MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA20AF.09888B00" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 <= /p>

ДЕПА&= #1050;ІН ХРОНОÒ 500 мг

(DEPAKINE CHRONOÒ 500 mg)

 

Склад:

дію= ;чі  речовини: вальп= ;роат натрію та вальпроєва кислота;

1 таблетка містить вальпроату натрію 333 мг, вk= 2;льпроєвої кислоти 145 мг (що еквівалентl= 5;о вальпроату натрію 500 мг);<= /span>

&= #1076;опоміжні речовини: гіпромело= 079;а, етилцелюлоk= 9;а, кремнію діоксид колоїдний водний, кремнію діо = 82;сид колоїдний безводний, сахарин нат = 88;ію;

оболонк= ;а: гіпромелозk= 2;, поліетиленk= 5;ліколь, тальк, титан= 091; діоксид (Е 171), поліакрилаm= 0;на дисперсія.

 

Лік= ;арська форма. Таб= летки, вкриті оболонкою, пролонговаl= 5;ої дії.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: довгасті, майже білі таблетки з рискою з обо= 093; боків, вкрит= 110; оболонкою.

 

Фар= ;макотерапе = 74;тична група.

Протиепіле&= #1087;тичні засоби. Код АТХ N03A G01.

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

= Фармакоди= 085;аміка.

Фармак= ;ологічна активність вальпроату спрямована переважно н = 72; центральну нервову систему. Він демонструє протисудомl= 5;і властивостo= 0; щодо широкого спектра суд = 86;м у тварин та епілепсії у людей.

В експерименm= 0;альних і клінічних дослідженнn= 3;х було виявлено 2 механізми протисудомl= 5;ої дії вальпроату.

Перший – прямий фармакологo= 0;чний ефект, що зал&#= 1077;жить від концентрацo= 0;ї вальпроату = 91; плазмі кров = 10; та тканинах головного мозку.

Другий – непрямий – можливо, пов’язаний із метаболі = 90;ами вальпроату, які залишаютьсn= 3; в головному мозку, або з модифікаціn= 3;ми нейромедіаm= 0;орів, або з прямою дією на мембрану.

Найімо= ;вірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищуєтьl= 9;я рівень гамм = 72;-аміномасля&= #1085;ої кислоти (ГАМК).

= В ходo= 0; фармакологo= 0;чних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомl= 5;і властивостo= 0; на різних моделях експерименm= 0;альної епілепсії (з генералізоk= 4;аними та фокальни = 84;и судомами).

Анало= ;гічно в ході досліджень було показа = 85;о, що вальпроа = 90; натрію чинить протиепілеl= 7;тичну дію при різних формах епілепсії у = 083;юдини. Імовірн= 086;, ця дія базується н = 72; ГАМК-ергічн= ій (опосередко = 74;аній гамма-аміно = 84;асляною кислотою) активності, яка поперед = 78;ає або обмежує дифузію розрядів. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовуєm= 0;ься внутрішньоk= 4;енно або перорально, = 108; вальпроєва кислота.

= У ходo= 0; деяких досліджень in vitro було помічено, що вальпроат натрію може стимулюватl= 0; реплікацію ВІЛ-1, однак цей ефект є слабким і в більшості досліджень не був відтв= 086;рюваним. Клінічні наслідки такого ефекту для пацієнтів, інфікованиm= 3; вірусом ВІЛ-1, не відомі. При застосуванl= 5;і вальпроату натрію пацієнтам, інфікованиl= 4; вірусом ВІЛ-1, слід брати д= 086; уваги цю інформацію = 76;ля правильної інтерпретаm= 4;ії результатіk= 4; аналізу вірусного навантаженl= 5;я.

= Вальпроат зменшує тривалість проміжних ф = 72;з сну з одночасним збільшенняl= 4; фази повіль = 85;ого сну.

Фар= ;макокінети = 82;а.

Різні фармакокінk= 7;тичні дослідженнn= 3;, проведені і = 79; застосуванl= 5;ям вальпроату, показали такі результати.=

= Після пероральноk= 5;о прийому препарату Д = 77;пакін ХроноÒ 500 мг його біодоступнo= 0;сть у плазмі крові набли = 78;ається до 100 %.

= У плазмі кров = 10; препарат Де = 87;акін ХроноÒ 500 мг знаходитьсn= 3; у формі вальпроєвоo= 1; кислоти. Абсорбція препарату Депакін ХроноÒ 500 мг, таблеток, вкритих оболонкою, пролонговаl= 5;ої дії, у шлунково-ки = 96;ковому тракті почи = 85;ається одразу і має рівномірниl= 1; і подовжени = 81; характер. Завдяки цьому досяг = 72;ється відсутністn= 0; піків плазмової к = 86;нцентрації діючої речовини і краще підтр = 80;мання терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти в часі.

= Р&#= 1086;зподіл. <= /span>Об’єм розподілу вальп= ;роєвої кислоти= обмежений в основному кров’ю та позаклітинl= 5;ими рідинами, що швидко онов = 83;юються. Валь= ;проат проникає у цереброспіl= 5;альну рідину та тканини головного мозку.

= Вал&#= 1100;проат проникає через плацентарнl= 0;й бар’єр=   як у тварин, так і в людей: =

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    у тварин вальпроат проникає через плаце = 85;тарний бар’єр у такому ж обсязі, як і в людини;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      =    в декілько= 093; публікаціяm= 3; оцінюваласn= 3; концентрацo= 0;ю вальпроату = 74; пуповинній крові новон = 72;роджених під час пологів у людей: концентрацo= 0;я вальпроату = 74; сироватці пуповинної = 82;рові була однаковою або дещо перевищуваl= 3;а таку в сироватці крові матер = 10;.

= Період напіввиведk= 7;ння становить 15–= ;17 годин.

= Зв’яз= ;ування з білками крові відбуваєтьl= 9;я в основному = 079; альбуміном = 10; є дозозалежнl= 0;м та насичуваниl= 4;. При загальній концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти у плазмі крові 40–100 мг/л частка її вільної фракції становить зазвичай 6–15 %. У пацієнті= 074; з нирковою недостатніl= 9;тю існує тенде = 85;ція до збільшення частки незв’язаноo= 1; фракції через зниження рівнів альбуміну, а &#= 1086;тже, і кількості наявних місць зв’язуваннn= 3;.

= Конце= ;нтрація вальпроєвоo= 1; кислоти у спинномозкl= 6;вій рідині подібна до концентрацo= 0;ї її вільної фракції у плазмі кров = 10; (близько 10 %).

= Вальп= ;роєва кислота виводиться при діалізі, але об’єм виведеної фракції значно змен = 96;ується через її зв’язуваннn= 3; з альбуміно = 84; (близько 10 %). <= /o:p>

Ва= льпроат натрію проникає через плацентарнl= 0;й бар’єр. Вальпроєва кислота про = 85;икає у грудне молоко (1–10 % від загальної концентрацo= 0;ї в сироватці крові) жінок, які отримували препарат = 44;епакін ХроноÒ 500 мг у період лактації.=

Ма= ксимальна концентрацo= 0;я у плазмі крові за умови застосуванl= 5;я натще досягаєтьсn= 3; в середньому через 5–7 годи&= #1085; після застосуванl= 5;я препарату. Ц= 110; часові інтервали можуть збільшуватl= 0;ся на 2–4 години, якщо препарат приймати пі = 76; час вживанн = 03; їжі.

Пі= сля початку тривалої терапії препаратом Депакін ХроноÒ 500 мг рівноважна концентрацo= 0;я вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 3–4 дні, у деяких випадках – через триваліший період часу.

Міні= ;мальна концентрацo= 0;я вальпроату = 74; сироватці крові, необхідна для терапевтичl= 5;ого ефекту, зазвичай становить 40–= ;50 мг/л. Терапевтич&#= 1085;а плазмова концентрацo= 0;я вальпроєв = 86;ї кислоти з = 72;звичай знаходитьсn= 3; в діапазоні 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-ansi-language:UK; mso-bidi-font-weight:bold'>У разі необхідносm= 0;і досягнення більш висок = 86;ї концентрацo= 0;ї потрібно зважити очі = 82;увану користь та вірогіднісm= 0;ь розвитку по = 73;ічних ефектів, особливо дозозалежнl= 0;х. Якщ= о загальна плазмова концентрацo= 0;я вальпроєв = 86;ї кислоти утримуєтьсn= 3; на рівні вищ= 077; 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то добову дозу препарату слід зменшити.=

Метаболі= зм. h= 4;епакін ХроноÒ 500 мг метаболізуn= 8;ться головним чином у печі= 085;ці. Основними метаболічнl= 0;ми шляхами є гл= 102;куронідаці&= #1103; та бета-окис= 083;ення. На відміну від більшості інших протиепілеl= 7;тичних засобів, вальпроат натрію не пр= 080;скорює ані власне розщепленнn= 3;, ані розщепл = 77;ння інших речовин, таких як естроген та = 087;рогестерон.= Ця властивістn= 0; знаходить своє відображенl= 5;я у відсутностo= 0; будь-якого індукуючогl= 6; впливу на ферменти, що беруть участь у системі цитохрому P450. Існує більше 10 відомих метаболітіk= 4;, деякі з яких продемонстl= 8;ували протисудомl= 5;і властивостo= 0; під час досліджень на тваринах. &#= 1054;сновним шляхом метаболізмm= 1; вальпроату = 08; глюкуронувk= 2;ння (приблизно 40 %), яке відбуваєтьl= 9;я переважно з = 72; участю ферментів UGT1A6, UGT= 1A9 і UGT2B7. Наявна ентерогепаm= 0;ична циркуляція.

Виведенн= я. <= /span>При постійному застосуванl= 5;і вальпроєвоo= 1; кислоти її середній період напіввиведk= 7;ння з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (хоча він може знаходитисn= 3; в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову дозу необхідно розділяти н = 72; два прийоми. Препарат виводиться переважно нирками після метаболізмm= 1; шляхом кон’югації = 79; глюкуроновl= 6;ю кислотою т = 72; бета-окисле = 85;ня: 70 % − у формі глюкуронідm= 1; та ± 7 % − у вигляді незміненої вальпроєвоo= 1; кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з ка&#= 1083;ом. Період напіввиведk= 7;ння у недоношениm= 3; новонародж&#= 1077;них значно збільшуєтьl= 9;я, досягаючи 30–70 годин залежно від ступеня недоношеноl= 9;ті (тоді як він становить 20–30 годин у доно= 096;ених новонароджk= 7;них та немовлят упродовж першого місяця життя), та поступово досягає показників, характерниm= 3; для дітей та дорослих, тобто 8–22 години із середнім показником 12 годин.

Молеку= 083;а вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний = 90;ільки стосовно вільної фракції вальпроату = 74; крові (приблизно 10 %). Вальпроат н = 77; індукує ферменти метаболічнl= 6;ї системи цитохрому Р450; тому, на відміну від більшості інших проти = 77;пілептични&#= 1093; препаратів, він не приск= 086;рює ні своєї власної деградації, ні деградац = 10;ї інших речовин, таких як естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1110; засоби та пероральні антикоагулn= 3;нти.

= Екскр= ;етується вальпроєва кислота переважно нирками. Мал= 072; частка виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді, а більша частина введеної дози екскретуєтn= 0;ся у формі метаболітіk= 4;.

Кінети&#= 1082;а в окремих груп пацієнтів.<= /span>

= Ниl= 8;кова недостатніl= 9;ть. Зм= еншується ступінь зв’язуваннn= 3; з альбуміно = 84;. Необхід= 085;о пам’ятати про можливість підвищення сироватковl= 6;ї концентрацo= 0;ї вільної фракції вальпроєвоo= 1; кислоти. У ра&#= 1079;і такого підвищення слід відповідно = 79;меншити дозу препарату.=

= Пацієнти літнього віку. Спост= ;ерігалися зміни фармакокінk= 7;тичних параметрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку з ци= 084; дозу необхідно визначати н = 72; основі клінічної відповіді (тобто контр= 086;лю судом).

У порівнянні = 79; гастрорезиl= 9;тентною формою вальпроату ця лікарськ = 72; форма пролонговаl= 5;ої дії у еквівалентl= 5;их дозах демонструє такі характерисm= 0;ики:

• зникнення часу затримки абсорбції;=

• більш тривала абсорбція;=

• ідентична біодоступнo= 0;сть;

• нижчі загальна максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі крові (Cmax) і концентрацo= 0;я вільної фракції у плазмі кров = 10; (Cmax приблизно н = 72; 25 % нижча з відносно стабільним плато через 4–14 годин після прийому препарату); цей ефект «згладжуваl= 5;ня піка» забез = 87;ечує більш стабі = 83;ьні і більш рівномірно розподіленo= 0; у 24-годинному проміжку часу концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти: при прийомі препарату д = 74;ічі на добу у одній і тій самій дозі вираженістn= 0; коливань плазмових концентрацo= 0;й знижується удвічі;

= • більш лінійна кореляція між дозою та загальною концентрацo= 0;єю у плазмі кро= 074;і і концентрацo= 0;єю вільної фракції у пл= 072;змі крові.

=  

Доклін= 110;чні дані з безпеки

Дослідж = 77;ння на тваринах показали, що вплив вальпроату in utero призводить до фізичних та функціоналn= 0;них порушень слухової системи щурів та мишей.

In vitro вальпроат н = 77; мав мутагенногl= 6; впливу на ба= 082;терії або зразки лімфоми мишей і не викликав активності відновленнn= 3; ДНК у первин= 085;ій культурі гепатоцитіk= 4; щурів. Однак in vivo булl= 0; отримані суперечливo= 0; результати при тератогеннl= 0;х дозах залежно від шляху введення. Після пероральноk= 5;о введення, який є переважним способом застосуванl= 5;я у людей, вальпроат н = 77; викликав аберацій хромосом у кістковому мозку щурів або переважаючl= 0;х летальних ефектів у мишей. Внутр= 110;шньочеревн&= #1072; ін’єкція вальпроату = 79;більшувала розриви ланцюгів ДН = 50; та хромосомні аберації у гризунів. Крім того, в опубліковаl= 5;их дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про збільше = 85;ня обміну сестринськl= 0;ми хроматидамl= 0; у пацієнтів = 079; епілепсією, які зазнали впливу валь = 87;роату, порівняно з = 10; здоровими суб’єктами, які не отримували такого лікування. Однак були с= 091;перечливі результати при порівнянні = 76;аних, отриманих у пацієнтів з епілепсією, = 103;кі проходили лікування вальпроатоl= 4;, з даними пацієнтів з епілепсією, які не отримували лікування. Клінічне значення ци = 93; висновків щ = 86;до ДНК/хромосо = 84; невідоме.=

Доклі= ;нічні дані традиційниm= 3; досліджень = 82;анцерогенн&#= 1086;сті не виявляют = 00; особливого ризику для людини.

Репродукти&= #1074;на токсичністn= 0;

Вальпроат викликав тератогеннo= 0; ефекти (вади розвитку кількох систем органів) у мишей, щурів та кролів.

Повід= ;омлялося про порушення поведінки у потомства мишей та щурів в першому поколінні п = 10;сля внутрішньоm= 1;тробного впливу. У мишей також спостерігаl= 3;ись певні поведінковo= 0; зміни у 2-му та 3-му поколіннях, хоча і менш виражені у 3-му поколінні, після гострого внутрішньоm= 1;тробного впливу на перше покоління т = 77;ратогенним&#= 1080; дозами вальпроату. Основні механізми т = 72; клінічна значимість цих результ = 72;тів невідомі.

У дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; при повторн = 86;му введенні повідомлялl= 6;ся про дегенераціn= 2;/атрофію яєчок або аномалії сперматогеl= 5;езу та зниження маси яєчок у дорослих щу = 88;ів і собак післ= 103; пероральноk= 5;о прийому в до= 079;ах 1250 мг/кг/добу т = 72; 150 мг/кг/добу відповідно.

У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігаl= 3;ося лише при дозах, що перевищуваl= 3;и максимальнm= 1; переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньоm= 5;еревно або внутріш = 85;ьовенно) без пов’язаних гістопатолl= 6;гічних змін. При застосуванl= 5;і переносимиm= 3; доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктиk= 4;ні органи не відмічено. З огляду на ці дані, вплив на яєчка молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатіk= 4; для педіатричнl= 6;ї популяції невідомий.=

У дослідженнo= 0; фертильносm= 0;і на щурах вал= 100;проат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на р= 077;продуктивн&= #1091; функцію самців. Одна= 082; чоловіче бе = 79;пліддя було визначено я = 82; побічна реакція у людей (див. розділи «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю. Вагі= 090;ність. Період годування груддю. Фертильнісm= 0;ь» та «Побічні реакції»).

 

Клі= ;нічні характерисm= 0;ики.

Показання.=

Основни = 84; показанням до застосув = 72;ння препарату Депакін ХроноÒ 500 мг, бажано як монотерапіo= 1;, є первинна генералізоk= 4;ана епілепсія: малі епілептичнo= 0; напади/ абсансна епілепсія, масивні білатеральl= 5;і міоклонічнo= 0; судоми, великі напади епіл = 77;псії з міоклоніє = 02; або без неї, фотосенситl= 0;вні форми епілепсії.=

Також препарат Депакін ХроноÒ 500 мг як монотерапіn= 3; або в комбінації = 79; іншими протиепілеl= 7;тичними засобами є ефективним при таких захворюванl= 5;ях:

•   <= /span>вторинна генералізоk= 4;ана епілепсія, особливо синдром Веста (судом= 080; у дітей раннього віку) та синд&#= 1088;ом Леннокса – Гасто;

•   <= /span>парціальна епілепсія з простою або комплексноn= 2; симптоматиl= 2;ою (психосенсо = 88;ні форми, психомоторl= 5;і форми);

•   <= /span>змішані форми епілепсії (генералізо = 74;ані та парціальні).

Лікуван = 85;я епізодів манії, асоційованl= 0;х з біполярни = 84;и афективнимl= 0; розладами. Профілактиl= 2;а рецидивів дистимічниm= 3; епізодів у дорослих пацієнтів з біполярнимl= 0; розладами, у яких при лікуванні е = 87;ізодів манії є терапевтичl= 5;а відповідь н = 72; застосуванl= 5;я вальпроату.

 

Протипоказ&= #1072;ння.

Вk= 2;гітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективнl= 0;ми (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я»  і «Заl= 9;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Жo= 0;нки репродуктиk= 4;ного віку, для яких не вико= 085;ані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

Підвищена чутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію,  дивальпроk= 2;ту, вальпромідm= 1; або до будь-якого з компонентіk= 4; лікарськогl= 6; засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Тяжкий гепатит в індивідуалn= 0;ному або сімейно = 84;у анамнезі пацієнта, особливо спричинениl= 1; лікарськимl= 0; препаратамl= 0;.

Печінкова порфірія.=

Комбінація з мефлохіно = 84; і екстракто = 84; звіробою (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпрl= 6;ат протипоказk= 2;ний пацієнтам з відомими мітохондріk= 2;льними розладами, спричинениl= 4;и мутаціями в гені, що кодує мітох = 86;ндріальний фермент полімеразу гамма, напри= 082;лад із синдромо = 84; Альперса – Гут= ;тенлохера; дітям віком до двох років, у яких підозрюєтьl= 9;я наявність розладу, пов’язаногl= 6; з полімеразоn= 2; гамма; пац= ієнтам з порушення = 84; орнітиновоk= 5;о циклу в анамнезі (ди = 74;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Недостk= 2;тність ферментів циклу сечовини (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П= ацієнти з відомим системним первинним дефіцитом карнітину з некоректовk= 2;ною гіпокарнітl= 0;немією (див. розділ <= /a>«Особли&= #1074;ості застосуванl= 5;я»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Протип&#= 1086;казані комбінації.

Зві= ;робій. Ри= 079;ик зниження плазмових концентрацo= 0;й і зменшення = 077;фективност&= #1110; протиепілеl= 7;тичного засобу.

Нереко&#= 1084;ендовані комбінації.

Ламотриджl= 0;н. Пі= двищений ризик серйозних шкірних реа = 82;цій (токсичний епідермальl= 5;ий некроліз). Кр&#= 1110;м того, можлив= 077; збільшення плазмових концентрацo= 0;й ламотриджиl= 5;у (зниження його печінк = 86;вого метаболізмm= 1; вальпроатоl= 4; натрію).

Якщо не можна уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих препаратів, потрібно здійснюватl= 0; ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.=

Пен= ;еми (карбапенем = 80;). Рl= 0;зик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти, які можуть досягти рівнів, нижч= 080;х порога виявлення.=

Одночасне застосуванl= 5;я вальпроєвоo= 1; кислоти та карбапенемo= 0;в призводило до зниження концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти в пл= 072;змі крові приблизно н = 72; 60–100 % приблизн = 86; за два дні. Через швидкий поч = 72;ток і ступінь зниження концентрацo= 0;ї в плазмі крові слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я карбапенемo= 0;в пацієнтам, стан яких стабілізовk= 2;ний вальпроєвоn= 2; кислотою, і за якими неможливо спостерігаm= 0;и (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Комбінації, які вимагаю = 90;ь особливих застереженn= 0; при застосу = 74;анні.

Аце= ;тазоламід. Можливе пос= илення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику розвитку енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Азтрео&#= 1085;ам. Ризиl= 2; виникнення судом через зниження концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти у пл= 072;змі крові. Необхідне клінічне спостережеl= 5;ня за станом хворого, визначення концентрацo= 0;й препаратів = 91; плазмі кров = 10; та, можливо, корекція дози протисудомl= 5;ого препарату під час лікування антибактерo= 0;альним препаратом та після йог= 086; відміни.

Карбамазеl= 7;ін. Мо= жливе збільшення плазмових концентрацo= 0;й активного метаболіту карбамазепo= 0;ну з ознаками передозуваl= 5;ня. Крім того, зниження плазмових концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти через посилення ї = 11; печінковогl= 6; метаболізмm= 1; карбамазепo= 0;ном. Показаний клінічний нагляд, визначення = 82;онцентраці&#= 1081; препарату в плазмі кров = 10; та коригува = 85;ня дози обох антиконвулn= 0;сантів.

Фел= ;бамат. Можливе збільш&#= 1077;ння концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти в сироватці крові з ризиком передозуваl= 5;ня. На фоні терапії фелбаматом = 90;а після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторнl= 0;х показників = 10;, можливо, коригуваннn= 3; дози вальпроату.

Ест= ;рогенвмісн = 10; препарати, в тому числі г= 086;рмональні контрацептl= 0;ви, що містять естрогени. Естрогени є індукторамl= 0; ізоформ УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зи (УГТ), які беруть участь у глю= 082;уронуванні вальпроату та можуть збільшуватl= 0; кліренс вальпроату, що, як вважається, = 091; свою чергу призводить до зниження концентрацo= 0;й вальпроату = 74; сироватці крові та пот= 077;нційно може знизит = 80; ефективнісm= 0;ь вальпроату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Слід розглянути можливість моніторуваl= 5;ня рівнів вальпроату = 74; сироватці крові. Навпа= 082;и, вальпроат н = 77; спричиняє індукції фе = 88;ментів; як наслідок, вальпроат н = 77; знижує ефек = 90;ивності естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1080;х гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів у жінок.

Метамі&#= 1079;ол. Ме= 090;амізол може знижувати концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці крові при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими лікарськимl= 0; засобами, що може призвести д = 86; потенційноk= 5;о зниження клінічної ефективносm= 0;і вальпроату.

Необхідно здійснюватl= 0; контроль клінічної відповіді (контроль судом або настрою) та у разі потреб = 80;, розглянути можливість моніторингm= 1; концентрацo= 0;ї вальпроату = 74; сироватці к = 88;ові.

Метот= ;рексат. У деяки&= #1093; звітах описано значне зниження рі = 74;ня вальпроату = 74; сироватці після введе = 85;ня метотрексаm= 0;у з появою судом. Лікарі, які п&#= 1088;изначають препарат, повинні контролюваm= 0;и клінічну реакцію (контроль судом або ко= 085;троль настрою) і розглядати можливість = 84;оніторингу рівнів вальпроату = 74; сироватці, якщо це необхідно.

Нім= ;одипін (перорально та, як екстра&#= 1087;оляція, парентералn= 0;но). Ризик збіль = 96;ення концентрацo= 0;й німодипіну = 91; плазмі кров = 10; на 50%. З огляду на це необхідно знизити доз = 91; німодипіну  пацієнтам = 79; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю.

Фен= ;обарбітал і, як екстраполяm= 4;ія, примідон. М= ожливе пос= илення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Фен= ;ітоїн і, як екстраполяm= 4;ія, фосфенітоїl= 5;. М= ожливе посилення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Про= ;пофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з вальпроат = 86;м слід розглянути доцільністn= 0; зниження дози пропофолу.=

Риф= ;ампіцин. Ризиl= 2; розвитку судом через посилення печінковогl= 6; метаболізмm= 1; вальпроату. На фоні терапії рифампіцинl= 6;м та після йог= 086; відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторнl= 0;х показників = 10;, можливо, коригуваннn= 3; дози антиконвулn= 0;санту.

Руф= ;інамід. Можливе збільшення концентрацo= 0;й руфінаміду, особливо в дітей з масо= 102; тіла менше 30 кг. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після титрування загальна доза не повинна перевищуваm= 0;и 600 мг/добу.

Топ= ;ірамат. Можливе збільшення &= #1075;іперамоніє= ;мії та збільшення ризику розвитку енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Зиk= 6;овудин. Ри= зик збільшення побічних реакцій зидовудину, особливо гематологіm= 5;них, через зниже = 85;ня його метаболізмm= 1; вальпроєвоn= 2; кислотою. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників. Протягом перших двох місяців ком = 73;інованого лікування необхідно виконувати загальний аналіз кров = 10; щодо наявно = 89;ті анемії.

Зон= ;ізамід. Посилення гіперамоніn= 8;мії з підвищенняl= 4; ризику розвитку енцефалопаm= 0;ії. Показаний регулярний контроль клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х показників.

Інші види взаємо = 76;ії.

Пі= 074;алат-кон’юг= овані лікарські засоби. Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я препаратів, кон’югованl= 0;х з вальпроатоl= 4; і півалатом, які знижуют = 00; рівень карнітину (як-от цефдіторен = 87;івоксіл, адефовір дипівоксіл, півмецилінk= 2;м та півампіцилo= 0;н), може спричинити розвиток гіпокарнітl= 0;немії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Пацієнти з ризиком розвитку гі = 87;окарнітине&#= 1084;ії»). Одночасне застосуванl= 5;я цих лікарських засобів з вальпроатоl= 4; не рекомендовk= 2;но. За пацієнтами, = 091; яких неможл = 80;во уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препаратів, слід ретельно спостерігаm= 0;и щодо наявно = 89;ті ознак і симптомів гіпокарнітl= 0;немії.

Пер= ;оральні контрацептl= 0;ви. Оскільки вальпроат н = 77; спричиняє індукції ферментів, він не зменшує ефективнісm= 0;ь естроген-пр = 86;гестагенно&#= 1111; гормональнl= 6;ї  конт= 088;ацепції у жінок.

Літ= ;ій. Де= 087;акін Хроно® 500 мг не впливає н= 072; рівень літі = 02; в сироватці = 082;рові.

Ризик ураження печінки.

Слід уникати одночасногl= 6; прийому саліцилатіk= 4; у дітей віко= 084; до 3 років через ризик = 090;оксичного ураження печінки (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Одночасне застосуванl= 5;я вальпроату та множинно = 11; протисудомl= 5;ої терапії підвищує ризик ураження пе = 95;інки, особливо у дітей молодшого віку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пацієнти різного вік = 91;, які отримували одночасно канабідіол = 91; дозах від 10 до= 25 мг/кг та валь&#= 1087;роат, у клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 0; про підвищення АЛТ більше ніж у 3 рази вище верхнь = 86;ї межі норми у 19% пацієнтів. Необхідно здійснюватl= 0; належний контроль стану печін = 82;и при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вальпроату = 79; іншими протисудомl= 5;ими препаратамl= 0; з потенційн = 86;ю гепатотоксl= 0;чністю, включаючи к = 72;набідіол, та розглянути можливість зменшення дози або відміни препарату у разі значни = 93; відхилень показників печінкових = 87;роб (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Програм = 72; запобіганнn= 3; вагітності.<= o:p>

Через високий тератогеннl= 0;й потенціал т = 72; високий ризик вроджених вад розвитк = 91; і порушень розвитку нервової системи у немовлят, як= 110; піддавалисn= 0; внутрішньоm= 1;тробному впливу вальпроату, препарат Депакін Хро = 85;оÒ 500 мг не слід застосовувk= 2;ти дітям і підл= 110;ткам жіночої статі, жінка= 084; репродуктиk= 4;ного віку та вагітним жінкам, за винятком ви = 87;адків, коли інші методи лікування є неефективнl= 0;ми або непереносиl= 4;ими. Якщо лікува = 85;ня іншими препаратамl= 0; неможливе, вальпроат призначаєтn= 0;ся відповідно до вимог Про= 075;рами запобіганнn= 3; вагітності (див. розділ «Протипокаk= 9;ання» та «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності або  годування груддю»).

Препара = 90; Депакін Хроно® 500 мг протипоказk= 2;ний у таких ситуаціях:=

• Під час вагітності, за винятком коли інші ме= 090;оди лікування є неефективнl= 0;ми (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Застосув = 72;ння у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

• Жінкам репродуктиk= 4;ного віку, для яких не вико= 085;ані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» і «Застосув = 72;ння у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Умови Програми запобіганнn= 3; вагітності.

Лікар, який призначає препарат, ма= 108;:

•   у кожному раз = 10; оцінювати індивідуалn= 0;ні обставини, залучати пацієнтку д = 86; обговореннn= 3;, гарантуватl= 0; її залученн = 03;, обговорюваm= 0;и варіанти лікування т = 72; забезпечитl= 0; розуміння ризиків та заходів, необхідних для мініміз = 72;ції ризиків;

•   оцінюва= 090;и можливість настання вагітності = 91; всіх пацієнток;=

•   впевнит= 080;сь, що пацієнтк = 72; зрозуміла т = 72; знає про ризики вроджених вад розвитк = 91; та порушень розвитку  нервової системи, зок= 088;ема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу вальпроату;

•   впевнит= 080;сь, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь проведення аналізу на вагітність = 87;еред початком лікування т = 72; протягом лікування у разі необхідносm= 0;і;

•   порадит= 080; пацієнтці застосовувk= 2;ти методи контрацепцo= 0;ї та перевірити = 79;датність пацієнтки дотримуватl= 0;ся безперервнl= 6;го застосуванl= 5;я ефективних методів контрацепцo= 0;ї (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепm= 4;ія» цього, виділеного рамкою, застереженl= 5;я) протягом усього курс = 91; лікування вальпроатоl= 4;;

•   впевнит= 080;сь, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь регулярногl= 6; (принаймні щорічного) п= 077;регляду лікування фахівцем, який має дос= 074;ід лікування епілепсії;=

•   впевнит= 080;сь, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь звернення д = 86; лікаря, якщо вона планує = 074;агітність, для своєчасногl= 6; обговореннn= 3; цього питання та переходу на альтернатиk= 4;ні методи лікування перед заплідненнn= 3;м та до початк= 091; припинення використанl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї;

•   впевнит= 080;сь, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь терміновогl= 6; звернення д = 86; свого лікар = 03; у разі настання вагітності;

•   видати Інформаційl= 5;ий буклет для пацієнта;=

•   впевнит= 080;сь, що пацієнтк = 72; зрозуміла небезпеку т = 72; необхідні запобіжні заходи, пов’= 103;зані з використанl= 5;ям вальпроату (Форму щоріч= 085;ого інформуванl= 5;я про ризики).

Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально = 72;ктивними, за винятком тих випадкі = 74;, коли, на думку лікар = 03;, існують переконливo= 0; підстави стверджуваm= 0;и про відсутністn= 0; ризику=   під час вагітності.

Діти жіночої статі.

•   Лікар, який призначає препарат, ма= 108; впевнитися = 91; тому, що батьки/опік = 91;ни дітей жіночої ста = 90;і розуміють необхіднісm= 0;ь звернутися до спеціалі = 89;та одразу ж після того, коли у дитин= 080; жіночої статі, яка приймає вальпроат, з= 217;являться менструаціo= 1;.

•   Лікар, який призначає препарат, ма= 108; впевнитися = 91; тому, що бать&#= 1082;и/опікуни дітей жіночої статі отримали ви = 95;ерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитк = 91; і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свог= 086; внутрішньоm= 1;тробного розвитку.=

•   У пацієнток, у яких вже почалися менструаціo= 1;, лікар, який призначає препарат, ма= 108; щорічно виконувати переоцінку необхідносm= 0;і лікування вальпроатоl= 4; та розглядати можливість призначеннn= 3; альтернатиk= 4;них засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прий = 85;ятним засобом лікування, слід обговорити необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних методів кон = 90;рацепції та усі інші умови Програми запобіганнn= 3; вагітності. Спеціаліст має вжити ус= 110;х можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернатиk= 4;ні засоби ліку = 74;ання до досягнен = 85;я ними період = 91; статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатоl= 4; необхідно виключити вагітність. Лікування в = 72;льпроатом не можна починати жінкам репр = 86;дуктивного віку, у яких не було отримано не = 75;ативний результат аналізу на вагітність = 79; використанl= 5;ям плазми кров = 10; з чутливіст = 02; щонайменше 25 мМО/мл, схвалений медичним працівникоl= 4;, щоб виключити непередбачk= 7;не застосуванl= 5;я препарату під час вагітності. Цей аналіз н= 072; вагітність необхідно повторюватl= 0; через регулярні проміжки часу протягом лікування.=

Контрацепц&= #1110;я. Жінки репродуктиk= 4;ного віку, яким призначаєтn= 0;ся вальпроат, повинні використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї безперервнl= 6; протягом усього періоду лікування в = 72;льпроатом. Цим пацієнткам необхідно н = 72;дати вичерпну інформацію = 79; питань запобіганнn= 3; вагітності та направит = 80; їх для консультацo= 0;ї з питань контрацепцo= 0;ї, якщо вони не використовm= 1;ють ефективні методи контрацепцo= 0;ї. Слід використовm= 1;вати принаймні о = 76;ин ефективний метод контрацепцo= 0;ї (бажано неза= 083;ежну від користувачk= 2; форму, таку як внутрішньоl= 4;атковий пристрій аб = 86; імплант) або два взаємод = 86;повнюючі методи контрацепцo= 0;ї, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі мето = 76;у контрацепцo= 0;ї у кожному випадку нео = 73;хідно оцінити індивідуалn= 0;ні обставини і = 79; залученням пацієнтки д = 86; обговореннn= 3;, щоб забезпе = 95;ити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо = 091; пацієнтки відмічаєтьl= 9;я аменорея, вона має вик= 086;нувати усі рекомендацo= 0;ї з ефективно = 11; контрацепцo= 0;ї.

Естрогенвм&= #1110;сні  препарати.  Одночасне = 79;астосуванн&#= 1103; лікарськогl= 6; засобу Депакін Хроно® 500 мг = 79; препаратамl= 0;, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмo= 0;сними гормональнl= 0;ми контрацептl= 0;вами, потенційно може знизит = 80; ефективнісm= 0;ь вальпроату (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначаютn= 0; Депакін Хроно® 500 мг, мають здійснюватl= 0; контроль клінічної відповіді (контроль судом) на початку зас = 90;осування естрогенвмo= 0;сних засобів та п= 088;и їх відміні. Однак вальпроат н = 77; знижує ефек = 90;ивності гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів.

Щорічний перегляд лікування спеціалістl= 6;м. Спеціаліст повинен принаймні щорічно пер = 77;оцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорюваm= 0;и Форму щоріч = 85;ого інформуванl= 5;я про ризики н= 072; початку лікування т = 72; під час кожного щорічного перегляду лікування т = 72; впевнюватиl= 9;я у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформа = 94;ію. Форма щорічного інформуванl= 5;я про ризики має бути належним чином запов = 85;ена і підписана лікарем, яки= 081; призначає п = 88;епарат, і пацієнтко = 02; (або її законним представниl= 2;ом).

Планування вагітності. Якщо жінка планує завагітнітl= 0;, спеціаліст, досвідчениl= 1; у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатоl= 4; та розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих за = 93;одів, щоб перевести пацієнтку н = 72; прийнятні альтернатиk= 4;ні засоби лікування д = 86; зачаття дитини та до припинення застосуванl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»). Якщо таке переведеннn= 3; неможливе, жінка має отримати додаткові консультацo= 0;ї стосовно ризиків, пов’язаних = 79; вальпроатоl= 4; для ненарод = 78;еної дитини, щоб забезпечитl= 0; її належною інформацієn= 2; для прийняття інформованl= 6;го рішення стосовно планування сім’ї.

Вагітність.= Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідн = 86; негайно направити д = 86; спеціалістk= 2; для переоцінки лікування вальпроатоl= 4; та розгляду можливості застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування. В= 072;гітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направ = 80;ти до спеціалістk= 2; з досвідом у тератологіo= 1; для проведення оцінки та консультувk= 2;ння щодо лікування препаратом під час вагі= 090;ності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Провізор має впевнитися, що:

•   при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка р = 86;зуміє наведену у ній інформацію;

•   пацієнт= 082;ам рекомендуєm= 0;ься не припинят = 80; прийом вальпроату = 10; негайно звернутися = 76;о спеціалістk= 2; у випадку запланованl= 6;ї або підозрю = 74;аної вагітності.

Навчальні матеріали.= Для допомог = 80; медичним працівникаl= 4; і пацієнтам = 079; питань уникнення застосуванl= 5;я вальпроату під час вагітності власник реє = 89;траційного посвідченнn= 3; надає навчальні м = 72;теріали для звернення додаткової уваги на застереженl= 5;я щодо тератогеннl= 6;сті (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичl= 5;ості (здатності викликати порушення р = 86;звитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосуванl= 5;я вальпроату жінкам репродуктиk= 4;ного віку та детальної і = 85;формації про вимоги Програми запобіганнn= 3; вагітності. Інформаційl= 5;ий буклет для п= 072;цієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які зас&#= 1090;осовують вальпроат.=

Необхідно використовm= 1;вати та належним = 095;ином заповнюватl= 0; і підписуватl= 0; Форму щорічного інформуванl= 5;я про ризики н= 072; момент початку лікування т = 72; при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатоl= 4; спеціалістl= 6;м і пацієнтко = 02; (або її закон&#= 1085;им представниl= 2;ом).

 

Посилення судом. Як і при застосуванl= 5;і будь-яких протиепілеl= 7;тичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (в тому числі епілептичнl= 6;го статусу) або до появи нов= 086;го типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувk= 2;ти негайно звернутися до свого лік= 072;ря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Ц= ;і судоми необхідно диференціюk= 4;ати з тими, що можуть спостерігаm= 0;ися через фармакокінk= 7;тичну взаємодію (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), токсичністn= 0; (ураження пе= 095;інки або енцефалопаm= 0;ія, див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції») аб= 086; передозуваl= 5;ня.

О= ;скільки цей лікарський засіб метаболізуn= 8;ться до вальпроєвоo= 1; кислоти, йог= 086; не можна комбінуватl= 0; з іншими лікарськимl= 0; засобами, що зазнають такої ж тран= 089;формації, для уникнення передозуваl= 5;ня вальпроєвоo= 1; кислоти (наприклад і= 079; вальпроатоl= 4; семінатрію, вальпромідl= 6;м).

Ризик ураже= ння печінки.

Умови виникнення. Відзн= ;ачено виняткові = випад= ;ки тяжкого ураження печінки, що . Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасногl= 6; прийому інших проти = 77;пілептични&#= 1093; препаратів, спостерігаn= 8;ться у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістn= 2; та/або вродженими метаболічнl= 0;ми розладk= 2;ми, зокрема мітохондріk= 2;льними розладами, як-от дефі= ;цит карнітину, порушення циклу сечов = 80;ни, мутації POLG (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я») або дегенератиk= 4;ними захворюванl= 5;ями.

У дітей віком від 3 ро&= #1082;ів ризик значн = 86; знижується = 10; прогресивнl= 6; зменшуєтьсn= 3; з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лік = 91;вання, зазвичай протягом 2–12 тижнів, та найчастіше R= 11; при комплексніl= 1; протиепілеl= 7;тичній терапії.

Ознак= ;и, на які слід звернути увагу Клінічні симптоми мають важливе значення дл = 03; ранньої діагностикl= 0;. Зокрема, слі= 076; врахувати 2 умови, які можуть передувати жовтяниці, особливо в пацієнтів групи ризик = 91; (див. вище «Умови виникнення&raqu= o;):

- неспецифічl= 5;і симптоми, що зазвичай з’являютьсn= 3; раптово, наприклад астенія, ано= 088;ексія, летаргія, сонливість, які іноді су= 087;роводжують&= #1089;я повторними випадками б = 83;ювання та болю в животі;

= - у пацієнтів з епілепсією – рециди= 074; епілептичнl= 0;х нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацo= 0;й з терапії.

Пацієнта (або його рідних,  якщо пацієнт – дитина) слід поінформувk= 2;ти про необхід = 85;ість негайно звернутися по медичну д= 086;помогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи к = 83;інічні обстеження та лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; функції печінки.

Виявле&#= 1085;ня. До= 089;лідження функції печінки слі = 76; провести до початку терапії, а потім регулярно п = 88;отягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи підвищеногl= 6; ризику. i= 9; разі зміни супутнього лікування, відомого своєю токсичністn= 2; для печінки (збільшення дози або нов= 077; лікування), необхідно повторно провести дослідженнn= 3; функції печінки (див. також розді = 83; «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» щодо ризику ураження печінки саліцилатаl= 4;и, іншими протисудомl= 5;ими засобами, включаючи канабідіол). К= ;рім звичайних досліджень, найбільш інформативl= 5;ими є дослідженнn= 3;, що відображуюm= 0;ь синтез білк = 72;, особливо протромбінl= 6;вий час. У разі підтверджеl= 5;ня патологічнl= 6; низького рівня протромбінl= 6;вого часу, особли= 074;о у зв’язку з іншими біол = 86;гічними патологічнl= 0;ми показникамl= 0; (значне зниження рівнів фібриногенm= 1; та факторів коагуляції, підвищення рівня білір = 91;біну та печінкових ферментів — див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), необхідно н = 77;гайно припинити терапію препаратом Депакін ХроноÒ 500 мг.

Я= к застережниl= 1; захід та при одночасній терапії саліцилатаl= 4;и слід також припинити ї = 93; застосуванl= 5;я, оскільки вони мають такий самий метаболічнl= 0;й шлях.

= Панкр= ;еатит. Дуже рідко спостерігаl= 3;ися випадки тяжкого панкреатитm= 1;, які могли призвести д = 86; летального наслідку. Особлив= 086; високий ризик спостерігаn= 8;ться в дітей раннього віку, але панкреатит може виника = 90;и незалежно від віку пацієнта аб = 86; тривалості лікування.

П= анкреатит з несприятлиk= 4;им клінічним н = 72;слідком, як правило, спостерігаn= 8;ться у дітей молодшого віку або у пацієнтів і = 79; тяжкими нападами судом, неврологічl= 5;ими порушеннямl= 0; або у тих, хто отримує політерапіn= 2; протисудомl= 5;ими препаратамl= 0;.

= У разі розвитку печінкової недостатноl= 9;ті з панкреатитl= 6;м  значн= ;о підвищуєтьl= 9;я ризик летального наслідку.

У разі виникнення гострого болю в живот= 110; або таких шлунково-ки = 96;кових симптомів, я= 082; нудота, блювання та/або відсутністn= 0; апетиту, слі= 076; зважити діагноз панкреатитm= 1; і для пацієн= 090;ів з підвищенимl= 0; рівнями ферментів підшлунковl= 6;ї залози необхідно відмінити препарат та вжити необхідних заходів альтернатиk= 4;ної терапії.

= Дітям віком до 3 років вальпр&#= 1086;ат слід застосовувk= 2;ти лише як монотерапіn= 2;. Пацієнтам цієї віково = 11; групи терапію слі = 76; розпочинат&= #1080; лише після порівняння клінічних п = 77;реваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатитm= 1; (див. розді= 083; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Ризик ураже = 85;ня печінки» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендує&= #1090;ься виконувати аналізи крові (загальний аналіз кров = 10; із визначен = 85;ям вмісту тромбоцитіk= 4;, оцінка часу кровотечі і показників зсідання крові) до призначеннn= 3; препарату, потім через 15 днів та при завершенні лікування, а також перед проведенняl= 4; будь-яких хірургічниm= 3; втручань і у разі виникнення спонтанних гематом або кровотеч (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-US'>«Побічні реакції»).

С= лід уникати одночасногl= 6; призначеннn= 3; дітям похідних саліцилатіk= 4; у зв’язку з ризиком гепатотоксl= 0;чності і ризиком кровотеч (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю слід враховуватl= 0; підвищені концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти в крові і відповідниl= 4; чином знижувати дозу препарату.=

Ц= ей лікарський засіб протипоказk= 2;ний до застосув = 72;ння пацієнтам з недостатніl= 9;тю ферментів циклу сечовини. У таких паціє = 85;тів було описан = 86; декілька випадків гі = 87;ерамоніємі&#= 1111; зі ступором або комою (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

У дітей, в анамнезі яких є печінкові т = 72; шлунково-ки = 96;кові розлади нез’ясованl= 6;го походження (відсутніст = 00; апетиту, блювання, гострі епізоди цитолізу), епізоди летаргії аб = 86; коми, затримка розумового розвитку аб = 86; у сімейному анамнезі яких відміч = 72;ються випадки смерті новонароджk= 7;ного або немовляти, перед початком будь-якої терапії вальпроатоl= 4; необхідно виконати аналізи з оцінкою метаболічнl= 0;х показників та особливо тести з оцінки вмісту аміаку в кро= 074;і натще і післ= 103; прийому їжі.

Х= оча імунологічl= 5;і розлади відзначали= ;ся у виняткови = 93; випадках пі = 76; час використанl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу, для пацієнтів і = 79; системним червоним во = 74;чаком слід зважит = 80; співвідношk= 7;ння користь/риз&= #1080;к застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

На початку лікування слід проінформуk= 4;ати пацієнта пр = 86; ризик збільшення маси тіла, і для зведенн = 03; цього ефект = 91; до мінімуму необхідно вжити відповідниm= 3; заходів, які мають стосуватисn= 3; переважно раціону харчування.

= Суїци= ;дальні думки та поведінка.= Надходили повідомленl= 5;я про виникнення = 89;уїцидальни&#= 1093; думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілеl= 7;тичні засоби за декількома показаннямl= 0;. Метааналіз = 76;аних, отриманих у = 093;оді рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих досліджень протиепілеl= 7;тичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальнl= 0;х думок та пов= 077;дінки. Ме= ханізм цього ефект = 91; невідомий, і доступні на сьогодні дані не дают= 100; можливості виключити підвищення цього ризик = 91; на фоні застосуванl= 5;я вальпроату.

= У зв’язку з ци= 084; слід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів для своєчасногl= 6; виявлення с = 91;їцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієн&= #1090;ів (та осіб, які за ними доглядають) = 089;лід попереджатl= 0;, що при появі ознак суїцидальнl= 0;х думок або поведінки слід негайн = 86; звернутися = 87;о медичну допомогу.=

Пацієн= ти з відомим аб= 086; підозрюванl= 0;м мітохондріk= 2;льним захворюванl= 5;ям. Вальпроат може провокуватl= 0; або погіршу = 74;ати клінічні ознаки існуючих мітохондріk= 2;льних захворюванn= 0;, викликаних мутаціями мітохондріk= 2;льної ДНК, а також ядерного гену, що коду&#= 1108; мітохондріk= 2;льний фермент полімеразу гамма (POLG).

Зокрем= а, у пацієнтів зі спадковими нейрометабl= 6;лічними синдромами, викликанимl= 0; мутаціями у гені POLG (наприклад і= 079; синдромом Альперса – Гуттенлохеl= 8;а), повідомлялl= 6;ся про випадки спричиненоo= 1; вальпроатоl= 4; гострої печінкової недостатноl= 9;ті та випадки смерті чере = 79; порушення функції печ = 10;нки. Пов’язані з POLG порушення слід підозр = 02;вати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних = 79; POLG порушень у родинному анамнезі аб = 86; у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючисn= 0; нижченаведk= 7;ним) енцефалопаm= 0;ію нез’ясованl= 6;го походження, рефрактернm= 1; епілепсію (вогнищева, міоклонічнk= 2;), епілептичнl= 0;й статус на момент обстеження, відставаннn= 3; у розвитку, регресію психомоторl= 5;их функцій, аксональну сенсомоторl= 5;у нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офт= 072;льмоплегію або ускладнену мігрень з по= 090;иличною аурою. Дослідженнn= 3; на наявніст = 00; мутації POLG слід виконувати = 74;ідповідно до поточної клінічної практики діагностичl= 5;ої оцінки таки = 93; порушень (ди= 074;. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

По = 88;ушення циклу сечовини та ризик розви = 90;ку гіперамоніn= 8;мії. При підозрі на ферментатиk= 4;ний дефіцит цик = 83;у сечовини перед початком лікування с = 83;ід провести метаболічнo= 0; дослідженнn= 3; через ризик = 075;іперамоніє&= #1084;ії при застосуванl= 5;і вальпроату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Пацієнти з ризиком гіпокарнітl= 0;немії та ризиком ураження печінки»).

Пац= ;ієнти з ризиком розвитку гіпокарнітl= 0;немії

В= ведення вальпроату = 84;оже спричинити виникнення або погіршення гіпокарнітl= 0;немії, наслідком чого може бу= 090;и гіперамонеl= 4;ія (що може призвести д = 86; гіперамонk= 7;мічної енцефалопаm= 0;ії). Інші симптоми, як-от токсич= 085;ість для печінки, гіпокетотиm= 5;на гіпоглікемo= 0;я, міопатія, включно з кардіоміопk= 2;тією, рабдоміоліk= 9;ом, синдромом Фанконі, спо= 089;терігалися переважно в пацієнтів і = 79; факторами ризику гіпокарнітl= 0;немії або вже наявною гіпокарнітl= 0;немією. Вальпроат м = 86;же знижувати рівень карнітину в крові та тканинах і, отже, порушувати мітохондріk= 2;льний метаболізм, включно із мітохондріk= 2;льним циклом сечо = 74;ини. Пацієнти з підвищеним ризиком сим = 87;томатичної гіпокарнітl= 0;немії під час ліку= 074;ання вальпроатоl= 4; включають пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; обміну речовин, зокрема мітохондріk= 2;льними порушеннямl= 0;, пов’язанимl= 0; з карнітино = 84; (див. також розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Пацієнти з відомим аб= 086; підозрюванl= 0;м мітохондріk= 2;льним захворюванl= 5;ям, поруше= 085;ням циклу сечовини та ризиком розвитку гіперамоніn= 8;мії»), порушенням приймання карнітину, пацієнтів молодше 10 ро= 082;ів, одночасним застосуванl= 5;ям півалат-конR= 17;югованих лікарських засобів або інших протиепілеl= 7;тичних засобів.

П= ацієнтів слід попередити про необхіднісm= 0;ь негайно повідомлятl= 0; про будь-які ознаки гіперамоніn= 8;мії, як-от атаксія, порушення свідомості, блювання, дл= 103; подальшого дослідженнn= 3;. У разі появи симптомів гіпокарнітl= 0;немії слід розглянути можливість застосуванl= 5;я карнітину.=

П= ацієнтів з відомим системним первинним д = 77;фіцитом карнітину й корекцією н = 72; гіпокарнітl= 0;немію слід лікувати вальпроатоl= 4; лише, якщо переваги лікування вальпроатоl= 4; у цих пацієнтів перевищуютn= 0; ризики й нем= 072;є відповідноo= 1; терапевтичl= 5;ої альтернатиk= 4;и. У цих пацієнтів слід проводити ретельний моніторинг рецидиву гіпокарнітl= 0;немії.

П= ацієнтів з основним дефіцитом карнітин-па = 83;ьмітоїлтра&#= 1085;сферази (КП= Т) типу II слід п&#= 1086;передити про підвищений ризик розвитку рабдоміоліk= 9;у під час приймання вальпроату. = 059; цих пацієнт = 10;в слід розглянути можливість застосуванl= 5;я добавок карнітину. Д= 080;в. також розділи «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції», «Передозувk= 2;ння».

Взаємо&#= 1076;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами. Цей лікарський засіб не рекомендуєm= 0;ься призначати одночасно з ламотриджиl= 5;ом і пенемами (карбопе&#= 1085;емами) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Цей лікарський засіб місти = 90;ь 47 мг натрію у кожній таблетці. Це необхідно брати до уваги пацієнтам, щ= 086; дотримуютьl= 9;я суворої дієти з низьким вмістом нат = 88;ію.

Когніт&#= 1080;вні або екстрапіраl= 4;ідні розлади. Когні= ;тивні або екстрапіраl= 4;ідні розлади мож = 91;ть супроводжуk= 4;атися ознаками атрофії гол = 86;вного мозку за даними візуалізацo= 0;йних обстежень. Через це цей тип клінічної картини мож = 77; помилково інтерпретуk= 4;атися як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є оборотними після відміни препарату (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»).

= Паціє= ;нтів із супутнім дефіцитом карнітин-па = 83;ьмітоїлтра&#= 1085;сферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвище = 85;ий ризик розвитку рабдоміоліk= 9;у при прийомі вальпроату.

Алкоголь<= /u>. Пі&#= 1076; час лікування вальпроатоl= 4; не слід  вживати алкогольні напої.

Вплив н&= #1072; лаборато&= #1088;ні та діагностичl= 5;і тести. Оскільки ва&= #1083;ьпроат виводить&= #1089;я в осн= 086;вному нирками,= частково= у формі кетонових тіл, а&#= 1085;аліз сечі на кетонові= тіла може дати хибнопозитl= 0;вний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.=

 

Зас= ;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вальпроат протипоказk= 2;ний (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»):

-      = під ча&#= 1089; вагітності, за винятком випадків, ко= 083;и альтернатиk= 4;не лікування епілепсії в = 10;дсутнє;

-      = жінка= 084; репродуктиk= 4;ного віку, для яких не вико= 085;ані умови Програми запобіганнn= 3; вагітності.

Вагітнo= 0;сть.

Тер= ;атогенніст = 00; і вплив на розвиток нервової системи. Застосуванl= 5;я вальпроату як монотерапіo= 1; або у складі політерапіo= 1;, в тому числі з іншими протиепілеl= 7;тичними засобами, часто асоці = 02;ється з несприятлиk= 4;ими клінічними = 85;аслідками вагітності. Доступні дані свідчать пр = 86; підвищений ризик тяжки = 93; вад розвитк = 91; та розладів це= нтральної нервової системи при монотерапіo= 1; та комбінованo= 0;й терапії вальпроатоl= 4; у порівнянн = 10; з такими у популяції, яка не отримувала вальпроат.  Показ= ано, що вальпроа = 90; проникає че = 88;ез плацентарнl= 0;й бар’єр як у тварин, так і в людей (див. розділ «Фармак= ;окінетика»). У тварин тератогеннl= 0;й ефект був продемонстl= 8;ований у мишей, щурів і кроликів (див. розділ <= /span>«Доклін&= #1110;чні дані з безпеки»).

В= 088;оджені вади розвитку. М&#= 1077;тааналіз, в який було включено дослідженнn= 3;-реєстри та когортні дослідженнn= 3;, показав, що у приблизно 11 % дітей, народжених = 78;інками з епілепсіє = 02;, які отримували монотерапіn= 2; вальпроатоl= 4; у період вагітності, = 073;ули тяжкі вроджені вади розвитку. Такий ризик значн= ;их вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, д= 077; ризик становить приблизно 2-3 %. Ризик розвитку тяжких вроджених вад у дітей, які зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу комбінованl= 6;ї терапії протиепілеl= 7;тичними засобами, включаючи вальпроат, вищий, ніж при комбінованo= 0;й терапії протиепілеl= 7;тичними засобами бе = 79; вальпроату.= Цей ризик є дозозалежнl= 0;м, а наявні дан= 110; свідчать пр = 86; те, що він є дозозалежнl= 0;м і при комбін= 086;ваній терапії з використанl= 5;ям вальпроату. Проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, н= 077; вдається.

Наявні дані свідчать пр = 86; збільшену частоту рід = 82;існих та частих ва= 076; розвитку. Найбільш ча = 89;ті вади розвитку включають дефекти роз = 74;итку нервової трубки (приблизно 2–3 %),  лицевий дизморфізм, незрощення = 74;ерхньої губи та піднебіння, краніостенl= 6;з, дефекти розвитку се = 88;ця, нирок та сечостатевl= 6;ї системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (в тому числі білатеральl= 5;у аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних сист = 77;м організму.

Вплив вальпроату in utero також може призвести д = 86; порушень аб = 86; втрати слух = 91; внаслідок вад розвитк = 91; вуха та/або н&#= 1086;са (вторинний ефект) та/або прямого токсичного впливу на слухову функцію. Описуються випадки одн = 86;- та двобічно = 11; глухоти або порушень слуху. Не в усіх випадках повідомлялl= 6;ся про наслідк = 80;. У більшості повідомленn= 0; про наслідк = 80; такі  порушення слуху були необоротниl= 4;и.

Внутріm= 6;ньоутробни= 081; вплив вальпроатіk= 4; може призвести д = 86; вад розвитк = 91; очей (включа= 102;чи колобоми, мікрофтальl= 4;), про які повідомлялl= 6;ся в поєднанні = 079; іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Пор= ;ушення розвитку нервової системи. Наявні дані свідчать пр = 86; те, що внутрішньоm= 1;тробна експозиція вальпроату збіль= ;шує ризик виникнення порушень розвитку нервової системи у діт= ;ей, які піддавалисn= 0; його впливу. Цей ризик розвитку розладів нервової системи (включаючи аутизм), ймовірно, є дозозалежнl= 0;м при застосуванl= 5;і вальпроату = 03;к монотерапіo= 1;, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, н= 077; вдається.

При застосуванl= 5;і вальпроату = 74; комбінації = 79; іншими протиепілеl= 7;тичними препаратамl= 0; під час вагітності ризик розвитку розладів нервової системи у дітей також значно збільшувавl= 9;я у порівнянн = 10; з ризиками у дітей в загальній популяції або у дітей, народжених жінками з нелікованоn= 2; епілепсією.

Точний = 87;еріод вагітності, під час яког= 086; існує ризик даних ефектів, не визначений, = 110; можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідk= 8;ення з участю дітей дошкільногl= 6; віку, які при внутрішньоm= 1;тробному розвитку піддавалисn= 0; впливу валь = 87;роату, що застосовувk= 2;вся як монотерапіn= 3;, показали, що приблизно в 30<= /span>–40 % випадків відзначалиl= 9;ь затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та = 093;одьби, зниження інтелектуаl= 3;ьних функцій, недостатні мовні навик = 80; (розмовна мова та розуміння м = 86;ви) та порушенн = 03; пам’яті.

Коефіцo= 0;єнт інтелекту (IQ), що визначався = 91; дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутріш = 85;ьоутробном&#= 1091; розвитку піддавалисn= 0; впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчи = 84;, ніж у дітей, які піддавалисn= 0; впливу інших проти = 77;пілептични&#= 1093; засобів. Хоч= 072; роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуаl= 3;ьних функцій у дітей, які піддавалисn= 0; впливу вальпроату, може не залежати ві = 76; материнськl= 6;го рівня IQ.

Дані щодо довгострокl= 6;вих наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутріш = 85;ьоутробном&#= 1091; розвитку піддавалисn= 0; впливу вальпроату, існує підвищений ризик загальних розладів психологічl= 5;ого розвитку (розлади аутистичноk= 5;о спектра) (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні = 10;з загальною досліджуваl= 5;ою популяцією.

Д= 086;ступні дані іншого популяційнl= 6;го дослідженнn= 3; показують, щ= 086; у дітей, які піддавалисn= 0; впливу вальпроату in utero, існує підвищений ризик розвитку си = 85;дрому дефіциту уваги з гіперактивl= 5;істю (СДУГ) (прибли&= #1079;но в 1,5 раза) порівняно з популяцією = 76;ослідження, яка не зазнала впливу вальпроату.

Жі= 085;ки репродуктиk= 4;ного віку. Препарат Депакін ХроноÒ 500 мг не слід застосовувk= 2;ти жінкам репродуктиk= 4;ного віку, за винятком випадків, коли інші засоби лікування є неефективнl= 0;ми або погано переносятьl= 9;я пацієнткою. = 059; разі неможл = 80;вості застосуванl= 5;я інших засобів лік = 91;вання препарат Депакін ХроноÒ 500 мг можна призначити лише за умов= 080; дотримання вимог Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), зокрема:

·      паціє= 085;тка не є вагітно= 102; (негативні результати аналізу на вагітність = 79; використанl= 5;ям плазми кров = 10; з чутливіст = 02; щонайменше 25 мМО/мл на початку лікування т = 72; періодично = 87;ід час лікування);

·      паціє= 085;тка використовm= 1;є принаймні о = 76;ин ефективний метод контрацепцo= 0;ї;

·      паціє= 085;тка поінформовk= 2;на про ризики застосуванl= 5;я вальпроату під час вагітності.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку необхідно в = 80;конувати повторну оцінку співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к через регулярні інтервали часу на фоні лікування (п= 088;инаймні щорічно).

Естрог&#= 1077;нвмісні препарати<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>. Препарати, щ= 086; містять естрогени, в тому числі естрогенвмo= 0;сні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви, можуть збільшуватl= 0; кліренс вальпроату, що, як вважається, = 091; свою чергу призводить до зниження концентрацo= 0;й вальпроату = 74; сироватці крові та потенційно може знизит = 80; ефективнісm= 0;ь вальпроату (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Якщ= ;о жінка плану = 08; вагітність. Лікування вальпроатоl= 4; жінок, які планують завагітнітl= 0; або які є вагітними, необхідно переоцінитl= 0; спеціалістm= 1;, досвідченоl= 4;у в лікуванні епілепсії. П&= #1086; можливості потрібно вжити всіх заходів щод = 86; заміни препарату жінкам, які планують завагітнітl= 0;, відповідниl= 4; альтернатиk= 4;ним методом лікування перед заплідненнn= 3;м та д= ;о припинення застосуванl= 5;я методів кон = 90;рацепції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Якщо таке переведеннn= 3; неможливе, жінка має отримати додаткові консультацo= 0;ї стосовно ризику застосуванl= 5;я вальпроату для ненародженl= 6;ї дитини, щоб забезпечитl= 0; її належною інформацієn= 2; для прийняття інформованl= 6;го рішення стосовно планування сім’ї.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до в= 072;гітності та на початк= 091; вагітності може знизит = 80; ризик виникнення дефектів нервової трубки, які є частими при усіх вагітностяm= 3;. Проте наявн = 10; дані не підтверджуn= 2;ть, що це запобі= 075;ає пологовим дефектам чи вадам розвитку че = 88;ез експозицію вальпроату.

Ваг= ;ітні жінки. Застосуванl= 5;я вальпроату для лікування е = 87;ілепсії протипоказk= 2;но під час вагітності, за винятком випадків, коли відсутнє ві = 76;повідне альтернатиk= 4;не лікування (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідн = 86; негайно направити д = 86; спеціалістk= 2; для розгляд = 91; можливості застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування.=

Під час вагітності тоніко-клон = 10;чні напади та еп= 110;лептичний статус з гіпоксією у жінки можут = 00; супроводжуk= 4;атися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженl= 6;ї дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжуваm= 0;и лікування вальпроатоl= 4; під час вагітності, рекомендуєm= 0;ься нижчезазнаm= 5;ене.

Слі= ;д застосовувk= 2;ти найнижчу ефективну д = 86;зу та розділит = 80; добову дозу вальпроату = 85;а кілька доз для прийому впродовж дн = 03;. Застосуванl= 5;я лікарської форми з пролонговаl= 5;ою дією більш прийнятне у порівнянні = 79; іншими лікарськимl= 0; формами для уникнення в = 80;соких пікових концентрацo= 0;й в плазмі кро= 074;і (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували = 74;альпроат під час вагітності, та їхніх пар= 090;нерів слід направити д = 86; спеціалістk= 2; з досвідом у тератологіo= 1; для проведення оцінки та ко= 085;сультуванн&= #1103; щодо випадк = 91; лікування п = 88;епаратом під час вагітності.

Нео= ;бхідно проводити спеціалізоk= 4;аний пренатальнl= 0;й моніторинг = 79; метою виявлення м = 86;жливих дефектів розвитку нервової тр = 91;бки плода чи інших вад розвитку.=

Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включ= 072;ючи, зокрема, визначення вмісту тром = 73;оцитів, рівнів фібриногенm= 1; та часу згор= 090;ання крові (активовани = 81; частковий тромбопласm= 0;иновий час, аЧТЧ).

Риз= ;ик в неонатальнl= 6;му періоді. Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки геморагічнl= 6;го синдрому в новонароджk= 7;них, чиї матері приймали вальпроат під час вагі= 090;ності. Даний геморагічнl= 0;й синдром пов’язаний = 79; тромбоцитоl= 7;енією, гіпофібринl= 6;генемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялl= 6;сь про афібриногеl= 5;емію, що може приз= 074;ести до летального наслідку. Проте потрі = 73;но відрізняти цей синдром від зниженн = 03; рівня вітаміну К, спричиненоk= 5;о фенобарбітk= 2;лом та індукторамl= 0; ферментів. Норма= ;льні результати оцінки показників гемостазу у матері не да= 102;ть можливості виключити порушення гемостазу у її новонароджk= 7;ної дитини. У зв’язку з ци= 084; у новонароджk= 7;них потрібно ви = 79;начити кількість тромбоцитіk= 4;, рівень фібр = 80;ногену в плазмі крові, провести коагуляційl= 5;і проби та визначити фактори згортання крові одразу після народження.

Пов= ;ідомлялося про випадки гіпоглікемo= 0;ї в новонароджk= 7;них, чиї матері приймали ва = 83;ьпроат під час третього триместру вагітності.

Пов= ;ідомлялося про випадки гіпотиреозm= 1; в новонарод = 78;ених, чиї матері п= 088;иймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджk= 7;них, чиї матері приймали ва = 83;ьпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутисn= 3; синдром відміни (зок= 088;ема, у вигляді нервового збудження, р= 086;здратовано&= #1089;ті, підвищеної збудливостo= 0;, підвищеної нервово-реф = 83;екторної збудливостo= 0;, гіперкінезo= 0;ї, тонічних розладів, тремору, судом та роз= 083;адів смоктання).

Контро&#= 1083;ь стану новонароджk= 7;них/дітей старшого віку. У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свог= 086; внутрішньоm= 1;тробного розвитку, сл= 110;д здійснюватl= 0; ретельний контроль показників нервово-пси = 93;ічного розвитку і з= 072; необхідносm= 0;і якомога раніше призначити відповідне лікування.=

Год= ;ування груддю. Вальпроат екскретуєтn= 0;ся в грудне молоко люди = 85;и в концентрацo= 0;ї, що становит = 00; від 1 до 10 % його рівня у плазмі кров = 10; матері. У новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігаl= 3;ись розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішеннn= 3; щодо того, припинити годування г = 88;уддю чи припинити/у = 90;риматись від прийому = 087;репарату Депакін ХроноÒ 500 мг, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовуваl= 5;ня для дитини т= 072; користь лік = 91;вання для жінки.

Фер= ;тильність. Були повідомленl= 5;я про випадки аменореї, по= 083;ікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостероl= 5;у в жінок, які приймали вальпроат (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я вальпроату може також призвести д = 86; порушення фертильносm= 0;і в чоловіків (зокрема до зниження рухливості сперматозоo= 1;дів) (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випа = 76;ках зазначаєтьl= 9;я, що порушенн = 03; фертильносm= 0;і є оборотним = 110; зникає щонайм&#= 1077;нше через 3 місяці після припинення лікування п = 88;епаратом. Обмежена кількість зареєстровk= 2;них випадків свідчить пр = 86; те, що значне &= #1079;ниження дози, ймовірно, покращить фертильнісm= 0;ь. Проте в деяких інши = 93; випадках оборотністn= 0; чоловічого безпліддя була невідома.

 

Здатніс= ;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

= Через можливі небажані ефекти препарат Де = 87;акін ХроноÒ 500 мг може негативно впливати на здатніс= ;ть керувати транспортнl= 0;ми засобами та = 087;рацювати з іншими механізмамl= 0;.

= Паціє= ;нтів, особливо ти = 93;, хто керує автомобілеl= 4; або працює з іншими механізмамl= 0;, слід попере = 76;жати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомl= 5;у терапію або одночасну т = 77;рапію іншими ліка = 88;ськими засобами, як= 110; можуть посилювати = 89;онливість.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.  

Діти жіночої статі, жінки репродуктиk= 4;ного віку.

= 051;ікування вальпроатоl= 4; повинно бут = 80; ініційованk= 7; та контролюваm= 0;ися спеціалістl= 6;м, який має досвід лікування епілепсії.=

= 042;альпроат не слід застосовувk= 2;ти дітям і підліткам жіночої статі, жінка= 084; репродуктиk= 4;ного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективнl= 0;ми або непереносиl= 4;ими. В цьому випадку вал = 00;проат призначаєтn= 0;ся відповідно до вимог Програми запобіганнn= 3; вагітності (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Препарат Депакін ХроноÒ 500 мг є лікарською формою препарату Депакін пролонговаl= 5;ої дії, яка створює нижчі макси = 84;альні концентрацo= 0;ї в плазмі крові та заб= 077;зпечує більш стабі = 83;ьні концентрацo= 0;ї в плазмі крові протя = 75;ом доби.

З огляду на вміст діючо = 11; речовини це = 81; лікарський засіб призначениl= 1; для застосуванl= 5;я лише дорослим та дітям з масо= 102; тіла більше 17 кг.

Ця лікарська форма не прийнятна д = 86; застосуванl= 5;я дітям віком до 6 років (ризик потрапляннn= 3; у дихальні шляхи при ко= 074;танні).

З лікарських форм для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я для призначеннn= 3; дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчи= 085; для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я та гранули пролонговаl= 5;ої дії.

До= 079;ування

Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підв= 080;щити до досягнення оптимальноo= 1; дози (див. «Початок лікування»).

Середня доза препарату становить 20–30 мг/кг маси тіла на добу. Проте якщо н= 072; фоні застос = 91;вання цієї дози судоми не вдається контролюваm= 0;и, дозу можна збільшити, здійснюючи ретельний нагляд за пацієнтами.

Н= айчастіше слід застосовувk= 2;ти такі добові дози:

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = 25 мг/кг для дітей;20–25 мг/кг для підлітків;=

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = 20 мг/кг для доросли = 93;;

-<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = 15–20 мг/к= г для осіб літнього віку

Добову дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта; однак слід враховуватl= 0;, що діапазон індивідуалn= 0;ної чутливості до вальпроату досить широкий.

Не було встановленl= 6; чіткої кореляції між добовою дозою препарату, його рівням = 80; в сироватці крові та терапевтичl= 5;им ефектом: доз= 091; слід визнач = 72;ти головним чином на основі клінічної в = 10;дповіді.

Якщо не вдається досягти контролю судом або пр= 080; наявності підозри на розвиток небажаних ефектів, окрім клінічного спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84;, рекомендуєm= 0;ься визначити концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти в пл= 072;змі крові. Ефективний терапевтичl= 5;ий діапазон, як правило, знаходитьсn= 3; в межах від 40 д= ;о 100 мг/л (від 300 до 700 мкмоль/л).

Сп= 086;сіб застосуванl= 5;я.

Пероральне застосуванl= 5;я.

Цей лікарський засіб приймаєтьсn= 3; щодня за оди= 085; або два прийоми, бажано під час спожива = 85;ня їжі. Прийом препарату один раз на добу можлив = 80;й при добре контрольовk= 2;ному перебігу епілепсії.=

Таблетку необхідно ковтати цілою, не подрібнюючl= 0; і не розжовуючи її.

Почато&#= 1082; лікування<= /span>

У пацієнтів, у яких було досягнуто належного контролю на = 76; захворюванl= 5;ям за допомого = 02; лікарських форм препарату Депак&#= 1110;н негайного вивільненнn= 3;, рекомендуєm= 0;ься підтримуваm= 0;и відповідну добову дозу при заміні цих лікарських форм на препарат Депакін Хроно= Ò 500 мг.

Якщо пацієнт вже отримує лікування т = 72; приймає інш = 10; протиепілеl= 7;тичні препарати, лікування препаратом Депак&#= 1110;н Хроно= Ò 500 мг слі = 76; розпочинатl= 0; поступово, і= 079; досягненняl= 4; оптимальноo= 1; дози протягом приблизно 2 тижнів, післ= 103; чого за необхідносm= 0;і знижують дози супутніх препаратів = 79; огляду на еф= 077;ктивність лікування.=

Якщо пацієнт не приймає ніяких інши = 93; протиепілеl= 7;тичних препаратів, дозу бажано підвищуватl= 0; покроково кожні 2 або 3 дні, щоб досягти оптимальноo= 1; дози протягом приблизно 1 тижня.

Якщо необхідна комбінованk= 2; терапія із з= 072;стосування&= #1084; інших протиепілеl= 7;тичних препаратів, їх слід призначати поступово (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші форми взаємодії»).

Паціє= ;нтам з нирковою недостатніl= 9;тю може бути потрібне зменшення дози або збільшення дози пацієн = 90;ам, які перебуваютn= 0; на гемодіалізo= 0;. Вальпроат натрію підл = 03;гає діалізу (див. розділ «Передозувk= 2;ння»). Дозу слід змінювати відповідно до клінічно = 75;о спостережеl= 5;ня за станом па= 094;ієнта (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= o:p> 

&= #1044;іти.

Пре= парат призначаютn= 0; дітям з масо= 102; тіла понад 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляннn= 3; у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я для призначеннn= 3; дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчи= 085; для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я та гранули пролонговаl= 5;ої дії.

=  <= /span>

= Перед= ;озування.

= При плазмових концентрацo= 0;ях, вищих у 5–6 разів від терапевтичl= 5;ого максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочеl= 5;ня.

= Ознак= ;и гострого масивного передозуваl= 5;ня зазвичай включають такі: поверхнева або глибока кома без збудження, м’язова гіпотонія, гіпорефлекl= 9;ія, міоз, поруше= ;ння функції дихання,  метаболічl= 5;ий ацидоз, артеріальнk= 2; гіпотензія, циркуляторl= 5;ий колапс/шок. Описанl= 6; декілька випадків розвитку внутрішньоm= 5;ерепної гіпертензіo= 1;, пов’язаної = 79; набряком мо = 79;ку. Тра= плялися випадки, кол= 080; масивне передозуваl= 5;ня закінчувалl= 6;ся летальним наслідком. Однак прогноз при передозуваl= 5;ні зазвичай сприятливиl= 1;.

Невідк&#= 1083;адна допомога в стаціонарі повинна включати у разі необхідносm= 0;і промивання шлунка, забезпеченl= 5;я ефективногl= 6; діурезу, постійний контроль серцево-суд = 80;нної та дихально = 11; систем. У дуже тяжких випадках у разі необхідносm= 0;і слід проводити екстраренаl= 3;ьне очищення крові.

Прогноз при такому отруєнні зазвичай сп = 88;иятливий. Проте було зареєстровk= 2;но кілька летальних випадків.=

= Симпт= ;оми передозуваl= 5;ня можуть варіюватисn= 3;, і за наявності дуже високи = 93; рівнів діюч = 86;ї речовини в плазмі кров = 10; можливе виникнення судом.

= Повід= ;омлялося про випадки внутрішньоm= 5;ерепної артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, спричиненоo= 1; набряком головного мозку.

Наявні&#= 1089;ть вм&= #1110;сту натрію у складі в= альпроату може = 087;ризвести до гіпер= натріємії при п= 077;редозуванн&= #1110;.

У разі передозуваl= 5;ня вальпроату, що призводи = 90;ь до гіперамоніl= 4;ії, карнітин можна вводи = 90;и внутрішньоk= 4;енно, щоб спробувати нормалізувk= 2;ти рівень аміаку.

 

Побічні реакції.

П= обічні реакції розподіленo= 0; за системою = 086;рганів, частота їх виникнення визначена т = 72;ким чином:  дуже  часто=   ≥ 10 %;  часто ≥ 1 та < 10= %, нечасто ≥ 0,1 % т = 72; < 1 %; рідко ≥ 0,01 % та <= 0,1 %; дуже рідко < 0,= 01 %, невідомо (не можна визначити н = 72; основі наявних даних).

= Вроk= 6;жені, родинні та генетичні розлади. Вродже&#= 1085;і вади розвитку та порушення розвитку нервової системи= (див. розділ <= /span>«Особлив= ;ості застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

= Розла= ;ди з боку крові та лімфатичноo= 1; системи. Часто: анемія, тромбоцитоl= 7;енії. 

П&= #1086;відомлялос= ;я про випадки дозозалежнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енії, які, як правило, виявлялися = 91; систематичl= 5;ому порядку і не мали жодних клінічних наслідків.=

У пацієнтів з асимптомноn= 2; тромбоцитоl= 7;енією просте зниження дози лікарськогl= 6; засобу, якщо можливо, з урахуванняl= 4; рівня тромбоцитіk= 4; і контролю захворюванl= 5;я, зазвичай призводить до усунення тромбоцитоl= 7;енії.

= Нечас= ;то: панцитопенo= 0;я, лейкопенія.

= Рідко= ;: аплазія кісткового мозку, або еритроцитаl= 8;на апла= 079;ія, агранулоциm= 0;оз; макроцитарl= 5;а анемія, макроцитоз.

= Резул= ;ьтати обстежень.= =

= Часто= ;: збільшення маси тіла*.

= Рідко= ;: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічнo= 0; результати тестів на коагуляцію= (наприклад подовження протромбінl= 6;вого часу, подовження активованоk= 5;о часткового тромбопла&= #1089;тинового часу, подовження тромбіновоk= 5;о часу, підвищення показника міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС)) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та  «Зас= тосування у період вагітності або  годування груддю»), дефіцит ві = 90;аміну B8 (біотину) / дефіцит біотинідазl= 0;.

= * Оскільки збільшення маси тіла є фактором ри = 79;ику для синдром = 91; полікістозm= 1; яєчників, слід ретельно контролюваm= 0;и масу тіла па= 094;ієнток (див. розділ <= /i>«Особ= ;ливості застосуванl= 5;я»).

= Розла= ;ди з боку нервової системи.

= Дуже часто: тремор.=

= Част= ;о: екстрапіраl= 4;ідні розлади**, ступор*, седаці&#= 1103;, сонливість, судоми*, порушення пам’яті, гол= 086;вний біль, ністагм, н= 091;дота або зап&= #1072;морочення.

= Неча= ;сто: кома*, енцефалопаm= 0;ія*, летаргія*, об&#= 1086;ротний па= ркінсонізм**, атаксі = 03;, парестезія.

= Рідко= ;: диплl= 6;пія, когнітивні порушення з поступовим початком та прогресуючl= 0;м розвитком (щ= 086; можуть прог = 88;есувати аж до повної деменції), які були обо= 088;отними протягом кількох тижнів або кількох місяців після відміни препарату**.

= *Повідо&#= 1084;лялося про випадки ступору й летаргії, що іноді призводили до транзиторнl= 6;ї коми (енцефа= 083;опатії) під час застосуванl= 5;я вальпроату. Після його відміни або зниження дози їх прояви змен = 96;увалися Найчастіше такі ефекти виникають під час комб= 110;нованої терапії (особливо із застосуванl= 5;ям фенобарбітk= 2;лу або топірам = 72;ту) або після різкого підвищення дози вальпроату.

= **Ці симптоми можуть супроводжуk= 4;атися ознаками атрофії головного мозку за даними візу = 72;лізаційних обстежень.=

Розлад&#= 1080; з боку органів слуху.

Часто: втрата слуху.

= Розла= ;ди з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостінl= 5;я.

= Нечас= ;то: плевраль&= #1085;ий випіт.

= = 064;лунково-киш= кові розлади.

= Дуже часто: нудота.

= Часто= ;: блювання, захворюванl= 5;я ясен (в основ&#= 1085;ому гіперплазіn= 3; ясен), стоматит, біль у епіга= 089;тральній ділянці, діарея, які можуть спос = 90;ерігатися на початку лікування т = 72; зазвичай минають чер = 77;з кілька днів без необхідносm= 0;і відміняти п = 88;епарат. Нечасто – панкреати= ;т, іноді з летальним наслідком, я= 082;ий вимагає негайної відміни препарату (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розла= ;ди з боку нирок та сечовиві = 76;ного тракту.

= Часто= ;: нетримання сечі.

= Нечас= ;то: ниркова недостатніl= 9;ть. 

Рідко: енурез, тубулоінтеl= 8;стиційний нефрит, оборот= 085;ий синдром Фанконі.

= Розла= ;ди з боку шкіри та підшкірної клітковини.

= Часто= ;: транзиторнk= 2; та/або дозозалежнk= 2; алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.

= Нечас= ;то: ангіоневроm= 0;ичний набряк, шкірні реак = 94;ії, порушення росту волосся (так= 110; як незвичай = 85;а текстура волосся, зміна кольо = 88;у волосся, аномальний ріст волосся).

= Рідко= ;: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, си= 085;дром Стівенса – Джонсо= 085;а, мультиформl= 5;а еритема, DRESS-синдром (синдром мед= 080;каментозно&= #1075;о висипання з еозинофіліn= 8;ю та системно = 02; симптоматиl= 2;ою) або  синдром медикаментl= 6;зної гіперчутлиk= 4;ості до препарат = 91;.

= Ендок= ;ринні порушення.=

= Нечас= ;то: синдром = неадекват= ної секреції антидіуреm= 0;ичного гормону, гіперандроk= 5;енія (гірсут = 80;зм, вірилізм<= /span>, акне,  та/&= #1072;бо збільшен&= #1085;я рівня андрогенниm= 3; гормонів).

= Рі&#= 1076;ко: гі&= #1087;отиреоз (див. розділ «<= /span>Застосуван= ;ня у період вагітності або  годування груддю»).=

= Метаб= ;олічні та аліментарнo= 0; розлади.

= Часто= ;: збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла може призвести д = 86; погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозl= 5;их яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролюваm= 0;и.

= Часто= ;: гіпонатрієl= 4;ія.

= Рідко= ;: гіпеl= 8;амоніємія* (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), ожиріння.=

= *Повіk= 6;омлялося про поодинокі випадки помірної гі = 87;ерамоніємі&#= 1111; без змін у результатаm= 3; стандартниm= 3; тестів з оцінки функції печінки, осо= 073;ливо на фоні політерапіo= 1;, які не потребують припинення лікування При відсутностo= 0; клінічних симптомів припинення лікування н = 77; є необхідни = 84;. Однак також повідомлялl= 6;ся про випадки гіперамоніn= 8;мії, яка супрово = 76;жувалася неврологічl= 5;ими симптомами (що можуть прогресуваm= 0;и до коми), слід провести до = 76;аткові обстеження (див. також розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я. Порушен= ня циклу сечовини та ризик розвитку гіперамоніn= 8;мії та пацієнти = 079; ризиком розвитку гіпокарнітl= 0;немії»).

= Нев= ;ідомо: гіпокарнітl= 0;немія (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Добро= ;якісні, злоякісні т = 72; невизначенo= 0; новоутвореl= 5;ня (в тому числі кісти та поліпи).

= Рідко= ;: мієлодисп= ластичні синдроми.=

= = 056;озлади з боку судин.

= Часто= ;: гемораг&= #1110;ї (див= ;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Нечас= ;то: шкірний васкуліт, переважно лейкоцитокl= 3;астичний васкуліт.

= Загал= ;ьні розлади.

Нечасто: нетяжкі периферичнo= 0; набряки, гіп= 086;термія.

Гепато&#= 1073;іліарні розлади:

Часто: ураження = печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розла= ;ди з боку репродуктиk= 4;ної системи.

= Часто= ;: дисменоре= я.

= Не&#= 1095;асто: ам&= #1077;норея.

Рідко: безпліддя k= 4; чоловіків (&#= 1079;окрема зниження рухливості сперматозоo= 1;дів) (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування г = 88;уддю»), полікістозl= 5;і яєчники.  =

= Ро = 79;лади з боку опорно-рухо = 74;ого апарату, спо= 083;учної тканини та кісток.

= Нечас= ;то: зниження мінеральноo= 1; щільності кісткової тканини, остеопені= я, остеопор&= #1086;з, переломи у пацієнтів, = 103;кі отримували тривале лікування вальпроатоl= 4;. Механізм, за допомого = 02; якого вальпроат впливає = на мет&#= 1072;болізм кістково&= #1111; тканини, не визна= чений.

= Рі&#= 1076;ко: гострий системний червоний вовчак, рабдоміол&#= 1110;з (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Розла= ;ди з боку психіки.

= Часто= ;: психоз, галюцинацo= 0;ї, агресія*, збудження*, порушенн&= #1103; уваги*. <= /span>

= Рі&#= 1076;ко: ан&= #1086;рмальна поведінка*, психомото= рна гіперактивl= 5;ість*, труднощі з навчанням*.

* Ці поб = 10;чні реакції = головним чином спо= стерігаютьl= 9;я у дітей.

= 044;іти.

Профіл= ;ь безпеки вальпроату = 91; дітей такий же, як і у дорослих, ал= 077; деякі побічні реа = 82;ції є більш серйозними або переважно с = 87;остерігают&#= 1100;ся у дітей. Існує особливий р = 80;зик тяжкого ураження печінки у немовлят і маленьких дітей, особливо віком до 3 рок&= #1110;в. Маленькі діти також піддаються особливому ризику панкреатитm= 1;. Ці ризики зменшуютьсn= 3; з віком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Психічні розлади, так= 110; як агресія, з&#= 1073;удження, порушення уваги, аномальна поведінка, психомоторl= 5;а гіперактивl= 5;ість і розлад навчання, в основному спостерігаn= 2;ться у дітей.

Повід= ;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

По= ;відомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також паці= 108;нтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки. <= /span>

<= o:p> 

&= #1059;мови зберігання.

Зберіга= ;ти у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Зберіга= ;ти в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 = °С.

<= o:p> 

Упаков&#= 1082;а.

№= 30: по 30 таблеток у контейнер = 10;, закритому кришкою з вологопоглl= 0;начем, у картонній коробці.=

 

Кат= ;егорія відпуску. За рецептом.=

 

Виробн&#= 1080;к.

С= АНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

 

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

1, = 88;у де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛА= 043;РАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.

------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADUCIAAA8AkQAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpQAG0BCgAEAAAAAAAa A2MEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAGAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClAA0wEBAAQA AAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBS b21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACTwAAADIKYwDyAC0ABAAAAAAAGgNjBOTr/yDs5eTo9+3u4+4g5+Dx8u7x8+Lg7e3/IOuz 6uDw8fzq7uPuIOfg8e7h8wAIAAkACQAEAAsACAAIAAkACQAJAAgABwAIAAQABgAIAAcACAAIAAcA CAAJAAgACQAJAAkABAAJAAQACQAIAAgABwAIAAkACAAHAAgABwAGAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKYwBOAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQA AAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdQCgAQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIA AAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgAAAAIEQAASU3ltYm9sAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAcAAAA+wL1/wAAAAAAALwCAAAAAgRAABJTeW1ib2wA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA Ah8AAAAyCogAPQENAAQAAAAAABoDYwTExc/AyrLNINXQzs3OAAsACgAMAAsADAAGAAwABgALAAkA DAAMAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoEAxQEBAAQIAAAA ABoDYwTSAAoABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCogAzwEBAAQA AAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCogA1AEGAAQAAAAAABoDYwQ1MDAg7OMIAAgACAAE AAsABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiAACAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIB AQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACIwAAADIKnAAsARAABAAAAAAAGgNj BChERVBBS0lORSBDSFJPTk8FAAwACgAJAAsADAAGAAwACgAHAAsADAAMAAwADAAMAAQAAAAtAQMA BAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqVANEBAQAECAAAAAAaA2ME0gAKAAQAAAAt AQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqcANsBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUA AAAJAgAAAAIWAAAAMgqcAN8BBwAEAAAAAAAaA2MENTAwIG1nKQAIAAgACAAEAAwACAAFAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgqcABQCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAALwC AQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAE AAAALQEEAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCq8AXwABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkC AAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0B BAAFAAAACQIAAAACFAAAADIKwQBfAAYABAAAAAAAGgNjBNHq6+DkOgsACAAIAAgACAAFAAQAAAAt AQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrBAI8AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUA AAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQA AAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCtMAXwARAAQAAAAA ABoDYwTks/73syAg8OX37uLo7eg6IAAIAAQACwAIAAQABQAEAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAQA BAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAkYAAAAyCtMA0gAnAAQAAAAAABoDYwTi 4Ov87/Du4PIg7eDy8LP+IPLgIOLg6/zv8O664uAg6ujx6+7y4DsACAAHAAgABwAJAAgACAAHAAcA BAAJAAcABwAIAAMADAAFAAcABwAEAAgABwAIAAcACQAIAAgABwAIAAcABAAHAAkABwAIAAgABwAH AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtMA6gEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/ AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBwAE AAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACkQAAADIK5gBfAFkABAAAAAAAGgNjBDEg 8uDh6+Xy6uAg7LPx8ujy/CDi4Ov87/Du4PLzIO3g8vCz/iAzMzMg7OMsIOLg6/zv8O664u6/IOro 8evu8uggMTQ1IOzjICj57iDl6uKz4uDr5e3y7e4gAAgABgAHAAcACAAIAAcABwAHAAcABgAKAAMA BwAHAAkABwAHAAYACAAHAAgABwAJAAgACAAHAAcABwAGAAkABwAHAAgAAwAMAAYACAAIAAgABgAK AAYABAAGAAgABwAIAAcACQAIAAgABwAIAAgAAwAGAAcACQAHAAgACAAHAAkABgAIAAgACAAGAAoA BgAGAAUACwAIAAYABwAHAAgAAwAIAAcACAAHAAkABwAJAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACMgAAADIK+ABfABoABAAAAAAAGgNjBOLg6/zv8O7g8vMg7eDy8LP+IDUwMCDs4yk7 CAAHAAgABwAJAAgACAAHAAcABwAFAAkABwAHAAgAAwAMAAUACAAIAAgABAAKAAYABQAEAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgr4ABgBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJAB AQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAE AAAALQEIAAQAAAACAQEABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCgsB XwAUAAQAAAAAABoDYwTk7u/u7LPm7bMg8OX37uLo7eg6IAgACAAIAAgACgAEAA8ACAAEAA0ACAAH AAgACAAHAAgACAAIAAUADQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACNQAAADIK CwEFARwABAAAAAAAGgNjBOOz7/Du7OXr7ufgLCDl8ujr9uXr/uvu5+AsIOoGAAMACQAIAAgACgAH AAgACAAGAAcABAANAAcABwAJAAgACQAHAAgADAAIAAgABgAHAAQADQAHAAUAAAAJAgAAAAI9AAAA MgoLAd4BIQAEAAAAAAAaA2ME8OXs7bP+IOSz7urx6OQg6u7r7r/k7ejpIOLu5O3o6SwgAAgABwAK AAkAAwAMAAwACAADAAgABwAHAAkACAAMAAcACAAIAAgAAwAIAAkACQAJAAwACAAIAAgACQAJAAkA BAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgodAV8ANQAEAAAAAAAaA2ME6vDl 7O2z/iDks+7q8ejkIOru6+6/5O3o6SDh5efi7uTt6OksIPHg9eDw6O0g7eDy8LP+OyAABwAIAAcA CgAJAAMADAAGAAgAAwAIAAcABwAJAAgABgAHAAgACAAIAAMACAAJAAkACQAFAAgABwAGAAgACAAI AAkACQAJAAQABAAHAAcABwAHAAgACQAJAAQACQAHAAcACAADAAwABAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgodAeABAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKOAAAAMgov AV8AVwAEAAAAAAAaA2ME7uHu6+7t6uA6IOOz7/Du7OXr7ufgLCDv7uuz5fLo6+Xt4+uz6u7r/Cwg 8uDr/OosIPLo8uDt8yDks+7q8ejkICjFIDE3MSksIO/u67Pg6vDo6+Dy7eAgAAgACAAIAAgACAAJ AAcABwADAAsABgADAAkACAAIAAoABwAIAAgABgAHAAQACwAJAAgACAADAAcABwAJAAgABwAJAAYA CAADAAcACAAIAAcABAALAAcABwAIAAcABwAEAAsABwAJAAcABwAJAAcACwAIAAMACAAHAAcACQAI AAsABQAJAAoACAAIAAgABQAEAAoACQAIAAgAAwAHAAcACAAJAAgABwAHAAkABwAEAAUAAAAJAgAA AAIEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEH AAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpCAV8ACgAEAAAAAAAaA2ME5Ojx7+Xw8bP/LggACQAHAAkABwAIAAcA AwAHAAQABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkIBpAABAAQAAAAA ABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7Avj/AAAAAAAAkAEAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21h bgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BCQAEAAAALQEJAAQAAAAtAQkABAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACDQAAADIKTQFfAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQA AAAtAQEABAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACIwAAADIKXQFf ABAABAAAAAAAGgNjBMuz6uDw8fzq4CD07vDs4C4MAAQACQAIAAgABwAIAAkACAAGAAwACAAIAAsA CAAEAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpdAeEAAQAEAAAAAAAa A2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpdAeUAAQAEAAAAAAAaA2ME0gAJAAUAAAAJAgAAAAJPAAAA MgpdAe4ALQAEAAAAAAAaA2ME4OHr5fLq6Cwg4urw6PKzIO7h7uvu7eru/iwg7/Du6+7t4+7i4O3u vyDks78uAAcACAAIAAcABwAHAAkABAAGAAgABwAIAAkABwADAAUACAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwA BAAEAAkACAAIAAgACAAJAAYACAAIAAcACQAIAAMABQAIAAMAAwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpd ASoCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAA LQEGAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgpwAV8ABgAEAAAAAAAaA2MEzvHt7uLtCwAHAAgACAAHAAgABQAA AAkCAAAAAhcAAAAyCnABkAAIAAQAAAAAABoDYwSzIPSz5+jq7gQACAALAAQABgAIAAcACAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKcAHIAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABQAFAAAACQIAAAACKAAAADIKcAHNABMABAAA AAAAGgNjBPWz7LP37bMg4uvg8fLo4u7x8rMACAAEAAoABAAIAAgABAAIAAcABwAIAAcADAAIAAcA CAAHAAwABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcAFaAQEABAAAAAAAGgNjBDoABQAEAAAALQEFAAQAAAAt AQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKcAFfAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAAC WwAAADIKcAFnATUABAAAAAAAGgNjBOTu4uPg8fKzLCDs4Onm5SDhs+uzIPLg4evl8uroIOcg8Ojx 6u7+IOcg7uHu9SDh7uqz4iwgAAgACAAIAAYABwAHAAcAAwAEAAgACgAHAAkACwAHAAgACAADAAgA AwAIAAcABwAIAAgABwAHAAcACQAIAAYACAAIAAkABwAHAAgADAAIAAYABwAIAAgACAAHAAcACAAI AAcAAwAIAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACJgAAADIKggFfABIABAAAAAAA GgNjBOLq8OjysyDu4e7r7u3q7v4uIAgABwAIAAkABwADAAUACAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwABAAF AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqCAeMAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wL4/wAA AAAAALwCAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQoABAAA AC0BCgAEAAAALQEKAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCo4BXwABAAQAAAAAABoDYwQgAAQA BQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAjIAAAAy Cp4BXwAaAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru8uXw4O/l4vLo9+3gIOPw8+/gLg4ACAAIAAsACAAJAAgA CAAIAAgACAAJAAgACQAIAAkACQAJAAgABAAHAAgACAAJAAgABAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAA AC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKngE2AQEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK ngE7AQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACSgAAADIKsAFf ACoABAAAAAAAGgNjBM/w7vLo5e+z6+Xv8uj37bMg5+Dx7uHoLiDK7uQgwNLVIE4wM0EgRzAxLgsA CAAIAAcACQAHAAkAAwAIAAcACQAHAAkACAAJAAMABgAGAAcABwAIAAgACQAEAAQACwAIAAgABAAL AAkACwAGAAwACAAIAAsABAALAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqwAaIBAQAEAAAAAAAaA2ME IAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQoABAAAAC0BCgAEAAAALQEKAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgq8AV8AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQA AAAnAf//BAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAA AC0BBAAFAAAACQIAAAACNAAAADIKzAFfABsABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7r7uOz9+2zIOLr4PHy 6OLu8fKzLgAOAAgACAALAAgACAAIAAgACAAGAAUACAAJAAUABAAHAAgACAAHAAwACQAHAAgABwAM AAUABAAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzAEzAQEABAAAAAAA GgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzAE3AQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACAwAA AB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYA BQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCt4BXwAQAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru5Ojt4Oyz6uAuDQAIAAgACgAI AAcACAAIAAgACAAIAAoABAAHAAgABAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAAC DQAAADIK3gHeAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK3gHkAAEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAAC PgAAADIK8QFfACIABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7r7uOz9+3gIODq8uji7bPx8vwg4uDr/O/w7uAN AAcACAAKAAcABwAIAAgACAAGAAMACAAJAAcADAAHAAcABwAJAAgACQADAAcABwAHAAwACAAHAAgA BwAJAAgACAAHAAUAAAAJAgAAAAJQAAAAMgrxAWkBLgAEAAAAAAAaA2ME8vMg8e/w/+zu4uDt4CDv 5fDl4uDm7e4g7eAg9uXt8vDg6/zt8yDt5fDi7uLzIAcABwAMAAcACQAIAAcACgAIAAgABwAJAAcA DAAJAAcACAAHAAgABwALAAkACAAMAAkABwAMAAkABwAJAAcACAAHAAgABwAJAAcACwAJAAcACAAI AAgACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAowAAAAyCgMCXwBWAAQAAAAAABoD YwTx6PHy5ezzLiDCs+0g5OXs7u3x8vDzuiDv8O7y6PHz5O7s7bMg4uvg8fLo4u7x8rMg+e7k7iD4 6PDu6u7j7iDx7+Xq8vDgIPHz5O7sIPMg8uLg8OjtIAcACQAHAAcABwAKAAcABAAHAAoAAwAJAAcA CAAHAAoACAAJAAcABwAIAAcABwAHAAkACAAIAAcACQAHAAcACAAIAAoACQADAAcACAAIAAcABwAH AAkACAAIAAcABwADAAcACwAIAAgACAAGAAsACQAIAAgABwAIAAYACAAGAAcACQAHAAcABwAIAAcA BgAHAAcACAAIAAoABgAHAAYABwAIAAcACAAJAAkABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACKwAAADIKFQJfABUABAAAAAAAGgNjBPLgIOXvs+vl7/GzvyDzIOv+5OXpLgAHAAcABAAHAAkA AwAIAAcACQAHAAMAAwAIAAcABQAIAAwACAAHAAkABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKFQLtAAEABAAA AAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACiwAAADIKKAJfAFUABAAAAAAA GgNjBMIg5erx7+Xw6Ozl7fLg6/zt6PUgsyDq67Pts/ft6PUg5O7x67Pk5uXt7f/1IOHz6+4g4uj/ 4uvl7e4gMiDs5fXg7bPn7Ogg7/Du8ujx8+Tu7O3uvyAACgAIAAcABwAHAAkABwAIAAkACgAHAAkA BwAHAAgABwAJAAkABwAIAAMACAAHAAgAAwAJAAMACAAJAAkABwAIAAgACAAHAAgAAwAIAAsABwAJ AAkABwAHAAgACAAHAAgACAAHAAgACQAHAAgACAAHAAkACAAHAAgABwAKAAcABwAHAAkAAwAGAAoA CQAHAAkACAAIAAcACQAHAAcACAAIAAoACQAIAAMABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACIgAAADIKOgJfAA8ABAAAAAAAGgNjBOSzvyDi4Ov87/Du4PLzLgAIAAMAAwAHAAgABwAIAAcA CQAIAAgABwAHAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKOgLEAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKTQJfAAEABAAAAAAAGgNjBM8ACwAFAAAACQIAAAAC FAAAADIKTQJqAAYABAAAAAAAGgNjBOXw+OjpIAcACAALAAkACQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpN ApwAAQAEAAAAAAAaA2MElgAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpNAqQAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUA AAAJAgAAAAKCAAAAMgpNAqoATwAEAAAAAAAaA2ME7/D/7OjpIPTg8Ozg6u7r7uOz9+3o6SDl9OXq 8iwg+e4g5+Dr5ebo8vwg4rPkIOru7fbl7fLw4PazvyDi4Ov87/Du4PLzIPMg7+vg5+yzIAAJAAgA BwAKAAkACQAGAAkABwAIAAoABwAHAAgACAAIAAYAAwAIAAkACQAJAAUABwAJAAcABwAHAAQABQAL AAgABQAGAAcACAAHAAsACQAHAAcABQAIAAMACAAFAAcACAAJAAkABwAJAAcACAAHAAkAAwADAAUA CAAHAAgABwAJAAgACAAHAAcABwAFAAcABQAJAAgABwAGAAoAAwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAI+AAAAMgpfAl8AIgAEAAAAAAAaA2ME6vDu4rMg8uAg8urg7ejt4PUg4+7r7uLt 7uPuIOzu5+rzLgcACAAIAAgAAwAGAAcABwAEAAcABwAHAAkACQAJAAcABwAFAAYACAAIAAgACAAJ AAgABgAIAAQACgAIAAYABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCl8CTwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcA BQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCnECXwAHAAQAAAAAABoDYwTE8PPj6Okg AAsACAAHAAYACQAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnECmAABAAQAAAAAABoDYwSWAAgABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCnECoAABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCnECpwAJAAQAAAAA ABoDYwTt5e/w/+zo6SAACQAHAAkACAAHAAoACQAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnEC8gABAAQA AAAAABoDYwSWAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnEC+gABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAA Am4AAAAyCnECAQFCAAQAAAAAABoDYwTs7ubr6OLuLCDv7uKS/+fg7ejpILPnIOzl8uDh7uuz8uDs 6CDi4Ov87/Du4PLzLCD/6rMg5+Dr6Pjg/vL88f8g4iAKAAgACwAIAAkACAAIAAQABwAJAAgACAAF AAcABgAHAAkACQAJAAcAAwAGAAYACgAHAAcABwAIAAgACAADAAcABwAKAAkABgAIAAcACAAHAAkA CAAIAAcABwAHAAQABgAHAAcAAwAGAAYABwAIAAkACwAHAAwABwAHAAcABwAGAAgABAAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACUwAAADIKhAJfADAABAAAAAAAGgNjBOPu6+7i7e7s8yDs7ufq 8ywg4OHuIOcg7O7k6PSz6uD2s//s6CDt5enw7uzl5LPg8gYACAAIAAgACAAJAAgACgAHAAUACgAI AAYABwAHAAQABgAHAAgACAAEAAYABQAKAAgACAAJAAkAAwAHAAcACQADAAcACgAJAAgACQAHAAkA CAAIAAoABwAIAAMABwAHAAUAAAAJAgAAAAJDAAAAMgqEAsABJQAEAAAAAAAaA2ME7vCz4iwg4OHu IOcg7/D/7O7+IOSzuv4g7eAg7OXs4fDg7fMuIAAIAAgAAwAIAAQABgAHAAgACAAFAAYABAAJAAgA BwAKAAgADAAEAAgAAwAHAAwABQAJAAcABAAKAAcACgAIAAgABwAJAAcABAAFAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgqEAscCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKFAAAA MgqWAl8AUQAEAAAAAAAaA2MEzeDps+zu4rPw7bP47v4guiDjs+/u8uXn4Cwg+e4g77Px6/8g4uLl 5OXt7f8g4uDr/O/w7uDy8yDvs+Ti6PnzuvL88f8g8LPi5e38IOPg7OzgAAsABwAJAAMACgAIAAgA AwAIAAkAAwALAAgADAALAAcACwAGAAMACQAIAAcABwAGAAcABAALAAsACAALAAkAAwAHAAgABwAL AAgACAAHAAgABwAJAAkABwALAAgABwAIAAcACQAIAAgABwAHAAcACwAJAAMACAAIAAkACwAHAAcA BwAHAAcABwALAAgAAwAIAAcACQAHAAoABgAHAAoACgAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqWAtsCAQAE AAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI4AAAAMgqpAl8AHgAEAAAA AAAaA2ME4Oyz7e7s4PHr/+3uvyDq6PHr7vLoICjDwMzKKS4gBwAKAAMACQAIAAoABwAHAAgABwAJ AAgAAwAHAAcACQAHAAgACAAHAAkABAAFAAkACwAOAAsABQAEAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqkC QQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAt AQUABQAAAAkCAAAAAosAAAAyCrsCXwBVAAQAAAAAABoDYwTCIPXu5LMg9ODw7ODq7uvu47P37ej1 IOTu8euz5Obl7fwg7eAg8uLg8Ojt4PUg4fPr7iDv7urg5+Dt7iwg+e4g4uDr/O/w7uDyIO3g8vCz /iDs4LogAAoACAAHAAgACAADAAgACQAHAAgACgAHAAcACAAIAAgABgADAAgACQAJAAcACAAIAAgA BwAIAAMACAALAAcACQAHAAgACQAHAAgABwAIAAcACAAJAAkABwAHAAgACAAHAAgACAAIAAkACAAH AAcABgAHAAkACAAEAAcACwAIAAcACAAHAAgABwAJAAgACAAHAAcABwAJAAcABwAIAAMADAAHAAoA BwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCs0CXwAUAAQAAAAAABoDYwTv 8O7y6PHz5O7s7bMg4uvg8fLo4gkACAAIAAcACQAHAAcACAAIAAoACQADABcACAAIAAcABwAHAAkA CAAFAAAACQIAAAACXAAAADIKzQIJATYABAAAAAAAGgNjBO7x8rMg7eAg8LPn7ej1IOzu5OXr//Ug 5erx7+Xw6Ozl7fLg6/zt7r8g5e+z6+Xv8bO/ICjnIAgABwAHAAMAFwAJAAcAFwAIAAMABgAJAAkA BwAXAAoACAAIAAcACAAHAAcAFwAHAAcABwAJAAcACAAJAAoABwAJAAcABwAIAAcACQAIAAMAFwAH AAkAAwAIAAcACQAHAAMAAwAXAAUABgAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJJAAAA MgrgAl8AKQAEAAAAAAAaA2ME4+Xt5fDg67Pn7uLg7ejs6CDy4CD07urg6/zt6OzoIPHz5O7s4Ozo KS4ABgAHAAkABwAIAAcACAADAAYACAAIAAcACQAJAAoACQAFAAcABwAEAAkACAAHAAcACAAHAAkA CQAKAAkABQAHAAcACAAIAAoABwAKAAkABQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgApIBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0B CwAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwCGAuQCXQAHAAAA/AIAAP///wAAAAQAAAAtAQwABAAAAPABCwAF AAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAo8AAAAyCvICXwBYAAQAAAAAABoD YwTA7eDr7uOz9+3uIOIg9e7ksyDk7vHrs+Tm5e38IOHz6+4g7+7q4Ofg7e4sIPnuIOLg6/zv8O7g 8iDt4PLws/4g9+jt6PL8IO/w7vLo5e+z6+Xv8uj37fMgCwAJAAcACAAIAAYAAwAIAAkACAAGAAgA BgAHAAgACAADAAUACAAIAAcACAADAAgACwAHAAkABwAFAAgABwAIAAgABQAJAAgABwAHAAYABwAJ AAgABAAFAAsACAAFAAgABwAIAAcACQAIAAgABwAHAAUACQAHAAcACAADAAwABQAIAAkACQAJAAcA BwAFAAkACAAIAAcACQAHAAkAAwAIAAcACQAHAAkACAAJAAcABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAA ABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQsABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAA LQEMAAQAAADwAQsABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL/ //8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQELAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAIYC9wJdAAQAAAAtAQwA BAAAAPABCwAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAkkAAAAyCgUDXwAp AAQAAAAAABoDYwTks/4g7/DoIPCz5+3o9SD07vDs4PUg5e+z6+Xv8bO/IPMg6/7k6O3oLgAIAAMA DAAJAAkACAAJAAkACAADAAYACQAJAAcACQAJAAgACAAKAAcABwAJAAcACQADAAgABwAJAAcAAwAD AAgABwAIAAgADAAIAAkACQAJAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgUDmQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgA BQAAAAkCAAAAAjgAAAAyCgUDoQEeAAQAAAAAABoDYwSy7O7is/Dt7iwg9v8g5LP/IOHg5/O68vzx /yDt4CAFAAoACAAIAAMACAAJAAgABAAIAAkABwAIAAgAAwAHAAgACAAHAAYABwAHAAcABwAHAAcA CAAJAAcACAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKBQN5AgQABAAAAAAAGgNjBMPAzMoJAAsADgALAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgoFA6YCAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgoFA6wCCQAEAAAA AAAaA2ME5fDjs/fts+kgAAcACAAGAAMACAAJAAMACQAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRj BBoDAAAAAAQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQsA DAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAhgIJA10ABAAAAC0BDAAEAAAA8AELAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL/ //8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACLAAAADIKFwNfABYABAAAAAAAGgNjBCju7+7x5fDl5Oru4uDt s+kg4+Ds7OAFAAgACQAIAAcABwAIAAcACAAHAAgACAAHAAkAAwAJAAcABgAHAAoACgAHAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgoXAwQBAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAJqAAAAMgoXAwoBPwAEAAAA AAAaA2ME4Oyz7e7s4PHr/+3u/iDq6PHr7vLu/ikg4Ory6OLt7vHysywg/+rgIO/u7+Xw5eTm4Log 4OHuIO7h7OXm87ogAAcACgADAAkACAAKAAcABwAIAAcACQAIAAwABgAHAAkABwAIAAgABwAIAAwA BQAGAAcABwAHAAkACAAJAAgABwAHAAMABAAGAAcABwAHAAYACQAIAAkABwAIAAcACAALAAcABwAG AAcACAAIAAYACAAIAAoABwALAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQA AAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQsADAAAAEAJIQDw AAAAAAAAABMAhgIbA10ABAAAAC0BDAAEAAAA8AELAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACdwAAADIKKQNfAEgABAAAAAAAGgNjBOTo9PPns/4g8O7n8P/ks+IuIMDq8uji 7e7+IPTu8Ozu/iDi4Ov87/Du4PLzIO3g8vCz/iwg/+rgIOfg8fLu8e7i87ry/PH/IAgACQAJAAcA BgADAAwAFwAIAAgABgAIAAcACAADAAgABAAWAAsABwAHAAkACAAJAAgADAAWAAkACAAIAAoACAAM ABYACAAHAAgABwAJAAgACAAHAAcABwAWAAkABwAHAAgAAwAMAAQAFgAHAAcABwAWAAYABwAHAAcA CAAHAAgACAAHAAcABwAHAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAn Af//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQsADAAAAEAJIQDwAAAA AAAAABIAhgIuA10ABAAAAC0BDAAEAAAA8AELAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAF AAAACQIAAAACXAAAADIKPANfADYABAAAAAAAGgNjBOLt8/Lws/jt/O7i5e3t7iDg4e4g7+Xw7vDg 6/zt7iwguiDi4Ov87/DuuuLgIOro8evu8uAuIAgACQAHAAcACAADAAsACQAHAAgACAAHAAkACQAI AAYABwAIAAgABAAJAAcACAAIAAgABwAIAAcACQAIAAQABAAHAAQACAAHAAgABwAJAAgACAAHAAgA BwAEAAcACQAHAAgACAAHAAcABAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo8A+YBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAH AAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCwAFAAAA CQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQwABAAAAPABCwAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAn Af//BAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACMQAAADIKTgNfABkA BAAAAAAAGgNjBNMg9e7ksyDk5f/q6PUg5O7x67Pk5uXt/CAACwAHAAcACAAIAAMABwAIAAcABwAH AAkABwAHAAgACAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAcABwAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAA CQIAAAACEQAAADIKTgMZAQQABAAAAAAAGgNjBGluIHYEAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgpO AzQBBQAEAAAAAAAaA2MEaXRybyAABAAFAAYACAAHAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUA AAAJAgAAAAJZAAAAMgpOA1IBNAAEAAAAAAAaA2ME4fPr7iDv7uyz9+Xt7iwg+e4g4uDr/O/w7uDy IO3g8vCz/iDs7ublIPHy6Ozz6/7i4PLoIAgABwAIAAgABwAJAAgACgADAAgABwAJAAgABAAHAAsA CAAHAAgABwAIAAcACQAIAAgABwAHAAcACQAHAAcACAADAAwABwAKAAgACwAHAAYABwAHAAkACgAH AAgADAAIAAcABwAJAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCmEDXwAOAAQA AAAAABoDYwTw5e/rs+rg9rP+IMKyywgABwAJAAgAAwAHAAcACQADAAwADwAKAAUACwAFAAAACQIA AAACDQAAADIKYQPRAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACZwAAADIKYQPXAD0ABAAAAAAA GgNjBDEsIO7k7eDqIPbl6SDl9OXq8iC6IPHr4OHq6OwgsyDiIOGz6/z47vHysyDk7vHrs+Tm5e38 IO3lIOHz4iAACAAEAA8ACAAIAAkABwAHAA8ACQAHAAkADwAHAAkABwAHAAcADwAHAA4ABwAIAAcA CAAHAAkACgAOAAMADgAIAA4ACAADAAgABwALAAgABwAHAAMADgAIAAgABwAIAAMACAALAAcACQAH AA4ACQAHAA4ACAAHAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACIgAAADIKcwNfAA8A BAAAAAAAGgNjBOKz5PLi7vD+4uDt6OwuIAAIAAMACAAHAAgACAAIAAwACAAHAAkACQAKAAQACAAF AAAACQIAAAACdAAAADIKcwPUAEYABAAAAAAAGgNjBMrrs+2z9+2zIO3g8euz5OroIPLg6u7j7iDl 9OXq8vMg5Ov/IO/g9rO67fKz4iwgs+30s+ru4uDt6PUg4rPw8/Hu7CDCsssLAAgAAwAJAAMACAAJ AAMACAAJAAcABwAIAAMACAAHAAkACAAHAAcABwAIAAYACAAIAAcACQAHAAcABwAHAAgACAAIAAcA CAAJAAcACQADAAcACQAHAAMACAAEAAgAAwAJAAkAAwAHAAgACAAHAAkACQAHAAgACAADAAgABwAH AAgACgAHAAoABQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpzA88CAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAA AAIQAAAAMgpzA9UCAwAEAAAAAAAaA2MEMSwgAAgABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAIaAAAAMgqFA18ACgAEAAAAAAAaA2ME7eUg4rPk7uyzLgkABwAIAAgAAwAIAAgACgADAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoUDowABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCoUDqwAX AAQAAAAAABoDYwTP8Ogg5+Dx8u7x8+Lg7e2zIOLg6/zv8AALAAgACQAHAAYABwAHAAcACAAHAAcA CAAHAAkACQADAAcACAAHAAgABwAJAAgABQAAAAkCAAAAAlAAAAAyCoUDWQEuAAQAAAAAABoDYwTu 4PLzIO3g8vCz/iDv4Pazuu3y4OwsILPt9LPq7uLg7ejsIOKz8PPx7uwgwrLLCAAHAAcABwAHAAkA BwAHAAgAAwAMAAcACQAHAAkAAwAHAAkABwAHAAoABAAHAAMACQAJAAMABwAIAAgABwAJAAkACgAH AAgAAwAIAAcABwAIAAoABwAKAAUACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKhQOuAgEABAAAAAAAGgNjBC0A BgAFAAAACQIAAAACFwAAADIKhQO0AggABAAAAAAAGgNjBDEsIPHrs+QgCAAEAAcABwAIAAMACAAE AAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKPAAAAMgqYA18AWAAEAAAAAAAaA2ME4fDg8ugg 5O4g8+Lg4+gg9v4gs+307vDs4Paz/iDk6/8g7/Dg4ujr/O3uvyCz7fLl8O/w5fLg9rO/IPDl5/Pr /PLg8rPiIODt4Ouz5/Mg4rPw8/Ht7uPuIAgACAAHAAcACQAIAAgACAAIAAcACAAHAAYACQAIAAkA DAAIAAMACQAJAAgACAAKAAcACQADAAwACAAIAAgABwAIAAkACAAHAAgACQAIAAcACQAIAAMACAAD AAkABwAHAAgACQAIAAcABwAHAAkAAwADAAgACAAHAAYABwAIAAcABwAHAAcAAwAIAAgABwAJAAcA CAADAAYABwAHAAgAAwAIAAcABwAJAAgABgAIAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA Ah8AAAAyCqoDXwANAAQAAAAAABoDYwTt4OLg7fLg5uXt7f8uAAkABwAIAAcACQAHAAcACwAHAAkA CQAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqoDxAABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAC AQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAn8AAAAyCr0DXwBNAAQAAAAAABoD YwTC4Ov87/Du4PIg5+zl7fjzuiDy8Oji4Ouz8fL8IO/w7uyz5u3o9SD04Ocg8e3zIOcg7uTt7vfg 8e3o7CDn4bPr/Pjl7e3/7CD04OfoIAAKAAcACAAHAAkACAAIAAcABwAOAAYACgAHAAkACwAHAAcA DgAHAAgACQAIAAcACAADAAcABwAHAA0ACQAIAAgACgADAAsACQAJAAcADQAJAAcABgANAAcACQAH AA0ABgANAAgACAAJAAgACAAHAAcACQAJAAoADQAGAAgAAwAIAAcACwAHAAkACQAHAAoADQAJAAcA BgAJAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCs8DXwAPAAQAAAAAABoDYwTv 7uKz6/zt7uPuIPHt8y4ACQAIAAgAAwAIAAcACQAIAAYACAAFAAcACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCs8DyQABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEG AAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCuEDXwAGAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4OoNAAgACAAKAAgA BwAFAAAACQIAAAACHAAAADIK4QOVAAsABAAAAAAAGgNjBO7qs+3l8ujq4C4gAAgABwAEAAgABwAM AAgABwAIAAQABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4QPkAAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACkQAAADIK9ANfAFkABAAA AAAAGgNjBNCz5+2zIPTg8Ozg6u7qs+3l8uj37bMg5O7x67Pk5uXt7f8sIO/w7uLl5OXtsyCz5yDn 4PHy7vHz4uDt7f/sIOLg6/zv8O7g8vMsIO/u6uDn4OvoIPLg6rMgAAkAAwAGAAkAAwAJAAkABwAI AAoABwAHAAgABwADAAkABwAHAAkACAAJAAMACAAIAAgABwAIAAMACAALAAcACQAJAAcABAAIAAkA CAAIAAgABwAIAAcACQADAAgAAwAGAAgABgAHAAcABwAIAAcABwAIAAcACQAJAAcACgAIAAgABwAI AAcACQAIAAgABwAHAAcABAAIAAkACAAHAAcABgAHAAgACQAIAAcABwAHAAMABAAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACHAAAADIKBgRfAAsABAAA AAAAGgNjBPDl5/Pr/PLg8uguAAgABwAGAAcACAAHAAcABwAHAAkABAAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYA BAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBgSsAAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACHAAA APsC8P8AAAAAAACQAQAAAAIEQAASU3ltYm9sAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQELAAQAAAAtAQsABAAAAC0BCwAcAAAA+wL1/wAAAAAAAJABAAAAAgRAABJTeW1ib2wAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQ0ABAAAAC0BDQAEAAAALQENAAQAAAAtAQ0ABAAAAC0B DQAEAAAALQENAAQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAlYAAAAy ChoEXwAyAAQAAAAAABoDYwTPs/Hr/yDv5fDu8ODr/O3u4+4g7/Do6e7s8yDv8OXv4PDg8vMgxOXv 4Oqz7SDV8O7t7gsAAwAHAAgABwAGAAkABwAIAAgACAAHAAgABwAJAAgABgAIAAYACQAIAAkACQAI AAoABwAGAAkACAAHAAkABwAIAAcABwAHAAYACwAHAAkABwAHAAMACQAFAAsACAAIAAkACAAEAAAA LQENAAQAAAAtAQ0ABAAAAC0BDQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKEwTfAQEABAgAAAAAGgNjBNIACQAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGgToAQEABAAAAAAAGgNjBCAA BQAFAAAACQIAAAACQQAAADIKGgTtASQABAAAAAAAGgNjBDUwMCDs4yDp7uPuIOGz7uTu8fLz7+2z 8fL8IPMg7+vg5+yzIAgACAAIAAUACgAGAAUACQAIAAYACAAFAAgAAwAIAAgACAAHAAcABwAJAAkA AwAHAAcABwAFAAcABQAJAAgABwAGAAoAAwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIs AAAAMgosBF8AFgAEAAAAAAAaA2ME6vDu4rMg7eDh6+jm4Lry/PH/IOTuIAcACAAIAAgAAwAGAAkA BwAIAAgACQALAAcABwAHAAcABwAHAAQACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCiwE/QAGAAQAAAAA ABoDYwQxMDAgJS4IAAgACAAEAA0ABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKLAQqAQEABAAAAAAAGgNjBCAA BwAFAAAACQIAAAACHAAAAPsCEAAHAAAAAAC8AgAAAMwBAgIiU3lzdGVtAHaYKsYIGKb4Cxni43aA Aeh2wOscCySm+AsEAAAALQEOAAQAAAAtAQ4ABQAAABQCAAAAAAUAAAATAmMEAAAFAAAAEwJjBBoD BQAAABMCAAAaAwUAAAATAgAAAAAFAAAAFAIBAAEABQAAABMCYgQBAAUAAAATAmIEGQMFAAAAEwIB ABkDBQAAABMCAQABAAUAAAAUAgIAAgAFAAAAEwJhBAIABQAAABMCYQQYAwUAAAATAgIAGAMFAAAA EwICAAIAAwAAAAAA ------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

PAGE=   1

 

------=_NextPart_01DA20AF.09888B00 Content-Location: file:///C:/680A4C97/UA101180101_31C7.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA20AF.09888B00--