ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Ерлотиніб КРКА

(Erlotinib KRKA)

Склад:

діюча речовина: erlotinib;

1
таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг або 100 мг, або 150 мг ерлотинібу
у формі ерлотинібу гідрохлориду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза
мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію
лаурилсульфат, натрію крохмальгліколят (тип А), кальцію силікат,  магнію стеарат;

плівкова оболонка: покривна суміш: гіпромелоза,
титану діоксид (Е 171), тальк, пропіленгліколь; оксид заліза червоний (Е 172) –
лише для таблеток по 100 мг; оксид заліза жовтий (E
172)
– лише для таблеток по 25 мг та 100 мг.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки
по 25 мг: блідо-жовті круглі злегка двоопуклі таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням 25 на одному боці
таблетки.

Таблетки
по 100 мг: блідо-оранжувато-рожеві круглі злегка двоопуклі
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням 100
на одному боці таблетки.

Таблетки
по 150 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням 150 на одному
боці таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори
протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора
росту (EGFR). Ерлотиніб. Код АТХ L01E B02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази
рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального
фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб
спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR
експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На
доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки
росту/загибелі клітин.

EGFR-активуючі
мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та
проліфераційних сигнальних шляхів. Висока
ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання
сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним
зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази
EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин
зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу.
На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR,
спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація ерлотинібу
у плазмі крові (Cmax) досягається приблизно через 4 години після
перорального прийому. Дослідження за участі здорових добровольців дозволило
оцінити абсолютну біодоступність препарату, що становить 59 %. Експозиція
після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл

Ерлотиніб має середній уявний об’єм
розподілу 232 л
і розподіляється у пухлинні тканини людини. У дослідженні за участю 4 пацієнтів
(3 – з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 – із раком гортані), які
приймали Ерлотиніб КРКА у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час
операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб у середньому в концентрації
1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон 5–161 %)
максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні
метаболіти були наявні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини,
що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %)
рівноважної максимальної стійкої плазматичної концентрації. Звʼязування з
білками плазми крові становить приблизно 95 %. Ерлотиніб зв’язується зі
сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм

Ерлотиніб метаболізується в печінці
під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю
ферментів CYP3А4, меншою
мірою – CYP1А2.
Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому
кишечнику; CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути
задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома
шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів із подальшим окисненням
до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим
гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання фенілацетиленової
групи. Первинні метаболіти ерлотинібу, OSI-420 та OSI-413, що утворюються в
результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з
ерлотинібом за активністю у доклінічних in
vitro аналізах та на in vivo
моделях пухлин. Вони наявні у плазмі крові в концентраціях, що становлять
<10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика подібна до фармакокінетики
ерлотинібу.

Виведення

Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно
з калом (>90 %), нирками виводиться невелика кількість перорально прийнятої
дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді
вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта
при застосуванні Ерлотинібу КРКА у вигляді монотерапії показав, що середній
уявний кліренс становить 4,47 л/годину з медіаною періоду напіввиведення 36,2
години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазматичної
концентрації становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих

За даними популяційного
фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей між
прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною
належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників,
як концентрація загального білірубіну сироватки, AAG та паління на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу
відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну та AAG. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у
курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено у
процесі фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу
150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне
максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і
689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не
палять, та у курців – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 – 95,9; р=0,031). Середнє
геометричне AUC0-inf становило 18726 нг•год/мл у осіб, які не палять, і
6718 нг•год/мл у осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7 – 54,3; р <0,0001). Середнє геометричне
концентрації (С24 год) становило 288 нг/мл у осіб, які не
палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82
– 30,2; р=0,0001).

У базовому дослідженні ІІІ фази у
пацієнтів курців із НДКРЛ мінімальна рівноважна плазматична концентрація
становила 0,65 мкг/мл (n=16), що у 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили
раніше/у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося
збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози
за участю пацієнтів із НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний
аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції
ерлотинібу після збільшення дози Ерлотинібу КРКА від 150 мг до максимальної
переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація
після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжував палити, у цьому дослідженні
дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування», «Спосіб
застосування та дози»).

Ґрунтуючись на результатах фармакокінетичних досліджень, тим, хто
палить, рекомендується припинити палити під час приймання Ерлотинібу
КРКА,
оскільки в іншому випадку можливе зменшення плазматичної концентрації
препарату.

За даними популяційного
фармакокінетичного аналізу, при наявності опіоїдних препаратів експозиція
ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний
фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу,
отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у
комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на
кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично
такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії.
Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не
впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціальні дослідження за участі
дітей не проводилися.

Пацієнти
літнього віку

Спеціальні дослідження за участю
літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення
функції печінки

Ерлотиніб переважно виводиться
печінкою. У пацієнтів
зі солідними пухлинами та помірними порушеннями функції печінки (оцінка 7–9 балів
за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax
ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300
нг•год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі
у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax
була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірними порушеннями функції
печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних щодо
впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У процесі
популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального
білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення
ерлотинібу.

Порушення
функції нирок

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться
нирками в незначних кількостях – менше 9 % одноразової дози виводиться
зі сечею. У процесі
популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не
спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо
пацієнтів із кліренсом креатиніну <15 мл/хв.

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний
рак легень (НДКРЛ)

Перша лінія лікування пацієнтів із
місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотиніб КРКА також показаний для переведення на підтримуюче
лікування пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним
перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Ерлотиніб КРКА також показаний для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ після неефективного проведення
щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без
EGFR-активуючих мутацій Ерлотиніб КРКА показаний, коли інші варіанти лікування не підходять
для застосування.

При призначенні препарату Ерлотиніб
КРКА слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг
щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано
у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за
результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак
підшлункової залози

Лікування метастатичного раку
підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні препарату Ерлотиніб
КРКА слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було
продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до
будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю
дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірно
потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором
глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у
зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином,
помірно потужним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшувалася
на 39 %, а Cmax статистично достовірно не змінювалася. Подібним
чином AUC активних метаболітів збільшувалася на 60 % та 48 % для AUC та Cmax
відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не
встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлотиніб
КРКА з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, із флувоксаміном).
Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з
ерлотинібом, дозу препарату можна зменшити.

Попереднє лікування чи супутнє
застосування препарату Ерлотиніб КРКА не призводило до зміни кліренсу
прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося
зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. У процесі
іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на
фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У
зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4
малоймовірні.

Інгібування глюкуронідації може спричиняти взаємодії з
лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться виключно за
допомогою цього метаболічного шляху. У пацієнтів із низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично
обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера) можливе
збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає
обережності.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю
печінкових цитохромів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2.
Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях
і CYP1В1 в
тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу.
Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під
впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і
збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні
одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально 2 рази на добу
протягом 5 днів) – потужним інгібітором CYP3A4 – призвело до зростання
експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % Cmax).
Необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлотиніб
КРКА з потужними
інгібіторами CYP3А4, зокрема
з протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол,
вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі
розвитку токсичності необхідно зменшити дозу препарату Ерлотиніб
КРКА.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують
його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне
застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу
протягом 7 днів) – потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного введення
рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг препарату Ерлотиніб КРКА середня
експозиція ерлотинібу (AUC) становить
57,5 % такої після одноразового прийому Ерлотинібу КРКА у дозі 150 мг при
відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування
препарату Ерлотиніб КРКА та індукторів CYP3А4.
Пацієнтам, які потребують супутнього лікування препаратом Ерлотиніб КРКА і
потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення
дози препарату Ерлотиніб КРКА до 300 мг при ретельному спостереженні за станом
пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів
сироватки крові). Якщо препарат добре переноситься протягом більше 2 тижнів, його дозу можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки застосування. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при
одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн,
карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих лікарських
засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. За можливістю слід
призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та
антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного
нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, в тому числі окремі випадки з
летальним наслідком, при застосуванні препарату Ерлотиніб КРКА та
антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та
статини

При комбінованому застосуванні
препарату Ерлотиніб КРКА та статинів може підвищуватися ризик виникнення
статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається
рідко.

Ерлотиніб та
пацієнти, які палять

Результати фармакокінетичного
дослідження пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент,
показали, що паління зменшує AUCinf, Cmax і концентрацію ерлотинібу в плазмі крові через 24
години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курців потрібно спонукати
припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Ерлотиніб КРКА у
зв’язку зі зниженням концентрації ерлотинібу у плазмі крові при продовженні
паління. На підставі даних дослідження CURRENTS не було виявлено жодних доказів
щодо користі вищої дози ерлотинібу 300 мг порівняно з рекомендованою дозою 150
мг у активних курців. Дані щодо безпеки були порівнянні між дозами 300 мг та
150 мг, однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання,
iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримували
більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості
застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Ерлотиніб та
інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для
транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування препарату Ерлотиніб
КРКА та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорину і верапамілу) може
призвести до порушення розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої
взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, наприклад токсичний вплив,
не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та
лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою
розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх
відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і
його біодоступність. При одночасному застосуванні препарату Ерлотиніб КРКА  з омепразолом, інгібітором протонної помпи, AUC і  Cmax ерлотинібу зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно.
При цьому Tmax чи період
напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні препарату Ерлотиніб
КРКА з ранітидином   (300 мг),
антагоністом Н2-рецепторів, AUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися
на   33 % і 54 % відповідно.
Малоймовірно, що збільшення дози Ерлотинібу КРКА при
одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його
експозиції. Однак у тих випадках, коли Ерлотиніб КРКА призначався за 2 години до або через 10 годин після прийому
ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинібу
зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на
всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак можливе порушення всмоктування
ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові.
Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати. У разі
необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Ерлотиніб
КРКА ці лікарські
засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому
добової дози препарату Ерлотиніб КРКА. Якщо призначається ранітидин, його
прийом необхідно чергувати з прийомом Ерлотинібу КРКА: препарат слід приймати
щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та
гемцитабін

У процесі дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну
на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та
карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію
платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування
ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого
підвищення експозиції загальної платини AUC0-48 на 10,6 %, проте це
не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори,
що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції
нирок. Значущого впливу карбоплатину чи паклітакселу на фармакокінетику
ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрації
ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося
статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення Cmax
порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб
застосовували як монотерапію. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на
фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та
інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії, можна
очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на
дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), у тому числі ерлотинібу. На
користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних
досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості застосування.

Проведення
досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту

При розгляді питання застосування
Ерлотинібу КРКА в якості першої лінії лікування або підтримуючого лікування місцевопоширеного
або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR пацієнта.

Добре валідований, надійний та
чутливий тест із заздалегідь визначеним порогом позитивності для визначення
статусу мутації EGFR, використовуючи або ДНК пухлини, отриману зі зразка
тканини, або циркулюючу вільну ДНК (вц-ДНК), отриману зі зразка крові (плазми),
слід виконувати відповідно до місцевої медичної практики.

Якщо використовується тест вц-ДНК на
основі плазми, а результат негативний для активації мутацій, при можливості
слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних
результатів тесту на основі плазми.

Застосування
пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити
палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена
порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації
ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущим (див. розділи «Фармакокінетика»,
«Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне
захворювання легень

Випадки явищ, подібних
інтерстиціальному захворюванню легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи явища з
летальним наслідком, нечасто спостерігалося у хворих з НДКРЛ, раком
підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували
препарат Ерлотиніб КРКА. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з НДКРЛ, які
отримували плацебо або препарат Ерлотиніб КРКА, частота ІЗЛ становила 0,8 % у
кожній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової
залози, які отримували препарат Ерлотиніб КРКА і гемцитабін, становила 2,5 %
порівняно з 0,4 % у групі, які отримували гемцитабін та плацебо. Загальна
частота випадків у пацієнтів, які отримували препарат Ерлотиніб КРКА, у т.ч. в процесі
неконтрольованих досліджень та досліджень із одночасним застосуванням
хіміотерапії, становить 0,6 % порівняно з 0,2 % у пацієнтів, які отримували
плацебо. ІЗЛ-подібні явища включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт
внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне
захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий
респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт, які
виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії препаратом Ерлотиніб
КРКА. Часто були наявні фактори, пов’язані зі супутнім або попереднім
проведенням хіміотерапії, променевої терапії, паренхіматозними захворюваннями
легень в анамнезі, метастатичними ураженнями легень або інфекцією. Висока
частота ІЗЛ (приблизно 5 % із рівнем смертності 1,5 %) спостерігалася
серед пацієнтів японського походження.

При розвитку нових та/або
прогресуванні існуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження
(задишка, кашель і гарячка) прийом препарату Ерлотиніб КРКА необхідно тимчасово
припинити до з’ясування причин. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування
ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати щодо ймовірного
розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити
застосування препарату Ерлотиніб КРКА і провести необхідне лікування (див. розділ
«Побічні реакції»).

Діарея,
дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки
з летальним наслідком) спостерігалася приблизно у 50 % пацієнтів, які
отримували лікування препаратом Ерлотиніб КРКА. При виникненні тяжкої чи
помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках
потрібно знизити дозу лікарського засобу. У процесі клінічних досліджень дозу
зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При
тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується
дегідратацією, препарат Ерлотиніб КРКА слід призупинити і вжити відповідних заходів
щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка
повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (у тому числі з
летальним наслідком). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією
внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках
інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких
випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо у групах
пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших
препаратів, наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності,
у тому числі літній вік), застосування препарату Ерлотиніб
КРКА слід перервати і вжити відповідних заходів щодо
інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком
розвитку дегідратації також необхідно контролювати функцію нирок і рівень електролітів,
включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатотоксичність

Під час застосування ерлотинібу
повідомлялося про серйозні випадки медикаментозно-індукованого ураження
печінки (DILI), включаючи гепатит, гострий гепатит і печінкову недостатність
(включаючи летальні випадки). Факторами ризику можуть бути наявні захворювання
печінки або супутній прийом гепатотоксичних препаратів. Під час лікування
ерлотинібом рекомендується періодично перевіряти функцію печінки. Необхідно
збільшити частоту моніторингу функції печінки у пацієнтів з уже наявною
печінковою недостатністю або обструкцією жовчних шляхів. Пацієнтам, які
повідомляють про симптоми, які можуть свідчити про ураження печінки, слід
провести невідкладну клінічну оцінку та вимірювання показників функції печінки.За
наявності виражених змін з боку функції печінки застосування препарату Ерлотиніб
КРКА слід призупинити (див.
розділ «Побічні реакції»). Застосування препарату не
рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають препарат Ерлотиніб
КРКА, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової
перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним
наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігався у
пацієнтів, які отримували супутнє лікування антиангіогенними засобами,
кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або
хіміотерапією на основі таксанів, а також у пацієнтів з пептичною виразкою або
дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової
перфорації лікування препаратом Ерлотиніб КРКА слід відмінити остаточно (див.
розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

На тлі застосування препарату Ерлотиніб
КРКА
спостерігалися бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи
дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в
деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні
бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом
Ерлотиніб КРКА
тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам із бульозним та
ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій
та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з
боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються
ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або
загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, нечіткість
зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно
направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового
кератиту лікування препаратом Ерлотиніб КРКА відміняють тимчасово або назавжди. При встановленні
діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування
препаратом Ерлотиніб КРКА. Пацієнтам із кератитом, виразковим кератитом або
тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Ерлотиніб КРКА слід
застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику
розвитку кератиту та утворення виразок. Випадки перфорації або утворення
виразок рогівки на тлі застосування препарату Ерлотиніб КРКА спостерігалися
дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4
можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4
можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного
застосування препарату Ерлотиніб КРКА з лікарськими засобами цих типів (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою
розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх
відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної помпи,
антагоністи Н2-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність
ерлотинібу і, відповідно, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення
дози препарату Ерлотиніб КРКА при одночасному прийомі цих лікарських засобів
може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому
препарату Ерлотиніб КРКА та інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного
застосування ерлотинібу з антагоністами Н2-рецепторів і антацидів
невідомі, однак можливе зменшення біодоступності, тому слід уникати одночасного
їх застосування (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі
необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Ерлотиніб
КРКА ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2
години після прийому добової дози препарату Ерлотиніб КРКА.

Препарат Ерлотиніб КРКА містить лактозу,
тому його не слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими
проблемами, як непереносимість галактози, тяжка лактазна
недостатність або
мальабсорбція глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із
простроченим терміном придатності. Надходження
препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід
викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно
використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування
ерлотинібу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах продемонстрували
відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна
виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час
досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної
летальності. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку рекомендується
уникати вагітності та використовувати
надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Ерлотиніб КРКА, щонайменше
протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки
слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає
потенційний ризик для плода.

Період годування
груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у
грудне молоко людини. Не проводилось жодних досліджень для оцінки впливу
ерлотинібу на продукування молока або наявність ерлотинібу у грудному молоці.
Оскільки потенціал нанесення шкоди немовляті, яке знаходиться на грудному
вигодовуванні,
невідомий, матір слід застерегти від годування груддю під час прийому препарату
Ерлотиніб КРКА та протягом принаймні двох тижнів після застосування його останньої дози.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак
не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в
дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники.
Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати
на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати
транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте
застосування ерлотинібу не асоціюється із порушеннями розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Ерлотиніб КРКА
повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний рак легень

Перед початком лікування препаратом
Ерлотиніб КРКА пацієнтам із поширеним або метастатичним НДКРЛ, які раніше не отримували
хіміотерапії, необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального
фактора росту (EGFR).

Рекомендована доза препарату Ерлотиніб
КРКА становить 150 мг 1 раз на добу, приймають щонайменше
за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза препарату Ерлотиніб
КРКА становить 100 мг 1 раз на добу, приймають щонайменше
за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі у комбінації з
гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну,
показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів
лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої
терапії препаратом Ерлотиніб КРКА (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дози дозу
препарату слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості
застосування»).

Ерлотиніб КРКА наявний у дозах 25
мг, 100 мг та 150 мг.

При одночасному застосуванні
субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Порушення
функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом
печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була
приблизно однаковою у пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього
ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) порівняно з такою у
пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при
застосуванні препарату Ерлотиніб КРКА у пацієнтів з печінковою недостатністю.
При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату необхідно зменшити або
перервати лікування. Безпека та ефективність застосування препарату хворим з
тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова
глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова
глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × верхньої межі норми
(ВМН)) не вивчалися, тому застосовувати препарат Ерлотиніб КРКА таким пацієнтам
не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення
функції нирок

Безпека та ефективність застосування
препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок не вивчалися (концентрація
креатиніну сироватки у 1,5 раза більше ВМ). З огляду на фармакокінетичні дані
корекція дози пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого і середнього
ступеня тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Не
рекомендується застосовувати препарат Ерлотиніб КРКА пацієнтам з тяжкими
порушеннями функції нирок.

Застосування
пацієнтами, які палять

Паління знижує експозицію ерлотинібу
на 50-60 %. Максимальна переносима доза препарату Ерлотиніб КРКА для хворих з НДКРЛ,
які палять, становить 300 мг. Для дози 300 мг не було продемонстровано
покращеної ефективності у другій лінії лікування після неефективності
хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які
продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 та 150 мг,
однак у пацієнтів, які отримували вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве
підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї. Пацієнтам,
які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Фармакокінетика»,
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості
застосування»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу за
зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування препарату Ерлотиніб КРКА дітям не
рекомендується.

Передозування.

Симптоми

Однократний пероральний прийом
Ерлотинібу КРКА у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг
пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість
багаторазового прийому препарату 2 рази на добу у дозі 200 мг у здорових
добровольців погіршувалася лише після кількох днів приймання. Згідно з даними
цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні
реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових
трансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування
припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Оцінка безпеки ерлотинібу
ґрунтується на даних більш ніж 1500 пацієнтів, які отримували принаймні одну
дозу 150 мг ерлотинібу як монотерапію і на даних більш ніж 300 пацієнтів, які
отримували ерлотиніб 100 мг або 150 мг у поєднанні з гемцитабіном.

Інформація про поширеність побічних
реакцій за даними клінічних досліджень застосування препарату Ерлотиніб КРКА як
монотерапії або у комбінації з хіміотерапією наведена нижче за ступенями,
визначеними згідно із «Загальними токсикологічними критеріями» Національного
інституту раку (NCI-CTC) (див. таблицю 1). Зареєстровані побічні реакції – це
ті побічні реакції, які виникали з частотою щонайменше 10 % (у групі
застосування препарату Ерлотиніб КРКА) та частіше (≥3 %) у пацієнтів, які
отримували лікування препаратом Ерлотиніб КРКА, ніж у групі порівняння. Інші побічні
реакції, включаючи інші дослідження, наведені в таблиці 2.

Побічні реакції, отримані в
клінічних дослідженнях (Таблиця 1), та інші побічні реакції (Таблиця 2)
представлені за системним класом MedDRA. Наступні критерії використовують для
визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто
(≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко
(≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо
оцінити за наявними даними).

У кожній групі побічні реакції
представлені у порядку зменшення серйозності.

Монотерапія НДКРЛ

Перша лінія
лікування пацієнтів з EGFR мутаціями

У відкритому рандомізованому
дослідженні III фази (ML20650) за участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу при
застосуванні у пацієнтів першої лінії лікування пацієнтів із НДКРЛ та наявністю
мутацій, що активують рецептори епідермального фактора росту (EGFR), було
оцінено у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не
спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями
були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та  57 % відповідно), більшість із яких були 1 і 2
ступеня тяжкості і не вимагали відміни препарату. Висипання і діарея 3 ступеня
тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % хворих відповідно. Висипання і діарея 4
ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення
терапії у 1 % хворих. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у
зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Підтримуюча
терапія

У двох інших
подвійних сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази
ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) препарат Ерлотиніб
КРКА
застосовували у вигляді підтримуючої терапії після хіміотерапії першої лінії.
Ці дослідження проводились за участю загалом 1532 пацієнтів із поширеним,
рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії
першої лінії на основі препаратів платини. Нових сигналів щодо безпеки
ідентифіковано не було.

Найчастішими
побічними реакціями, які спостерігалися у пацієнтів, яких лікували препаратом Ерлотиніб
КРКА у
дослідженнях ВО18192 і BO25460, були
висипання (BO18192: усіх ступенів – 49,2%, ступеня 3 – 6%; BO25460: усіх
ступенів – 39,4%, ступеня 3 – 5%) та діарея (BO18192: усіх ступенів – 20,3%,
ступеня 3 – 1,8%; BO25460: усіх ступенів – 24,2%, ступеня 3 – 2,5%). Випадків
висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих
досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії
препаратом Ерлотиніб КРКА у 1 % та <1% пацієнтів
відповідно в дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного
припинення лікування препаратом Ерлотиніб КРКА у зв’язку з
висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у
зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна у 8,3 % та 3 % пацієнтів
відповідно в дослідженні ВО18192 та у 5,6 % і 2,8 % пацієнтів відповідно у
дослідженні BO25460.

Друга та
подальша лінії лікування

У рандомізованому подвійному сліпому
дослідженні BR.21
(препарат Ерлотиніб КРКА призначався як друга лінія терапії) найчастішими
побічними реакціями були висипання (75 %) і діарея (54 %), більшість із яких 1
і 2 ступенів тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня
тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів із НДКРЛ, які
одержували препарат Ерлотиніб КРКА, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з
дослідження 1 % пацієнтів і корекції дози у 6 % та 1 % пацієнтів
відповідно. У дослідженні BR.21 середній
час до виникнення висипань – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

У більшості цих випадків висипання
виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипань легкого чи
середнього ступенів тяжкості, що виникало або посилювалося на ділянках шкіри,
доступних для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому
сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні
засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак
підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в
базовому дослідженні РА.3 за участі пацієнтів із раком підшлункової залози, які
отримували ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були
втомлюваність, висипання та діарея. У групі ерлотинібу з гемцитабіном висипання
і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Середній час до
виникнення висипань – 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких
вимагало зменшення дози у 2 % пацієнтів, та дострокове вибуття з дослідження –
до 1 % пацієнтів.

Таблиця 1

Побічні реакції, що виникали у ≥10 %
пацієнтів у дослідженнях BR.21 (які отримували ерлотиніб) та PA.3 (які
отримували ерлотиніб плюс гемцитабін), а також побічні реакції, що виникали
частіше (≥ 3 %), ніж плацебо в BR.21 та PA.

ерлотиніб (BR.21)

N=485

ерлотиніб (PA.3)

N=259

Найпоши-

реніша категорія частоти

Ступені згідно з «NCI-CTC

Будь-який ступінь

3

4

Будь-який ступінь

3

4

Системний клас MedDRA

%

%

%

%

%

%

Інфекції та інвазії Інфекції*

24

4

0

31

3

<1

дуже часто

З боку обміну речовин,
метаболізму

Анорексія

Зниження маси
тіла

52

-

8

-

1

-

-

39

-

2

-

0

дуже часто

дуже часто

З боку органів зору

Сухий кератокон’юнктивіт

Кон’юнктивіт

12

12

0

<1

0

0

-

-

-

-

-

-

дуже часто

дуже часто

Психічні
розлади

Депресія

-

-

-

19

2

0

дуже часто

З боку нервової системи

Нейропатія

Головний біль

-

-

-

-

-

-

13

15

1

<1

<1

0

дуже часто

дуже часто

З боку органів дихання,
грудної клітки та середостіння

Задишка

Кашель

41

33

17

4

11

0

-

16

-

0

-

0

дуже часто

дуже часто

З боку шлунково-кишкового
тракту

Діарея**

Нудота

Блювання

Стоматит

Біль у животі

Диспепсія

Метеоризм

54

33

23

17

11

-

-

6

3

2

<1

2

-

-

<1

0

<1

0

<1

-

-

48

-

-

22

-

17

13

5

-

-

<1

-

<1

0

<1

-

-

0

-

0

0

дуже часто

дуже часто дуже часто

дуже часто

дуже часто

дуже часто дуже часто

З боку шкіри та підшкірної
клітковини Висипання***

Свербіж

Сухість шкіри

Алопеція

75

13

12

-

8

<1

0

-

<1

0

0

-

69

-

-

14

5

-

-

0

0

-

-

0

дуже часто

дуже часто дуже часто

дуже часто

Загальні
розлади

Втомлюваність

Гарячка

Озноб

52

-

-

14

-

-

4

-

-

73

36

12

14

3

0

2

0

0

дуже часто

дуже часто дуже часто

*Тяжкі інфекції (з нейтропенією або
без неї, що включали пневмонію, сепсис, запалення підшкірної клітковини).

**Може
призвести до дегідратації, гіпокаліємії, ниркової недостатності.

***Висипання, включаючи акнеформний дерматит.

- відповідає відсотку нижче порогового значення.

Таблиця 2

Резюме побічних реакцій
за частотою

Система організму

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Невідомо8

(≥1/10)

(≥1/100,

(≥1/1000,

(≥1/10000,

(<1/10000)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

З боку органів зору

Кератит

Кон’юнктивіт1

Зміни з
боку вій2

Перфорації рогівки

Утворення виразок рогівки

Увеїт

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Носова кровотеча

Інтерстиціальне
захворювання легень (ІЗЛ)3

З боку шлунково-кишкового тракту

Діарея7

Шлунково-кишкові кровотечі4,7

Шлунково-кишкові перфорації7

Пневматоз кишечника

З боку печінки та жовчовивід-них шляхів

Відхилення результатів
функціональ-

них

печінкових тестів 5

Печінкова недостат-

ність6

Гепатит

Гострий гепатит

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Висипання

Алопеція

Сухість шкіри1

Пароніхія

Фолікуліт

Акне/ акнеформний дерматит

Тріщини шкіри

Гірсутизм

Зміни з боку брів

Ламкість та втрата нігтів

Реакції з боку шкіри легкого
ступеня тяжкості, такі як гіперпігментація

Синдром
долонно-підошов-ної еритро-

дизесте-

зії

Синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний
епідермальний некроліз7

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Ниркова недостатність1

Нефрит1

Протеїнурія1

1У клінічному
дослідженні PA.3.

2Включаючи
вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій.

3Включаючи
ІЗЛ з летальними наслідками у пацієнтів з НДКРЛ або іншими поширеними солідними
пухлинами, які отримували ерлотиніб (див. розділ «Особливості застосування»). З
більшою частотою спостерігалися у пацієнтів в Японії (див. розділ «Особливості
застосування»).

4Деякі з них
були пов’язані з одночасним застосуванням варфарину, а інші – з прийомом НПЗП (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

5Включаючи
підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну. Випадки в основному були легкого або помірного
ступенів тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами в печінку.

6У тому числі
летальні випадки. Фактори ризику можуть включати фонові захворювання печінки
або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ
«Особливості застосування»).

7У тому числі
летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

8Неможливо
оцінити за наявними даними.

Звітування про
підозрювані побічні реакції

Звітування про
підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике
значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між
користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу.
Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які
підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в
оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Для лікарського засобу не
потрібні спеціальні температурні умови зберігання.

Зберігати в
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери
у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д.,
Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

КРKA-ФАРМА
д.о.о./KRKA-FARMA d.o.o.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка
цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia.

В. Холєвца
20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватія/V. Holjevca 20/Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.