цілими, запи= 074;аючи водою, або приймати у вигляді сус = 87;ензії, приготованl= 6;ї шляхом розчинення = 94;ілої капсули (капсул) у воді, яблучному соку або молоці. Суспензію можна вводити пер = 86;рально або через зонд. У разі введення через зонд для годування суспензію слід готува = 90;и, використовm= 1;ючи воду.

Приготуван&= #1085;я та застосуванl= 5;я суспензії<= /span>

• Помістити капсулу (капсули), яка відповідає призначеніl= 1; дозі (до 5 капсул), у невеликий контейнер (об’ємом приблизно 20 мл (4 чайні ложки)) або пероральниl= 1; шприц (20 мл); не ламати і не роздавлюваm= 0;и капсули.=

• Додати 3 мл рідини в контейнер або пероральниl= 1; шприц. Зачек= 072;ти 10 хвилин, поки оболонка капсули (зовнішня по= 074;ерхня) розпадетьсn= 3;, потім перемішати або струшув = 72;ти суміш протягом =

3 хвилин, пок = 80; капсули повністю не розпадутьсn= 3;.

• Якщо паціє= ;нт використовm= 1;є пероральниl= 1; шприц, слід закрити шприц кришкою, вий= 085;яти поршень і використовm= 1;вати другий шпри = 94; або каліброванm= 1; крапельницn= 2;, щоб додати рідину у перший шпри = 94;, потім замін = 80;ти поршень перед змішуванняl= 4;.

• Ввести весь вміст контейнера або пероральноk= 5;о шприца. Суспензію можна вводити з контейнера безпосередl= 5;ьо в рот або зі шприца для п= 077;рорального застосуванl= 5;я безпосередl= 5;ьо в рот або через зонд для годування.=

• Потім дода= ;ти ще 2 мл рідини в контейнер або шприц дл= 103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, використовm= 1;ючи другий шпри = 94; або крапельницn= 2;, покрутити або струсит = 80; і ввести. Повторити цей крок принаймні двічі, доки не зникнуть = 074;идимі залишки, щоб переконатиl= 9;я, що ліки прий= 085;ято повністю.=

Примітка. Сумісність підтверджеl= 5;о для поліпро = 87;іленових шприців і трубок для годування діаметром н = 77; менше 5 (полівінілх = 83;оридна або поліуретанl= 6;ва трубка), не менше 6 (силік&= #1086;нова трубка) і до 16 діаметрів для полівін= 10;лхлориду, поліуретанm= 1; або силікон = 91; трубки.

Будь-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Невикор&= #1080;стану одразу післ= 03; приготуванl= 5;я суспензію ленватинібm= 1; можна зберігати в закритій ємності в холодильниl= 2;у за температ = 91;ри від 2-8 ºC протягом максимум 24 годин. Після виймання з холодильниl= 2;а суспензію с = 83;ід струшувати приблизно 30 секунд пере = 76; використанl= 5;ям. Якщо суспензію н = 77; було введен = 86; протягом 24 годин, її слід утилізуватl= 0;.

Для використанl= 5;я в комбінаці= 11; з пемброліз = 91;мабом див. інструкцію для медичного застосуванl= 5;я пембролізуl= 4;абу.

Дo= 0;ти

Лікарсь&= #1082;ий засіб не слі= 076; застосовувk= 2;ти дітям віком = 076;о 18 років через відсутністn= 0; даних щодо його ефективносm= 0;і та безпеки.

Передозува&= #1085;ня.

Найвищі дози ленватинібm= 1;, досліджені клінічно, становили 32 мг і 40 мг на доk= 3;у. Під час клінічних випробуванn= 0; траплялися випадкові помилкові застосуванl= 5;я, при яких застосовувk= 2;ли одноразові дози від 40 мг д= ;о 48 мг. Побічними реакціями, які найчастіше спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і цих доз, були артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, нудота, діар= 077;я, втомлюваніl= 9;ть, стоматит, протеїнуріn= 3;, головний біль та загостреннn= 3; синдрому до = 83;онно-підошо&= #1074;ної еритродизеl= 9;тезії. Зареєстровk= 2;но також повідомленl= 5;я про передоз = 91;вання ленватинібl= 6;м, при яких одноразово вводили доз = 80;, в 6-10 разів вищo= 0; за рекомендовk= 2;ні добові дози. Ці випадки були пов’язані з побічними р = 77;акціями, що відповідаюm= 0;ь відомому профілю безпеки ленватинібm= 1; (тобто з нирковою та = 089;ерцевою недостатніl= 9;тю), або не мали побічних реакцій.=

Симптом&= #1080; та лікуванн= 03;

Специфі&= #1095;ного антидоту пр = 80; передозуваl= 5;ні ленватинібm= 1; немає. У разі підозри на передозуваl= 5;ня слід припинити прийом ленватинібm= 1; та при необхідносm= 0;і провести відповідну підтримуваl= 3;ьну терапію.=

<= /span>

Побічні реакції.

Коротки&= #1081; опис профіл= 02; безпеки

Дi= 0;ЩЗ

Найчаст&= #1110;шими побічними реакціями (виникають у ≥ 30 % пацієнтів= ;) є артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (68,6 %), діарея (62,8 %), зниження апетиту (51,5 %), зниження ма = 89;и тіла (49,1 %), втома =

(45,8 %), нудотk= 2; (44,5 %), протеїнуріn= 3; (36,9 %), стоматит (35,8 %), блювання (34,5 %), дисфонія (34,1 %), головний біль (34,1 %) і синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії (32,7 %). Артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та протеїнуріn= 3;, як правило, виникають н = 72; ранніх стадіях лікування ленватинібl= 6;м). Більшість побічних реакцій ІІІ-= 030;V ступеня тяжкості виникали протягом перших

6 місяців лікування, з= 072; винятком діареї, яка виникала протягом усього лікування, і втрати маси тіла, яка накопичуваl= 3;ася з часом.

Найважл&= #1080;вішими серйозними побічними р = 77;акціями були нирков = 72; недостатніl= 9;ть та порушенн= 03; функції нирок (2,4 %), артеріальнk= 2; тромбоембоl= 3;ія (3,9 %), серцева недостатніl= 9;ть (0,7 %), внутрішнь= 086;черепна пухлинна кровотеча (0,7 %), PRES-синдром/RPLS (0,2 %), печінкова недостатніl= 9;ть (0,2 %), артеріаль= 085;а тромбоембоl= 3;ія (порушення мозкового кровообігу (1,1= %), транзиторнk= 2; ішемічна атака (0,7 %) та інфаркт міокарда (0,9 %).

У 452 пацієнтів і = 79; ДКЩЗ резистентнl= 6;ю до РЙ зменше= 085;ня дози та відміна лікування були діями, вжитими для усунення побічних реакцій у 63,1 % т= 072; 19,5 % пацієнтів відповідно. Побічними р = 77;акціями, які найчастіше призводили до зниження дози (у ≥ 5 % пацієнтів), були артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, протеїнуріn= 3;, діарея, втом= 083;юваність, синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, зниження ма = 89;и тіла та зниження апетиту. Побічними реакціями, я= 082;і найчастіше призводили до відміни лікування ленватинібl= 6;м, були протеїнуріn= 3;, астенія, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, порушення мозкового кровообігу, діарея та емболія лег = 77;невої артерії.=

Гj= 2;К

Найчаст&= #1110;шими побічними реакціями (виникають у ≥ 30 % пацієнтів= ;) є артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (44,0 %), діарея (38,1 %), зниження апетиту (34,9 %), втомлюваніl= 9;ть (30,6 %) і зниження &= #1084;аси тіла (30,4 %).

Найважл&= #1080;вішими серйозними побічними р = 77;акціями були печінкова недостатніl= 9;ть (2,8 %), печінкова енцефалопаm= 0;ія (4,6 %), варикозне розширення вен стравоходу (1,4= %), церебральнl= 0;й крововилив (0,6= %), артеріальнk= 2; тромбоембоl= 3;ія (2,0 %), включаючи інфаркт міокарда (0,8 %), церебральнl= 0;й інфаркт (0,4 %) і порушення мозкового кровообігу (0,4= %), а також випадки ниркової недостатноl= 9;ті/порушенн&#= 1103; функції нирок (1,4 %). Спостерігаl= 3;ася більша частота зниження кількості н = 77;йтрофілів у пацієнтів = 110;з ГЦК (8,7 %, які приймали ле = 85;ватиніб, ніж у інших типів пухли = 85; без ГЦК (1,4 %)), яка не була пов’язана з інфекцією, сепсисом аб = 86; бактеріальl= 5;им перитонітоl= 4;.

У 496 пацієнтів і = 79; ГЦК модифікаціn= 3; дози (перериванн= 03; прийому або зменшення дози) та відміна лікування були діями, вжитими для усунення побічних реакцій у 62,3 % т= 072; 20,2 % пацієнтів відповідно.

Побічни&= #1084;и реакціями, які найчастіше призводили до модифікаціo= 1; дози (у ≥ 5 % пацієнтів), б&#= 1091;ли зниження апетиту, діарея, протеїнуріn= 3;, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, втома, синдром дол = 86;нно-підошов&= #1085;ої еритродизеl= 9;тезії та зниження кількості тромбоцитіk= 4;. Побічними реакціями, які найчастіше призводили = 76;о відміни лікування ленватинібl= 6;м, були печінк = 86;ва енцефалопаm= 0;ія, втомлюваніl= 9;ть, підвищення рівня білірубіну = 74; крові, проте= 111;нурія та печінков = 72; недостатніl= 9;ть.

Еi= 0;

Бk= 7;зпека ленватинібm= 1; в комбінаці= 11; з пемброліз = 91;мабом була оцінен = 72; у 530 пацієнтів із прогресу= 02;чою ЕК, які отримували 20 мг ленватин= 10;бу раз на добу та 200 мг пембролізуl= 4;абу кожні 3 тижні. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (виникали у ≥ 2= 0 % пацієнтів) були артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (63 %), діарея (57 %), гіпотиреоз (56 = %), нудота (51 %), зниження апетиту (47 %), блювання (39 %), втомлюваніl= 9;ть (38 %), зниження м= 072;си тіла (35 %), артралгія (33 %), протеїнуріn= 3; (29 %), запор (27 %), головний біль (27 %), інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів (27 %), дисфонія =

(25 %), біль у живот= 110; (23 %), астенія (23 %), синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії

(23 %), стоматит (23 %), анемія (22 %) та гіпомагнієl= 4;ія (20 %).

Нk= 2;йпоширеніш= 080;ми (виникали у ≥ 5= % пацієнтів) тяжкими (≥ ІІІ ступеня тяжкості) побічними реакціями б = 91;ли артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (37,2 %), зниження м&= #1072;си тіла (9,1 %), діарея (8,1 %), підвищення рівня ліпаз = 80; (7,7 %), зниження апетиту ( 6,4 %), астенія (6 %), втомлюваніl= 9;ть (6 %), гіпокалієl= 4;ія (5,7 %), анемія (5,3 %) і протеїнуріn= 3; (5,1 %).

Вo= 0;дміна лікування ленватинібl= 6;м відбулася у 30,= 6 % пацієнтів, а відміна прийому як ленватинібm= 1;, так і пембролізуl= 4;абу відбулася у 15,= 3 % пацієнтів через побічні реакції. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (виникали у ≥ 1= % пацієнтів), що призвели до відміни лікування ленватинібl= 6;м, були гіпертензіn= 3; (1,9 %), діарея (1,3 %), астенія (1,3 %), зниження апетиту (1,3 %), протеїнуріn= 3; (1,3 %) і зниження &#= 1084;аси тіла (1,1 %).

Пl= 8;изупинення прийому доз = 80; ленватинібm= 1; через побічні реакції відбулося у 63,= 2 % пацієнтів. Призупиненl= 5;я прийому ленватинібm= 1; та пембролі = 79;умабу через побічні реакції від = 73;улося у 34,3 % пацієнті = 74;. Найпоширенo= 0;шими побічними реакціями (виникали у ≥ 5= % пацієнтів), що призвели до призупиненl= 5;я лікування л = 77;нватинібом, були гіпертензіn= 3; (12,6 %), діарея (11,5 %), пl= 8;отеїнурія (7,2 %), блювання (7 %), втомлюваніl= 9;ть (5,7 %), і зниження апетиту (5,7 %).

Зl= 5;иження дози ленватинібm= 1; через побічні реа = 82;ції відбулося у 67,= 0 % пацієнтів. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (виникали у ≥ 5= % пацієнтів), що призвели до зниження дози ленват = 80;нібу, були гіпертензіn= 3; (16,2 %), діарея (12,5 %), синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії (9,1 %), втомлюваніl= 9;ть (8,7 %), протеїнуріn= 3; (7,7 %), зниження апетиту (6,6 %), нудота (5,5 %), астенія =

(5,1 %), зниження ма = 89;и тіла (5,1 %).

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

Профіль безпеки ленватинібm= 1; як монотера = 87;ії базується н = 72; даних досліджень = 79; участю

452 пацієнтів і = 79; ДКЩЗ та 496 пацієнтів і = 79; ГЦК; що дозволяє охарактериk= 9;увати лише пошире = 85;і побічні реакції для пацієнтів і = 79; ДКЩЗ і ГЦК. Побічні реакції, представлеl= 5;і в цьому розділі, базуються н = 72; даних безпеки пац= 10;єнтів як із ДКЩЗ, так і з ГЦК.

Профіль безпеки ленватинібm= 1; як комбінов = 72;ної терапії баз = 91;ється на даних досліджень = 79; участю 530 пацієнтів з ЕК, які отримували ленватиніб = 91; комбінації = 79; пембролізуl= 4;абом.

Побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень ДКЩЗ, ГЦК та EК, а також повідомленo= 0; у ході постмаркетl= 0;нгового досвіду застосуванl= 5;я ленватинібm= 1;, наведені в таблиці 6. Категорія частоти побічних реакцій представляn= 8; найбільш консерватиk= 4;ну оцінку частоти в окремих популяціях. Побічні реакції, які, як відомо, виникають при застосуванl= 5;і ленватинібm= 1; або окремих компонентіk= 4; комбінованl= 6;ї терапії, мож= 091;ть виникати пі = 76; час лікування цими лікарс= 00;кими засобами в комбінації, навіть якщо про ці реакції не повідомлялl= 6;ся в клінічних дослідженнn= 3;х комбінованl= 6;ї терапії.=

Для отримання додаткової інформації про безпеку при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і ленватинібm= 1; див. інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я відповідноk= 5;о компонента = 82;омбіновано&#= 1111; терапії (пембролізу = 84;абу).

Частоту виникнення побічних реакцій виз = 85;ачають наступним чином:

• Дуже часто (≥ 1/10)=

• Часто (Ͱ= 5; 1/100 до < 1/10)

• Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100)

• Рідко (Ͱ= 5; 1/10000 до < 1/1000)

• Дуже рідко (< 1/10000)=

• Невідомо (неможливо встановити за наявними даними).

У кожній з категорій частоти побічні реа = 82;ції представлеl= 5;і в порядку зменшення їхньої серйозностo= 0;.

Таблиця = 6

Побічні реакції, зареєстров= 072;ні у пацієнтів, які лікувалися ленватиніб= 086;м^§

За ураженням органів і систем

Монотер= ;апія ленватиніб= 086;м

Комбіна= ;ція з пембролізу= 084;абом

Терміно= ;логія за MedDRA (медичним словником термінів нормативно-&#= 1087;равової діяльності)

Інфекці= ;ї та паразитарн= 110; захворюван= 085;я

Дуже часто

Інфекці= ;ї сечовивідн= 080;х шляхів

Інфекці= ;ї сечовивідн= 080;х шляхів

Нечасто= ;

Абсцес промежини

Абсцес промежини

Порушен= ;ня з боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

Тромбоц= ;итопенія^{a,
‡}

Лімфопе= ;нія^а,‡
Лейкопе= ;нія^a,‡

Нейтроп= ;енія^a,‡<= /p>

Тромбоц= ;итопенія^{a,
‡}

Лімфопе= ;нія^а,‡
Лейкопе= ;нія^a,‡

Нейтроп= ;енія^a,‡

Анемія<= /o:p>

Нечасто= ;

Інфаркт селезінки

Ендокри= ;нні порушення

Дуже часто

Гіпотир= ;еоз

Підвище= ;ння рівня тиреотропн= 086;го гормону в крові^*,‡=

Гіпотир= ;еоз

Підвище= ;ння рівня тиреотропн= 086;го гормону в крові^*,‡

Гіперти= ;реоз

Часто

Наднирк= ;ова недостатні= 089;ть

Нечасто= ;

Наднирк= ;ова недостатні= 089;ть

Порушен= ;ня обміну речовин та харчування

Дуже часто

Гіпокал= ;ьціємія^*,‡

Гіпокал= ;іємія^‡

Гіперхо= ;лестеринем= 10;я^b,‡

Гіпомаг= ;ніємія^{b,
‡}

Знижена= ; маса тіла

Зниженн= ;я апетиту

Гіпокал= ;ьціємія^*,‡

Гіпокал= ;іємія^‡

Гіперхо= ;лестеринем= 10;я^b,‡

Гіпомаг= ;ніємія^{b,
‡}

Знижена= ; маса тіла

Зниженн= ;я апетиту

Часто

Зневодн= ;ення

Зневодн= ;ення

Порушен= ;ня психіки

Дуже часто

Безсонн= ;я

Часто

Безсонн= ;я

Порушен= ;ня функції нервової системи

Дуже часто

Запамор= ;очення

Головни= ;й біль

Дисгевз= ;ія

Запамор= ;очення

Головни= ;й біль

Дисгевз= ;ія

Часто <= /span>

Порушен= ;ня мозкового кровообігу†

Нечасто= ;

Синдром задньої зворотньої лейкоенцеф= 072;лопатії (PRES-синдром)

Монопар= ;ез

Транзит= ;орна ішемічна атака

Синдром задньої зворотньої лейкоенцеф= 072;лопатії (PRES-синдром)

Порушен= ;ня мозкового кровообігу†

Монопар= ;ез

Транзит= ;орна ішемічна атака

Порушен= ;ня функції серця

Часто <= /span>

Інфаркт міокарда^c,†

Серцева недостатні= 089;ть

Подовже= ;ний інтервал QT на електрокар= 076;іограмі

Зниженн= ;я фракції викиду лівого шлуночка

Подовже= ;ний інтервал QT на електрокар= 076;іограмі

Нечасто= ;

Інфаркт міокарда^c,†

Серцева недостатні= 089;ть Зниження фракції вик&#= 1080;ду лівого шлуночка

Порушен= ;ня функції судинної системи

Дуже часто

Кровоте= ;ча^{d,
*,†}

Гіперто= ;нія^с,*

Гіпотен= ;зія

Кровоте= ;ча^{d,
*,†}

Гіперто= ;нія^с,*

Часто <= /span>

Гіпотен= ;зія

Невідом= ;о

Аневриз= ;ми та розшаруван= 085;я артерій

Порушен= ;ня функції органів дихання, грудної клітки та середостін= 085;я

Дуже часто

Дисфоні= ;я

Дисфоні= ;я

Часто <= /span>

Легенев= ;а емболія^†<= /o:p>

Легенев= ;а емболія^†<= /o:p>

Нечасто= ;

Пневмот= ;оракс

Пневмот= ;оракс

Порушен= ;ня функції ШКТ

Дуже часто

Діарея<= /o:p>

Шлунков= ;о-кишкові та абдоміналь= 085;і болі^f

Блюванн= ;я

Нудота<= /o:p>

Запален= ;ня порожнини рота^g

Біль у ротовій порожнині^h

Запор

Диспепс= ;ія

Сухість у роті

Підвище= ;на ліпаза^‡

Підвище= ;на амілаза^‡<= /o:p>

Діарея<= /o:p>

Шлунков= ;о-кишкові та абдоміналь= 085;і болі^f

Блюванн= ;я

Нудота =

Запален= ;ня порожнини рота^g

Біль у ротовій порожнині^h

Запор

Сухість у роті

Підвище= ;на ліпаза^‡

Підвище= ;на амілаза^‡<=
/sup>

Часто <= /span>

Анальни= ;й свищ

Метеори= ;зм

Перфора= ;ція шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Панкреа= ;титⁱ

Метеори= ;зм

Диспепс= ;ія

Коліт

Перфора= ;ція шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Нечасто= ;

Панкреа= ;титⁱ

Коліт

Анальни= ;й свищ

Порушен= ;ня функції печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Дуже часто

Підвище= ;ння рівня білірубіну в крові^j,*,‡

Гіпоаль= ;бумінемія^{j,*,&#=
8225;}

Підвище= ;ння рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^{*,
‡}

Підвище= ;ння рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^*,‡

Підвище= ;ння рівня лужної фосфатази в крові^‡

Підвище= ;ння рівня гаммаглута= 084;ілтрансфер&= #1072;зи^‡

Підвище= ;ння рівня білірубіну в крові^j,*,‡

Гіпоаль= ;бумінемія^{j,*,&#=
8225;}

Підвище= ;ння рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^{*,
‡}

Підвище= ;ння рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^*,‡

Підвище= ;ння рівня лужної фосфатази в крові^‡

Часто <= /span>

Печінко= ;ва недостатні= 089;ть^k,*,†

Печінко= ;ва енцефалопа= 090;ія^l,*,†

Порушен= ;ня функції печінки

Холецис= ;тит

Холецис= ;тит

Порушен= ;ня функції печінки Підвищення рівня гаммаглута= 084;ілтрансфер&= #1072;зи

Нечасто= ;

Гепатоц= ;елюлярне ураження/ге&#= 1087;атит^m

Печінко= ;ва недостатні= 089;ть^k,*,†

Печінко= ;ва енцефалопа= 090;ія^l,†

Гепатоц= ;елюлярне ураження/ге&#= 1087;атит^m

Порушен= ;ня з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії

Висип

Алопеці= ;я

Синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії

Висип

Часто <= /span>

Гіперке= ;ратоз

Алопеці= ;я

Нечасто= ;

Гіперке= ;ратоз

Порушен= ;ня функції опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Дуже часто

Біль у спині

Артралг= ;ія

Міалгія= ;

Біль у кінцівках

Скелетн= ;о-м’язовий біль

Біль у спині

Артралг= ;ія

Міалгія= ;

Біль у кінцівках

Часто <= /span>

Скелетн= ;о-м’язовий біль

Нечасто= ;

Остеоне= ;кроз щелепи

Порушен= ;ня функції нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Дуже часто

Протеїн= ;урія*

Підвище= ;ний рівень креатиніну в крові^‡<= /span>

Протеїн= ;урія*

Підвище= ;ний рівень креатиніну в крові^‡<= /span>

Часто <= /span>

Ниркова недостатні= 089;ть^n,*,†

Порушен= ;ня функції нирок*

Підвище= ;ний рівень сечовини в крові

Ниркова недостатні= 089;ть^n,*,†

Нечасто= ;

Нефроти= ;чний синдром

Порушен= ;ня функції нирок* Підвищений рівень сечовини в крові

Загальн= ;і порушення та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто

Втома

Астенія= ;

Набряки периферичн= 110;

Втома

Астенія= ;

Набряки периферичн= 110;

Часто <= /span>

Нездужа= ;ння

Нездужа= ;ння

Нечасто= ;

Порушен= ;е загоєння ран

Порушен= ;е загоєння ран

Невідом= ;о

Позашлу= ;нково-кишко= 074;а фістула^o<= /span>

^§: частота побічних реакцій, наведена в таблиці 6, може бути пов’язана н = 77; лише з ленватинібl= 6;м і може залежати ві = 76; основного захворюванl= 5;я або інших лікарських засобів, які &#= 1079;астосовуют= ься в комбінаці= 11;.

*: див. розділ «Побічні реакції», який містит= 00; опис характеру окремих побічних реакцій.=

^†: включає випадки з летальним наслідком.=

^‡: частота базується н = 72; основі лабораторнl= 0;х даних.

Нижчена&= #1074;едені терміни бул = 86; об’єднано н = 72;ступним чином:

a: тромбоцитоl= 7;енія включає тромбоцитоl= 7;енію та зниження кількості тромбоцитіk= 4;. Нейтропеніn= 3; включає нейтропеніn= 2; та зниження кількості нейтрофіліk= 4;. Лейкопенія включає лейкопенію та зниження кількості лейкоцитів.

Лімфопе&= #1085;ія включає лімфопенію та зниження кількості лімфоцитів.

b: гіпомагнієl= 4;ія включає гіпомагнієl= 4;ію та зниження рівня магні= 02; в крові. Гіперхолесm= 0;еринемія включає гіперхолесm= 0;еринемію та підвищення рівня холестеринm= 1; в крові.

c: інфаркm= 0; міокарда включає інфаркт міокарда та гострий інфаркт міокарда.=

d: включаn= 8; всі терміни щодо кровотечі.=

Терміни щодо кровотечі, які мали місце у 5 або більше пацієнтів і = 79; ДКЩЗ: носова кровотеча, кровохаркаl= 5;ня, гематурія, забій, гемат= 086;хезія, кровотеча ясен, петехіальнk= 2; кровотеча, легенева кровотеча, ректальна кровотеча, наявність крові в сечі, гематома та вагінальна кровотеча.=

Терміни щодо кровотечі, які мали місце у 5 або більше пацієнтів із ГЦК: носова кровотеча, гематурія, кровотеча ясен, кровохаркаl= 5;ня, кровотеча з варикозногl= 6; розширення вен стравоходу, гемороїдалn= 0;на кровотеча, кровотеча з ротової пор = 86;жнини, ректальна кровотеча т = 72; кровотеча з верхніх відділів шлунково-ки = 96;кового тракту.

Терміни щодо кровотечі, які мали місце у 5 або більше пацієнтів з ЕК: вагінальна кровотеча.=

e: гіпертонія включає: гіпертензіn= 2;, гіпертонічl= 5;ий криз, підвищення діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску, ортостатичl= 5;у гіпертензіn= 2; та підвищення артеріальнl= 6;го тиску.

f: шлунково-ки = 96;ковий та абдомінальl= 5;ий біль включа= 08;: дискомфорт = 91; животі, біль у животі, біль у нижні= 081; частині живота, біль у верхній частині живота, болючість у животі, диск= 086;мфорт у епігастралn= 0;ній ділянці та біль у шлунк= 086;во-кишковом= у тракті.

g: запалення ротової порожнини включає: афт= 086;зний стоматит, афтозну виразку, ерозію ясен, виразку ясе = 85;, пухирі на слизовій оболонці ротової порожнини, стоматит, глосит, вира= 079;ку ротової порожнини т = 72; запалення слизової оболонки.=

h: біль у ротовій порожнині включає: біл= 100; у ротовій порожнині, глосодинію, біль у яснах, &= #1086;рофарингеа= ;льний дискомфорт, орофарингеk= 2;льний біль і дискомфорт = 91; зоні язика.

i: панкреатит включає: панкреатит = 10; гострий пан = 82;реатит.

j: підвищення рівня білірубіну = 74; крові включ = 72;є: гіпербілірm= 1;бінемію, підвищення рівня білірубіну = 74; крові, жовтяницю т = 72; підвищення кон’югованl= 6;го білірубіну. Гіпоальбумo= 0;немія включає гіпоальбумo= 0;немію та зниження рівня альбуміну в крові.

k: печінкова недостатніl= 9;ть включає: печінкову недостатніl= 9;ть, гостру печінкову недостатніl= 9;ть і хронічну печінкову недостатніl= 9;ть.

l: печінкова енцефалопаm= 0;ія включає: печінкову енцефалопаm= 0;ію, печінкову кому, метабо= 083;ічну енцефалопаm= 0;ію та енцефалопаm= 0;ію.

m: гепатоцелюl= 3;ярне пошкодженнn= 3; та гепатит в= 082;лючає: медикаментl= 6;зне ураження печінки, стеатоз печінки та холестатичl= 5;е ураження печінки.=

n: випадкl= 0; ниркової недостатноl= 9;ті включають: гостру преренальнm= 1; недостатніl= 9;ть, ниркову недостатніl= 9;ть, гостру ниркову недостатніl= 9;ть, гостре ураження нирок і некроз нирк = 86;вих канальців.=

o: позашлункоk= 4;о-кишкова фістула включає вип = 72;дки фістули поз = 72; шлунком і кишечником, = 085;априклад фістули трахеї, трахео-стра = 74;оходу, стравоходу, фістули жіночих статевих шл= 03;хів і шкірні фістули.=

Опис окремих побічних реакцій

Аl= 8;теріальна гіпертензіn= 3; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT про гіпертензіn= 2; (включаючи гіпертензіn= 2;, гіпертонічl= 5;ий криз, підвищення діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску та підвищення артеріальнl= 6;го тиску) повідомлялl= 6;ся у 72,8 % пацієнті = 74;, які отримували ленватиніб, = 110; у 16,0 % пацієнті = 74;, які отримували плацебо. Середній ча = 89; до появи цих реакцій у пацієнтів, які отримув = 72;ли ленватиніб, становив =

16 днів. Реакції ІІІ ступеня тяжкості аб = 86; вище (включаючи 1 побічну реакцію ІV ступеня тяжкості) спостерігаl= 3;и у 44,4 % пацієнті = 74;, які отримували ленватиніб, порівняно з 3,8= % пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли післ= 03; призупиненl= 5;я лікування т = 72; зменшення дози, що відбулося у 13,= 0 % і 13,4 % пацієнті = 74; відповідно. = 042; 1,1 % пацієнтів артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; призвела до остаточної відміни лікування.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT гіпертензo= 0;я (включаючи гіпертензіn= 2;, підвищення артеріальнl= 6;го тиску, підвищення діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску та ортостатичl= 5;у гіпертензіn= 2;) була зареєстровk= 2;на у 44,5 % пацієнті = 74;, які отримували ленватиніб, = 072; гіпертензіn= 3; ІІІ ступеня тяжкості виникла у 23,5 %. Середній ча = 89; до появи цих реакцій становив 26 днів. У більш&#= 1086;сті випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли післ= 03; призупиненl= 5;я лікування т = 72; зменшення дози, що відбулося у 3,6= % і 3,4 % пацієнтів відповідно. Одному пацієнту (0,2 %) відмінили лікування ленватинібl= 6;м через гіпер = 90;ензію.

ЕК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 гіпертоніn= 3; була зареєстровk= 2;на у 65 % пацієнтів у групі ленв= 072;тинібу в комбінаці= 11; з пембролізуl= 4;абом. Реакції ІІІ ступеня тяжкості аб = 86; вище спостерігаl= 3;ися у 38,4 % пацієнті = 74; у групі ленватинібm= 1; в комбінаці= 11; з пембролізуl= 4;абом. Середній ча = 89; до появи цих реакцій у групі ленватинібm= 1; в комбінаці= 11; з пембролізуl= 4;абом становив 15 днів. Призуп= 080;нення лікування, зниження дози та відм= 110;на лікування ленватинібl= 6;м відбулися у 11,= 6 %, 17,7 % та 2,0 % пацієнтів відповідно.

Пl= 8;отеїнурія (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT про&= #1090;еїнурія була зареєстровk= 2;на у 33,7 % пацієнті = 74;, які отримували ленватиніб, = 110; у 3,1 % пацієнтіk= 4; у групі плацебо. Середній ча = 89; до появи цих реакцій становив 6,7 тижня. Реакції ІІІ ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ися у 10,7 % пацієнті = 74;, які отримували ленватиніб, реакції так = 86;ї тяжкості не спостерігаl= 3;ись у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У бі&#= 1083;ьшості випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли післ= 03; призупиненl= 5;я лікування т = 72; зменшення дози, що відбулося у 16,= 9 % та 10,7 % пацієнтів відповідно. Протеїнуріn= 3; призвела до остаточної відміни лікування у 0,8= % пацієнтів.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT протеїнурo= 0;я була зареєстровk= 2;на у 26,3 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли лікування ленватинібl= 6;м, а реакції ІІ= 030; ступеня тяжкості виникли у 5,9 %. Середній ча = 89; до появи цих реакцій становив 6,1 тижня. У біль&#= 1096;ості випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли післ= 03; призупиненl= 5;я лікування т = 72; зменшення дози, що відбулося у 6,9= % та 2,5 % пацієнтів відповідно. Протеїнуріn= 3; призвела до остаточної відміни лікування у 0,6= % пацієнтів.=

ЕК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 протеїнурo= 0;я була зареєстровk= 2;на у 29,6 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ І&#= 1030;І ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ись у 5,4 % пацієнтіk= 4;. Середній ча = 89; до появи цих реакцій ста = 85;овив 34,5 дня. Призупиненl= 5;я лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібl= 6;м відбулися у 6,2= %, 7,9 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Нl= 0;ркова недостатніl= 9;ть та порушенн= 03; функції нирок (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT у 5,0 % п&= #1072;цієнтів розвинуласn= 0; ниркова недостатніl= 9;ть, а у 1,9 % – порушення функції нирок (3,1 % пацієнтів мали нирков = 91; недостатніl= 9;ть або порушен = 85;я функції ≥ ІІ= 030; ступеня). У групі плацебо у 0,8 % пацієнтів розвинуласn= 3; ниркова недостатніl= 9;ть або порушення функції нирок (0,8 % мали = 805; ІІІ ступінь тяжкості).

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT у 7,1 % пацієнтів, я= 082;і отримували ленватиніб, розвинуласn= 3; ниркова недостатніl= 9;ть/порушенн&#= 1103; функції нирок. Реакції ІІІ ступеня тяжкості аб = 86; вище виникали у 1,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб.

ЕК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 у 18,2 % пацієнтів, я= 082;і отримували ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, розвинуласn= 3; ниркова недостатніl= 9;ть/порушенн&#= 1103; функції нирок. Реакції ≥ ІІ= 030; ступеня тяжкості виникали у 4,2 % пацієнтів. С= 077;редній час до появи цих реакцій становив 86,0 днів. Призупиненl= 5;я лікування, зниження до = 79;и та відміна лікування ленватинібl= 6;м відбулися у 3,0= %, 1,7 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Пl= 6;рушення функції серця (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT пов&= #1110;домлялося про зниженн= 03; фракції викиду ліво = 75;о шлуночка/се = 88;цеву недостатніl= 9;ть у 6,5 % пацієнтіk= 4; (1,5 % мали реакції ≥ ІІ= 030; ступеня тяжкості) у групі лікування ленватинібl= 6;м і 2,3 % у групі плацебо (жоден пацієнт не мав реакції = 805; ІІІ ступеня тяжкості).

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT порушення функції серця (включаючи застійну серцеву нед = 86;статність, кардіогеннl= 0;й шок і серцево-лег = 77;неву недостатніl= 9;ть) було зареєстровk= 2;но у 0,6 % пацієнтіk= 4; (0,4 % з них мали реакції ≥ ІІ= 030; ступеня тяжкості) у групі лікування ленватинібl= 6;м.

ЕК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 порушення функції серця було зареєстровk= 2;но у 1,0 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ись у 0,5 % пацієнтіk= 4;. Середній ча = 89; до появи цих реакцій 112,0 днo= 0;в. Зниження дози та відміна лікування л = 77;нватинібом відбулось у 0,2= % пацієнтів.=

Сl= 0;ндром задньої зворотньої лейкоенцефk= 2;лопатії (PRES-синдром)/си = 85;дром оборотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (RPLS) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT був зареєстровk= 2;ний 1 випадок PRES-синдрому

(ІІ ступеня тяжкості) у групі лікування ленватинібl= 6;м і жодних повідомленn= 0; про побічні = 088;еакції в групі плацебо.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT у групі, яка от&#= 1088;имувала ленватиніб, був зареєстровk= 2;ний

1 випадок PRES-синдрому (Іg= 0; ступеня тяжкості).

Серед 1823 пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2; ленватинібl= 6;м у клінічних дослідженнn= 3;х, було 5 випадків (0,3 %) PRES-синдрому (0,2 % були ІІІ або &#= 1030;V ступеня тяжкості), усі з яких зникли післ= 03; лікування та/або припинення прийому доз = 80; або остаточної відміни лікування.=

ЕК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 був зареєстровk= 2;ний один випадо = 82; PRES-синдрому (1 ступеня тяж = 82;ості) у групі лікування ленватинібl= 6;м і пемброліз = 91;мабом, через який лікування ленватинібl= 6;м було призупиненl= 6;.

Гk= 7;патотоксич= 085;ість (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT поб&= #1110;чними реакціями з боку печінк = 80;, про які найч= 072;стіше повідомлялl= 6;ся, були гіпоальбумo= 0;немія (9,6 % ленватинібm= 1; проти 1,5 % плацебо) та підвищення рівня печінкових ферментів, включаючи підвищення аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (7,7 % ленватинібm= 1; проти 0 плацебо), аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (6,9 % ленватинібm= 1; проти 1,5 % плацk= 7;бо) і білірубін = 91; в крові (1,9 % ленватинібm= 1; проти 0 плацебо). Середній ча = 89; до виникнення реакцій з боку печінк = 80; у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування ленватинібl= 6;м, становив 12,1 тижня. Побічні реакції з бо= 082;у печінки ІІІ ступеня тяжкості аб = 86; вище (включн= 086; з 1 випадком печінкової недостатноl= 9;ті V ступеня тяжкості) спостерігаl= 3;ися у 5,4 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб, порівняно з 0,8= % пацієнтів, які отримували плацебо. Поб= 110;чні реакції з боку печінк = 80; призвели до = 087;рипинення прийому та зниження дози у 4,6 % та 2,7 % п = 72;цієнтів відповідно та до остаточної відміни лікування у 0,4= %.

Серед 1166 пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м, було 3 випадки (0,3 %) печінкової недостатноl= 9;ті, усі з летальним наслідком. Один стався = 091; пацієнта бе = 79; метастазів = 91; печінці. Також був випадок гострого гепатиту у пацієнта бе = 79; метастазів = 91; печінці.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT найпоширеl= 5;ішими гепатотоксl= 0;чними побічними реакціями, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше, були підвищ = 77;ння рівня білірубіну = 74; крові (14,9 %), підв&= #1080;щення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (13,7 %), підвищення рівня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (11,1 %), гіпоальбумo= 0;немія (9,2 %), печінкова енцефалопаm= 0;ія (8,0 %), підвищенн= 103; рівня гамма-глута = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи (7,8 %) і підвищення рівня лужно= 11; фосфатази в крові (6,7 %). Середній ча = 89; до виникнен = 85;я гепатотоксl= 0;чних побічних реакцій ста = 85;овив 6,4 тижня. Реакції гепатотоксl= 0;чності ≥ III ступеня тяжкості виникали у 26,1 % пацієнтів, я= 082;і отримували лікування ленватинібl= 6;м. Печінкова недостатніl= 9;ть (включаючи летальні випадки у 12 пацієнтів) виникла у 3,6 % пацієнтів (всі були ≥ <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'>III ступеня тяжкості). Печінкова енцефалопаm= 0;ія (включаючи летальні випадки у

4 пацієнтів) виникла у 8,4 % пацієнтів (5,5 % були ≥ III ступеня тяжкості). Було 17 (3,6 %) летальних випадків внаслідок гепатотоксl= 0;чності в групі ленватинібm= 1; та 4 (0,8 %) летальн&= #1080;х випадки в групі сорафенібу. Гепатотоксl= 0;чні побічні реакції призвели до призупиненl= 5;я лікування т = 72; зниження дози у 12,2 % та 7,4 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібl= 6;м відповідно, = 110; до остаточної відміни лікування у 5,5= %.

У ході клінічних досліджень, під час яких 13= 27 пацієнтів отримували монотерапіn= 2; ленватинібl= 6;м за показаннямl= 0;, відмінними від ГЦК, печінкова недостатніl= 9;ть (включаючи летальні випадки) бул= 072; зареєстровk= 2;на у 4 пацієнтів (= 0,3 %), ураження печінки у 2 пацієнтів (0,2 %), гострий гепатит у 2 пацієнтів (0,2 %), гепатоцелюl= 3;ярне ураження у 1 пацієнта (0,1 %).

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 повідомляl= 3;и про гепатотоксl= 0;чність у 33,7 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ І&#= 1030;І ступеня тяжкості виникали у 12,1 % пацієнтів. С= 077;редній час до виникнення цих реакцій становив 56,0 днів. Призупиненl= 5;я лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібl= 6;м відбулися у 5,2= %, 3,0 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Аl= 8;теріальна тромбоембоl= 3;ія (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT арт&= #1077;ріальні тромбоембоl= 3;ічні події були зареєстровk= 2;ні у 5,4 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб, = 110; у 2,3 % пацієнтіk= 4; у групі плацебо.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT артеріальl= 5;і тромбоембоl= 3;ічні події були зареєстровk= 2;ні у 2,3 % пацієнтіk= 4;, які отримували лікування л = 77;нватинібом.<= o:p>

Серед 1823 пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2; ленватинібl= 6;м у клінічних дослідженнn= 3;х, було 10 випадків (0,5 %) артеріальнl= 6;ї тромбоембоl= 3;ії (5 випадків інфаркту міокарда та 5 випадків порушення мозкового кровообігу) = 079; летальним наслідком.=

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 артеріальl= 5;а тромбоембоl= 3;ія була зареєстровk= 2;на у 3,7 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ І&#= 1030;І ступеня тяжкості виникали у 2,2 % пацієнтів. С= 077;редній час до виникнення цих реакцій становив 59,0 днів. Призупиненl= 5;я та відміна лікування ленватинібl= 6;м відбулося у 0,2= % та 2,0 % пацієнтo= 0;в відповідно.

Кl= 8;овотеча (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT кро&= #1074;отеча була зареєстровk= 2;на у 34,9 % (1,9 % були=

≥ ІІІ ступеня тяжкості) пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування ленватинібl= 6;м, проти 18,3 % (3,1 % бул = 80; ≥ ІІІ ступен= 103; тяжкості) пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо. Реакції, які виникали з частотою ≥ 0,75 % = 091; порівняно з плацебо, були: носова кровотеча (11,9 %), гематурія (6,5 %), забій (4,6 %), кровотеча ясен (2,3 %), гематохезіn= 3; (2,3 %), ректальна кровотеча (1,5 %), гематома (1,1 %), гемороїдалn= 0;ний крововилив (1,1= %), крововилив = 91; гортань (1,1 %), петехії (1,1 %) та внутрішньоm= 5;ерепна пухлинна кровотеча (0,8 %). &#= 1059; цьому дослідженнo= 0; був 1 випадок &= #1075;етального внутрішньоm= 5;ерепного крововиливm= 1; серед 16 пацієнтів, які отримували ленватиніб = 10; мали метастази в ЦНС на початку дослідженнn= 3;.

Середні&= #1081; час до першого виникнення цих реакцій = 091; пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив 10,1 тижня. Не спостерігаl= 3;ося відмінностk= 7;й між пацієнтами, які отримували ленватиніб = 10; плацебо, щод= 086; частоти серйозних реакцій (3,4 % проти 3,8 %), реакцій, що призвели до передчасноo= 1; відміни лікування (1,1 % проти 1,5 %), або реакцій, що призвели до призупиненl= 5;я лікування (3,4 % проти 3,8 %) або д= 086; зниження дози (0,4 % проти 0).=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT кровотеча була зареєстровk= 2;на у 24,6 % пацієнті = 74;, а 5,0 % мали реак = 94;ії ≥ ІІІ ступен= 103; тяжкості. Реакції ІІІ ступеня тяжкості виникали у 3,4 %, реакції ІV ступеня тяжкості – у 0,= 2 %, а 7 пацієнтів (= 1,5 %) мали реакці&= #1111; V ступеня тяжкості, включаючи крововилив = 91; мозок, кровотечу з верхніх відділів шлунково-ки = 96;кового тракту, кишкові кровотечі т = 72; пухлинні кровотечі. Середній ча = 89; до першої появи цих реакцій становив 11,9 тижня. Крово= 090;ечі призвели до призупиненl= 5;я лікування т = 72; зниження до = 79;и у 3,2 % та 0,8 % пацієнтів відповідно та до відмін= 080; лікування у 1,7= % пацієнтів.=

У ході клінічних досліджень, = 074; яких 1327 пацієн= ;тів отримували монотерапіn= 2; ленватинібl= 6;м за показаннямl= 0;, відмінними від ГЦК, кров&#= 1086;теча ≥ III або більшог = 86; ступеня тяжкості була зареєс = 90;рована у 2 % пацієнтів, у 3 пацієнтів (= 0,2 %) була кровот&= #1077;ча IV ступеня тяжкості, а у <= o:p>

8 пацієнтів (0,6 %) = 211; реакції V ступеня тяжкості, включаючи артеріальнl= 0;й крововилив, геморагічнl= 0;й інсульт, внутрішньоm= 5;ерепний крововилив, внутрішньоm= 5;ерепний пухлинний крововилив, гематемезиl= 9;, мелену, кровохаркаl= 5;ня та пухлинну кровотечу.=

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 повідомляl= 3;ося про кровотечі у 24,= 4 % пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування ленватинібl= 6;м і пембролізуl= 4;абом, а реакції ≥ III ступеня тяжкості виникали у 3,0 % пацієнтів. С= 077;редній час до першо= 111; появи цих реакцій ста = 85;овив 65,0 днів. Призупиненl= 5;я лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібl= 6;м відбулися у 1,7= %, 1,2 % та 1,7 % пацієнтів відповідно.

Гo= 0;покальцієм= 110;я (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT пов&= #1110;домлялося про гіпокальціn= 8;мію у 12,6 % пацієнті = 74;, які отримували ленватиніб, = 091; порівняно з жодним випадком у групі плацебо. Середній ча = 89; до першої появи цих реакцій у пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив 11,1 ти= ;жня. Реакції ІІІ або ІV ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ися у 5,0 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб, проти 0 паціє&#= 1085;тів, які отримували плацебо. Більшість реакцій минали післ= 03; підтримува&= #1083;ьної терапії без необхідносm= 0;і призупинятl= 0; лікування або знижува = 90;и дозу, що було зроблено дл= 03; 1,5 % і 1,1 % пацієнтів в= 10;дповідно; 1 пацієнт із гіпокальціn= 8;мією IV ступеня тяжкості остаточно припинив лі = 82;ування.

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT гіпокальцo= 0;ємія була зареєстровk= 2;на у 1,1 % пацієнтіk= 4;, а реакції III ступеня тяжкості виникали у 0,4 %. Призупиненl= 5;я лікування ленватинібl= 6;м через гіпокальціn= 8;мію відбулося в 1 пацієнта (0,2 %), при цьому знижень доз = 80; та відміни лікування н = 77; проводили.=

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 гіпокальцo= 0;ємія була зареєстровk= 2;на у 3,9 % пацієнтіk= 4;, які отримув = 72;ли ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ III ступеня тяжкості спостерігаl= 3;и у 1,0 % пацієнтіk= 4;. Середній ча = 89; до першої появи цих реакцій становив 148,0 днів. Про зниження дози ленват = 80;нібу не повідомлялl= 6;ся.

Пk= 7;рфорація шлунково-ки = 96;кового тракту та ут= 074;орення фістул (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT вип&= #1072;дки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту або фістули бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 1,9 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб, = 110; у 0,8 % пацієнтіk= 4; у групі плацебо.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту або фістули бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 1,9 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб.

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 випадки утворення фістул були зареєстровk= 2;ні у 2,5 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ III ступеня тяжкості виникали у 2,5 % пацієнтів. С= 077;редній час до першо= 111; появи цих реакцій ста = 85;овив 117,0 днів. Відміна лікування ленватинібl= 6;м сталась у 1,0 % пацієнтів. Повідомлялl= 6;ся про випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту у 3,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції

≥ III ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ись у 3,0 % пацієнтіk= 4;. Середній ча = 89; до першої появи цих ре= 072;кцій становив 42 дні. Призупиненl= 5;я та відміна лікування ленватинібl= 6;м відбулися у 0,5= % та 3,0 % пацієнтів відповідно.

Нk= 7;шлунково-ки&#= 1096;кові фістули (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»)

Застосу&= #1074;ання ленватинібm= 1; було пов’язане з випадками фістул, включаючи реакції, що п&#= 1088;извели до летально = 75;о наслідку. За різними показаннямl= 0; спостерігаl= 3;ися випадки фістул, які охоплювали інші частин = 80; тіла, окрім шлунка або кишечнику. Реакції спостерігаl= 3;ися в різні моменти час = 91; під час лікування: від двох тижнів до по= 085;ад 1 року після початку лікування ленватинібl= 6;м із середнім періодом затримки приблизно 3 місяці.

Пl= 6;довження інтервалу QT (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT про подовження інтервалу QT/QTc повідомлялl= 6;ся у

8,8 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, = 110; у 1,5 % пацієнтіk= 4; у групі плацебо. Частота подовження інтервалу QT понад 500 мс становила 2 % у пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з відсутністn= 2; повідомленn= 0; про такі реа= 082;ції в групі плацебо.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT про подовження інтервалу QT/QTc повідомлялl= 6;ся у 6,9 % пацієнтіk= 4;, які отримували ленватиніб. Частота подовження інтервалу QTcF понад 500 мс становила 2,4 %.=

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 повідомляl= 3;ося про подовження інтервалу QT у = 3,9 % пацієнтів, я&= #1082;і отримували ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ І&#= 1030;І ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ися у 0,5 % пацієнтіk= 4;.

Середні&= #1081; час до появи цих реакцій становив 115,5 дl= 5;я. Призупиненl= 5;я лікування т = 72; зниження дози ленват = 80;нібу відбулося у 0,2= % та 0,5 % пацієнтів в= 10;дповідно.

Пo= 0;двищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в крові (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT 88 % ус= 110;х пацієнтів мали початковий рівень ТТГ, менший або рівний 0,5 мОД/л= ;. У пацієнтів із нормальн = 80;м початковим рівнем ТТГ підвищення = 88;івня ТТГ понад 0,5 мОд/л спостерігаl= 3;ося після почат = 82;ового рівня у 57 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з 14 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо.=

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT 89,6 % пацієнтів мали початковий рівень ТТГ нижче верхньої межі норми. Підвищення ТТГ вище верхньої межі норми спостерігаl= 3;ося після почат = 82;ового рівня у 69,6 % пацієнтів, які отримували ленватиніб.

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 гіпотиреоk= 9; був зареєстровk= 2;ний у 68,2 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли ленватиніб = 10; пембролізуl= 4;аб, а реакції ≥ І&#= 1030;І ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ися в 1,2 % пацієнтіk= 4;. Середній ча = 89; до початку становив 62,0 дня. Призупиненl= 5;я лікування т = 72; зниження дози ленватинібm= 1; відбулося у 2,2= % та 0,7 % пацієнтo= 0;в відповідно.

Підвище&= #1085;ня рівня ТТГ у крові спостерігаl= 3;ося у 12,8 % пацієнті = 74;, які отримували лікування ленватинібl= 6;м і пембролізуl= 4;абом, причому жоден пацієнт не повідомляв про реакції = 805; ІІІ ступеня тяжкості. Призупиненl= 5;я лікування відбулося у 0,2= % пацієнтів.=

Дo= 0;арея (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідженнn= 3; SELECT пов&= #1110;домлялося про діарею у 67= ,4 % пацієнтів у групі лікув = 72;ння ленватинібl= 6;м (9,2 % мали реакції ≥ ІІ= 030; ступеня тяжкості) та у 16,8 % пацієнті = 74; у групі плац= 077;бо (жоден не мав реакцій ≥ ІІ= 030; ступеня тяжкості).

ГЦК

У фазі 3 дослідженнn= 3; REFLECT повідомляl= 3;ося про діарею у 38= ,7 % пацієнтів, які отримували = 83;ікування ленватинібl= 6;м (4,2 % мали реакції ≥ ІІ= 030; ступеня тяжкості).

EК

У фазі 3 дослідженнn= 3; 309 повідомляl= 3;ося про діарею у 54= ,2 % пацієнтів, які отримували = 83;енватиніб і пембролізуl= 4;аб (7,6 % мали реакції ≥ ІІ= 030; ступеня тяжкості). Призупиненl= 5;я лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібl= 6;м відбулися у 10,= 6 %, 11,1 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Діти=

У педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х 207 і 230 за= ;гальний профіль безпеки ленватинібm= 1; як монотера = 87;ії або в комбінації = 79; іфосфамідоl= 4; і етопозидо = 84; відповідав тому, що спостерігаk= 4;ся у дорослих, які отримували ленватиніб. = 059; пацієнтів дитячого віку з рецидивною/ = 88;ефрактерно&#= 1102; остеосаркоl= 4;ою пневмотораl= 2;с спостерігаk= 4;ся з вищою частотою, ні= 078; у дорослих і= 079; ДКЩЗ, ГЦК, нирково-клі = 90;инним раком (RCC) та EК. У дослідженнo= 0; 207 пневмотораl= 2;с виник у 6 пацієнтів (10,9 %), які отримували монотерапіn= 2; ленватинібl= 6;м, і у 7 пацієнтів (16,7 %), які отримували ленватиніб = 91; комбінації = 79; іфосфамідо&= #1084; та етопозидом. Загалом 2 пацієнти припинили прийом досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу чере = 79; пневмотораl= 2;с. У досліджен = 85;і 230 повідомлялl= 6;ся про пневмотораl= 2;с у

12 пацієнтів (11 пацієнтів [28,2 %] отримували ленватиніб плюс іфосфамід т = 72; етопозид, а

1 пацієнт [2,6 %] отримувал = 80; іфосфамід т = 72; етопозид). Жоден пацієнт не припинив прийом досл= 10;джуваного лікарськогl= 6; засобу чере = 79; пневмотораl= 2;с.

Виникне&= #1085;ня пневмотораl= 2;су в основному пов’язане з метастазамl= 0; в легені та основним захворюванl= 5;ям.

У дослідженнo= 0; 207 у когорті для визначення = 76;ози монопрепарk= 2;ту найчастішиl= 4;и (≥ 40 %) побічним = 80; реакціями, про які повідомлялl= 6;ся, були зниження апетиту, діарея, гіпотиреоз, блювання, біль у животі, гарячка, гіпертензіn= 3; та зниження = 084;аси тіла; а в когорті пацієнтів і = 79; рецидивом або рефракт = 77;рною остеосаркоl= 4;ою, яким застосовувk= 2;ли монопрепарk= 2;т, найчастішиl= 4;и (≥ 40 %) побічним = 80; реакціями н = 72; препарат були зниження ап = 77;титу, головний біль, блювання, гіпотиреоз та протеїнуріn= 3;.

У дослідженнo= 0; 207 у когорті для визначення = 76;ози комбінації найчастішиl= 4;и (≥ 50 %) побічним = 80; реакціями н = 72; препарат були блювання, ан= 077;мія, нудота, діарея, гіпотиреоз, біль у живот= 110;, артралгія, носова кровотеча, нейтропеніn= 3;, запор, головний біль і біль у кінцівках; а в когорті розширення комбінації побічними реакціями, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше (= 805; 50 %), були анемі= 03;, нудота, зниження кі = 83;ькості лейкоцитів, діарея, блювання та зниження кількості тромбоцитіk= 4;.

У дослідженнo= 0; OLIE (дослідженн= 03; 230) найчастішиl= 4;и (≥ 35 %) побічним = 80; реакціями н = 72; препарат були гіпоти = 88;еоз, анемія, нудота, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, протеїнуріn= 3;, блювання, бі= 083;ь у спині, фебрильна нейтропеніn= 3;, гіпертензіn= 3;, запор, діарея, знижена кількість нейтрофіліk= 4; і гарячка.

Інші особливі популяції<= /span>

Пk= 2;цієнти літнього віку

ДКЩЗ

Пацієнт&= #1080; віком ≥ 75 років частіше страждали в= 10;д гіпертензіo= 1; ІІІ або ІV ступеня тяжкості, протеїнуріo= 1;, зниження ап = 77;титу та зневодненнn= 3;.

ГЦК

У пацієнтів віком ≥ 75 років частіше спостерігаl= 3;ися артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, протеїнуріn= 3;, зниження апетиту, астенія, дегідратацo= 0;я, запаморочеl= 5;ня, нездужання, периферичнl= 0;й набряк, свербіж та печінкова енцефалопаm= 0;ія. Печінкова енцефалопаm= 0;ія виникала вдвічі частіше у пацієнтів віком ≥ 75 рокі= в (17,2 %), ніж у пацієнтів віком < 75 рокі= 074; (7,1 %). Печінкова енцефалопаm= 0;ія, як правило, асоціювалаl= 9;я з несприятлиk= 4;ими характерисm= 0;иками захворюванl= 5;я на початковомm= 1; етапі або з застосуванl= 5;ям супутніх лікарських засобів. Арт= 077;ріальні тромбоембоl= 3;ічні події також = 074;иникали з підвищено= 02; частотою в цій віковій групі.

ЕК

У пацієнтів віком ≥ 75 років частіше спостерігаl= 3;ися інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів і гіп= 077;ртензія

≥ ІІІ ступеня тяжкості (збільшення частоти на ≥ 10= % порівняно з пацієнтами віком < 65 років).

Сm= 0;ать

ДКЩЗ

Жінки мали більшу частоту гіпертензіo= 1; (включаючи гіпертензіn= 2; ІІІ або ІV ступеня тяжкості), протеїнуріo= 1; та синдрому долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, тоді як чоловіки мали більшу частоту зниження фракції викиду лівого шлуночка і перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту та ут= 074;орення фістул.

ГЦК

Жінки мали більшу частоту гіпертензіo= 1;, втомлюваноl= 9;ті, подовження інтервалу QT на ЕКГ та алопеції. Чоловіки мали більшу частоту (26,5 %) дисфонії, ні= 078; жінки (12,3 %), знижену мас = 91; тіла та знижену кількість тромбоцитіk= 4;. Печінкова недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася лише у паціє= 085;тів чоловічої статі.

Еm= 0;нічне походження=

ДКЩЗ

Пацієнт&= #1080; азійського походження, порівняно з пацієнтами європеоїднl= 6;ї раси, мали ви&#= 1097;у частоту виникнення (різниця ≥ 10 %) периферичнl= 0;х набряків, гіпертензіo= 1;, втоми, синдр= 086;му долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, протеїнуріo= 1;, стоматиту, тромбоцитоl= 7;енії та міалгії; у той час як у пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси частіш = 77; спостерігаl= 3;ися діарея, зниження маси тіла, нудота, блювання, за= 087;ор, астенія, біл= 100; у животі, біль у кінцівках і сухість у роті. Більші= 081; частці пацієнтів а = 79;ійського походження зменшили дозу ленват = 80;нібу порівняно з пацієнтами європеоїднl= 6;ї раси. Середній ча = 89; до першого зниження дози та сере= 076;ня добова доза були нижчим = 80; у пацієнтів азійського походження, ніж у пацієн= 090;ів європеоїднl= 6;ї раси.

ГЦК

Пацієнт&= #1080; азійського походження частіше, ніж пацієнти європеоїднl= 6;ї раси, мали протеїнуріn= 2;, зниження кількості нейтрофіліk= 4;, тромбоциті&= #1074;, зниження кількості лейкоцитів = 10; синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, тоді як пацієнти європеоїднl= 6;ї раси мали більшу частоту втомлюваноl= 9;ті, печінкової енцефалопаm= 0;ії, гострого ураження нирок, триво= 078;ності, астенії, нудоти, тромбоцитоl= 7;енії та блювання.

ЕК

Пацієнт&= #1080; азійського походження мали вищу (≥ 10 % різниці) частоту випадків анемії, незд= 091;жання, зниження кількості нейтрофіліk= 4;, стоматиту, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, протеїнуріo= 1; та синдрому долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, ніж пацієнт = 80; європеоїднl= 6;ї раси, тоді як пацієнти європеоїднl= 6;ї раси мали вищу частот = 91; запалення слизових оболонок, болю в животі, діареї, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, зниження ма = 89;и тіла, гіпомагнієl= 4;ії, запаморочеl= 5;ня, астенії та в= 090;омлюваност&= #1110;.

Пl= 6;чаткова гіпертензіn= 3;

ДКЩЗ

Пацієнт&= #1080; з початково= 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю мали більшу частоту гіпертензіo= 1; ІІІ або

IV ступенn= 3; тяжкості, протеїнуріo= 1;, діареї та де= 075;ідратації, а також мали більш серйозні ви = 87;адки дегідратацo= 0;ї, гіпотензії, легеневої емболії, злоякісногl= 6; плевральноk= 5;о випоту, фібриляції передсердь та шлунково-ки = 96;кових симптомів (біль у животі, діарея, блюв= 072;ння).

Пl= 6;рушення функції печінки=

ДКЩЗ

Пацієнт&= #1080; з початкови = 84; порушенням функції печінки мал = 80; вищу частот = 91; гіпертензіo= 1; та синдрому долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, а також вищу частоту гіпертензіo= 1; III або IV ступеня тяжкості, астенії, втоми та гіпокальціn= 8;мії порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки.=

Пацієнт&= #1080; з початкови = 84; балом 6 за шкалою Чайл = 76;а-П’ю (приблизно 20 % пацієнтів у дослідженнo= 0; REFLECT) мали більшу частоту зниження апетиту, вто= 084;люваності, протеїнуріo= 1;, печінкової = 77;нцефалопат&#= 1110;ї та печінкової недостатноl= 9;ті порівняно з пацієнтами = 79; початковим балом 5 за шкалою Чайлда-П’ю.

Гепатот&= #1086;ксичні побічні реакції та випадки кровотечі також виникали з вищою часто = 90;ою у пацієнтів = 079; балом 6 за шкалою Чайлда-П’ю порівняно з пацієнтами = 79; балом 5 за шкалою Чайлда-П’ю.

Пl= 6;рушення функції нирок

ДКЩЗ

Пацієнт&= #1080; з початкови = 84; порушенням функції нирок мали більшу частоту гіпертензіo= 1; III або
IV ступеня тяжкості, протеїнуріo= 1;, втомлюваноl= 9;ті, стоматиту, периферичнl= 0;х набряків, тр= 086;мбоцитопен&= #1110;ї, дегідратацo= 0;ї, подовженогl= 6; інтервалу QT, гіпотиреозm= 1;, гіпонатрієl= 4;ії, підвищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в крові, пневмонії порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок. Ці пацієнти та = 82;ож мали більш високу частоту реакцій з бо= 082;у нирок і тенденцію д = 86; більшої частоти реа = 82;цій з боку печінки.=

ГЦК

Пацієнт&= #1080; з початкови = 84; порушенням функції нирок мали більшу частоту втомлюваноl= 9;ті, гіпотиреозm= 1;, зневодненнn= 3;, діареї, зниження апетиту, протеїнуріo= 1; та печінкової енцефалопаm= 0;ії. Ці пацієнти також мали більш висок = 91; частоту ниркових реакцій та артеріальнl= 0;х тромбоембоl= 3;ічних явищ.

Пk= 2;цієнти з масою тіла &l= t; 60 кг

ДКЩЗ

Пацієнти з низькою масою тіла (< 60 кг) мали біль&#= 1096;у частоту синдрому долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, протеїнуріo= 1;, гіпокальціn= 8;мії та гіпонатрієl= 4;ії III або IV ступеня тяжкості, а також тенденцію д = 86; більш висок = 86;ї частоти зниження апетиту III або= IV ступеня тяжкості.=

Пові&= #1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Пові&= #1076;омлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 2 рокl= 0;.

Умовl= 0; зберігання. Зберігk= 2;ти в<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'> оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 30 °С у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упакl= 6;вка. №30 (10х3): по 10 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.=

Кате&= #1075;орія відпуску. За рецептом.=

В = 80;робник. Шилпа Медікеа Лімітед /Shilpa Medicare Limited<= /span>.

=

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютіl= 2;ал Формулейшиl= 5;с СЕЗ, Ділянка від S<= /span>-20 до STS= IIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагаl= 8;, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherl= a, Mahabоl= 6;bnagar, Telang= ana, 509301, India.

Рекомен= ;доване лікування гіпертензі= 111;
Артеріа= ;льний тиск (АТ)	Рекомен= ;доване лікування
Систолі= ;чний АТ ≥ 140 мм рт.ст. до &l= t; 160 мм рт.ст. або діастолічн= 080;й АТ ≥ 90 мм рт.ст. до < 100 мм рт.ст.	Продовж= ;увати прийом ленватиніб= 091; та розпочин&#= 1072;ти антигіперт= 077;нзивну терапію, якщо пацієн&#= 1090;и її ще не отримували або продовж= ;увати прийом ленватиніб= 091; та збільшув&#= 1072;ти дозу поточної антигіперт= 077;нзивної терапії, або розпочинат= 080; додаткову антигіперт= 077;нзивну терапію
Систолі= ;чний АТ ≥ 160 мм рт.ст. або діастолічн= 080;й АТ ≥ 100 мм рт.ст., усупереч оптимальні= 081; антигіперт= 077;нзивній терапії	1. Призуп= 080;няти лікування ленватиніб= 086;м 2. Якщо систолічни= 081; АТ ≤ 150 мм рт.ст., діастолічн= 080;й АТ ≤ 95 мм рт.ст. і пацієнт приймає стабільну дозу антигіперт= 077;нзивної терапії щонайменше 48 годин, прийом ленватиніб= 091; слід відновлюва= 090;и у зменшеній дозі (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дозування»)
Наслідк= ;и, що загрожують життю пацієнта (зл&= #1086;якісна гіпертензі= 103;, неврологіч= 085;ий дефіцит або гіпертоніч= 085;ий криз)	Показан= ;е термінове втручання. Прийом ленватиніб= 091; припинити і призначати відповідне лікування.

К= 086;рекція рекомендов= 072;ної добової дози ленват&#= 1080;нібу у пацієнтів &= #1110;з ДКЩЗ^a
С= 090;упінь корекції	Д= 086;бова доза	К= 110;лькість капсул
Рекомен= ;дована добова доза	24 мг перорально раз на добу	Дві капсули по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг
Перше зниження дози	20 мг перорально раз на добу	Дві капсули по 10 мг
Друге зниження дози	14 мг перорально раз на добу	Одна капсула по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг
Третє зниження дози	10 мг перорально раз на добу^а	Одна капсула по 10 мг

Корекці= ;я рекомендов= 072;ної добової дози ленват&#= 1080;нібу у пацієнтів із ГЦК
Початко= ;ва доза	Маса тіла ≥ 60 кг<= /span> 12 мг (три капсули по 4 мг перорально раз на добу)	Маса тіла < 60 кг 8 мг (дві капсули по 4 мг перорально раз на добу)
Тривала та непереноси= 084;а токсичніст= 100; 2 або 3 ступенn= 3; тяжкості^a=
Побічні реакції	Корекці= ;я	Відкори= ;гована доза^b (маса тіла ≥ 60 кг)=	Відкори= ;гована доза^b (маса тіла < 60 кг)
Перша поява^c<= /p>	Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-= I або до повернення до базового рівня^d<= /p>	8 мг (дві капсули по 4 мг) перорально раз на добу	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально раз на добу
Друга поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-= I чи до повернення до базового рівня^d<= /p>	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорал= ;ьно раз на добу	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорал= ;ьно раз на добу через день
Третя поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупи= ;нити лікування до покращен&#= 1085;я до ступеня тяжкості 0-I чl= 0; до повернення до базового рівня^d<= /p>	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорал= ;ьно раз на добу через день	Припини= ;ти лікування
Токсичн= ;ість, яка загрожує життю пацієнта (<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk161954662'>IV ступенn= 3; тяжкості): припинити лікування^e
a Починати лікування нудоти, блювання або діареї до перерива&#= 1085;ня терапії або зниження дози. b Послідовно зменшувати дозу згідно з попередньо= 102; (12 мг, 8 мг, 4 мг аб = 86; 4 мг через день). c Гематологі= 095;на токсичніст= 100; або протеїнурі= 103;: корекція дози при першій появі не потрібна. d У разі гематологі= 095;ної токсичност= 110; прийом дози можна відновити після покращення до ІІ ступеня тяжкості; у разі протеїнурі= 111; – відновити тоді, коли рівень протеїнурі= 111; досягне менше ніж 2 г/24 години. e За винятком відхилення від норми лабораторн= 080;х показників, які не вважаються загрозливи= 084;и для життя, в цьому випадку їх слід розгля&#= 1076;ати як реакції І&= #1030;І ступеня тяжкості.

Корекці= ;я рекомендов= 072;ної добової дози ленват&#= 1080;нібу у пацієнтів із ЕК^a
Початко= ;ва доза у комбінації з пембролізу= 084;абом	20 мг перорально раз на добу (дві капсули по 10 мг)
Тривала та непереноси= 084;а токсичніст= 100; ІІ або ІІІ ступеня тяжкості
Побічні реакції	Корекці= ;я	Відкори= ;гована доза
Перша поява	Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І а= ;бо до повернення до базового рівня	14 мг перорально раз на добу (одна капсула по 10 мг + одна капсула по 4 мг)
Друга поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І а= ;бо до повернення до базового рівня	10 мг перорально раз на добу (одна капсула по 10 мг)
Третя поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупи= ;нити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І а= ;бо до повернення до базового рівня	8 мг перорально раз на добу (дві капсули по 4 мг)
Токсичн= ;ість, яка загрожує життю пацієнта (IV ступеня тяжкості): припинити лікування^b
^a Д= 083;я доз нижче 8 мг доступні обмежені дані. ^bЛікуван= ;ня слід припинити у разі виникнення реакцій, що загрожують життю (наприклад, IV ступеня), за винятком відхилень лабораторн= 080;х показників, які вважаються не загрозли&#= 1074;ими для життя, і в цьому випадку їх слід лікува&#= 1090;и як серйозні реакції (наприклад, III ступеня)

Побічні реакції, що потребують корекції до&#= 1079;и ленватиніб= 091;
Побічні реакції	Тяжкіст= ;ь	Корекці= ;я	Віднови= ;ти прийом у меншій дозі
Гіперте= ;нзія	III ступінь тяжкості (всупереч оптимальні= 081; терапії гіпертензі= 111;)	Призупи= ;нити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0, I або II. Див. детальні вказівки в таблиці 1 розділу «Особливос= 090;і застосуван= 085;я».
IV ступінь тяжкості	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Протеїн= ;урія	≥ 2 г/24 години	Призупи= ;нити лікування	У разі, коли рівень протеїнурі= 111; досягне мен&#= 1096;е ніж 2 г/24 години.
Нефроти= ;чний синдром	-------	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Порушен= ;ня функції нирок або ниркова недостатні= 089;ть	ІІІ ступінь тяжкості	Призупи= ;нити лікування	У разі п = 86;кращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.
IV ступін= 100; тяжкості*	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Порушен= ;ня функції серця	ІІІ ступінь тяжкості	Призупи= ;нити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.
IV ступін= 100; тяжкості	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Синдром задньої зворотньої лейкоенцеф= 072;лопатії (PRES-синдром)/си&#= 1085;дром оборотної задньої лейкоенцеф= 072;лопатії (RPLS)	Будь-якl= 0;й ступінь тяжкості	Призупи= ;нити лікування	Розгляд= ;ають можливість відновленн= 103; прийому в меншій дозі в разі покращення до ступеня тяжкості 0-І.<= /o:p>
Гепатот= ;оксичність	ІІІ ступінь тяжкості	Призупи= ;нити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.
IV ступін= 100; тяжкості*	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Артеріа= ;льна тромбоембо= 083;ія	Будь-якl= 0;й ступінь тяжкості	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Кровоте= ;ча	III ступінn= 0; тяжкості	Призупи= ;нити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-= I або до повернення до базового рівня.
IV ступінn= 0; тяжкості	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Перфора= ;ція або фістула шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	III ступінь тяжкості	Призупи= ;нити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-= I або до повернення до базового рівня.
IV ступін= 100; тяжкості	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Позашлу= ;нково-кишко= 074;а фістула	IV ступін= 100; тяжкості	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
Подовже= ;ння інтервалу QT	> 500 мс=	Призупи= ;нити лікування	У разі покращення до > 480 мс чи до повернення до базового рівня.
Діарея<= /o:p>	III ступінn= 0; тяжкості	Призупи= ;нити лікування	У разі п = 86;кращення до ступеня тяжкості 0-I або до повернення до базового рівня.
IV ступін= 100; тяжкості (всупереч оптимальні= 081; терапії)	Відміни= ;ти лікування	Не відновлюва= 090;и лікування.
* Відхилення від норми лабораторн= 080;х показників IV ступеня тяжкості не вважаються загрозливи= 084;и для життя, їх слід лікувати як тяжкі реакції (III ступеня тяжкості).

Побічні реакції, зареєстров= 072;ні у пацієнтів, які лікувалися ленватиніб= 086;м^§
За ураженням органів і систем	Монотер= ;апія ленватиніб= 086;м	Комбіна= ;ція з пембролізу= 084;абом
Терміно= ;логія за MedDRA (медичним словником термінів нормативно-&#= 1087;равової діяльності)
Інфекці= ;ї та паразитарн= 110; захворюван= 085;я
Дуже часто	Інфекці= ;ї сечовивідн= 080;х шляхів	Інфекці= ;ї сечовивідн= 080;х шляхів
Нечасто= ;	Абсцес промежини	Абсцес промежини
Порушен= ;ня з боку крові та лімфатично= 111; системи
Дуже часто	Тромбоц= ;итопенія^{a, ‡} Лімфопе= ;нія^а,‡ Лейкопе= ;нія^a,‡ Нейтроп= ;енія^a,‡<= /p>	Тромбоц= ;итопенія^{a, ‡} Лімфопе= ;нія^а,‡ Лейкопе= ;нія^a,‡ Нейтроп= ;енія^a,‡ Анемія<= /o:p>
Нечасто= ;	Інфаркт селезінки
Ендокри= ;нні порушення
Дуже часто	Гіпотир= ;еоз Підвище= ;ння рівня тиреотропн= 086;го гормону в крові^*,‡=	Гіпотир= ;еоз Підвище= ;ння рівня тиреотропн= 086;го гормону в крові^*,‡ Гіперти= ;реоз
Часто		Наднирк= ;ова недостатні= 089;ть
Нечасто= ;	Наднирк= ;ова недостатні= 089;ть
Порушен= ;ня обміну речовин та харчування
Дуже часто	Гіпокал= ;ьціємія^*,‡ Гіпокал= ;іємія^‡ Гіперхо= ;лестеринем= 10;я^b,‡ Гіпомаг= ;ніємія^{b, ‡} Знижена= ; маса тіла Зниженн= ;я апетиту	Гіпокал= ;ьціємія^*,‡ Гіпокал= ;іємія^‡ Гіперхо= ;лестеринем= 10;я^b,‡ Гіпомаг= ;ніємія^{b, ‡} Знижена= ; маса тіла Зниженн= ;я апетиту
Часто	Зневодн= ;ення	Зневодн= ;ення
Порушен= ;ня психіки
Дуже часто	Безсонн= ;я
Часто		Безсонн= ;я
Порушен= ;ня функції нервової системи
Дуже часто	Запамор= ;очення Головни= ;й біль Дисгевз= ;ія	Запамор= ;очення Головни= ;й біль Дисгевз= ;ія
Часто <= /span>	Порушен= ;ня мозкового кровообігу†
Нечасто= ;	Синдром задньої зворотньої лейкоенцеф= 072;лопатії (PRES-синдром) Монопар= ;ез Транзит= ;орна ішемічна атака	Синдром задньої зворотньої лейкоенцеф= 072;лопатії (PRES-синдром) Порушен= ;ня мозкового кровообігу† Монопар= ;ез Транзит= ;орна ішемічна атака
Порушен= ;ня функції серця
Часто <= /span>	Інфаркт міокарда^c,† Серцева недостатні= 089;ть Подовже= ;ний інтервал QT на електрокар= 076;іограмі Зниженн= ;я фракції викиду лівого шлуночка	Подовже= ;ний інтервал QT на електрокар= 076;іограмі
Нечасто= ;		Інфаркт міокарда^c,† Серцева недостатні= 089;ть Зниження фракції вик&#= 1080;ду лівого шлуночка
Порушен= ;ня функції судинної системи
Дуже часто	Кровоте= ;ча^{d, ,†} Гіперто= ;нія^с, Гіпотен= ;зія	Кровоте= ;ча^{d, ,†} Гіперто= ;нія^с,
Часто <= /span>		Гіпотен= ;зія
Невідом= ;о	Аневриз= ;ми та розшаруван= 085;я артерій
Порушен= ;ня функції органів дихання, грудної клітки та середостін= 085;я
Дуже часто	Дисфоні= ;я	Дисфоні= ;я
Часто <= /span>	Легенев= ;а емболія^†<= /o:p>	Легенев= ;а емболія^†<= /o:p>
Нечасто= ;	Пневмот= ;оракс	Пневмот= ;оракс
Порушен= ;ня функції ШКТ
Дуже часто	Діарея<= /o:p> Шлунков= ;о-кишкові та абдоміналь= 085;і болі^f Блюванн= ;я Нудота<= /o:p> Запален= ;ня порожнини рота^g Біль у ротовій порожнині^h Запор Диспепс= ;ія Сухість у роті Підвище= ;на ліпаза^‡ Підвище= ;на амілаза^‡<= /o:p>	Діарея<= /o:p> Шлунков= ;о-кишкові та абдоміналь= 085;і болі^f Блюванн= ;я Нудота = Запален= ;ня порожнини рота^g Біль у ротовій порожнині^h Запор Сухість у роті Підвище= ;на ліпаза^‡ Підвище= ;на амілаза^‡<= /sup>
Часто <= /span>	Анальни= ;й свищ Метеори= ;зм Перфора= ;ція шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Панкреа= ;титⁱ Метеори= ;зм Диспепс= ;ія Коліт Перфора= ;ція шлунково-ки&#= 1096;кового тракту
Нечасто= ;	Панкреа= ;титⁱ Коліт	Анальни= ;й свищ
Порушен= ;ня функції печінки та жовчовивід= 085;их шляхів
Дуже часто	Підвище= ;ння рівня білірубіну в крові^j,,‡ Гіпоаль= ;бумінемія^{j,,&#= 8225;} Підвище= ;ння рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^{, ‡} Підвище= ;ння рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^,‡ Підвище= ;ння рівня лужної фосфатази в крові^‡ Підвище= ;ння рівня гаммаглута= 084;ілтрансфер&= #1072;зи^‡	Підвище= ;ння рівня білірубіну в крові^j,,‡ Гіпоаль= ;бумінемія^{j,,&#= 8225;} Підвище= ;ння рівня аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;^{, ‡} Підвище= ;ння рівня аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи^,‡ Підвище= ;ння рівня лужної фосфатази в крові^‡
Часто <= /span>	Печінко= ;ва недостатні= 089;ть^k,,† Печінко= ;ва енцефалопа= 090;ія^l,,† Порушен= ;ня функції печінки Холецис= ;тит	Холецис= ;тит Порушен= ;ня функції печінки Підвищення рівня гаммаглута= 084;ілтрансфер&= #1072;зи
Нечасто= ;	Гепатоц= ;елюлярне ураження/ге&#= 1087;атит^m	Печінко= ;ва недостатні= 089;ть^k,*,† Печінко= ;ва енцефалопа= 090;ія^l,† Гепатоц= ;елюлярне ураження/ге&#= 1087;атит^m
Порушен= ;ня з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії Висип Алопеці= ;я	Синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії Висип
Часто <= /span>	Гіперке= ;ратоз	Алопеці= ;я
Нечасто= ;		Гіперке= ;ратоз
Порушен= ;ня функції опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини
Дуже часто	Біль у спині Артралг= ;ія Міалгія= ; Біль у кінцівках Скелетн= ;о-м’язовий біль	Біль у спині Артралг= ;ія Міалгія= ; Біль у кінцівках
Часто <= /span>		Скелетн= ;о-м’язовий біль
Нечасто= ;	Остеоне= ;кроз щелепи
Порушен= ;ня функції нирок та сечовивідн= 080;х шляхів
Дуже часто	Протеїн= ;урія* Підвище= ;ний рівень креатиніну в крові^‡<= /span>	Протеїн= ;урія* Підвище= ;ний рівень креатиніну в крові^‡<= /span>
Часто <= /span>	Ниркова недостатні= 089;ть^n,,† Порушен= ;ня функції нирок Підвище= ;ний рівень сечовини в крові	Ниркова недостатні= 089;ть^n,*,†
Нечасто= ;	Нефроти= ;чний синдром	Порушен= ;ня функції нирок* Підвищений рівень сечовини в крові
Загальн= ;і порушення та реакції у місці введе&#= 1085;ня
Дуже часто	Втома Астенія= ; Набряки периферичн= 110;	Втома Астенія= ; Набряки периферичн= 110;
Часто <= /span>	Нездужа= ;ння	Нездужа= ;ння
Нечасто= ;	Порушен= ;е загоєння ран	Порушен= ;е загоєння ран
Невідом= ;о	Позашлу= ;нково-кишко= 074;а фістула^o<= /span>