ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПОЛІЗАНОЛ

(POLIZANOL)

Склад:

діюча речовина: посаконазол;

1 мл суспен= зії містить посаконазолу в перерахуванні на 100 % суху речовину 40 мг;

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат безводний; натрію бензоат (E 211); натр= ію лаурилсульфат; ксантанова= камедь; гліцерол; глюкози розчин; титану діоксид; арома= тизатор вишні; вода очищена; емульсія симетикону 30 %, = що містить: симетикон, метилцелюлозу, сорбінову кислоту, воду.=

Лікарська форма.<= /b> Суспензія оральна.<= /p>

Основні фізико-хімічні властивості: на момент випуску — суспензія білого кольору з запахом вишні у скляному флаконі бурштинового кольору; протягом терміну придатності — суспензія від білого до жовтуватого кольору з запахом вишні у скляному флаконі буршти= нового кольору.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Механізм дії<= /span>

Посаконазол — по= тужний інгібітор ферменту ланостеролу 14a-деметилази (CYP51)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-s= tyle: italic'>, що каталізує важливий етап біосинтезу= ергостеролу.

Мікробіологія=

Було показано in vitro, що посаконазол активний щодо таких мікроорганізмів: г= риби роду Aspergill= us (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. = terreus, A. nidulans, A. = niger, A. ustus), гри= би роду Candida (Candida <= span class=3DSpellE>albicans, C. glabrata, C.= krusei, C. parapsilosis, = C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata= , C. inconspicua, C. <= span class=3DSpellE>lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також Fusarium, Rhizomucor, Muco= r та Rhizopus. Мікробіологічні дані свідчать про те, що посаконазол активний щодо = Rhizomucor, Mucor та Rhizopus,= однак на сьогодні клінічні дані дуже обмежені і не дають змоги оцінити ефективніс= ть посаконазолу проти цих збудників захворювань.

Резистентність

Були виявлені донорські штами зі зниженою чутливістю до посаконазолу. Принциповим механізмом резистентності є виявлен= ня замін у білку-мішені CYP51.

Значення епідеміологічних точок відсік= ання для Aspergillus <= i>spp<= /u>.=

Значення епідеміологічних точок відсік= ання для посаконазолу, за допомогою яких відрізняють популяцію дикого типу від ізоля= тів із набутою резистентністю, були визначені згідно з методологією Європейсько= го комітету з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST).

Значення епідеміологічних точок відсік= ання, встановлених EUCAST:

·&nb= sp;           Aspergillus flavus – 0,5 мг/л;

·&nb= sp;           Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л;

·&nb= sp;           Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л;

·&nb= sp;           Aspergillus niger – 0,5 мг/л;

·          &nbs= p; Aspergillus terreus – 0,25 мг/л.

На сьогодні недостатньо даних, щоб вст= ановити клінічні граничні значення для Aspergillus spp. Значення епідеміологічних точок відсік= ання не прирівнюються до клінічних= граничних значень<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-style:italic'>.

Граничні значення

Граничні значення мінімальної пригнічувальн= ої концентрації (MIC<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:UK'>) для посакона= золу за даними EUCAST (чутливий — S; резистентний — R):

● (у діапазоні від 20 до 66 годин). Після введення ¹⁴C-по= саконазолу радіоактивність була виявлена переважно у фекаліях (77 % міченої радіоізотопами дози), причому основним компонентом була сполука у незмінено= му вигляді (66 % міченої радіоізотопами дози). Нирковий кліренс є другоря= дним шляхом виведення; із сечею було виведено 14 % міченої радіоізотопами д= ози (< 0,2 % міченої радіоізотопами дози становила сполука у незміненому вигляді). Рівноважна концентрація була досягнута після 7–10 днів введення багаторазових доз.

Фармакокінетика в особли= вих категорій пацієнтів

= Діти (< 18 років)

При застосуванні 800 мг на добу посаконазолу за кілька прийомів для лікування інвазивн= их  грибкових інфекцій середні залишкові концентрації в плазмі крові у 12 пацієнтів віком 8–17 років (776 нг/мл) б= ули аналогічними концентраціям у 194 пацієнтів віком 18–64 роки (817 нг/мл). У ході досліджень з профілактики грибкових інфекцій значе= ння середньої рівноважної концентрації посаконазолу= (Cav) у 10 дітей (13–17 років) було порівнянним і= з Cav у дорослих (≥ 18 років).

У дослідженні 136 пацієнтів з нейтропенією віком 11 місяців – 17 років, я= кі приймали посаконазол у формі оральної суспензії в дозі до 18 мг/кг/доб= у, поділеній на 3 прийоми, показники приблизно 50 % відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7-й день прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу в межах 500–2500 нг/мл). У цілому, концентрація посаконазолу, як правило, вища у дітей старшого віку (віком від 7 до    < 18 років), ніж у дітей молодшого= віку (віком від 2 до < 7 років).

= Стать

Фармакокінетика посаконазолу у чоловіків та жінок не відрізняється.

Пацієнти літнього віку (= ≥ <= i>65 років)

У пац= ієнтів літнього віку відзначено збільшення C_max (26 %) та AUC (29 %) (24 пацієнти віком ≥ 65&nb= sp;років) порівняно з більш молодими особами (24 пацієнти віком 18–45 років).

Однак= під час клінічних досліджень ефективності показники безпеки посаконазолу у пацієнтів молодого та старшого віку були схожими.

= Раса

Спостерігалося невелике зниження (на 16&nbs= p;%) AUC та C_max посаконазолу у формі оральної суспензії у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Однак показники безпеки посаконазолу у пацієнтів негроїд= ної та європеоїдної рас були схожими.

Маса тіла

Фармакокінетичне моделювання із застосуванням пероральної таблетованої форми випуску дає підстави вважати, що у пацієнтів з масою тіла понад 120 кг експозиція посаконазолу може бути нижчо= ю. Тому рекомендується ретельний моніторинг щодо активізації грибкових інфекці= й у пацієнтів з масою тіла понад 120 кг. Пацієнти з низькою масою тіла (˂ = 60 кг) з більшою вірогідністю матимуть вищу концентрацію посаконазолу в плазмі крові, тому за їхнім станом слід уважно спостерігати щодо виникнення побічн= их реакцій.

= Порушення функцій нирок

Після одноразового прийому оральної суспензії посаконазолу не було помічено впливу легкого та середнього порушень функцій нирок (n =3D 18, Cl_cr ≥ 20 мл/хв/1,73 м^{2<=
/sup>)
на фармакокінетику посаконазолу, тому немає пот=
реби у
корекції дози. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок (n =3D 6, <=
span
class=3DSpellE>Cl_cr} < 20 мл/хв/1,73 м2) показник AUC посаконазолу значно варіював (коефіцієнт варіації (КВ) > 96 %) порівняно з іншими групами пацієнтів з порушеннями фун= кцій нирок (КВ < 40 %). Однак, оскільки незначна кільк= ість посаконазолу виводиться нирками, впливу тяжких порушень функцій нирок на фармакокінетику посаконазолу не очікується і корекція дози не потрібна. Посаконазол не видаляється під час гемодіалізу.

= Печінкова недостатність

Після одноразової дози 400 мг <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'>оральної суспензії посаконазолу у пацієнтів= з легкою (клас А за Чайлдом — П’ю), помірною (клас В за Чайлдом — П’ю) або тяжк= ою (клас С за Чайлдом — П’ю) печінковою недостатністю (6 пацієнтів у групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раза вищим порівняно з відповідними показниками у пацієнтів контрольної групи, які не мали порушень функцій печінки. Концентрації незв’язаної речовини не визначалися, і не мож= на виключати ймовірності більшого росту концентрації незв’язаного посаконазолу, ніж зареєстроване 60 % збільшення загального AUC. Середній період напіввиведення (t_½) подовжився з приблизно 27 годин = до приблизно 43 годин у відповідних групах. Корекція дози для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до тяжкого ступеня не потрібна, але сл= ід дотримуватися обережності через можливість зростання концентрації в плазмі крові.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Полізанол призначають для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих:

−      =    Підвищена чутливість до посаконазолу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу. <= /o:p>

·      =              Одночасне застосування з= :

-&nb= sp;            = субстратами CYP3A4 терфенадином, астемізолом= , цизапридом, пімозидом, галофантрином або хінідином, оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко= — розвиток шлуночкової тахікардії torsades de pointes (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»)= ;

-           =     алкалоїдами ріжків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інш= і види взаємодій»);

-&nb= sp;            = інгібіторами ГМГ-КоА-<= span class=3DSpellE>редуктази симвастатином, = ловастатином та аторвастатином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інш= і види взаємодій»).

·           =         Одночасне застосування на початку лікування і під час фази титрування дози венетоклаксу пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на посаконазол

Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронування УДФ (уридин дифосфат) (фермент= ативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном (Р-gp) = in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин тощо) або індуктори (наприклад рифампіцин, рифабутин, певні антиконвульсант= и тощо) цього метаболічного шляху можуть відповідно підвищувати або знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові.

Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) знижував максимальну концентрацію в плазмі крові (С_max) та AUC посаконазолу до 57 % і 51 % відпо= відно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад, рифампіцину), якщо тільки перевага від їх застосуванн= я не перевищує ризику для пацієнта. Див. також інформацію нижче щодо впливу посаконазолу на рівні рифабутину= в плазмі крові.

Флуклоксацилін (індуктор CY= P450) може знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та флуклоксациліну, якщо тільки перевага від їх застосув= ання не перевищує ризику для пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефавіренц (400 мг 1 раз на добу) знижував С_max та= AUC посаконазолу на 45 % і 50 % відповідно. Слі= д уникати одночасного застосування посаконазолу та ефавіренцу, якщо тільки перевага від їх застосування = не перевищує ризику для пацієнта.

Фозампренавір. Поєднання фозампренавіру з посаконазолом може призвести до зниження концентрації посаконазолу в плазмі крові. Якщо одночасний прийом необхідний, рекомендується ретельний контроль з приводу можливої активізації грибкової інфекції. Повторні прийоми доз фозампренавіру (700 мг 2 рази на добу протягом 10 днів) знижують С_max та AUC посаконазолу у формі оральної суспензії (200 мг 1 раз на добу у 1-й день, 200 мг 2 рази на добу на 2-й день, далі по 400 мг 2 рази на добу протягом 8 днів) на 21 % та 23 = ;% відповідно. Вплив посаконазолу на рівні фозампренавіру, коли фозампренав= ір приймають разом з ритонавіром, невідомий.

Фенітоїн (200 мг 1 раз на добу) знижував С_max та= AUC посаконазолу на 41 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і= фенітоїну або схожих індукторів (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу, пр= имідону), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.<= o:p>

Антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи. Циметидин (400 мг 2 рази на добу) знижував концентрацію посаконазолу в плазмі крові (Сmax та AUC) на 39 % внаслідок зменшення абсорбці= ї, можливо за рахунок зменшення виділення шлункової кислоти. Слід уникати одно= часного застосування посаконазолу та антагоністів Н₂-рецепторів.

Прийом 400 мг пос= аконазолу з езомепразолом (40 мг на добу) зменшує се= редні значення C_max та AUC на 46 % та 32 % відповідно порівн= яно із застосуванням лише 400 мг посаконазолу. Одночасного прийому посаконазолу та інгібіторів протонної помпи слід по можливості уникати.

= Їжа. Абсорбція посаконазолу значно збільшується при прийомі з їжею (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фарма= кокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Вплив посаконазолу на ін= ші лікарські засоби

Посаконазол є потужним інгібітором CYP3A4. Одночасний прийом посаконазолу та субстратів CYP3A4 може призвести до значн= ого збільшення впливу субстратів CYP3A4, про що говорить вплив на такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазолам, = описаний далі. Рекомендується обережність при одночасному прийомі посаконазолу та субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенно. Також, можливо, слід змен= шити дозу субстрату CYP3A4. Якщо посаконазол застосовують одночасно з пероральни= ми субстратами CYP3A4, збільшення концентрації у плазмі крові яких може бути пов’язане з неприйнятними небажаними реакціями, слід уважно стежити за концентрацією в плазмі крові субстрату CYP3A4 та/або небажаними реакціями і за необхідності корегувати дозу. Кілька досліджень взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, у яких відзначався більш високий рівень посаконазолу порівнян= о з хворими, які приймають такі самі дози. Вплив посаконазолу на субстрати CYP3= A4 у хворих може бути дещо меншим, ніж той, що спостерігався у здорових добровольців. Також очікується, що він може бути різним у пацієнтів, які приймають різні дози посаконазолу. Вплив одночасного прийому посаконазолу на рівні в плазмі субстратів CYP3A4 також може бути різним в одного пацієнта, = якщо тільки посаконазол не приймають у строго стандартизованій формі з їжею, оскільки їжа значно впливає на всмоктування посаконазолу.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, галофантрин або хінідин (субстрати CYP3A4).

Одночасний прийом поса= коназолу та терфенадину, астемізолу= , цизаприду, пімозиду= , галофантрину або хінідину протипоказаний. Одночасний прийом може призвести до підвищення концентрації= цих лікарських засобів у плазмі крові, що призведе до подовження інтервалу QTс, а в окремих випадках — до ш= луночкової тахікардії torsades de pointes (див. розділ «Протипоказання»).

Алкалоїди ріжків. Посаконазол може підвищув= ати концентрацію алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерг= отамін) у плазмі крові, що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалої= дів ріжків і посаконазолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

= Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, = що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (наприклад, симвастатин, ловастатин т= а аторвастатин). Посаконазол може значно підвищувати рі= вень у плазмі крові інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Лікуван= ня цими інгібіторами ГМГ-КоА-= редуктази слід припинити під час терапії посаконазолом, оскільки їх підвищений рівень може призвести до рабдом= іолізу (див. розділ «Протипоказання»).

Алкалоїди барвінку. Більшість алкалоїдів бар= вінку (наприклад вінкристин і ві= нбластин) є субстратами CYP3A4. Сумісне введення вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаюч= и посаконазол, супроводжувалося розвитком серйозних поб= ічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»)<= /span>. Посаконазол = може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку у плазмі крові, що може призве= сти до появи ознак нейротоксичності та розвитку інших серйозних побічних реакці= й. Тому пацієнтам, які застосовують алкалоїди барвінку, у т. ч. вінкристин, лікування азольними<= /span> протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді= , коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування.

Рифабутин. Посаконазол підвищував С_max= і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і рифабутину= , якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта (див. також інформацію вище щодо впливу рифабутину на рівен= ь посаконазолу в плазмі крові). При одночасному застосуванні цих препаратів рекомендується ретельно контролювати формулу крові та розвиток побічних ефектів, пов’язаних з підвищенням концентрації рифабутину (наприклад,= увеїту).

Сиролімус. У здорових добровольців застосування повторних доз пероральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 16 дн= ів) підвищувало С_max і AUC сиролімусу (разова доза – 2 мг) у середньому в 6,7 раза і 8,9 раза (діапазон від 3,1 до 17,5 раза) відповідно. Вплив посаконазолу на сиролімус у пацієнтів невідомий, але, як очікується, він варіюється внаслід= ок зміни експозиції посаконазолу у пацієнтів. Одночасний прийом посаконазолу та сиролімусу не рекомендований, тому його слід по можливості уникати. Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендовано зна= чно зменшити дозу сиролімусу на початку лікування посаконазолом, а надалі необхідний частий контроль залишкових концентрацій = сиролімусу в цільній крові. Концентрації сиролімусу слід вимірювати на початку, під час одноча= сного прийому та після закінчення лікування посаконазолом, причому дозу сиролімусу потрібно відповідним чи= ном скорегувати. Співвідношення між залишковою концентрацією та AUC сиролімусу змінюється у разі одночасного прийому з посаконазолом. Як результат, залишкові концентрації си= ролімусу, що відповідають звичайним терапевтичним діапазонам, можуть призвести до субтерапевтични= х рівнів. Тому слід прагнути до залишкових концентрацій, які досягають верхніх значень звичайного терапевтичного діапазону, та уважно слідкувати за клініч= ними ознаками та симптомами, лабораторними параметрами та даними біопсії тканин.=

Циклоспорин. У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовували стабільну дозу циклоспорину, пероральна суспензія посаконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу підвищувала концентрацію циклоспорину= , що потребувало зниження дози останнього. В клінічних дослідженнях ефективності були виявлені випадки підвищення рівня циклоспорину, що спричиняє серйозні побічні реакції, включаючи нефротоксичність, також відомий один смертельний випадок від лейкоенцефалопатії. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтами, які вже отримують циклоспорин, дозу останнього слід знизити (наприклад до 3/4 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрац= ію циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу циклоспорину.

Такролімус. Посаконазол підвищував С_max і AUC такролімус= у (разова доза – 0,05 мг/кг маси тіла) на 121 % і 358&nbs= p;% відповідно. У ході досліджень клінічної ефективності були зареєстровані вип= адки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, дозу останнього необхідно знизити (наприклад до 1/3 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи за необхідності до= зу такролімусу.

Інгібітори ВІЛ-протеази. Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстр= атами CYP3A4, існує ймовірність того, що посаконазол буде підвищувати вміст цих <= span class=3DSpellE>антиретровірусних препаратів у плазмі крові. У здоров= их добровольців застосування оральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази на добу) та атазанавіру (300 мг 1 раз на добу) протягом 7 днів підвищувало С_max= і AUC атазанавіру у середньому в 2,6 і 3,7 раза (діапазон від 1,2 до 26 разів) відповідно. = Одночасне застосування оральної суспензії посаконазолу (400 мг 2 рази на до= бу) разом з атаз= анавіром та ритонавіром (300 мг/100 мг 1 = раз на добу) протягом 7 днів у здорових добровольців підвищувало С_max і AUC атазанавір= у в середньому в 1,5 і 2,5 раза (діапазон від 0,9 до 4,1 раза) відповідно.= Додавання посаконазолу до терапії атазанав= іром або атазанавіром та ритона= віром було пов’язане зі збільшенням рівня білірубіну в плазмі крові. Рекомендується спостерігати за пацієнта= ми, які приймають антиретровірусні препарати – субстрати CYP3A4 разом із посаконазолом, для своєчасного виявлення можливих побічних та токсичних реакцій.

Мідазолам= та інші бензодіазепіни, що метабол= ізуються за допомогою CYP3A4. Під час дослідження за участю здорових добровольців посаконазол у формі оральної суспензії (200 мг 1 раз на добу протягом 10 днів) збільшував вплив (AUC) мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Під час іншого дослідження= за участю здорових добровольців повторні прийоми внутрішньо доз посаконазолу <= /span>у формі оральної суспензії (200 мг 2= рази на добу протягом 7 днів) збільшували C_max= та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно (0,4 мг одноразова доза), в середньому в 1,3 та 4,6 раза (в діапазоні від 1,7 до 6,4 раза) відповідно; посаконазол у формі оральної суспензії 400 мг 2 рази на до= бу протягом 7 днів збільшував C_max= та AUC мідазоламу, введеного внутрішньовенно, в 1,= 6 та 6,2 раза (в діапазоні від 1,6 до 7,6 = раза) відповідно. Обидві дози по= саконазолу збільшували C_max та AUC мідазоламу, прийнятого перорально (2 мг – одноразова доза, прийнята перорально), у 2,2 та 4,5 раза відповідно. Крім того, посаконазол у формі оральної суспензії (200 мг а= бо 400 мг) подовжував середній кінцевий період напів= виведення мідазоламу приблизно з 3–4 годин до 8–<= /span>10 годин у разі одночасного прийому.

У зв’язку з ризиком тривалого седативного ефекту рекомендовано корегувати дозу будь-якого з бензодіазепінів, що метаболізують= ся ізоферментом CYP3A4, наприклад мідазоламу, тріазоламу, алпразоламу, = при одночасному застосуванні з посаконазолом (див. розділ «Особливості застосування»).

Блокатори кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). При одночасному застосуванні з посаконазолом рекомендується частий моніторинг побічних та/або токсичних реакцій, пов’язаних із застосуванням блокаторів кальцієвих каналів, при необхідності — корекція їх дози.

Дигоксин. Застосування інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину в крові. Тому посаконаз= ол також може підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у зв’язку з чим при сумісному застосуванні з посаконазолом на початку = терапії і після закінчення лікування слід контролювати концентрацію дигоксин= у в крові.

Сульфонілсечовина= . У деяких здорових добровольців при одночасному застосуванні гліпізиду та посаконазолу відзначалося зниження концентрації глюкози в крові. Рекомендується контролю= вати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати= сульфонілсечовини і посаконазол<= /span>.

Повністю трансрет= иноєва кислота (ATRA) або третиноїн. Оскільки ATRA метаболізується печінковими ферментами системи цитохрому CYP450, зокрема CYP3A4, одночасне застосування з посаконазолом, який є сильним інгібітором CYP3A4, може призвести до посилення впливу третиноїну, що призводить до підвищення токсичності (особливо гіперкальціємії). Під час лікування <= span class=3DSpellE>посаконазолом та протягом наступних днів після лікува= ння слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові та у разі потреби розгля= нути можливість відповідного коригування дози третиноїну.

Венетоклакс. Одночасне застосування 300 мг посаконазолу, потужного інгібітора CYP3A, з венетоклаксом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів, порівняно із застосуванням венетоклаксу 400 мг як монотерапії, збільшило C_max= венетоклаксу у 1,6 та 1,9 раза та AUC в= енетоклаксу у 1,9 та 2,4 раза відповідно (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Див. коротку характеристику лікарського засобу венетоклакс.<= /span><= o:p>

Діти.

Дослідження проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками, але слід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Гепатотоксичність. Під час терапії посаконазо= лом спостерігалися реакці= ї з боку печінки (наприклад, слабке або помірне підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), ас= партатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, вмісту загального білірубіну в сироватці крові та/= або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних показників без припинення терапі= ї. Рідко повідомлялося про більш тяжкі порушення з боку печінки (включаючи вип= адки з летальним наслідком). Посаконазол слід з обережністю застосовувати паціє= нтам з порушенням функції печі= нки через обмежені= сть клінічного досвіду та ймовірність того, що у цих пацієнтів рівень посаконаз= олу в плазмі крові може бути вищим (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика» та «Спосіб застосуван= ня та дози»).

= Моніторинг функцій печінки. Рівні функціональних проб печінки слід оцінювати на початку та під час курсу терапії посаконазолом. Пацієнти, у яких виявляють відхилення функціональних печінкових проб під час лікування препаратом Полізанол, потребують <= /span>регулярного моніторингу для попереджен= ня розвитку більш= тяжкого ураження печінки. Ведення пацієнта повинно включати оцінку функцій печінки (зокрема функціональних печінкових проб та рівня білірубіну). Рішення про припинення лікування препаратом Полізанол слід приймати тоді, коли клінічні ознаки і= симптоми свідчать про розвиток захворювання печінки.

Подовження інтервалу QTс. Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервал= у QTс. Не слід застосовувати посаконазол разом із препаратами, що подовжують інтервал QTс та/або є субстрат= ами CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»).

Слід бути обережними при застосуванні лікарського засобу Полізанол пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого ритму, а саме:

– при вродженому або набутому подовженні інтервалу QT;

– при наявності кардіоміопатії, особлив= о із серцевою недостатністю;

– при синусовій брадикардії;=

– при діагностованій симптоматичній ари= тмії;

– при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказаних у розділі «Протипоказання»).<= /p>
Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магні= ю і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом.

Взаємодія лікарських засобів <= /i>

Посаконазол є інгібітором CYP3A4, і його сл= ід застосовувати лише за особливих умов при одночасному прийомі інших лікарськ= их засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

= Порушення функції травного тракту. Існує небагато даних щодо фармакокінетики у пацієн= тів із серйозними порушеннями функцій шлунково-кишкового тракту (такими як тяжка діарея). За пацієнтами з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати з приводу можливої активізації грибкової інфекції.<= /span>

= Антибактеріальні засоби групи рифаміцинів (= рифампіцин, рифабутин), флуклоксацилін= , певні антиконвульсанти (фе= нітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), ефавіренц та циметидин. Концентрація посаконазолу може значно знижуватися при одночасному прийомі цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з посаконазолом, якщо користь для пацієнта не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Мідазолам= та інші бензодіазепіни, що метаболізуються ізоферментом= CYP3A4

Зважаючи на ризик тривалого седативного ефе= кту та можливої респіраторної депресії, застосування посак= оназалу з будь-якими бензодіазепінами, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, мідазолам, тріазолам, алпразолам), с= лід розглядати лише у разі необхідності. Потрібно корегувати дозу бензодіазепінів, що метаболізують= ся ізоферментом CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Токсичність вінкристину

Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включ= аючи посаконазол, супроводжувалося появою ознак нейротокси= чності та розвитком інших серйозних побічних реакцій, у тому числі нападів, периферичної нейропатії, синдрому невідповідної секреції антидіуретичного гормону та паралітичної кишкової непрохідності. Тому якщо пацієнти застосов= ують алкалоїди барвінку, у т. ч. вінкристин, то ліку= вання азольними протигрибковими засобами, включаючи посакон= азол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Токсичність венетоклаксу

Одночасне застосування венетоклаксу (с= убстрат CYP3A4) та потужних інгібіторів = CYP3A, включаючи посаконазол, може збільшувати токсичність венетокл= аксу, у тому числі ризик виникнення синдр= ому лізису пухлини (СЛП) та нейтропенії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємо= дій»). Для отримання детальної інформації слід звернутися до короткої характеристики лікарського засобу венетоклакс.

Реакція фоточутливості

Посаконазол може спричинити підвищений= ризик виникнення реакції фоточутливості. Пацієнтам слід рекомендувати уникати перебування на сонці під час лікування без належного захисту, наприклад захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту від сонця (SPF).=

= Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить приблизно 2,1 г глюкози на 5 мл суспензії. Пацієнти із синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

У разі встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Може бути шкідливим для зубів.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль = (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Недостатньо інформації щодо застосування посаконазолу вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні протизаплідні засоби під час лікування. Посаконаз= ол не слід застосовувати під час вагітності, якщо користь для вагітної не перевищує ризику для плода.

Годування груддю

Посаконазол екскретується в молоко лактуючих щурів. Екскреція посаконазол= у в грудне молоко людини не вивчалася. З початком лікування посаконазолом годув= ання груддю слід припинити.

Фертильність

Клінічного дос= віду вивчення впливу посаконазолу на фертильність людини немає.

Здатність впливати на шв= идкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід дотримуватись обережності, оскільки повідомлялося про певні побічні реакції (наприклад, запаморочення, сонливість), які потенційно можу= ть впливати на здатність керувати автотранспортом/іншими механізмами.

Спосіб заст= осування та дози.

Лікування повинен розпочинати лікар, я= кий має досвід лікування грибкових інфекцій або підтримувальної терапії у пацієнтів= із групи високого ризику, яким посаконазол показаний як профілактика.

Застосовувати дорослим та дітям віком від 13 років внутрі= шньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиків (ентеральне харчування). Перед застосуванням флакон із суспензією необхідно добре струсити.

Таблиця 5

Рекомендовані дози згідно з показаннями

Показання

Доза та трив= алість лікування

Резистентні інвазивні грибкові інфекції/пацієнти з ІГІ та непереносимістю першої лінії терапії

200 мг (5 мл) 4 рази на добу. К= рім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або нутрицевт= ики, можуть приймати 400 мг (10 мл) 2 рази на добу під час їди або п= рийому нутрицевтиків чи безпосередньо після цього.

Тривалість тера= пії залежить від тяжкості перебігу основного захворювання, періоду відновлення після імуносупресивної терапії та клінічної відповіді на лікування.<= /o:p>

Орофарингеальний кандидоз

Навантажувальна доза 200 мг (5 мл) 1 раз на добу у перший день лікування, потім по 100 = ;мг (2,5 мл) 1 раз на добу протягом 13 днів.=

Кожну дозу лікарського засобу Полізанол слід приймати під час= або безпосередньо після їди або прийому нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій

200 мг (5 мл) 3 рази на добу. Кожну дозу лікарського засобу Полізанол слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впл= иву. Тривалість терапії визначають з огляду на успішність лікування нейтропенії або відновлення імунітету. Для пацієнтів з гострим м= ієлогенним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування препаратом Полізанол слід починати за кіль= ка днів до очікуваної нейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів до понад 500 клітин на 1 мм^3<=
/sup>.

=

Порушення функцій нирок

Порушення функцій нирок не призводить до змін фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози препарату не потрібна.

Порушення функцій печінки<= /p>
Є невелика кіл= ькість даних щодо впливу печінкової недостатності (включаючи хронічну печінкову недостатність, клас С за Чайлдом–П’ю) на фармакокінетику посаконазолу, що демонструють збільшення вмісту останнього у плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функц= ій печінки порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але не дають підстав вважати необхідною корекцію дози (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Рекомендується дотримув= атись обережності через можливе підвищення рівня у плазмі крові.

Діти.

Ефективність і безпека застосування лікарс= ького засобу дітям віком до 13 років не встановлені, тому його не застосовую= ть пацієнтам цієї вікової категорії. Дані щодо дозування для дітей обмежені (див. розд= іл «Фармакологічні властивості»).

Передозування.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, я= кі отримували посаконазол у = формі оральної суспензії в дозах до 1600 мг/добу, не було виявлено побічних реакцій, відмі= нних від тих, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували менші дози. Випадкове передозування було зареєстров= ано в одного пацієнта, який приймав оральну суспензію посаконазолу по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних я= вищ у цього пацієнта не спостерігалося.

Посаконазол не видаляється при гемодіалізі. Не існує спеціальних вказівок щодо лікування п= ри передозуванні посаконазолу. Терапія підтримувальна.

Побічні реакції.

Безпека посаконазолу у формі оральної суспензії оцінювалася за участю > 2400 пацієнтів та здорових добровольців у ході клінічних дослідже= нь та за досвідом післяреєстраційного застосування. Найчастішими серйозними побічними реакціями<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:UK'>, про які повідомлялося, були нудота, блювання, діарея, гіпертермія та підвищення рів= ня білірубіну.

Перелік побічних реакцій представлено у таблиці 6.

Побічні реакції розподілені за частотою проявів: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/100= 00); невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних).
Таблиця 6

Побічні реакції, про які повідомлялося= під час клінічних досліджень та протягом періоду післяреєстраційного застосування, розподілені за класами систем органів та частотою проявів^*

Системи органів

Побічні реакції та їх частота

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: нейтропенія=

Нечасто: тромбоцитоп= енія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія, інфаркт селезінки<= /p>
Рідко: гемолітико-уремічний синдром, тромботична тро= мбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, к= оагулопатія, геморагії

З боку імунн= ої системи

Нечасто: алергічні реакції

Рідко: реакції гіп= ерчутливості

З боку ендокрин= ної системи

Рідко: недостатність надниркових залоз, змен= шення рівня гонадотропіну, псевдоальдостеронізм

З боку метаболі= зму та харчування

Часто: дисбаланс електролітів, анорексія, зниження апетиту, гіпокаліє= мія, гіпомагніємія

Нечасто: гіперглікем= ія, гіпоглікемія

З боку психіки<= o:p>

Нечасто: патологічні= сни, сплутаність свідомості, порушення сну

Рідко: психічні ро= злади, депресія

З боку нервової системи

Часто: парестезії, запаморочення, сонливість, головний біль, дисгевзія

Нечасто: судоми, нейропатія, гіпестезія,= тремор, афазія, безсоння

Рідко: порушення м= озкового кровообігу, енцефалопатія, периферична нейропатія, втрата свідомості

З боку органів = зору

Нечасто: затуманення= зору, фотофобія, зниження гостроти зору

Рідко: диплопія, с= котома

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Рідко: порушення с= луху

З боку серця

Нечасто: синдром под= овження інтервалу QT^§, зміна ЕКГ^§<=
/span>, відчуття серцебиття, брадикардія, надшлуночкова екстрасистолія, тахікардія

Рідко: шлуночкова тахікардія t= orsade de pointes, шлуночкова тахікардія, дихальн= о-серцева недостатність, серцева недостатність, інфаркт міокарда, раптова смерть

З боку судин

Часто: артеріальна гіпертензія

Нечасто: артеріальна= гіпотензія, васкуліт

Рідко: тромбоембол= ія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто: кашель, нос= ова кровотеча, закладеність носа, гикавка, плевральний біль, тахіпное

Рідко: легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніт

З боку травного тракту

Дуже часто: нудота

Часто: блювання, біль у животі, діарея, дисп= епсія, сухість у роті, метеоризм, запор, аноректальний дискомфорт

Нечасто: панкреатит,= здуття живота, ентерит, епігастральний дискомфорт, відрижка, гастроезофагеальний рефлюкс, набряк рота

Рідко: гастроінтестинальні кровотечі, кишкова непрохідність

З боку гепатобіліарної системи

Часто: підвищення рівня функціональних проб печінки (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансфераз= и)

Нечасто: пошкодження= гепатоцитів, гепатит, жовтяниця, гепатомегалія, холестаз, гепатотоксичність, порушення функцій печінки<= /p>
Рідко: печінкова недостатність, холестатичний гепатит, гепатоспленомегалія, біль у ділянці печінки, астериксис

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: висипання, = свербіж

Нечасто: утворення в= иразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії

Рідко: синдром Сті= венса — Джонсона, везикулярні висипи

Невідомо: реакція фоточутливості^§

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Нечасто: біль у спин= і, біль у шиї, біль у кістково-м’язовій системі, біль у кінцівках=

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: гостра нирк= ова недостатність, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові=

Рідко: нирковий канальцевий ацидоз, інтерстиці= альний нефрит

З боку репродук= тивної системи та молочних залоз

Нечасто: порушення менструального циклу

Рідко: біль у моло= чних залозах

Загальні порушення та стани в місці застосування

Часто: підвищення температури тіла (гарячка), слабкість, втома

Нечасто: набряк, біл= ь, озноб, нездужання, дискомфорт у грудях, непереносимість лікарського засоб= у, відчуття нервозності, запалення слизової оболонки

Рідко: набряк язик= а, набряк обличчя

Лабораторні показники

Нечасто: змінені рів= ні лікарських засобів, зни= ження рівня фосфору в крові, патологічний рентген грудної клітки

*Базуючисьна побічних реакціях, що спостерігалися при застосуванні суспензії оральної, кишковорозчинних таблеток та концентрату для приготув= ання розчину для інфузії.

^§Див. розділ «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій

Розлади з боку гепатобіліарної системи

Під час післяреєстраційного спостереження за застосуванням посакона= золу у формі оральної суспензії надійшло повідомлення про тяжке ураження печінки= з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції<= /p>
Повідомлення про п= обічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. Невідкритий флакон — 3 роки. Термін придатності після відкриття фла= кона — 30 днів. Не застосовувати препарат після закінч= ення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання. Для лікар= ського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.

Не охолоджувати та не заморожувати. Зб= ерігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 105 мл у флаконі. По 1 флакону у па= чці. Для відмірюван= ня доз використовується ложка місткістю 5 мл.

Категор= ія відпуску. За рецептом.

Виробни= к. АТ «Фармак», Україна (вторинне пакування, контроль якості, випуск серії з продукції in bulk фірм-виробників Рафарм С.А., Греція (виробництв= о, первинне та вторинне групове пакування, контроль серії, випуск серії in bulk) або Дженефарм С.А., Греція (вторинне групове пакування, контроль серії, випуск серії in bulk)).

Місцезнаходження виробника та й= ого адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, ву= л. Кирилівська, 74.

Показання	Доза та трив= алість лікування
Резистентні інвазивні грибкові інфекції/пацієнти з ІГІ та непереносимістю першої лінії терапії	200 мг (5 мл) 4 рази на добу. К= рім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або нутрицевт= ики, можуть приймати 400 мг (10 мл) 2 рази на добу під час їди або п= рийому нутрицевтиків чи безпосередньо після цього. Тривалість тера= пії залежить від тяжкості перебігу основного захворювання, періоду відновлення після імуносупресивної терапії та клінічної відповіді на лікування.<= /o:p>
Орофарингеальний кандидоз	Навантажувальна доза 200 мг (5 мл) 1 раз на добу у перший день лікування, потім по 100 = ;мг (2,5 мл) 1 раз на добу протягом 13 днів.= Кожну дозу лікарського засобу Полізанол слід приймати під час= або безпосередньо після їди або прийому нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впливу.
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій	200 мг (5 мл) 3 рази на добу. Кожну дозу лікарського засобу Полізанол слід приймати під час або безпосередньо після їди або прийому нутрицевтиків (для пацієнтів, які не переносять їжу) для підвищення пероральної абсорбції та забезпечення адекватного впл= иву. Тривалість терапії визначають з огляду на успішність лікування нейтропенії або відновлення імунітету. Для пацієнтів з гострим м= ієлогенним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування препаратом Полізанол слід починати за кіль= ка днів до очікуваної нейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів до понад 500 клітин на 1 мм^3<= /sup>.

Системи органів	Побічні реакції та їх частота
З боку крові та лімфатичної системи	Часто: нейтропенія= Нечасто: тромбоцитоп= енія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія, інфаркт селезінки<= /p> Рідко: гемолітико-уремічний синдром, тромботична тро= мбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, к= оагулопатія, геморагії
З боку імунн= ої системи	Нечасто: алергічні реакції Рідко: реакції гіп= ерчутливості
З боку ендокрин= ної системи	Рідко: недостатність надниркових залоз, змен= шення рівня гонадотропіну, псевдоальдостеронізм
З боку метаболі= зму та харчування	Часто: дисбаланс електролітів, анорексія, зниження апетиту, гіпокаліє= мія, гіпомагніємія Нечасто: гіперглікем= ія, гіпоглікемія
З боку психіки<= o:p>	Нечасто: патологічні= сни, сплутаність свідомості, порушення сну Рідко: психічні ро= злади, депресія
З боку нервової системи	Часто: парестезії, запаморочення, сонливість, головний біль, дисгевзія Нечасто: судоми, нейропатія, гіпестезія,= тремор, афазія, безсоння Рідко: порушення м= озкового кровообігу, енцефалопатія, периферична нейропатія, втрата свідомості
З боку органів = зору	Нечасто: затуманення= зору, фотофобія, зниження гостроти зору Рідко: диплопія, с= котома
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Рідко: порушення с= луху
З боку серця	Нечасто: синдром под= овження інтервалу QT^§, зміна ЕКГ^§<= /span>, відчуття серцебиття, брадикардія, надшлуночкова екстрасистолія, тахікардія Рідко: шлуночкова тахікардія t= orsade de pointes, шлуночкова тахікардія, дихальн= о-серцева недостатність, серцева недостатність, інфаркт міокарда, раптова смерть
З боку судин	Часто: артеріальна гіпертензія Нечасто: артеріальна= гіпотензія, васкуліт Рідко: тромбоембол= ія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Нечасто: кашель, нос= ова кровотеча, закладеність носа, гикавка, плевральний біль, тахіпное Рідко: легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніт
З боку травного тракту	Дуже часто: нудота Часто: блювання, біль у животі, діарея, дисп= епсія, сухість у роті, метеоризм, запор, аноректальний дискомфорт Нечасто: панкреатит,= здуття живота, ентерит, епігастральний дискомфорт, відрижка, гастроезофагеальний рефлюкс, набряк рота Рідко: гастроінтестинальні кровотечі, кишкова непрохідність
З боку гепатобіліарної системи	Часто: підвищення рівня функціональних проб печінки (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансфераз= и) Нечасто: пошкодження= гепатоцитів, гепатит, жовтяниця, гепатомегалія, холестаз, гепатотоксичність, порушення функцій печінки<= /p> Рідко: печінкова недостатність, холестатичний гепатит, гепатоспленомегалія, біль у ділянці печінки, астериксис
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто: висипання, = свербіж Нечасто: утворення в= иразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії Рідко: синдром Сті= венса — Джонсона, везикулярні висипи Невідомо: реакція фоточутливості^§
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Нечасто: біль у спин= і, біль у шиї, біль у кістково-м’язовій системі, біль у кінцівках=
З боку нирок та сечовидільної системи	Нечасто: гостра нирк= ова недостатність, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові= Рідко: нирковий канальцевий ацидоз, інтерстиці= альний нефрит
З боку репродук= тивної системи та молочних залоз	Нечасто: порушення менструального циклу Рідко: біль у моло= чних залозах
Загальні порушення та стани в місці застосування	Часто: підвищення температури тіла (гарячка), слабкість, втома Нечасто: набряк, біл= ь, озноб, нездужання, дискомфорт у грудях, непереносимість лікарського засоб= у, відчуття нервозності, запалення слизової оболонки Рідко: набряк язик= а, набряк обличчя
Лабораторні показники	Нечасто: змінені рів= ні лікарських засобів, зни= ження рівня фосфору в крові, патологічний рентген грудної клітки