ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІН= ;СТРУКЦІЯ=

дл= ;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Ай= ;товебі

(Itovebi^=
®)

С= 082;лад:

діюча речовина: інаk= 4;олісиб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить інаволісибm= 1; 3 мг або 9 мг;

допоміж = 85;і речовини: целn= 2;лоза мікрокристk= 2;лічна (PH-102), лактози моногідрат, натрію крохмальглo= 0;колят, магнію стеарат;

оболонк = 72; таблетки: частково гідролізовk= 2;ний полівінілоk= 4;ий спирт, титан= 091; діоксид (E 171), макрогол, тальк, оксид заліза червоний (E 172), оксид заліз = 72; жовтий (E 172, лиш= 077; в таблетках, вкритих плівковою оболонкою, п= 086; 9 мг).

Лі= ;карська форма. Таблетк= 080;, вкриті плівковою оболонкою.

Основні = 092;ізико-хіміч= ні властивостo= 0;:

таблетк = 80; по 3 мг: таблет= ки, вкриті плівковою оболонкою, в= 110;д коричнево-ч = 77;рвоного до червонуватl= 6;-коричневог&#= 1086; кольору, круглої фор = 84;и, з тисненням «INA 3» з одного боку;

таблетк = 80; по 9 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, в= 110;д коричнево-р = 86;жевого до сірувато-ро = 78;евого кольору, овальної форми, з тисненням «INA 9» з одного боку.

Фармакотер&= #1072;певтична група. Антинео= 087;ластичні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Антинеоплаl= 9;тичні засоби. І&#= 1085;гібітори протеїнкінk= 2;зи. Інгібітори фосфатидилo= 0;нозитол-3-кін= ази. Інаволісиб.

Код АТХ L01E M<= /span>06.

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фа= ;рмакодинам= 10;ка

Механіз = 84; дії

Інаволі = 89;иб — це інгібітор альфа-ізофо = 88;ми каталітичнl= 6;ї субодиниці фосфатидилo= 0;нозитол-4,5-біl= 9;фосфат-3-кіна= зи (PI3K) (p110α; кодується геном PIK3CA). Окрім цього, інаволісиб сприяє деградації мутованого p110α (мутаційний деградер). Си&#= 1075;нальний шлях PI3K часто порушуєтьсn= 3; при HR-позитив&= #1085;ому раку молочної залози чере = 79; активацію мутацій PIK3CA. Завдяки своєму подвійному механізму дії інаволісиб пригнічує активність білків-міше = 85;ей сигнальногl= 6; шляху PI3K, зокрема AKT, що призводить до зниження проліферацo= 0;ї та індукції апоптозу у клітинних лініях раку молочної залози з мутацією PIK3CA. У моделях ксенотрансl= 7;лантатів раку молочної залози з мутацією PIK3CA інаволісиб знижував ріст пухлин = 80;, а в поєднанн= 110; з інгібітороl= 4; CDK4/6 (палбоцикл= 10;б) і ендокринноn= 2; терапією ефект був більш вираженим.=

Клінічн = 72; ефективнісm= 0;ь

Місцево поширений або метастатичl= 5;ий рак молочно= 11; залози

INAVO120=

Ефектив = 85;ість Айтовебі в комбінації = 79; палбоциклі&= #1073;ом і фулвестра = 85;том оцінювали під час рандомізовk= 2;ного, подвійно сліпого, плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; III фази в дорослих па = 94;ієнтів із мутацією = PIK3CA, HR-позитивним, HER2-негативним= = 084;ісцево поширеним або метастатичl= 5;им раком молоч = 85;ої залози, у яких прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я відбулося під час або протягом 12 місяців після завершення = 72;д’ювантної ендокринноo= 1; терапії і як= 110; раніше не отримували системного лікування = 084;ісцево поширеного або метастатичl= 5;ого захворюванl= 5;я. З дослі&= #1076;ження виключалисn= 3; пацієнти з р= 110;внем глюкози натще ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) і= HbA_1c ≥ 6,0 % (≥ 42 ммоль/мо= 083;ь), а також пацієнти, як= 110; отримували тривалу терапію кортикостеl= 8;оїдами в дозі ≥ 10 мг преднізолоl= 5;у на добу або е&#= 1082;вівалентні дози інших протизапалn= 0;них кортикостеl= 8;оїдів чи імуносупреl= 9;антів. Крім цього, пацієнти з цукровим діабетом 1 аб&#= 1086; 2 типу, які потребувалl= 0; постійної системної терапії на початку випробуванl= 5;я, також не включалися = 74; дослідженнn= 3;.

Паці= ;єнти з ВІЛ, симптоматиm= 5;ним захворюванl= 5;ям легень (включно з пневмонітоl= 4;), лептоменінk= 5;еальним захворюванl= 5;ям або карцино = 84;атозним менінгітом = 74; анамнезі також не вкл= 102;чалися в дослідженнn= 3;.

Стат= ;ус мутації PIK3CA визначали шляхом тестування циркулюючоo= 1; пухлинної ДНК (ctDNA) у плазмі за допомогою секвенуванl= 5;я нового покоління (NGS) m= 1; центральніl= 1; або в місцевих лабораторіn= 3;х із застосув = 72;нням різних валідованиm= 3; методів на основі полімеразнl= 6;ї ланцюгової реакції (ПЛР) &= #1072;бо NGS у пухлинній тканині або плазмі. 92,6 % пацієнтів було включено в дослідженнn= 3; на основі тестування ctDNA (з них 94,4 % — за допомогою центральниm= 3; тестів ctDNA і 5,6 % — за допомогою локальних тестів ctDNA). Центральні тести ctDNA проводили в усіх пацієнтів і = 79; використанl= 5;ям FoundationOne®Liquid CDx (Foundation Medicine), за винятком групи китайських = 87;ацієнтів. 7,4 % пацієнтів були включені в д= 086;слідження на підставі локальних тестів пухл = 80;нної тканини.

Розг= ;лядали 62 варіанти коротких мутацій у 13 ко= донах гена PIK3CA, що мають доклінічне та/або кліні= 095;не підтверджеl= 5;ня їхнього онкогенногl= 6; потенціалу та/або прогностичl= 5;ої значущості = 91; відповідь н = 72; терапію для включення в дослідженнn= 3; INAVO120. До них належать H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/= V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.=

Зага= ;лом 325 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1:1 і отримували препарат Ай = 90;овебі в дозуванні 9 мг (n =3D 161) або плацебо (n =3D 164) перорально один раз на добу в комбінації = 79; палб= ;оциклібом і фулвестра = 85;том до прогресуваl= 5;ня хвороби або виникнення неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Жінки у пре- і перименопаm= 1;зальний період, а так&#= 1086;ж чоловіки додатково отримували агоніст РФЛ = 43; протягом усієї терапії. Рандомізацo= 0;ю проводили з урахуванняl= 4; наявності в= 10;сцеральног&#= 1086; ураження (так/ні), ендокринноo= 1; резистентнl= 6;сті (первинна/вт= 086;ринна), географічнl= 6;го регіону (Північна Америка / Західна Європа, Азія, інші регіон = 80;).

Демо= ;графічні дані та дані, пов’язані і = 79; захворюванl= 5;ям, на початковомm= 1; етапі: медіа= 085;ний вік — 54 роки (діапазон 27–79 років); 98,2 % становили жінки, 38,2 % – в пре-/перимен= 086;паузі; 58,8 % — предста&= #1074;ники європеоїднl= 6;ї раси, 38,2 % — азіати, 2,5 % — расова приналежніl= 9;ть не визначен = 72;, 0,6 % — чорношкірі або афроамерикk= 2;нці; 6,2 % — пацієнт&#= 1080; латиноамерl= 0;канського походження; статус за шкалою ECOG: 0 (63,4 %) або 1 (36,3 %); вторинна ен = 76;окринна резистентнo= 0;сть: 64,3 %. Як ад’ювантну = 77;ндокринну терапію найчастіше використовm= 1;вали тамоксифен (56,9 %) та інгібітори = 72;роматази (50,2 %); 82,8 % пацієнтів отримували попередню хімієтерапo= 0;ю. Три пацієнт = 80; (0,9 %) раніше отримували лікування інгібітороl= 4; CDK4/6. У 0,9 % пацієнт= ;ів на початку дослідженнn= 3; був місцево поширений рак молочно= 11; залози. Демографічl= 5;і дані та дані, пов’язані і = 79; захворюванl= 5;ям, на початковомm= 1; етапі були збалансоваl= 5;і між групами дослідженнn= 3;.

Первинн = 86;ю кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП), оцінена дослідникоl= 4; відповідно до критерії = 74; оцінки відп = 86;віді при щільних пухлинах (RECIST) версії 1.1. До вm= 0;оринних показників ефективносm= 0;і належала загальна виживаністn= 0; (OS), яка була основним вторинним критерієм оцінки.

Результ = 72;ти ефективносm= 0;і підсумованl= 6; в таблиці 1.

Чере= ;з обмежений розмір вибірки не вдалося продемонстl= 8;увати ефективнісm= 0;ь у пацієнтів, які раніше отримували інгібітор CDK4/6.

Таб= ;лиця 1

Резу= ;льтати ефективносm= 0;і в пацієнтів із місцево поширеним або метастатичl= 5;им раком молочної залози в дослідженнo= 0; INAVO120.

К = 88;итерій оцінки ефективнос= 090;і	А = 81;товебі + па= 083;боцикліб + фулвестран= 090; N =3D&= nbsp;161	П = 83;ацебо + пал= 073;оцикліб + фулвестран= 090; N =3D&= nbsp;164
*Первинн&#= 1072; кінцева точка*
В = 80;живаність без прогресува= 085;ня (ВБП) (оцінка дослідника)a^,^б
Пацієнт&#= 1080; з подією, n (%)	82 (50,9)	113 (68,9)
Медіана, місяці (95 % ДІ)	15 (11,3; 20,5)	7,3 (5,6; 9,3)
Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % Дg= 0;)	0,43 (0,32; 0,59)
p-значенн= я	< 0,0001
Загальн&#= 1072; виживаніст= 100;^в,г
Пацієнт&#= 1080; з подією, n (%)	72 (44,7)	82 (50)
Медіана, місяці (95 % ДІ)	34 (28,4; 44,8)	27 (22,8; 38,7)
Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % Дg= 0;)	0,67 (0,48; 0,94)
p-значенн= я	0,0190<= /p>
ДІ ̵= 1; довірчий інтервал; ^a Оцінюваннn= 3; відповідно до RECIST версії 1.1. ^бНа основі первинного аналізу (дат&= #1072; закінчення збору клінічних даних: 29 вересня 2023 р.). ^вНа основі остаточног= 086; аналізу загальної в&#= 1080;живаності (дата закінчення збору клінічних даних: 15 листопада 2024 р.). ^гПопередньо визначена межа статистичн= 086;ї значущості становила p < 0,0469.

Дані щод= 086; загальної виживаностo= 0; (Overall Survival, OS) ще не є остаточнимl= 0;. Під час проведення CCOD 29 вересня 2023 року кількість зареєстровk= 2;них подій була такою:

- 42 події OS = 91; групі лікування;=

- 55 подій OS = 91; контрольніl= 1; групі.

Фармакокін= ;етика.

Фарм&= #1072;кокінетика інаволісибm= 1; вивчалася в пацієнтів і = 79; місцево поширеними або метастатичl= 5;ими щільними пухлинами з мутацією PIK3CA, зокрема з раком молоч = 85;ої залози, у межах пероральноk= 5;о дозування від 6 мг до 12 мг на добу. Крім &= #1094;ього, дослідженнn= 3; проводилосn= 3; за участю зд= 086;рових добровольцo= 0;в, які отримували дозу 9 мг один раз на добу.

Інав&= #1086;лісиб продемонстl= 8;ував дозопропорm= 4;ійну фармакокінk= 7;тику в діапазоні доз від 6 до 12 м = 75; у пацієнтів із місцево поширеним або метастатичl= 5;им раком молоч = 85;ої залози.

Коре&= #1083;яції доза-відпов= 10;дь щодо ефективносm= 0;і інаволісибm= 1; не спостері = 75;алося. Залежність = 76;оза-відпові&= #1076;ь спостерігаl= 3;ася при гіпергл= 10;кемії (ступінь ≥ 2 за CTCAE) при дозах 3–12 мг (в 0,3–1,3 рази більше рекомендовk= 2;ної дози) та при анемії (ступ= 110;нь ≥ 2 за CTCAE) при рекомендовk= 2;ній дозі 9 мг.

Абсорбц= 10;я

Час досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі (T_ма=
082;с) становив у середньому 3 години (діапазон 0,5–4 години) у стабільномm= 1; стані після = 086;дноразовог&= #1086; щоденного прийому 9 мг інаволісиk= 3;у натще.

Середнє геометричнk= 7; значення ку = 84;уляції — 2,04 при прийомі 9 мг один раз на добу.

Абсолют = 85;а біодоступнo= 0;сть інаволісибm= 1; становить 76 %.<= /o:p>

Клінічн = 86; значущого впливу їжі н= 072; експозицію інаволісибm= 1; не виявлено. Відношення геометричнl= 0;х середніх значень (geometric mean ratio (GM= R)) (90 % ДІ) показників AUC<= sub>0-24 після вживання їж= 10; порівняно з= 10; станом натщ = 77; становило 0,895 (0,737–1,09) після разової доз = 80; та 0,876 (0,701–1,09) у стабільномm= 1; стані. Відно= 096;ення GMR (90 % ДІ) показни= ків C_макс після вживання їж= 10; порівняно з= 10; станом натщ = 77; становило 0,925 (0,748–1,14) після разової доз = 80; та 0,910 (0,712–1,16) у стабільномm= 1; стані.

Розподі = 83;

Зв’язув = 72;ння інаволісибm= 1; з білками плазми варіювалосn= 3; від 27 до 75 % (у мишей — 75 %, у щурів — 40 %, у кролів — 47 %, у собак — 31 %, у мавп — 27 %, у людини — 37 %) і, й&#= 1084;овірно, не залежало від концентрацo= 0;ї в діапазоні, &#= 1097;о тестується (0,1–10 мкМ). У людини розрахункоk= 4;ий об’єм розподілу у стабільномm= 1; стані після пероральноk= 5;о прийому становить 155 л, а співвідно = 96;ення кров/плазма дорівнює приблизно 0,794.=

Мета= ;болізм

In vitro під час інкубації з печінковимl= 0; мікросомамl= 0; щурів, собак і людини був виявлений мінімальниl= 1; метаболізм інаволісибm= 1;.

Післ= ;я прийому радіоактивl= 5;о міченої раз = 86;вої дози 9 мг інаволісибm= 1; здоровими добровольцn= 3;ми вихідна речовина була основною ак = 90;ивною сполучною формою у плазмі та сечі. Метаболіти = 74; екскрементk= 2;х становили загалом 42 % введеної дози (35 % – із фекаліями і 7 %= – із сечею). Основним метаболічнl= 0;м шляхом був гідроліз.=

Виведен = 85;я

= 055;ісля прийому радіоактивl= 5;о міченої раз = 86;вої дози 9 мг інаволісибm= 1; 48,5 % прийнятої дози було виявлено в сечі (40,4 % – у незміненомm= 1; вигляді) та 48 % = 91; фекаліях (10,8 % – &#= 1091; незміненомm= 1; вигляді).

= 059; клінічних дослідженнn= 3;х середнє геометричнk= 7; значення індивідуалn= 0;ної оцінки пері = 86;ду напіввиведk= 7;ння інаволісибm= 1; після прийо = 84;у разової доз = 80; 9 мг становило 16,4 години. Розрахункоk= 4;ий загальний кліренс інаволісибm= 1; становить 8,83 л/год.

&#= 1054;собливі групи пацієнтів<= /span>

Діти

&#= 1044;осліджень з оцінки фар= 084;акокінетик&= #1080; інаволісибm= 1; в дітей не пр&#= 1086;водилося.

Пацієнти літнього віку

&#= 1047;гідно з популяційнl= 0;м фармакокінk= 7;тичним аналізом мі = 78; пацієнтами = 74;іком ≥ 65 років і < 65 років не бул= 086; виявлено відмінностk= 7;й щодо фармакокінk= 7;тиці інаволісибm= 1;.

Пацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю

&#= 1055;опуляційні фармакокінk= 7;тичні аналізи пок = 72;зали, що легке порушення функції нирок не є значущою коваріатою експозиції Айтовебі. Фармакокінk= 7;тика інаволісибm= 1; у пацієнтів = 079; легким порушенням функції нирок (CrCl 60 до < 90 мл/хв) була подібною до такої у паці= 108;нтів з нормально= 02; функцією нирок. Фармакокіl= 5;етика інаволісибm= 1; досліджуваl= 3;ась у суб’єктів = 079; помірною нирковою недостатніl= 9;тю (N =3D 7), що відповідає eGFR [розрахунко = 74;ій швидкості к = 83;убочкової фільтрації] = 074; діапазоні від 30 до 59 мл/хв, а також у 7 контрольниm= 3; суб’єктів з нормальною функцією нирок. Показ= 085;ики AUC_0-∞ та C_max інаволісибm= 1; були збільшені н = 72; 73 % та 11 % відповідно = 91; пацієнтів з помірною нирковою недостатніl= 9;тю порівняно з= 10; здоровими к = 86;нтрольними суб’єктами (eGFR ≥ 90 мл/хв).

Пацієнти з печінковою недостатніl= 9;тю

&#= 1056;езультати аналізу популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики свідчать пр = 86; те, що легка печінкова недостатніl= 9;ть не є значущи= 084; фактором, що впливає на експозицію Айтовебі. Фармакокінk= 7;тика інаволісибm= 1; в пацієнтів із легкою печінковою недостатніl= 9;тю (загальний білірубін > В= ;МН до ≤ 1,5 × ВМН аб = 86; АСТ > ВМН при загальному білірубіні X= 04; ВМН) була подібною до такої в пацієнтів і = 79; нормальною функцією печінки. Вплив помір = 85;ої та тяжкої печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику Айтовебі не вивчався.=

Кл= ;інічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Препара = 90; Айтовебі застосовуєm= 0;ься в комбінаці= 11; з палбоцикл= 10;бом і фулвестра = 85;том для лікування дорослих па = 94;ієнток із мутацією PIK= 3CA, гормон-реце = 87;тор-позитив&= #1085;им (HR), HER2-негативним (людський епідермальl= 5;ий фактор рост = 91; рецептора 2), місцево поширеним або метастатичl= 5;им раком молочної за = 83;ози після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час або впродовж 12 місяців після завершення ад’ювантноo= 1; ендокринноo= 1; терапії.

Прот= ;ипоказання.

Препара = 90; Айтовебі протипоказk= 2;ний пацієнткам із відомою гіперчутлиk= 4;істю до інаволіс = 80;бу або до будь-якої допоміжної речовини лікарськогl= 6; засобу.

Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Фармакокін&= #1077;тичні дослідженнn= 3; взаємодії інших лікарських засобів із препаратом = 40;йтовебі не проводилисn= 3;.

Вплив інаволісибm= 1; на фармакокінk= 7;тику інших речовин

CYP-субстрати

Дослідженн&= #1103; in vitro свідчать пр = 86; низьку ймовірністn= 0; залежного від часу інгібуваннn= 3; й індукції CYP3A4, а також відсутністn= 0; потенціалу до інгібуваннn= 3; чи індукції інших протестоваl= 5;их CYP-ферментів (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6) у клінічно значущих концентрацo= 0;ях. Фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;і фармакокінk= 7;тичні моделі вказ = 91;ють, що інаволісиб не має клінічно зн = 72;чущого впливу на експозицію чутливого субстрату CYP3A4 = 84;ідазоламу.

Транспорте&= #1088;и

Дослідженн&= #1103; in vitro показали, що &#= 1110;наволісиб у клінічно значущих концентрацo= 0;ях, імовірно, не має потенціалу до інгібува = 85;ня жодного з протестоваl= 5;их транспортеl= 8;ів (P-глікопроте&#= 1111;н [P-gp], білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози [BCRP], OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1 або OAT3).

Вплив інших речовин на фармакокінk= 7;тику інаволісибm= 1;

Інгібітори/= індуктори CYP

Результати клінічних досліджень свідчать пр = 86; те, що метаболізм = 10;наволісибу до його основних метаболітіk= 4; не відбуваєтьl= 9;я за участі ферментів CYP, що вказує на низьку ймовірністn= 0; взаємодії м= 10;ж інаволісибl= 6;м та інгібітораl= 4;и або індукто = 88;ами CYP.

Транспорте&= #1088;и

Дослідженн&= #1103; in vitro продемонстl= 8;ували, що інаволіс = 80;б не є субстратом для транспортеl= 8;ів OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT2, MATE1 або MATE2= K, але є субстратом P-глікопроте= 111;ну (P-gp) і білка резистентнl= 6;сті раку молочн = 86;ї залози (BCRP). Однак, враховуючи фармакокінk= 7;тичний профіль іна = 74;олісибу, клінічно значущі взаємодії м= 10;ж ним та інгібітораl= 4;и чи індукторамl= 0; P-gp і/або BCRP малоймовірl= 5;і.

Антациди

Під час клінічних досліджень одночасне з = 72;стосування інгібіторіk= 4; протонного насоса не мало клінічно значущого впливу на ек= 089;позицію препарату.=

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

= Гіпергl= 3;ікемія

У пацієнтів, які отримували лікування Айтовебі, повідомлялl= 6;ся про тяжкі випадки гіп = 77;рглікемії, включаючи небезпечниl= 1; для життя аб= 086; летальний кетоацидоз.

Гіпергліке&= #1084;ія контролюваl= 3;ася за допомого= 02; антигіпергl= 3;ікемічних препаратів (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування Айтовебі слід виміря = 90;и рівень глюкози натще (FPG та FBG) та рівень HbA1C, а також оптимізуваm= 0;и рівень глюкози нат = 97;е у всіх пацієнтів. Пацієнтів також слід проінформуk= 4;ати про ознаки т= 072; симптоми гі = 87;ерглікемії (такі як надм&#= 1110;рна спрага, част= 077; сечовипускk= 2;ння, помутніння зору, сплутаністn= 0; свідомості, утруднене дихання або підвищений апетит із вт= 088;атою маси тіла) та негайно звернутися = 76;о медичного працівника = 91; разі виникнення цих симптомів. Д= 086; початку та під час ліку= 074;ання пацієнтів слід обстежити н = 72; наявність порушення функції нирок (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакокіl= 5;етика»). До початку т= 072; під час лікування необхідно підтримуваm= 0;и оптимальну гідратацію. Всіх пацієнтів слід проінс = 90;руктувати щодо зміни способу життя (напри= 082;лад, зміна дієти, програма фізичних вп = 88;ав).

Після початку лікування Айтовебі, рі= 074;ень глюкози натще слід контролюваm= 0;и (або здійснюватl= 0; самоконтроl= 3;ь) один раз на 3 д= ні протягом першого тижня (з 1 по 7 день), потім о&= #1076;ин раз на тиждень протягом наступних 3 тижнів (з 8 по 28 день), а також один раз на 2 тижні протя = 75;ом наступних 8 тижнів, один раз на 4 тижні надалі та за клінічними показаннямl= 0;. Рівень HbA1c сліk= 6; контролюваm= 0;и кожні 3 місяці та за &#= 1082;лінічними показаннямl= 0; відповідно до вказівок медичного працівника.

У пацієнтів з факторами ризику гіперглікеl= 4;ії, що включают= 00;, але не обмежуютьсn= 3;: (перед)діабе= 090;ом, HbA1c ≥ 5,7 %, ІМТ ≥ 30 кг/м= ; 2 , віком ≥ 45 років, геста= 094;ійним діабетом в анамнезі та сімейним анамнезом цукрового діабету, рів= 077;нь глюкози натще слід контролюваm= 0;и частіше за клінічними показаннямl= 0; або, якщо це м&= #1086;жливо, пацієнти по = 74;инні здійснюватl= 0; такий контроль са = 84;остійно вдома. За потреби слі = 76; розпочати або скоригуватl= 0; антигіпергl= 3;ікемічне лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Профілактиl= 2;а метформіноl= 4; була рекомендовk= 2;на пацієнтам і = 79; факторами ризику гіперглікеl= 4;ії у досліджен = 85;і INAVO120.

Безпекk= 2; застосуван&#= 1085;я Айтовебі дл= 03; пацієнтів з цукровим діабетом 1-го або 2-го типу, які потребують поточної системної т = 77;рапії, не вивчалас= 03;. Пацієнтам з добре контр = 86;льованим цукровим діабетом 2-го типу в анамн= 077;зі може бути потрібна ін = 90;енсифікаці&#= 1103; антигіпергl= 3;ікемічного лікування т = 72; ретельний моніторинг рівня глюко = 79;и натще за клінічними показаннямl= 0;. Айтовебі не слід призначати до оптимізаціo= 1; рівня глюкози натще. Перед початком застосуванl= 5;я Айтовебі слід розглянути консультацo= 0;ю з медичним працівникоl= 4;, який має досвід лікування гіперглікеl= 4;ії.

Щодо паціє= нток із рівнем глюкози в крові натще 126= –140 мг/дл і рівнем HbA1c ві = 76; 6 до 7 % існують лише обмеже = 85;і дані.

Якщо гіперглікеl= 4;ія виникає в пацієнтки п= 10;сля початку лікування препаратом Айтовебі, необхідно ретельніше контролюваm= 0;и рівень глюкози натще відповідно до клінічни = 93; показань. Пі= 076; час лікування антигіпергl= 3;ікемічними препаратамl= 0; рівень глюкози натще необхідно перевіряти щонайменше = 86;дин раз на тиждень протягом 8 тижнів, пот= 110;м — один раз на 2 тижні та за клінічними показаннямl= 0;.

Для пацієнтів, у яких спостерігаn= 8;ться гіперглікеl= 4;ія, слід розглянути моніторинг = 88;івня глюкози натще в домашніх умовах

Залежно від ступеня прояву гіперглікеl= 4;ії може виникнути потреба у тимчасовомm= 1; припиненні прийому препарату, зменшенні дози або від= 084;іні терапії препаратом Айтовебі, як зазначено в = 090;аблиці 3 (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Стоматит

Випадки стоматиту були зареєстровk= 2;ні у пацієнтів, які отримували лікування Айтовебі (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Залежно від тяжкості стоматиту може виникнути потреба у перериваннo= 0; терапії, зменшенні дози або повному припиненні застосуванl= 5;я Айтовебі (див. таблицю 4).

Для профілактиl= 2;и стоматиту у клінічних д = 86;слідженнях усім пацієнтам б = 91;ло рекомендовk= 2;но використанl= 5;я безспиртовl= 6;го кортикостеl= 8;оїдного ополіскуваm= 5;а для ротової порожнини. Пацієнтам слід поради = 90;и починати використовm= 1;вати безспиртовl= 0;й кортикостеl= 8;оїдний ополіскуваm= 5; для ротової порожнини при перших ознаках сто = 84;атиту та уникати ополіскуваm= 5;ів, що містять спирт або перекис, оскільки вони можуть посилити симптоми (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Також слід розглянути зміни в дієт= 110; (наприклад, уникнення гострої їжі).

Ембріофета&= #1083;ьна токсичністn= 0;

На підставі даних доклінічниm= 3; досліджень = 10; фармакологo= 0;чної активності = 10;наволісибу передбачаєm= 0;ься, що прийом препарату Айтовебі під час вагітно = 89;ті може завдат = 80; шкоди плоду. Вагітних жінок необхідно попередити про потенці = 81;ний ризик для плода. Жінка= 084; репродуктиk= 4;ного віку рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати надійні методи контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання препаратом Айтовебі та протягом 1 т = 80;жня після прийому останньої дози (див. роз&= #1076;іл «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Лактоза=

Цей лікарський препарат заборонено застосовувk= 2;ти пацієнткам зі спадково= 02; непереносиl= 4;істю галактози, повною лактазною н = 77;достатніст&#= 1102; або порушенням всмоктуванl= 5;я глюкози й галактози.=

Натрій

Цей препарат містить менше ніж 1 ммоль натр= 10;ю (23 мг) у добовій доз= 10; (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 9 мг), тобто він практично н = 77; містить натрію.

Діарея=

Під час лікування препаратом Айтовебі в п= 072;цієнтів спостерігаl= 3;ися випадки діареї. Діарея була поширеним явищем і могла досяг = 72;ти тяжкого ступеня. Залежно від ступеня тяж = 82;ості діареї, може знадобитисn= 3; припинення лікування а = 73;о зниження дози Айтовебі, як зазначено в = 090;аблиці 5. Пацієнток необхідно проінформуk= 4;ати, що вони повинні розпочати лікування діареї, збіл= 100;шити вживання рідини та повідомити = 89;вого лікаря, якщо діарея виникне під час прийому Айтовебі (див. розділ «&= #1055;обічні реакції.»).

Інфекції та паразитарнo= 0; захворюванl= 5;я

Під час лікування препаратом Айтовебі сп = 86;стерігалис&#= 1103; випадки інфекцій, зокрема COVID-19, ін&= #1092;екції сечовивіднl= 0;х шляхів і пневмонія. Стан пацієн = 90;ок необхідно контролюваm= 0;и щодо появи ознак і симптомів інфекцій. Залежно від тяжкості таких симптомів може виникнути потреба у тимчасовомm= 1; припиненні прийому, зменшенні дози або пов= 085;ому припиненні = 90;ерапії лікарським засобом Айт = 86;вебі (див. таблицю&n= bsp;5).

Пацієнти, які раніше отримували терапію інг= 10;біторами CDK4/6i (ад’ювантн= 072; терапія)

Через малу вибірку пацієнтів, які раніше о= 090;римували інгібітори CDK4= /6, достовірні дані щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату Айтовебі пацієнтам цієї групи відсутні.=

<= /p>

Застосу = 74;ання у період ваг= 110;тності або годування груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки репродуктиk= 4;ного віку перед початком терапії препаратом Айтовебі повинні зро = 73;ити тест на вагітність.

Контрацепц&= #1110;я для жінок=

Під час лікування препаратом Айтовебі та = 097;е протягом 1 тижня після прийому останньої дози пацієнткам рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати надійний негормоналn= 0;ний метод контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Період вагітності=

Наразі немає або є лише обмежені дані щодо за= 089;тосування інаволісибm= 1; під час вагітності. На підставі спостережеl= 5;ь за тваринам = 80; та з урахуванняl= 4; механізму дії можна зр= 086;бити висновок, що інаволісиб може завдат = 80; шкоди плоду = 091; разі застос = 91;вання вагітній жі = 85;ці. Результати досліджень на тваринах свідчать пр = 86; те, що інаволісиб має токсичний вплив на репродуктиk= 4;ну систему. Інаволісиб = 85;е рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти як монотера = 87;ію або в комбінації = 79; палбоциклі&= #1073;ом вагітним та жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не користуютьl= 9;я засобами контрацепцo= 0;ї. Якщо пацієнтка завагітнілk= 2; під час ліку= 074;ання, її потрібно проінформуk= 4;ати про потенці = 81;ний ризик для плода.

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Айтовебі пі = 76; час пологів відсутні.=

Годування груддю

Невідомо, чи проникає ін = 72;волісиб у грудне молоко. Не можна виключити потенційниl= 1; ризик для но= 074;онароджено&= #1075;о або немовляти. Жінкам необ = 93;ідно утриматися від грудног = 86; вигодовуваl= 5;ня під час лікування препаратом Айтовебі та ще протягом одного тижн= 03; після прийо = 84;у останньої дози препарату Айтовебі.

Фертильніс&= #1090;ь

Клінічних досліджень щодо впливу Айтовебі на фертильнісm= 0;ь не проводил = 86;ся. Однак результати дослідженнn= 3; на тваринах свідчать пр = 86; те, що інаволісиб може негативно впливати на фертильнісm= 0;ь у самок і самців тварин.

Здатність k= 4;пливати на швидкіст= 00; реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Препарат Айтовебі не = 074;пливає або має незначний вплив на здатність к = 77;рувати автомобілеl= 4; чи працюват = 80; з іншими мех= 072;нізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

За= ;гальна інформація=

Вибі= ;р пацієнток з HR-позитивним, HER2-негативним, місцево поширеним або метастатичl= 5;им раком молочної залози для лікування препаратом Айтовебі ма= 08; ґрунтуватиl= 9;я на наявност= 10; однієї або декількох мутацій PIK3CA, підтверджеl= 5;их за допомого= 02; валідованоk= 5;о тесту (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»). Статус мутації PIK3CA необхідно визначити перед початком терапії препаратом Айтовебі.=

Ре= ;комендації щодо дозування<= /span>

Реко= ;мендована доза Айтовебі становить 9 = 84;г перорально один раз на добу незалежно від прийому їжі.

Айто= ;вебі рекомен= дується застосовувk= 2;ти в комбінаці= 11; з палбоцикл= 10;бом і фулвестра = 85;том. Рекомендов&= #1072;на доза палбоц = 80;клібу становить 125 мг перорально один раз на добу протягом 21 дня поспіль, після чого слідують 7 днів без прийому препарату, щ= 086; разом становить повний цикл тривалістю 28 днів. Повну інформацію щодо дозування н = 72;ведено в інструкціяm= 3; для медичного застосуванl= 5;я палбоцикліk= 3;у та фулвестр = 72;нту (500 мг).

Під час лікування препаратом Айтовебі жі = 85;ок у пре- та перименопаm= 1;зальний період потр= 10;бно також призначати агоніст рилізинг-фа = 82;тора лютеїнізуюm= 5;ого гормону (РФЛГ) відпов&#= 1110;дно до клінічно= 11; практики.

Трив= ;алість лікування<= /span>

Реко= ;мендується продовжуваm= 0;и терапію пре = 87;аратом Айтовебі до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розвитку неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Пропуск або затримк = 72; прийому дози

Пацієнт = 82;ам необхідно приймати препарат що = 76;ня в один і той же час. Якщо прийом Айто = 74;ебі пропущено, його можна прийняти протягом 9 годин післ= 03; звичайного часу прийом = 91;. Якщо минуло більше ніж 9 годин, рекомендуєm= 0;ься не приймати пропущену дозу, а прийн&#= 1103;ти препарат у звичайний час наступного дня. Якщо після прийому доз = 80; Айтовебі у пацієнтки в = 80;никло блювання, у цей день не рекомендуєm= 0;ься приймати пр = 77;парат повторно; пр= 086;довжити прийом слід = 085;аступного дня у звичайний час.

Коригув = 72;ння дози при поб= 110;чних реакціях / взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /i>

У разі появи побіч = 85;их реакцій може виникнути потреба у тимч= ;асовій відміні прийому, зменшенні дози або пов= 085;ому припиненні терапії препаратом Айтовебі. У таблиці 2 наведено рекомендацo= 0;ї стосовно зменшення дози в разі виникнення = 87;обічних реакцій.

Таб= ;лиця 2

Реко= ;мендації щодо зменшення дози в разі в&#= 1080;никнення побічних реакцій

План зменшення дози

Відкор&= #1080;гована доза

Початко&#= 1074;а доза

9 мг/добу<= o:p>

Перше зменшення дози

6 мг/добу<= o:p>

Друге зменшення дози

3 мг/добу<= sup>a

^аЛік = 91;вання з використан= 085;ям Айтовебі необхідно остаточно припинити, якщо в пацієнтки спостеріга= 108;ться непереноси= 084;ість дози 3 мг/добу= ;.

Гіпергл= 10;кемія

Перед початком терапії Айтовебі необхідно виміряти рівень глюкози в плазмі (ГПН) і крові (ГКН) на&= #1090;ще, а також рівень HbA_1c. Перед початком лікування рівень глюкози нео = 73;хідно оптимізуваm= 0;и в усіх пацієнток (д= 080;в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Слід проводити о = 94;інку стану пацієнток н = 72; наявність порушення функції нирок до поч= 072;тку та під час лікування Айтовебі (див. підрозд&#= 1110;л «Порушення функції нирок» та розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Післ= ;я початку лікування необхідно регулярно контролюваm= 0;и рівень глюкози натще (ГПН і ГКН) відповідно до рекомендовk= 2;ного графіка. За необхідносm= 0;і пацієнти повинні робити це са= 084;остійно (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Таблиц= 103; 3

Кори= ;гування дози та лікування гіперглікеl= 4;ії

Р= 110;вень глюкози натще^a

Р= 077;комендація<= sup>b

> ВМН до 160 мг/дл
(> ВМН до 8,9 ммоль/л)

●     &nbs= p; Кор = 80;гування дози препарату Айтовебі не потрібне.

●     &nbs= p; Роз = 75;ляньте можливість коригуванн= 103; раціону харчування (наприклад, низьковугл= 077;водна дієта) і забезпечте достатнє споживання рідини.

●     &nbs= p; Для пацієнтів із факторами ризику гіпергліке= 084;ії^d можна розглянути призначенн= 103; або посилен&#= 1085;я терапії пероральни= 084;и антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^c.

> 160–250 мг/д= л
(> 8,9–13,9 ммоль/л= ;)

●       Припиніть прийом препарату Айтовебі, доки рівень глюкози натще не знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,9 ммоль/л).=

●       Розпочніть або посильте терапію антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^{с,
e}.

●       Відновіть прийом препарату Айтовебі в тій самій дозі.

●       Якщо рівенn= 0; глюкози > 200–250 мг/дл (> 11,1–13,9 ммоль/l= 3;) зберігаєть= 089;я протягом 7 днів, необхідно п&#= 1088;оконсульту= ватися зі спеціаліст= 086;м із лікуванн&#= 1103; гіпергліке= 084;ії.

> 250–500 мг/д= л
(> 13,9–27,8 ммоль/l= 3;)

●       Призупиніт= ;ь прийом Айтовебі.

●       Розпочніть або посильте терапію антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^{с,
e}.

●       За необхіднос= 090;і забезпечте достатнє споживання рідини.

●       Якщо рівенn= 0; глюкози натще знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,9 ммоль/л) протягом 7 днів, прийом преп&#= 1072;рату Айтовебі можна відновити в тій самій дозі.

●       Якщо рівенn= 0; глюкози натще знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,9 ммоль/л) протягом 8 днів, прийом преп&#= 1072;рату Айтовебі можна відновити в дозі, нижчій на один рівень (див. т= ;аблицю 2).

●       У разі повторного підвищення рівня глюко&#= 1079;и до > 250–500 мг/дл (> 13,9–27,8 ммоль/l= 3;) протягом 30 днів, прийом Айтовебі необхідно припинити, поки рівень глюкози не знизиться до ≤ 160 мг/дл (Ͱ= 4; 8,9 ммоль/л). Потім терапію можна продовжити у зменшеній дозі (див. таб= ;лицю 2).

> 500 мг/дл (> 27,8 ммоль/л)

●       Призупиніт= ;ь прийом Айтовебі.

●       Розпочніть або посильте терапію антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^{с,
e}.

●       Перевірте наявність дегідратац= 110;ї та кетозу й з= а потреби забезпечте достатнє споживання &#= 1088;ідини.

●       Якщо рівенn= 0; глюкози натще знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,= 9 ммоль/л), прийом препарату Айтовебі можна відновити в дозі, нижчій на один рівень (див. т= ;аблицю 1).

●       У разі повторного підвищення рівня глюко&#= 1079;и до > 500 мг/дл (> 27,8 ммоль/л) протягом 30 днів, терап= ію препаратом Айтовебі необхідно повністю припинити.

ВМН = 211; верхня межа норми

^{a  =
;            =}Рів = 77;нь глюкози натще (ГПН або ГКН) необхідно контролюва= 090;и до прийому препарату. Представле= 085;і в таблиці значення рівня глюкози натще відповідаю= 090;ь критеріям класифікац= 110;ї гіпергліке= 084;ії згідно з CTCAE v4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^{b  =
;            =}У дослідженн= 110; INAVO120 пацієнтам із факторами ризику рекомендов= 072;но профілакти= 095;но приймати метформін (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

^{c  =
;            =}Нео = 73;хідно призначити відповідні антигіперг= 083;ікемічні препарати, як-от метформін, і&= #1085;гібітори натрій-глюк&#= 1086;зного котранспор= 090;ера 2 (SGLT2), інгібітор= 080; дипептидил= 087;ептидази-4 [ДПП-4] або сенсибіліз= 072;тори інсуліну (наприклад тіазолідин= 076;іони), і дотримува&#= 1090;ися відповідно= 111; інформації про признач&#= 1077;ння та місцевих рекомендац= 110;й щодо лікува&#= 1085;ня гіпергліке= 084;ії стосовно дозування т&#= 1072; титрування дози. У дослідженн= 110; INAVO120 метформін рекомендов= 072;но як кращий перший препарат (див. розділ «= ;Побічні реакції»).

^{d  =
;            =}До факторів ризику гіпергліке= 084;ії належать, серед інших, (пре)діабет, HbA1c від ≥ 5,7 %, BMI ≥ 30 кг/м², вік ≥ 45 років, наявність гестаційно= 075;о діабету в анамнезі, а також цукровий діабет у сім&= #1077;йному анамнезі (ди&= #1074;. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»).

^{e  =
;            =}Під час дослідженн= 103; INAVO120 рівень глюкози в крові дозволялос= 103; контролюва= 090;и за допомого&#= 1102; інсуліну короткої дії, однак для подальш&#= 1086;ї підтримки рівня глюкози рекомендув= 072;лося використов= 091;вати пероральні препарати після купіруванн= 103; епізоду.

Стомати = 90;

Таб= ;лиця 4

Кори= ;гування дози та лікування стоматиту<= /span>

С = 90;упінь^a

Р = 77;комендація

Ступінь&n= bsp;1

●       Корекція дози Айтовебі не потрібна.

●       Розпочніть або інтенсифік= 091;йте відповідну медичну терапію (наприклад, ополіскува= 095; для ротової порожнини, що містить кортикосте= 088;оїди) за клінічними показанням= 080;.

Ступінь&n= bsp;2

●       Призупиніт= ;ь застосуван= 085;я Айтовебі до відновленн= 103; до ступеня ≤ = 1.

●       Розпочніть або інтенсифік= 091;йте відповідну медичну терапію. Відновіть застосуван= 085;я Айтовебі на тому ж рівні дозування

●       При рецидивуюч= 086;му стоматиті с&#= 1090;упеня 2 призупиніт= 100; застосуван= 085;я Айтовебі до відновленн= 103; до ступеня ≤ = 1, потім відновіть застосуван= 085;я Айтовебі у дозі, нижчій на один рівень (див. таблицю 2).

Ступінь&n= bsp;3

●       Призупиніт= ;ь застосуван= 085;я = 40;йтовебі до відновленн= 103; до ступеня ≤ = 1.

●       Розпочніть або інтенсифік= 091;йте відповідну медичну терапію. Відновіть застосуван= 085;я = 40;йтовебі у дозі, нижчій на один рівень (див. таблицю= 2).

Ступінь&n= bsp;4

●       Ос&#= 1090;аточно припиніть прийом Айтовебі.

^a На основі CTCAE (версія 5.0)

Інші поб= 110;чні реакції

Таб= ;лиця 5

Кори= ;гування дози та лікування інших небаж = 72;них реакцій

Ступінь^a

Р = 77;комендація

Для всіх ступенів: Розпочніть підтримува= 083;ьну терапію, контролюйт= 077; стан пацієнта відповідно до клінічної картини.

Ступінь&n= bsp;1

●       Коригуванн= ;я дози препарату Айтовебі не потрібне.

Ступінь&n= bsp;2

●       За наявності клінічних показань розгляньте можливість перериванн= 103; прийому препарату Айтовебі, доки прояв симптомів не знизитьс&#= 1103; до ступеня ≤ 1.

●       Відновіть прийом препарату Айтовебі в тій самій дозі.

Ступінь&n= bsp;3, перший епізод

●       Призупиніт= ;ь терапію препаратом Айтовебі, доки прояв симптомів не знизиться до ступеня = 804; 1.

●       Потім відновіть прийом Айтовебі в тій же дозі або в дозі, нижчій на один рівень (див. таблицю= 2) на підставі клінічної оцінки.

Ступінь&n= bsp;3, рецидив

АБО

Ступінь&n= bsp;4, немає загрози для життя

●       Призупиніт= ;ь терапію препаратом Айтовебі, доки прояв симптомів не знизиться до ступеня = 804; 1.

●       Потіl= 4; лікування Айтовебі можна продо&#= 1074;жити у зменшеній дозі (див. таб= ;лицю 2).

Ступінь&n= bsp;4, існує загроза для життя

●       Остаточно зупиніть прийом Айтовебі.

^a На основі CTCAE (версія 5.0)

Особлив= 10; групи пацієнтів<= /span>

Діти

Безп= ;ека й ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Айтовебі ді = 90;ям (віком < 18 рок= ;ів) не встановленo= 0;.

Літні пацієнти

Безпека = 081; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Айтовебі досліджуваl= 3;ися у пацієнтів віком до 79 років. Сере&#= 1076; 162 пацієнтів, які отримували = 40;йтовебі під час дослідженнn= 3; INAVO120, 14,8 % були вік= 086;м ≥ 65 років, а 3 % — віком ≥ 75&n= bsp;років.

Аналіз безпеки препарату Айтовебі у п= 072;цієнтів віком ≥ 65 років порівняно з молодшими пацієнтами свідчить пр = 86; вищу частот = 91; коригуваннn= 3; або тимчасовогl= 6; перериваннn= 3; прийому Айтовебі (79,2 % проти 68,1 %). Кількість пацієнтів віком ≥ 75 років є недостатньl= 6;ю для отримання достовірниm= 3; висновків щ = 86;до безпеки й ефективносm= 0;і.

Для пацієнток віком ≥ 65 років немає потреби в ко= 088;игуванні дози. Додаткову інформацію = 76;ив. у розділі «О= 089;обливості застосуванl= 5;я».

Част= ;ота серйозних п = 86;бічних реакцій у групі, що отримувала Айтовебі + па&#= 1083;боцикліб + фулвестран= 090;, була вищою в пацієнтів віком понад 65 років порівняно з пацієнтами = 74;іком до 65 років (41,7 % проти 21,0 %), як і частота летальних в = 80;падків, пов’язаних із токсичністn= 2; (16,7 % проти 1,4 %). Крім цього, у пацієнтів віком понад 65 років порівняно з пацієнтами = 74;іком до 65 років спостерігаl= 3;ися серйозні небажані явища, пов’язані з лікуванням, що призводи = 83;и до припинення терапії, а також такі, що вимагали коригуваннn= 3; дози або перериваннn= 3; лікування.

Паці= ;єнти з нирковою недостатніl= 9;тю

Згідно з аналізом популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики для пацієнток і = 79; легкою нирковою недостатніl= 9;тю (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв) коригуваннn= 3; дози не потрібне. Дл= 103; пацієнток і = 79; помірною нирковою недостатніl= 9;тю (рШКФ від 30 до < = 60 мл/хв на основі CKD-EPI) рекомендовk= 2;на початкова д = 86;за Айтовебі становить 6 мг перорально = 86;дин раз на добу. Безпека й ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Айтовебі пацієнткам із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю на основі аналізу популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики не встановленo= 0;. Детальні дані про нир= 082;ову недостатніl= 9;ть див. у розділі «Фармакокіl= 5;етика». Відомо, що препарат Айтовебі ви = 74;одиться нирками і ризик побічних ефектів мож = 77; бути підвищ = 77;ний у пацієнтів із порушенням ниркової фу = 85;кції.

Паці= ;єнти з печінково= 02; недостатніl= 9;тю

Для пацієнтів і = 79; легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (загальн= ;ий білірубін > ВМН, але ≤ 1,5&nbs= p;´= ВМН або AST > ВМН і загальний білірубін ≤= ; ВМН) коригуваннn= 3; дози не потрібне. Безпека й еф= 077;ктивність застосуванl= 5;я препарату Айтовебі пацієнтам і = 79; помірною та серйозною печінковою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;ися. Додаткову інформацію про печінкову недостатніl= 9;ть див. у розділі «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

Діти.

Безпека = 081; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Айтовебі ді = 90;ям (віком < 18 років) не встановленo= 0;.

Передоз = 91;вання.

Досвід передозуваl= 5;ня препаратом Айтовебі у клінічних дослідженнn= 3;х обмежений. У клінічних випробуванl= 5;ях Айтовебі застосовувk= 2;ли в дозах до 12 мг один раз на добу.

Найвища доза в дослідженнo= 0; INAVO120 становила 18 мг для одног= 086; пацієнта. Випадкове передозуваl= 5;ня було оборот = 85;им протягом доби та не потребувалl= 6; ні лікуванн= 03;, ні коригуваннn= 3; дози дослід = 78;уваного препарату.=

Лікуван = 85;я

Пацієнт = 80; з передозуваl= 5;ням повинні перебувати під ретельним наглядом і о= 090;римувати підтримуваl= 3;ьну терапію. Специфічноk= 5;о антидота до Айтовебі не існує.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Загальн = 80;й профіль безпеки препарату Айтовебі базується н = 72; об’єднаних даних 335 паціє= нтів із місцево поширеним або метастатичl= 5;им раком молочної залози, які отримували препарат Айтовебі в дозі 9 мг один раз на день у рамках рандомізовk= 2;ного дослідженнn= 3; фази III INAVO120 і нерандомізl= 6;ваного дослідженнn= 3; фази I GO39374 як у вигляді монотерапіo= 1;, так і в комбі&#= 1085;ації з іншими препаратамl= 0;.

Найбіль = 96; поширені побічні реакції (з частотою ≥ 20 %): гіперглікеl= 4;ія (63,3 %), діарея (57,6 %), стоматит (52,5 %), нудота (44,2 %), втома (42,4 %), анемія (33,7 %), тромбоцитоl= 7;енія (33,7 %), зниження апетиту (29,9 %), блювання (29 %), висип (27,2 %), головний біль (26,9 %), абдомінальl= 5;ий біль (21,5 %) і алопеція (20,3 %).

Найбіль = 96; поширені побічні реакції 3 або 4 ступеня тяжкості (з частотою ≥ 2 %): гіперглікеl= 4;ія (15,8 %), тромбоцитоl= 7;енія (9,3 %), анемія (6,6 %), стоматит (4,2 %), підвищення = 88;івня АЛТ (3,9 %), гіпокаліємo= 0;я (3,9 %), втома (3,3 %), діарея (3,3 %) і втрата маси тіла (2,7 %). Серйозні побічні реакції, що виникли у > 1 % пацієнтів, які отримували терапію інаволісибl= 6;м, палбоцикліk= 3;ом і фулвестра = 85;том, включали інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (1,5 %).

Незалеж = 85;о від причинно-на = 89;лідкового зв’язку, небажані реакції 5 ступеня бул = 80; зареєстровk= 2;ні в 9 пацієнтів (= 2,7 %) у загальній популяції. Д= 086; них належат= 00; гострий коронарний синдром, гіпертрофіm= 5;на кардіоміопk= 2;тія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, смерть, COVID-19, перитоніт, крововилив = 91; мозок, інсульт і плевральниl= 1; випіт. Небажані реакції 5-го ступеня тяж = 82;ості не були зареєстровk= 2;ні більше ніж в 1 пацієнта.=

У цьому ж об’єднаномm= 1; аналізі для 51 пацієнта (15,2 %) н&#= 1077;обхідно було зменши = 90;и дозу Айтовебі через небажані ре = 72;кції. Найчастішиl= 4;и небажаними реакціями (з частотою ≥ 2 %), які призвел = 80; до зниження дози інаволісибm= 1;, були гіперглікеl= 4;ія (5,4 %) і стоматит (3= ,9 %).

Небажан= 10; реакції спричинили припинення = 83;ікування у 17 пацієнтів = (5,1 %). Найчастішоn= 2; причиною ві = 76;міни препарату (зареєстров = 72;но у > 1 пацієнта) була гіперглікеl= 4;ія (0,6 %).

Список побічних реакцій

Небажан= 10; реакції, що спостерігаl= 3;ися під час застосуванl= 5;я препарату Айтовебі, класифіковk= 2;но відповідно до MedDRA за системами й = 086;рганами та частотою виникнення: = 076;уже часто (≥ 1/10), ча = 89;то (≥ 1/100, < 1/10), іноді (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), чk= 2;стота невідома (неможливо оцінити за наявними даними), див. т= аблицю 6.

Таб= ;лиця 6

Побі= ;чні реакції на лікарський засіб

К = 83;ас систем і органів
Н = 77;бажана реакція

М = 86;нотерапія або комбінован= 072; терапія з Ай&= #1090;овебі

N =3D&= nbsp;335

П = 83;ацебо + пал= 073;оцикліб + ф&#= 1091;лвестрант

N =3D&= nbsp;162

К = 72;тегорія частоти (усі ступені)

У = 89;і ступені (%)

С = 90;упінь 3, 4 (%)

У = 89;і ступені (%)

С = 90;упінь 3, 4 (%)

Інфекці&#= 1111; та паразитарн= 110; захворюван= 085;я

Інфекці&#= 1103; сечовивідн= 080;х шляхів
Дуже часто

14,6

1,5*
7,4

0

Covid-19

Дуже часто

14,9

0,9

10

0,6

З = 72;хворювання крові та лімфосисте= 084;и

Тромбоц&#= 1080;топенія^a

Дуже часто

33,7

9,3*

45,1

4,3

Анемія^b

Дуже часто

33,7

6,6*

36,4

1,9*

Ней = 90;рофіли (загальні, абсолютні) знижені**
Дуже часто

95,1

82
97

78,8

Зни = 78;ений** гемоглобін

Дуже часто

87,5

7,5

85,1

2,5*

Тро = 84;боцити знижені**

Дуже часто

83,8

15,6

71,4

3,7

Лімфоци&#= 1090;и (абсолютні) знижені**
Дуже часто

72,1

9
68,2

14,4

П = 86;рушення обміну речовин і харчування

Гіпергл&#= 1110;кемія^c

Дуже часто

63,3

15,8*

9,9

0

Знижени&#= 1081; апетит

Дуже часто

29,9

0,9

8,6

0

Гіпокал&#= 1110;ємія

Дуже часто

14,6

3,9*

6,2

0

Гіпокал&#= 1100;ціємія

Часто

7,5

1,2*

2,5

0,6*

Підвище&#= 1085;ий рівень глюкози (натще)ⁱ
Дуже часто

85,4

12,1
42,9

0

Знижени&#= 1081;** рівень кальцію

Дуже часто

41,9

3,1

31,7

3,7

Знижени&#= 1081;** рівень калію

Дуже часто

37,5

6,2

20,5

0,6*

Знижени&#= 1081;** рівень натрію

Дуже часто

27,5

2,5

18,6

2,5

Знижени&#= 1081;** рівень магнію

Дуже часто

26,9

0,6

20,5

0

Знижени&#= 1081;** рівень альбуміну

Дуже часто

25

0,6

18,1

0

Зниженн&#= 1103; маси тіла

Дуже часто

18,2

2,7

0,6

0

Підвище&#= 1085;ий** рівень ліпази (натще)
Дуже часто

16

1,4
6,9

0

Знижени&#= 1081;** рівень глюкози (натще)ⁱ
Часто

6,4

0
3,2

0

Підвище&#= 1085;ий** рівень креатиніну

Дуже часто

37,5

1,9

29,8

1,2*

Підвище&#= 1085;ий рівень інсуліну в крові
Часто

2,7

0
0,6

0

З боку нервової системи

Головни&#= 1081; біль

Дуже часто

26,9

0,6

13,6

0

З боку органів зору

Синдром «сухого» ока

Часто

8,4

0

3,1

0

З боку травного тракту

Стомати&#= 1090;^d

Дуже часто

52,5

4,2*

26,5

0

Діарея

Дуже часто

57,6

3,3*

16

0

Нудота

Дуже часто

44,2

2,1*

16,7

0

Біль у животі ^e=

Дуже часто

21,5

1,2

0

0

Блюванн&#= 1103;

Дуже часто

29

1,2*

4,9

1,2*

Дис = 75;евзія^f

Дуже часто

19,1

0

0

0

Диспепс&#= 1110;я

Дуже часто

10,1

0

2,5

0

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висип^g

Дуже часто

27,2

0,3

17,3

0

Алопеці&#= 1103;

Дуже часто

20,3

0

5,6

0

Сухість шкіри^h

Дуже часто

14,3

0

4,3

0

З = 72;гальні порушення та реакції в місці введе&#= 1085;ня

Втома

Дуже часто

42,4

3,3*

25,3

1,2*

З = 72;хворювання печінки та жовчного міхура

Підвище&#= 1085;ий рівень аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;

Дуже часто

17,3

3,9*

13

1,2*

Об’єдна&#= 1085;ий набір даних охоплює дослідженн= 103; INAVO120 (N =3D 162, оцінювання згідно з CTCAE, версія 5.0) і GO39374 (N =3D 17= 3, оцінювання згідно з CTCAE, версія 4.0).

* Спосте&#= 1088;ігалися випадки небажаних реакцій 4-го ступеня тяжкості.

** Дані, отримані лише на основі дослідженн= 103; INAVO120: для розрахунку частоти в групі Айтовебі розмір вибірки варіювався від 122 до 160, залежно від кількості пацієнтів, які мають вихідні дані та хоча б один показник після лікув&#= 1072;ння. Для розрахунку частоти в групі плаце&#= 1073;о розмір вибірки варіювався від 131 до 161, зале= ;жно від кількості пацієнтів, які мають ви&= #1093;ідні дані та хоча б один показник після лікув&#= 1072;ння.

^a Передбачає зниження кількості тромбоциті= 074; і тромбоцито= 087;енію.

^b Передбачає анемію та знижений рівень гемо&#= 1075;лобіну.

^c Передбачає гіпергліке= 084;ію, підвищений рівень глюкози в крові, гіпергліке= 084;ічний криз, підвищений рівень глікованог= 086; сироватков= 086;го білка, порушену толерантні= 089;ть до глюкози, цукровий діабет, діабет 2-го типу та підвищений рівень глікозильо= 074;аного гемоглобін= 091;.

^d Передбачає афтозні виразки, глосит, глосодинію, виразки губ, виразки ротової порожнини, запалення слизової оболонки та стоматит.

^e Передбачає біль у животі, біль у верхній і н= ижній частині живота.

^f Передбачає дисгевзію, агевзію та гіпогевзію.

^g Передбачає дерматит, акнеподібн= 080;й дерматит, бульозний дерматит, еритему, фолікуліт, висип, еритематоз= 085;ий висип, макулопапу= 083;ьозний висип, папульозни= 081; висип, сверб&= #1083;ячий висип і пустульозн= 080;й висип.

^h Передбачає сухість шкіри, тріщини на шкірі, ксероз і ксеродермі= 102;.

ⁱ Класифікац= 110;я згідно з CTCAE версії 4.03.

Опис окремих побічних реакцій та додаткова інформація

Гіпергл= 10;кемія

У дослідженнo= 0; INAVO120 у 59,9 % пацієнтів, які отримували Айтовебі в к= 086;мбінації з палбоцикл= 10;бом і фулвестра = 85;том, спостерігаl= 3;ася гіперглікеl= 4;ія будь-якого ступеня; у 38,3 % пацієнтів — гіперглікеl= 4;ія 2-го ступеня; у 5,6 % пацієнтів —= ; гіпергліке= 084;ія 3-го ступеня; гіперглікеl= 4;ію 4-го ступеня не зареєстровk= 2;но (оцінювання = 079;гідно з CTCAE, версія 5.0). Частота появи нових випадків гіперглікеl= 4;ії була найвищою протягом перших двох місяців лікування (діапазон 1–32 місяці), а медіана час = 91; до першого випадку становила 7 = 76;нів (діапазон 2–955 днів).

Сере= ;д пацієнтів, які отримували Айтовебі в комбінації = 79; палбоцикліk= 3;ом і фулвестра = 85;том, 43,8 % приймали антигіпергl= 3;ікемічні препарати, з= 086;крема метформін я = 82; монопрепар&= #1072;т або в комбінації = 79; іншими антигіпергl= 3;ікемічними засобами (наприклад інсуліном, і= 085;гібіторами DPP-4 і сульфоніl= 3;сечовиною), інгібітори SGLT= 2, тіазолідинk= 6;іони й інгібітор = 80; DPP-4. У пацієнті = 74; із рівнем глюкози натще > 160 мг/k= 6;л (> 8,9 ммоль/л), у яких спостерігаl= 3;ося покращення хоча б на один рівень (див. таблицю&n= bsp;3) (n =3D 52), медіана часу до покращення становила 8 днів (діапазон 2–43 дні).

У 27,8 % пацієнтів гіперглікеl= 4;ія призвела до = 090;имчасового припинення лікування, у 2,5 % пацієнтів&= nbsp;— до зниження дози, у 1,2 % пацієнтів —= ; до повного припинення лікування препаратом Айтовебі.=

Стомати = 90; і оральний мукозит

У 51,2 % пацієнтів, які отримували препарат Ай = 90;овебі в комбінаці= 11; з палбоцикл= 10;бом і фулвестра = 85;том, спостерігаl= 3;ися випадки сто = 84;атиту: у 32,1 % — стоматит 1-го ступеня, у 13,6 % — стома&#= 1090;ит 2-го ступеня, у 5,6 % — стоматит 3-го ступеня. Випадки небажаних реакцій 4-го ступеня тяж = 82;ості не спостерігаl= 3;ися. Меді= ;ана часу до першого випадку становила 13 днів (діапазон 1–610 днів).

У 9,9 % пацієнтів стоматит призвів до тимчасовогl= 6; припинення лікування, у 3,7 % пацієнтів — до зниження дози, у 0,6 % пацієнтів — до повного припинення лікування препаратом Айтовебі.

У групі застосуванl= 5;я Айтовебі в комбінації = 79; палбоциклі&= #1073;ом і фулвестра = 85;том 24,1 % пацієнтів= використов = 91;вали ополіскуваm= 5; для рота з де&#= 1082;саметазоно= м для лікування стоматиту.=

У дослідженнo= 0; INAVO120 профілактиl= 2;а стоматиту п = 77;редбачала застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдних ополіскуваm= 5;ів. У групі застосуванl= 5;я Айтовебі в комбінації = 79; палбоцикліk= 3;ом і фулвестранm= 0;ом 19,1 % пацієнтів= використов = 91;вали ополіскуваm= 5; для рота з де&#= 1082;саметазоно= м, а 1,2 % — з триамцинолl= 6;ном для профіла = 82;тики стоматиту.=

Діарея=

У 48,1 % пацієнтів, які отримували препарат Ай = 90;овебі в комбінаці= 11; з Палбоцикліk= 3;ом і Фулвестра = 85;том, спостерігаl= 3;ися випадки діа = 88;еї: у 27,8 % — діарея 1-го ступеня, у 16,7 % — діарея 2-го ступеня, у 3,7 % — діарея 3-го ступеня. Випадки неб = 72;жаних реакцій 4-го ступеня тяжкості не = 089;постерігал&= #1080;ся. Медіана час = 91; до першого в= 080;падку становила 15 днів (діапазон 2–602 дні).

У 6,8 % пацієнтів діарея призвела до тимчасовогl= 6; припинення лікування, у 1,= 2 % пацієнтів — = 076;о зниження дози, жоден пацієнт не припинив лі = 82;ування через діаре= 02;.

28,4 % пацієнтів, які приймал = 80; Айтовебі в комбінації = 79; палбоциклі&= #1073;ом і фулвестра = 85;том, застосовувk= 2;ли протидіареl= 1;ні засоби (наприклад л= 086;перамід) для полегшення симптомів.=

Небажан= 10; реакції після виход = 91; лікарськог&= #1086; засобу на ринок

Нижчена = 74;едені побічні реакції на лікарський засіб були виявлені на основі постмаркетl= 0;нгового досвіду застосуванl= 5;я Айтовебі (та= 073;лиця 7) за даними спонтанних повідомленn= 0; та інформац= 10;єю, опубліковаl= 5;ою у фаховій літературі.

Таблиц= 03; 7

Побічні реакції на лікарський засіб, зареє= 089;тровані з постмаркетl= 0;нгового досвіду

Клас систем органів
Побічна реакція

Категор&#= 1110;я частоти

Порушен&#= 1085;я метаболізм= 091; та харчування

Кетоаци&#= 1076;оз
Рідкісн&#= 1110;^a

^a Ця побічна реакція отримана з постмаркет= 080;нгового досвіду поза межами набору дани&#= 1093; клінічних досліджень. Категорія частоти була розрахован= 072; як верхня межа 95 % довірчого інтервалу, обчисленог= 086; на основі загальної кількості пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли інаволісиб у клінічних дослідженн= 103;х.

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; національнm= 1; систему звітності (https://aisf.dec.gov.ua).

Т = 77;рмін придатностo= 0;.

30 місяців.=

Ум= ;ови зберігання.

Зберіга = 90;и при температурo= 0; не вище 30 ºС. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Уп= ;аковка.

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Ка= ;тегорія відпуску.=

За рецептом.=

Ви= ;робник.

Ф.Хоm= 2;фманн-Ля Рош Лтд

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Вурмісв = 77;г, 4303 Кайсераугсm= 0;, Швейцарія<= /span>

План зменшення дози	Відкор&= #1080;гована доза
Початко&#= 1074;а доза	9 мг/добу<= o:p>
Перше зменшення дози	6 мг/добу<= o:p>
Друге зменшення дози	3 мг/добу<= sup>a
^аЛік = 91;вання з використан= 085;ям Айтовебі необхідно остаточно припинити, якщо в пацієнтки спостеріга= 108;ться непереноси= 084;ість дози 3 мг/добу= ;.

Р= 110;вень глюкози натще^a	Р= 077;комендація<= sup>b
> ВМН до 160 мг/дл (> ВМН до 8,9 ммоль/л)	● &nbs= p; Кор = 80;гування дози препарату Айтовебі не потрібне. ● &nbs= p; Роз = 75;ляньте можливість коригуванн= 103; раціону харчування (наприклад, низьковугл= 077;водна дієта) і забезпечте достатнє споживання рідини. ● &nbs= p; Для пацієнтів із факторами ризику гіпергліке= 084;ії^d можна розглянути призначенн= 103; або посилен&#= 1085;я терапії пероральни= 084;и антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^c.
> 160–250 мг/д= л (> 8,9–13,9 ммоль/л= ;)	● Припиніть прийом препарату Айтовебі, доки рівень глюкози натще не знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,9 ммоль/л).= ● Розпочніть або посильте терапію антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^{с, e}. ● Відновіть прийом препарату Айтовебі в тій самій дозі. ● Якщо рівенn= 0; глюкози > 200–250 мг/дл (> 11,1–13,9 ммоль/l= 3;) зберігаєть= 089;я протягом 7 днів, необхідно п&#= 1088;оконсульту= ватися зі спеціаліст= 086;м із лікуванн&#= 1103; гіпергліке= 084;ії.
> 250–500 мг/д= л (> 13,9–27,8 ммоль/l= 3;)	● Призупиніт= ;ь прийом Айтовебі. ● Розпочніть або посильте терапію антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^{с, e}. ● За необхіднос= 090;і забезпечте достатнє споживання рідини. ● Якщо рівенn= 0; глюкози натще знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,9 ммоль/л) протягом 7 днів, прийом преп&#= 1072;рату Айтовебі можна відновити в тій самій дозі. ● Якщо рівенn= 0; глюкози натще знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,9 ммоль/л) протягом 8 днів, прийом преп&#= 1072;рату Айтовебі можна відновити в дозі, нижчій на один рівень (див. т= ;аблицю 2). ● У разі повторного підвищення рівня глюко&#= 1079;и до > 250–500 мг/дл (> 13,9–27,8 ммоль/l= 3;) протягом 30 днів, прийом Айтовебі необхідно припинити, поки рівень глюкози не знизиться до ≤ 160 мг/дл (Ͱ= 4; 8,9 ммоль/л). Потім терапію можна продовжити у зменшеній дозі (див. таб= ;лицю 2).
> 500 мг/дл (> 27,8 ммоль/л)	● Призупиніт= ;ь прийом Айтовебі. ● Розпочніть або посильте терапію антигіперг= 083;ікемічними препаратам= 080;^{с, e}. ● Перевірте наявність дегідратац= 110;ї та кетозу й з= а потреби забезпечте достатнє споживання &#= 1088;ідини. ● Якщо рівенn= 0; глюкози натще знизиться до ≤ 160 мг/дл (≤ 8,= 9 ммоль/л), прийом препарату Айтовебі можна відновити в дозі, нижчій на один рівень (див. т= ;аблицю 1). ● У разі повторного підвищення рівня глюко&#= 1079;и до > 500 мг/дл (> 27,8 ммоль/л) протягом 30 днів, терап= ію препаратом Айтовебі необхідно повністю припинити.
ВМН = 211; верхня межа норми ^{a = ; =}Рів = 77;нь глюкози натще (ГПН або ГКН) необхідно контролюва= 090;и до прийому препарату. Представле= 085;і в таблиці значення рівня глюкози натще відповідаю= 090;ь критеріям класифікац= 110;ї гіпергліке= 084;ії згідно з CTCAE v4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). ^{b = ; =}У дослідженн= 110; INAVO120 пацієнтам із факторами ризику рекомендов= 072;но профілакти= 095;но приймати метформін (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»). ^{c = ; =}Нео = 73;хідно призначити відповідні антигіперг= 083;ікемічні препарати, як-от метформін, і&= #1085;гібітори натрій-глюк&#= 1086;зного котранспор= 090;ера 2 (SGLT2), інгібітор= 080; дипептидил= 087;ептидази-4 [ДПП-4] або сенсибіліз= 072;тори інсуліну (наприклад тіазолідин= 076;іони), і дотримува&#= 1090;ися відповідно= 111; інформації про признач&#= 1077;ння та місцевих рекомендац= 110;й щодо лікува&#= 1085;ня гіпергліке= 084;ії стосовно дозування т&#= 1072; титрування дози. У дослідженн= 110; INAVO120 метформін рекомендов= 072;но як кращий перший препарат (див. розділ «= ;Побічні реакції»). ^{d = ; =}До факторів ризику гіпергліке= 084;ії належать, серед інших, (пре)діабет, HbA1c від ≥ 5,7 %, BMI ≥ 30 кг/м², вік ≥ 45 років, наявність гестаційно= 075;о діабету в анамнезі, а також цукровий діабет у сім&= #1077;йному анамнезі (ди&= #1074;. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»). ^{e = ; =}Під час дослідженн= 103; INAVO120 рівень глюкози в крові дозволялос= 103; контролюва= 090;и за допомого&#= 1102; інсуліну короткої дії, однак для подальш&#= 1086;ї підтримки рівня глюкози рекомендув= 072;лося використов= 091;вати пероральні препарати після купіруванн= 103; епізоду.

С = 90;упінь^a	Р = 77;комендація
Ступінь&n= bsp;1	● Корекція дози Айтовебі не потрібна. ● Розпочніть або інтенсифік= 091;йте відповідну медичну терапію (наприклад, ополіскува= 095; для ротової порожнини, що містить кортикосте= 088;оїди) за клінічними показанням= 080;.
Ступінь&n= bsp;2	● Призупиніт= ;ь застосуван= 085;я Айтовебі до відновленн= 103; до ступеня ≤ = 1. ● Розпочніть або інтенсифік= 091;йте відповідну медичну терапію. Відновіть застосуван= 085;я Айтовебі на тому ж рівні дозування ● При рецидивуюч= 086;му стоматиті с&#= 1090;упеня 2 призупиніт= 100; застосуван= 085;я Айтовебі до відновленн= 103; до ступеня ≤ = 1, потім відновіть застосуван= 085;я Айтовебі у дозі, нижчій на один рівень (див. таблицю 2).
Ступінь&n= bsp;3	● Призупиніт= ;ь застосуван= 085;я = 40;йтовебі до відновленн= 103; до ступеня ≤ = 1. ● Розпочніть або інтенсифік= 091;йте відповідну медичну терапію. Відновіть застосуван= 085;я = 40;йтовебі у дозі, нижчій на один рівень (див. таблицю= 2).
Ступінь&n= bsp;4	● Ос&#= 1090;аточно припиніть прийом Айтовебі.
^a На основі CTCAE (версія 5.0)

Ступінь^a	Р = 77;комендація
Для всіх ступенів: Розпочніть підтримува= 083;ьну терапію, контролюйт= 077; стан пацієнта відповідно до клінічної картини.
Ступінь&n= bsp;1	● Коригуванн= ;я дози препарату Айтовебі не потрібне.
Ступінь&n= bsp;2	● За наявності клінічних показань розгляньте можливість перериванн= 103; прийому препарату Айтовебі, доки прояв симптомів не знизитьс&#= 1103; до ступеня ≤ 1. ● Відновіть прийом препарату Айтовебі в тій самій дозі.
Ступінь&n= bsp;3, перший епізод	● Призупиніт= ;ь терапію препаратом Айтовебі, доки прояв симптомів не знизиться до ступеня = 804; 1. ● Потім відновіть прийом Айтовебі в тій же дозі або в дозі, нижчій на один рівень (див. таблицю= 2) на підставі клінічної оцінки.
Ступінь&n= bsp;3, рецидив АБО Ступінь&n= bsp;4, немає загрози для життя	● Призупиніт= ;ь терапію препаратом Айтовебі, доки прояв симптомів не знизиться до ступеня = 804; 1. ● Потіl= 4; лікування Айтовебі можна продо&#= 1074;жити у зменшеній дозі (див. таб= ;лицю 2).
Ступінь&n= bsp;4, існує загроза для життя	● Остаточно зупиніть прийом Айтовебі.
^a На основі CTCAE (версія 5.0)

К = 83;ас систем і органів Н = 77;бажана реакція	М = 86;нотерапія або комбінован= 072; терапія з Ай&= #1090;овебі N =3D&= nbsp;335	П = 83;ацебо + пал= 073;оцикліб + ф&#= 1091;лвестрант N =3D&= nbsp;162
К = 72;тегорія частоти (усі ступені)	У = 89;і ступені (%)	С = 90;упінь 3, 4 (%)	У = 89;і ступені (%)	С = 90;упінь 3, 4 (%)
Інфекці&#= 1111; та паразитарн= 110; захворюван= 085;я
Інфекці&#= 1103; сечовивідн= 080;х шляхів	Дуже часто	14,6	1,5*	7,4	0
Covid-19	Дуже часто	14,9	0,9	10	0,6
З = 72;хворювання крові та лімфосисте= 084;и
Тромбоц&#= 1080;топенія^a	Дуже часто	33,7	9,3*	45,1	4,3
Анемія^b	Дуже часто	33,7	6,6*	36,4	1,9*
Ней = 90;рофіли (загальні, абсолютні) знижені**	Дуже часто	95,1	82	97	78,8
Зни = 78;ений** гемоглобін	Дуже часто	87,5	7,5	85,1	2,5*
Тро = 84;боцити знижені**	Дуже часто	83,8	15,6	71,4	3,7
Лімфоци&#= 1090;и (абсолютні) знижені**	Дуже часто	72,1	9	68,2	14,4
П = 86;рушення обміну речовин і харчування
Гіпергл&#= 1110;кемія^c	Дуже часто	63,3	15,8*	9,9	0
Знижени&#= 1081; апетит	Дуже часто	29,9	0,9	8,6	0
Гіпокал&#= 1110;ємія	Дуже часто	14,6	3,9*	6,2	0
Гіпокал&#= 1100;ціємія	Часто	7,5	1,2*	2,5	0,6*
Підвище&#= 1085;ий рівень глюкози (натще)ⁱ	Дуже часто	85,4	12,1	42,9	0
Знижени&#= 1081;** рівень кальцію	Дуже часто	41,9	3,1	31,7	3,7
Знижени&#= 1081;** рівень калію	Дуже часто	37,5	6,2	20,5	0,6*
Знижени&#= 1081;** рівень натрію	Дуже часто	27,5	2,5	18,6	2,5
Знижени&#= 1081;** рівень магнію	Дуже часто	26,9	0,6	20,5	0
Знижени&#= 1081;** рівень альбуміну	Дуже часто	25	0,6	18,1	0
Зниженн&#= 1103; маси тіла	Дуже часто	18,2	2,7	0,6	0
Підвище&#= 1085;ий** рівень ліпази (натще)	Дуже часто	16	1,4	6,9	0
Знижени&#= 1081;** рівень глюкози (натще)ⁱ	Часто	6,4	0	3,2	0
Підвище&#= 1085;ий** рівень креатиніну	Дуже часто	37,5	1,9	29,8	1,2*
Підвище&#= 1085;ий рівень інсуліну в крові	Часто	2,7	0	0,6	0
З боку нервової системи
Головни&#= 1081; біль	Дуже часто	26,9	0,6	13,6	0
З боку органів зору
Синдром «сухого» ока	Часто	8,4	0	3,1	0
З боку травного тракту
Стомати&#= 1090;^d	Дуже часто	52,5	4,2*	26,5	0
Діарея	Дуже часто	57,6	3,3*	16	0
Нудота	Дуже часто	44,2	2,1*	16,7	0
Біль у животі ^e=	Дуже часто	21,5	1,2	0	0
Блюванн&#= 1103;	Дуже часто	29	1,2*	4,9	1,2*
Дис = 75;евзія^f	Дуже часто	19,1	0	0	0
Диспепс&#= 1110;я	Дуже часто	10,1	0	2,5	0
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Висип^g	Дуже часто	27,2	0,3	17,3	0
Алопеці&#= 1103;	Дуже часто	20,3	0	5,6	0
Сухість шкіри^h	Дуже часто	14,3	0	4,3	0
З = 72;гальні порушення та реакції в місці введе&#= 1085;ня
Втома	Дуже часто	42,4	3,3*	25,3	1,2*
З = 72;хворювання печінки та жовчного міхура
Підвище&#= 1085;ий рівень аланінамін= 086;трансфераз&= #1080;	Дуже часто	17,3	3,9*	13	1,2*
Об’єдна&#= 1085;ий набір даних охоплює дослідженн= 103; INAVO120 (N =3D 162, оцінювання згідно з CTCAE, версія 5.0) і GO39374 (N =3D 17= 3, оцінювання згідно з CTCAE, версія 4.0). * Спосте&#= 1088;ігалися випадки небажаних реакцій 4-го ступеня тяжкості. ** Дані, отримані лише на основі дослідженн= 103; INAVO120: для розрахунку частоти в групі Айтовебі розмір вибірки варіювався від 122 до 160, залежно від кількості пацієнтів, які мають вихідні дані та хоча б один показник після лікув&#= 1072;ння. Для розрахунку частоти в групі плаце&#= 1073;о розмір вибірки варіювався від 131 до 161, зале= ;жно від кількості пацієнтів, які мають ви&= #1093;ідні дані та хоча б один показник після лікув&#= 1072;ння. ^a Передбачає зниження кількості тромбоциті= 074; і тромбоцито= 087;енію. ^b Передбачає анемію та знижений рівень гемо&#= 1075;лобіну. ^c Передбачає гіпергліке= 084;ію, підвищений рівень глюкози в крові, гіпергліке= 084;ічний криз, підвищений рівень глікованог= 086; сироватков= 086;го білка, порушену толерантні= 089;ть до глюкози, цукровий діабет, діабет 2-го типу та підвищений рівень глікозильо= 074;аного гемоглобін= 091;. ^d Передбачає афтозні виразки, глосит, глосодинію, виразки губ, виразки ротової порожнини, запалення слизової оболонки та стоматит. ^e Передбачає біль у животі, біль у верхній і н= ижній частині живота. ^f Передбачає дисгевзію, агевзію та гіпогевзію. ^g Передбачає дерматит, акнеподібн= 080;й дерматит, бульозний дерматит, еритему, фолікуліт, висип, еритематоз= 085;ий висип, макулопапу= 083;ьозний висип, папульозни= 081; висип, сверб&= #1083;ячий висип і пустульозн= 080;й висип. ^h Передбачає сухість шкіри, тріщини на шкірі, ксероз і ксеродермі= 102;. ⁱ Класифікац= 110;я згідно з CTCAE версії 4.03.

Клас систем органів Побічна реакція	Категор&#= 1110;я частоти
Порушен&#= 1085;я метаболізм= 091; та харчування
Кетоаци&#= 1076;оз	Рідкісн&#= 1110;^a
^a Ця побічна реакція отримана з постмаркет= 080;нгового досвіду поза межами набору дани&#= 1093; клінічних досліджень. Категорія частоти була розрахован= 072; як верхня межа 95 % довірчого інтервалу, обчисленог= 086; на основі загальної кількості пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли інаволісиб у клінічних дослідженн= 103;х.