І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ПРОГРАФ®

(PROGRAF®)

Склад:

діюча речовина: такролімус;

1 мл розчину містить 5 мг
такролімусу;

допоміжні
речовини: олія рицинова
поліетоксильована, гідрогенізована; етанол безводний.

Лікарська форма. Концентрат
для приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Основні фізико-хімічні
властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину. Код АТX L04A D02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

На молекулярному
рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком
(FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс
FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та
інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних
сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної
групи лімфокінних генів.

Такролімус являє
собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування
цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення
трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів
проліферацію              В-клітин, а
також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Розподіл

Характер розподілу
такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий.

У системному
кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення
розподілу у нерозведеній крові/плазмових концентрацій становить приблизно 20:1.
У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з білками, в
основному із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко
розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових
концентрацій становить приблизно 1 300 л (здорові добровольці). Відповідний
показник на основі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус –
препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального
кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові,
становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок
значення цього параметра становить 4,1 л/годину та 6,7 л/годину відповідно. У
дорослих з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2
рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Період
напіввиведення такролімусу є тривалим. У здорових добровольців середнє значення
періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У
дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в
середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6
години у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирок.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлено 8 метаболітів,
серед яких лише один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною
мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503А4 (CYP3A4) і
цитохромом P4503A5 (CYP3A5).

Елімінація

Після введення
такролімусу, позначеного 14С ізотопом, більшість радіоактивно
позначеного препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею.
Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено у сечі та фекаліях, що вказує
на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним
шляхом елімінації є жовч.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика та
лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок та серця.

Лікування
відторгнення алотрансплантата, резистентного до інших режимів імуносупресивної
терапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до
такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Відома
гіперчутливість до олії рицинової, гідрогенізованої поліоксіетиленом, або
структурно зв`язаних компонентів.

Особливі заходи безпеки.

Зважаючи
на імуносупресивну дію такролімусу, слід уникати вдихання або прямого контакту
зі шкірою або слизовими оболонками препарату для ін’єкцій або порошку, що
містяться в упаковках лікарського засобу. Якщо такий контакт стався, потрібно
промити шкіру та уражене око чи очі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у
печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у
стінці кишечнику. Одночасний прийом лікарських засобів, у т.ч. рослинного
походження з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може
впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати
концентрації такролімусу у крові. Подібним чином припинення прийому таких
лікарських засобів або рослинних лікарських препаратів може вплинути на
швидкість метаболізму такролімусу і, отже, на рівень такролімусу в крові.

Дослідження фармакокінетики показали, що підвищення
рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 є
головним чином результатом підвищення біодоступності такролімусу при
пероральному прийомі внаслідок пригнічення метаболізму шлунково-кишкового
тракту. Вплив на печінковий кліренс менш виражений.

При одночасному застосуванні речовин, що
потенційно можуть змінювати метаболізм CYP3A4, суворо рекомендується під
наглядом фахівця з трансплантації уважно стежити за рівнем такролімусу в крові,
а також за подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші
побічні ефекти, включаючи нейротоксичність, та у разі необхідності відповідно перервати застосування або змінити дозу
такролімусу для підтримки його еквівалентної експозиції (див. розділи «Спосіб
застосування та дози», «Особливості застосування»).

Аналогічно слід ретельно спостерігати за
пацієнтами при одночасному застосуванні такролімусу з декількома речовинами, що
впливають на CYP3A4, оскільки ефект такролімусу може бути посилений або
нейтралізований.

Лікарські засоби, які впливають на
ефективність такролімусу, подано в таблиці нижче. Приклади взаємодій між
лікарськими засобами та окремими речовинами не є вичерпними чи всебічними, тому слід ознайомитися з інструкцією до кожного
препарату, який застосовується паралельно із такролімусом, з метою отримати
інформацію щодо шляху метаболізму, можливих взаємодій, потенційних ризиків та
конкретних заходів, яких слід вжити, розглядаючи можливість паралельного
застосування.

Лікарські засоби,
які впливають на ефективність такролімусу

Клас або назва

лікарського
засобу /речовини

Ефект
лікарської взаємодії

Рекомендації
щодо паралельного застосування

Грейпфрут або грейпфрутовий сік

Може підвищити мінімальну концентрацію
такролімусу в крові та збільшити ризик серйозних побічних реакцій (таких як
нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості
застосування»).

Слід уникати споживання грейпфрутів або
грейпфрутового соку.

Циклоспорин

Може підвищувати мінімальні концентрації
такролімусу в крові. Крім того, можуть виникати синергетичні/адитивні
нефротоксичні ефекти.

Слід уникати одночасного застосування
циклоспорину і такролімусу (див. розділ

«Особливості застосування»).

Засоби, які чинять нефротоксичну або
нейротоксичну дію:

аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин,
сульфаметоксазол + триметоприм, НПЗП, ганцикловір, ацикловір, амфотерицин В, ібупрофен,
цидофовір, фоскарнет

Можуть посилити нефротоксичну або нейротоксичну
дію такролімусу.

Слід уникати одночасного застосування такролімусу
з препаратами, які чинять нефротоксичну дію. Якщо неможливо уникнути
одночасного застосування, потрібно контролювати функцію нирок та вести
спостереження щодо виникнення небажаних ефектів, а у разі необхідності
відкоригувати дозу такролімусу.

Потужні інгібітори CYP3A4:

протигрибкові засоби (наприклад кетоконазол,
ітраконазол, позаконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (наприклад
телітроміцин, тролеандоміцин, клари-троміцин, джозаміцин), інгібітори
протеази ВІЛ (наприклад ритонавір, нелфінавір, саквінавір), інгібітори
протеази ВГС (наприклад телапревір, боцепревір та комбінація омбітасвіру та
паритапревіру з ритонавіром, при застосуванні з дасабувіром і без нього),
нефазодон, фармакокінетичний підсилювач кобіцистат та інгібітори кінази іделалізиб, церитиніб. Виражена взаємодія
також спостерігалася з макролідним антибіотиком еритроміцином

Може підвищувати мінімальну концентрацію
такролімусу в цільній крові та підвищувати ризик серйозних побічних реакцій
(наприклад нефротоксичності, нейротоксичності, подовження інтервалу QT), що вимагає
ретельного моніторингу (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе швидке та різке підвищення рівня
такролімусу вже через 1–3 дні після одночасного застосування, незважаючи на
негайне зниження дози такролімусу. Загальна експозиція такролімусу може
збільшуватися більше ніж в 5 разів. При одночасному застосуванні комбінацій
ритонавіру експозиція такролімусу може збільшитися більше ніж в
50  разів.

Майже всім пацієнтам може бути потрібне зниження
дози такролімусу або тимчасове припинення його застосування.

Вплив на концентрацію такролімусу в крові може
зберігатися протягом кількох днів після завершення одночасного застосування.

Рекомендується уникати одночасного застосування.
Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4,
слід обміркувати доцільність не приймати дозу такролімусу в день початку
застосування потужного інгібітора CYP3A4. Потрібно відновити прийом
такролімусу наступного дня у зменшеній дозі залежно від концентрації
такролімусу в крові. Зміни як у дозі такролімусу, так і/або у частоті
дозування слід індивідуально підбирати та коригувати у разі потреби на основі
мінімальних концентрацій такролімусу, які слід оцінювати на початку, часто
контролювати протягом (починаючи з перших кількох днів) і повторно оцінювати
на початку та після завершення застосування інгібітора CYP3A4. Після
завершення застосування відповідну дозу та частоту дозування такролімусу слід
підбирати, керуючись концентрацією такролімусу в крові. Потрібно контролювати
функцію нирок та вести спостереження щодо
подовження інтервалу QT (на ЕКГ) та виникнення  інших можливих побічних ефектів.

Помірні або слабкі інгібітори CYP3A4:

протигрибкові засоби (наприклад флуконазол,
ізавуконазол, клотримазол, міконазол), макролідні антибіотики (наприклад азитроміцин),
блокатори кальцієвих каналів (наприклад ніфедипін, нікардипін, дилтіазем,
верапаміл), аміодарон, даназол, етинілестрадіол, лансопразол, омепразол,
противірусні препарати (проти гепатиту С) елбасвір/гразопревір і глекапревір/пібрентасвір,
противірусний засіб (CMV) летермовір та інгібітори тирозинкінази нілотиніб,
кризотиніб, іматиніб і (китайські) рослинні препарати, що містять екстракти Schisandra sphenanthera

Можуть підвищити мінімальну концентрацію
такролімусу в  цільній крові та
збільшити ризик серйозних побічних реакцій (таких як нейротоксичність,
подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»). Можливе  швидке підвищення рівня такролімусу.

Слід контролювати мінімальні концентрації
такролімусу в цільній крові, починаючи з перших кількох днів одночасного
застосування. У разі необхідності потрібно зменшити дозу такролімусу (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрібно контролювати функцію нирок та вести
спостереження щодо  подовження
інтервалу QT (на ЕКГ) та виникнення  інших
можливих побічних ефектів.

В дослідженнях іn
vitro було показано, що такі речовини є потенційними інгібіторами метаболізму
такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн,
мефенітоїн, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен

Можуть підвищити мінімальну концентрацію
такролімусу в цільній крові та збільшити ризик серйозних побічних реакцій
(таких як нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ
«Особливості застосування»).

Необхідно слідкувати за мінімальною концентрацією
такролімусу в цільній крові та, якщо необхідно, зменшувати дозу такролімусу
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрібно контролювати функцію нирок та вести
спостереження щодо  подовження
інтервалу QT (на ЕКГ) та виникнення
інших можливих побічних ефектів.

Потужні індуктори CYP3A4:

рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, апалутамід,
ензалутамід, мітотан або звіробій (Hypericum perforatum)

Можуть знизити
мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові та збільшити ризик відторгнення
[див. розділ «Особливості застосування»]. Максимальний ефект щодо
концентрації такролімусу в крові може бути досягнутий через 1–2 тижні після
одночасного застосування. Ефект може зберігатися через 1–2 тижні після
закінчення лікування.

Рекомендується уникати одночасного застосування.
Якщо цього неможливо уникнути, пацієнтам може бути потрібне збільшення дози
такролімусу. Змінювати дози такролімусу слід індивідуально та коригувати у
разі потреби на основі мінімальних концентрацій такролімусу, які потрібно
оцінювати на початку лікування, часто контролювати (починаючи з перших
кількох днів) і повторно оцінювати під час та після завершення прийому
індуктора CYP3A4. Після закінчення застосування індуктора CYP3A4 може бути
потрібне поступове коригування дози такролімусу. Необхідно уважно стежити за функцією
трансплантата.

Помірні індуктори CYP3A4:

метамізол, фенобарбітал, ізоніазид, рифабутин,
ефавіренц, етравірин, невірапін; слабкі індуктори CYP3A4: флуклоксацилін

Можуть знизити мінімальну концентрацію
такролімусу в цільній крові та збільшити ризик відторгнення (див. розділ
«Особливості застосування»).

Слід контролювати мінімальні концентрації
такролімусу в цільній крові та збільшувати дозу такролімусу, якщо необхідно
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрібно уважно стежити за функцією
трансплантата.

Каспофунгін

Може знизити мінімальні концентрації
такролімусу в крові та збільшити ризик відторгнення. Механізм взаємодії не
підтверджений.

Потрібно слідкувати за мінімальною концентрацією
такролімусу в крові та у разі необхідності збільшувати дозу такролімусу (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»). Необхідно уважно стежити за функцією
трансплантата.

Канабідіол

(інгібітор P-gp)

Були повідомлення про підвищення рівня
такролімусу в крові під час одночасного застосування такролімусу з канабідіолом.
Це може бути наслідком інгібування кишкового P-глікопротеїну, що призводить
до підвищення біодоступності такролімусу.

Такролімус і канабідіол слід застосовувати з
обережністю, уважно стежачи за небажаними ефектами. Потрібно слідкувати за
мінімальними концентраціями такролімусу в цільній крові та у разі
необхідності коригувати дозу такролімусу (див. розділи «Спосіб
застосування та дози» та «Особливості застосування»].

Засоби, які, як відомо, мають високу спорідненість
з білками плазми, наприклад НПЗП, пероральні антикоагулянти, пероральні
протидіабетичні засоби

Такролімус інтенсивно зв’язується з білками
плазми. Слід враховувати можливі взаємодії з іншими діючими речовинами, які
мають високу спорідненість з білками плазми.

Потрібно слідкувати за мінімальними
концентраціями такролімусу в цільній крові та у разі необхідності коригувати
дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Прокінетики: метоклопрамід, циметидин і магнію-
алюмінію гідроксид

Можуть підвищувати мінімальні концентрації
такролімусу в цільній крові та підвищувати ризик серйозних побічних реакцій
(таких як нейротоксичність, подовження інтервалу QT).

Потрібно слідкувати за мінімальною концентрацією
такролімусу в цільній крові та, якщо необхідно, зменшувати дозу такролімусу
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрібно контролювати функцію нирок та вести
спостереження щодо  подовження
інтервалу QT (на ЕКГ) та виникнення
інших можливих побічних ефектів.

Підтримуючі дози кортикостероїдів

Можуть знизити мінімальну концентрацію
такролімусу в цільній крові та збільшити ризик відторгнення трансплантата
[див. розділ «Особливості застосування»].

Потрібно контролювати мінімальні концентрації
такролімусу в цільній крові та збільшувати дозу такролімусу, якщо необхідно
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід уважно стежити за функцією трансплантата.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону

Можуть впливати на рівень такролімусу в крові
(підвищення або зниження) при застосуванні для лікування гострого
відторгнення.

Потрібно слідкувати за мінімальними
концентраціями такролімусу в цільній крові та у разі необхідності коригувати
дозу такролімусу.

Противірусна терапія прямої дії (DAA)

Може впливати на фармакокінетику такролімусу
через зміни функції печінки під час терапії DAA, пов’язаної з елімінацією
вірусу ВГС. Може спостерігатися зниження рівня такролімусу в крові. Однак
інгібуючий потенціал CYP3A4 деяких DAA може нейтралізувати цей ефект або
призвести до підвищення рівня такролімусу в крові.

Потрібно контролювати мінімальні концентрації
такролімусу в цільній крові та, якщо необхідно, коригувати дозу такролімусу
для забезпечення тривалої ефективності та безпеки.

Одночасне
застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину (mTOR), наприклад
із сиролімусом, еверолімусом, у ссавців може
підвищити ризик тромботичної мікроангіопатії, включаючи гемолітичний уремічний
синдром і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (див. розділ «Особливості
застосування»).

Оскільки лікування такролімусом може бути
пов’язане з гіперкаліємією або може посилити наявну гіперкаліємію, слід уникати
прийому калію або калійзберігаючих діуретиків, наприклад амілориду, тріамтерену
або спіронолактону (див. розділ «Особливості застосування»).  Необхідно бути обережним при одночасному
застосуванні такролімусу з іншими засобами, що підвищують рівень калію в
сироватці крові, такими як триметоприм і котримоксазол
(триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як
калійзберігаючий діуретик амілорид. Рекомендується ретельний моніторинг рівня
калію в сироватці крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших
лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому
одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються
з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується,
коли одночасно застосовувати такролімус. Крім того, може мати місце синергічний
ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення
циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти
обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували
циклоспорин (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Для такролімусу було показано, що даний лікарський
засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний
діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення
гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу та обережність при
прийнятті рішення про методи контрацепції.

На даний час накопичені недостатні знання про
взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що
фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному
застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус
може потенційно зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу
та феназону.

Мікофенолова
кислота

Слід
дотримуватись обережності при переведенні
хворих, які одержують комбіновану терапію з циклоспорином (який впливає
на ентерогепатичну рециркуляцію мікофенолової кислоти), на такролімус (у якого
цей ефект відсутній), оскільки це може змінити вплив мікофенолової кислоти.
Препарати, які впливають на ентерогепатичний цикл мікофенолової кислоти, можуть
знизити рівень  у плазмі та ефективність
мікофенолової кислоти.

При
переході від циклоспорину до такролімусу або навпаки може бути доцільним
терапевтичний моніторинг дії мікофенолової кислоти.

Імуносупресанти
можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при
лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування
ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості
застосування.

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити періодичний
моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і
стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію),
показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма,
визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна
корекція імуносупресивної терапії.

Речовини з потенціалом
взаємодії

Інгібітори або
індуктори CYP3A4 слід застосовувати разом з такролімусом лише після
консультації з фахівцем з трансплантології через можливість взаємодії
лікарських засобів, що призведе до серйозних побічних реакцій, включаючи
відторгнення або токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори
CYP3A4

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 може
підвищити рівень такролімусу в крові, що може призвести до серйозних побічних
реакцій, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність та подовження інтервалу
QT. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4
(таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол,
вориконазол, телітроміцин, кларитроміцин або джозаміцин) з такролімусом. Якщо
терапії неможливо уникнути, необхідно
контролювати рівень такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів
одночасного застосування, під наглядом фахівця з трансплантології,
щоб підтримувати необхідні показники експозиції
такролімусу. Слід також ретельно контролювати функцію нирок, ЕКГ, включаючи
інтервал QT, і клінічний стан пацієнта.

Корекція дози повинна
ґрунтуватися на індивідуальній клінічній ситуації кожного пацієнта. Може
виникнути потреба в негайному зниженні дози на початку лікування (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подібним чином
припинення прийому інгібіторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму
такролімусу, що призведе до субтерапевтичних рівнів такролімусу в крові,  тому така ситуація вимагає ретельного моніторингу
та нагляду спеціаліста з трансплантології.

Індуктори
CYP3A4

Одночасне
застосування з індукторами CYP3A4 може знизити рівень такролімусу в крові,
потенційно збільшуючи ризик відторгнення трансплантата. Рекомендується уникати
одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин,
фенітоїн, карбамазепін) і такролімусу. Якщо цього неможливо уникнути, слід
часто контролювати рівні такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів
одночасного застосування, під наглядом фахівця з трансплантології, щоб, якщо
необхідно, відкоригувати дозу такролімусу для підтримання однакової його
експозиції. Слід також ретельно контролювати функцію трансплантата (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подібним чином
припинення прийому індукторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму
такролімусу, що призведе до надтерапевтичних рівнів такролімусу в крові і тому
вимагає ретельного моніторингу та нагляду спеціаліста з трансплантології.

Р-глікопротеїн

Слід дотримуватися
обережності при одночасному застосуванні такролімусу із засобами, які
пригнічують Р-глікопротеїн, оскільки можливе підвищення рівня такролімусу.
Необхідно ретельно контролювати рівень такролімусу в цільній крові та клінічний
стан пацієнта. Може бути потрібне коригування дози такролімусу (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні
препарати

При застосуванні лікарського засобу Програф® слід
уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик
виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і
зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші взаємодії

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину
і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше
отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію
або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з
лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може
підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на
вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом.
Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Нефротоксичність

У пацієнтів після трансплантації такролімус може
призвести до порушення функції нирок. Гостра ниркова недостатність без
активного втручання може прогресувати до хронічної ниркової недостатності. Слід
ретельно спостерігати за пацієнтами з порушенням функції нирок, оскільки може
бути потрібне зниження дози такролімусу. Ризик нефротоксичності може
підвищуватися при одночасному застосуванні такролімусу з препаратами,
пов’язаними з нефротоксичністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування
такролімусу з препаратами, які чинять нефротоксичну дію. Якщо неможливо
уникнути одночасного застосування, слід ретельно контролювати рівень
такролімусу в крові та функцію нирок, а також розглянути питання про зниження
дози у разі виникнення нефротоксичності.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус,
повідомлялося про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового
тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загрожує
життю або до серйозного стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів або
симптомів призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно
змінюватися; при виникненні діареї необхідний додатковий ретельний моніторинг
концентрацій такролімусу в крові.

Серцеві
захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії
перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися
рідко.  У більшості випадків гіпертрофія
міокарда була зворотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях
такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших
факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність
попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна
гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки.
Відповідно, пацієнтам, які мають високий ризик, особливо дітям молодшого віку
та пацієнтам, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після
трансплантації (через 3 місяці і потім через 9-12 місяців) необхідно
контролювати, проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються
аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського
засобу Програф®
або заміни препарату на
інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і
спричиняти Torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з
факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним
або спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою
недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися
обережності для пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом
подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT або для пацієнтів,
які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи
порушення рівня електролітів чи відоме підвищення експозиції такролімусу (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися лікарського
засобу Програф®, можливий розвиток лімфопроліферативних захворювань
(ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні
ефекти»). Пацієнтам, яких перевели на лікування лікарським засобом Програф®, не слід одночасно отримувати анти-лімфоцити. У
серонегативних EBV-VCA дітей віком до 2 років повідомлялося про підвищений
ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї
групи, перед початком лікування лікарським засобом Програф®, необхідно проводити серологічне дослідження
визначення EBV-VCA. Протягом лікування обережно контролювати ПЛР (полімеразну
ланцюгову реакцію) вірусу   Епштейна–Барр (EBV). Позитивна ПЛР EBV може персистувати
місяцями і не є показником лімфопроліферативних захворювань чи лімфоми.

Як
і для інших імуносупресивних лікарських засобів,
у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри
необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового
випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з
високим фактором захисту.

Як і для інших імуносупресивних лікарських засобів,
ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували
такролімус, розвивається синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Якщо у
пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми СОЗЕ, такі як
головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити
відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому
СОЗЕ необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести
адекватний контроль рівня артеріального тиску та судом. Більшість пацієнтів
повністю одужували після проведеного відповідного лікування.

Порушення зору

У
пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігали порушення з боку очей, що
іноді прогресували до втрати зору. В окремих випадках виникала потреба переходу
на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про
необхідність повідомляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів,
помутніння зору або появу дефекту поля зору — в такому разі рекомендується
негайне обстеження з направленням до офтальмолога, якщо потрібно.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому
числі лікарський засіб Програф®, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних
інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних) особливо таких як інфекція ЦМВ,  нефропатія, зумовлена BK-вірусами і
мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Також існує
підвищений ризик виникнення інфекційних вірусних гепатитів (наприклад,
реактивація гепатитів В та С або нове інфікування, а також гепатиту Е, який
може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним
імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних
наслідків, включаючи відторгнення трансплантата, що слід брати до уваги лікарям
при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів при погіршенні функції
печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування
повинні відповідати клінічним настановам.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА) (включаючи гемолітико-уремічний синдром
(ГУС) і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП))

Діагноз
ТМА, включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) і
гемолітико-уремічний синдром (ГУС), що іноді призводить до ниркової
недостатності або летального результату, слід розглядати у пацієнтів із
гемолітичною анемією, тромбоцитопенією, втомою, коливаннями неврологічних проявів,
порушенням функції нирок і лихоманкою. Якщо діагностовано ТМА, потрібне негайне
лікування, а на розсуд лікаря слід розглянути можливість припинення
застосування такролімусу.

Одночасне
застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину (mTOR), наприклад із
сиролімусом, еверолімусом, у ссавців може збільшити ризик тромботичної
мікроангіопатії (включаючи гемолітичний уремічний синдром і тромботичну
тромбоцитопенічну пурпуру).

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус,
повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів
повідомлялися фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність
основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з
IEA.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить олію рицинову
поліетоксильовану, що може спричинити розвиток анафілактичних реакцій.  Слід дотримуватись обережності пацієнтам, які
раніше отримували препарати, що містять олію рицинову поліетоксильовану  чи її похідні, та пацієнтам зі схильністю до
алергічних реакцій. Ризик алергічних реакцій знижується при зменшенні швидкості
інфузії розведеного концентрату лікарського засобу Програф® або попередньому застосуванні антигістамінного
лікарського засобу.  Слід ретельно
спостерігати за пацієнтами протягом 30 хвилин інфузійного введення препарату
через можливий розвиток алергічних реакцій.

Цей лікарський засіб містить 638 мг спирту
(етанолу) у 5 мг/мл розчину для внутрішньовенної інфузії, що еквівалентно 16 мл
пива або 7 мл вина. Невелика кількість спитру в цьому препараті не дає
помітного ефекту.

У разі випадкового
артеріального або перивазального введення розчиненого препарату Програф®, концентрату для розчину для інфузій, 5 мг/мл,
може спричинити подразнення у місці ін’єкції.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність

Дані при
застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту жінки.
Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів
існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок
вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними
лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На
даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом
вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша
альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик
для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу
рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності
приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних
пологів (<37 тижнів), а також існує ризик появи гіперкаліємії у
новонародженого, яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв
прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської
токсичності.

Фертильність

У щурів відзначалося негативний вплив такролімусу на
чоловічу фертильність, відзначалися зниження кількості сперматозоїдів і їх
рухливість.

Період годування груддю

Такролімус проникає у грудне
молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на
новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Програф®, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні
розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо застосовувати лікарський засіб Програф®
одночасно з алкоголем.

Спосіб застосування та дози.

Лікування
препаратом Програф® потребує
ретельного моніторингу, який проводиться висококваліфікованим персоналом та за
допомогою відповідного обладнання. Призначати даний лікарський засіб та вносити
зміни в імуносупресивну терапію можуть тільки лікарі, які мають досвід у
проведенні імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Препарат
вводиться парентерально в тому випадку, коли стан пацієнта не дозволяє приймати
йому капсули. Як тільки клінічний стан пацієнта покращиться, його слід
перевести на пероральний прийом препарату у вигляді Програф®
капсул.

Тривалість
внутрішньовенної терапії не має перевищувати 7 діб.

Після
переведення пацієнта з парентерального на пероральний прийом у вигляді капсул
такролімусу слід мати на увазі, що у практиці спостерігалися помилки у
застосуванні препаратів такролімусу. Випадкове, ненавмисне або неконтрольоване
переведення пацієнта з однієї пероральної лікарської форми такролімусу
(стандартної або пролонгованої дії) на іншу є небезпечною. Це може спричинити
відторгнення трансплантанта або збільшення випадків побічних ефектів, включаючи
випадки недостатньої або надмірної імуносупресії у зв`язку з відповідними
клінічними відмінностями системної експозиції до такролімусу. Пацієнту
необхідно призначати такролімус у вигляді однієї лікарської форми з відповідним
режимом щоденного дозування, зміни лікарської форми або режиму можуть мати
місце лише за умови ретельного огляду спеціалістом-трансплантологом. Для
наступного переходу на будь-які інші альтернативні лікарські форми необхідно
провести моніторинг лікарського препарату та здійснити корегування дози щоб
дотриматися системної експозиції до такролімусу.

Загальна
інформація

Рекомендовані дози на початковій стадії лікування
представлені нижче в якості рекомендацій. Дозування лікарського прапарату Програф® має базуватися головним чином на клінічній оцінці ризику
відторгнення та індивідуальній переносимості препарату у кожного пацієнта, а
також на даних моніторингу концентрації такролімусу в крові (див. інформацію у розділі «Особливості
застосування»: Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації
препарату у нерозведеній крові).

При
появі клінічних показників відторгнення варто розглянути можливість корекції
режиму імуносупресивної терапії.

Програф® слід застосовувати внутрішньовенно або перорально.
Загалом дозування можна розпочинати перорально, при необхідності – шляхом вживання вмісту капсули,
розчиненої у воді, через назогастральну трубу.

Програф®, як правило, застосовують у комплексі з іншими
імуносупресивними препаратами на початковому постопераційному етапі. Дозування
лікарського препарату Програф® може
відрізнятися залежно від обраного імуносупресивного режиму.

Програф® концентрат для
приготування розчину для внутрішньовенного введення слід застосовувати лише
внутрішньовенно. Не вводити
препарат нерозведеним. Перед застосуванням його необхідно розвести 5 % розчином
глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду у скляних, поліетиленових або
поліпропіленових посудинах. Слід використовувати лише прозорі та безбарвні
розчини.

Не рекомендується струминне введення препарату.

Концентрація
розчину для інфузій повинна варіюватись у межах 0,004-0,1 мг/мл. Загальний
об’єм інфузії за 24 години має коливатися у межах 20-500 мл.

Невикористаний концентрат для інфузії у відкритій
ампулі або невикористаний відновлений розчин необхідно одразу ж викинути для
того, щоб уникнути його забруднення (контамінації).

Трансплантація печінки

Профілактика
відторгнення трансплантата – дорослі.

Застосування
препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта
не дозволяє приймати препарат внутрішньо (Програф® капсули), слід проводити
внутрішньовенну терапію, розпочинаючи з дозування 0,01-0,05 мг/кг/добу, вводячи
ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Профілактика
відторгнення трансплантата – діти.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати
препарат внутрішньо (Програф® капсули), слід проводити внутрішньовенну терапію,
розпочинаючи з дозування 0,05 мг/кг/добу у вигляді внутрішньовенної інфузії
протягом 24 годин.

Підтримуюча
терапія – дорослі та діти.

Під час
підтримуючої терапії доза препарату Програф®, як правило, слід знижувати. У деяких випадках можна
відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи Програф® як монотерапію. Покращання стану
пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому
виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування
відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування
епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз препарату Програф®, разом із додатковою кортикостероїдною
терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо
відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози
лікарського засобу Програф®.

При переведенні
пацієнтів на терапію препаратом Програф® рекомендуються такі ж самі
початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При переведенні пацієнтів
з терапії циклоспорином на Програф® див. інформацію у розділі «Особливості застосування»:
Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії
циклоспорином.

Трансплантація нирки

Профілактика
відторгнення трансплантата – дорослі.

Терапію препаратом
слід розпочинати протягом 24 години після завершення операції.

Якщо стан пацієнта
не дозволяє приймати препарат внутрішньо (Програф® капсули), внутрішньовенну
терапію необхідно розпочинати з дози 0,05-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у
вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Профілактика
відторгнення трансплантата – діти.

Якщо стан пацієнта
не дозволяє приймати препарат внутрішньо (Програф® капсули), внутрішньовенну
терапію необхідно розпочинати з дози 0,075-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у
вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Підтримуюча
терапія – дорослі та діти.

Під час
підтримуючої терапії дози препарату Програф® слід знижувати. У деяких
випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії,
залишивши Програф®
як базовий компонент подвійної терапії. Покращання стану пацієнта після
трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у
корекції дози препарату.

Лікування
реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування
епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського
засобу Програф®, разом з додатковою кортикостероїдною
терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо
відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози препарату Програф®.

При переведенні
пацієнтів на терапію препаратом Програф рекомендуються
такі ж самі початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При
переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на Програф® див. інформацію у розділі
«Особливості застосування»: Коригування дози препарату в особливих популяціях
пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація серця

Профілактика
відторгнення трансплантата – дорослі.

Програф® слід
застосовувати разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку
терапії препаратом Програф®). Після індукції антитілами прийом препарату слід
розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується
клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат
внутрішньо (Програф®
капсули), необхідно провести внутрішньовенну терапію, починаючи з дози                           0,01-0,02
мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Профілактика
відторгнення трансплантата – діти.

Після трансплантації серця у дітей
первинну імуносупресію препаратом Програф® можна проводити як разом з
індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не
проводиться, Програф®
слід вводити внутрішньовенно у початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу, вводячи
ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин до досягнення
концентрації такролімусу у нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же
клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом
препарату (Програф®
капсули) у початковій дозі
0,30 мг/кг/добу, яка призначається через 8-12 годин після закінчення
внутрішньовенної інфузії.

Підтримуюча
терапія – дорослі та діти.

Під час
підтримуючої терапії дози препарату Програф® знижуються. Покращання
стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу,
тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування
відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування
епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз лікарського
засобу Програф® разом з додатковою кортикостероїдною
терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні
дорослих пацієнтів на пероральну терапію препаратом Програф® (капсули) початкову дозу
препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, вранці та
ввечері).

При переведенні
дітей на пероральну терапію препаратом Програф® (капсули) початкову дозу
препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці
та ввечері).

Інформація щодо
переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на Програф® викладена у розділі
«Особливості застосування»: Коригування дози препарату в особливих популяціях
пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Особливі
популяції

Печінкова недостатність

У
пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального
рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може
знадобитися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність

Оскільки
функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у
корекції дози відсутня. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом
такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи
показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу
креатиніну та моніторинг діурезу).

Пацієнти літнього віку

Свідчення
про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід
дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії
циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи
«Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»). Терапію лікарським засобом Програф® необхідно розпочинати після визначення концентрації
циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію
слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці
терапія лікарським засобом Програф® розпочинається
через 12–24
години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу
рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий
вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Рекомендації
щодо досягнення необхідного рівня
концентрації препарату у нерозведеній крові.

Вибір дози препарату має
базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та
переносимості препарату кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації
дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу у
нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний
імуноферментний аналіз (ІФА) на мікрочастинках. Порівнювати дані наукових
публікацій щодо концентрації такролімусу в крові з індивідуальними клінічними
показниками необхідно обережно, з урахуванням методу оцінки, що застосовувався.
У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу у
нерозведеній крові використовують  імунні
методи.

У ранньому періоді після
операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові.
При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід
контролювати кожні 12 годин безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота
моніторингу рівня препарату в крові має залежати від клінічних потреб. Оскільки
лікарський засіб Програф® є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може
зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть
очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2
рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім
періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати
мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни
імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, що
можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати аналізу
клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити
лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові
підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у
нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці
протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні
препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки
та 10–20 нг/мл після трансплантації
нирки і серця. Надалі під час підтримуючої терапії після трансплантації
печінки, нирки і серця концентрації препарату у крові варіюють від 5 до
15 нг/мл.

Діти.
Загалом для досягнення подібних рівнів препарату в крові дітям, як правило,
потрібні дозування  у 1,5-2 рази вищі,
ніж дорослим.

Передозування.

Відомості про передозування
обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у
пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль,
нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргічний стан, підвищений вміст
азоту сечовини у крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На
даний час не існує специфічних антидотів до лікарського засобу Програф®. У разі передозування необхідно
вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З
огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і
виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефективний.
В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були
ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування
можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів
(наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після
прийому препарату.

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостями основного
захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно
застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів
точно встановити складно.

Більшість побічних реакцій, описаних
нижче, оборотні та/або зникають при зменшенні дози.

При пероральному застосуванні
відзначається менша кількість випадків побічних реакцій  порівняно з внутрішньовенним застосуванням.

Частота побічних реакцій визначається
наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10);
нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000),
дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність
даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку
зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На
тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у
пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних,
бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих
інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У
пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі лікарський
засіб Програф®,
повідомлялося про інфекції ЦМВ, нефропатію,
асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної
лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусом.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені
(включаючи кісти та поліпи)

У
пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик
розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як
про

доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус
Епштейна-Барра (EBV) –асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні
новоутворення шкіри.

З боку крові
та лімфатичної системи

Часто:
анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках
аналізу еритроцитів.

Нечасто: коагулопатії, зміни показників коагуляції
і кровотечі, панцитопенія, нейтропенія, тромботична мікроангіопатія.

Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота
невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, фебрильна
нейтропенія.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус,
відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції          (див. розділ «Особливості
застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування

Дуже
часто: гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія.

Часто:
гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія,
затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний
ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші
порушення електролітів.

Нечасто:
зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку психіки

Дуже
часто: безсоння.

Часто:
симптоми тривожності, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія,
пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації,
психічні розлади.

Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: судоми, порушення свідомості,
парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення
почерку,  розлади нервової системи.

Нечасто: кома, крововиливи у центральній
нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, паралічі і парези,
енцефалопатія, порушення мовлення та артикуляції, амнезія.

Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

Частота
невідома: синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ).

З боку органів зору

Часто: затуманення зору, світлобоязнь, розлади з
боку очей.

Нечасто: катаракта.

Рідко: сліпота.

Частота невідома: зорова нейропатія.

З боку органів слуху і рівноваги

Часто:
шум у вухах.

Нечасто:
зниження слуху.

Рідко:
нейросенсорна глухота.

Дуже
рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто:
ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто:
шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії,
гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні
показники на ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу.

Рідко:
перикардит.

Дуже
рідко: патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на
електрокардіограмі, аритмія типу torsades
de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: кровотечі, тромбоемболічні та
ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні
розлади.

Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз
глибоких вен кінцівок, шок.

З боку системи дихання, торакальні
порушення та порушення середостіння

Часто: задишка, легеневі паренхіматозні
розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з
боку дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Рідко: гострий респіраторний
дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже
часто: діарея, нудота.

Часто:
запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та
перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання,
шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспептичні прояви і симптоми, запор,
метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення,
шлунково-кишкові прояви і симптоми.

Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий і хронічний
панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна
хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко:
часткова непрохідність кишечнику (субілеус), псевдокісти підшлункової залози.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: порушення показників функції печінки.

Часто:
холестаз та жовтяниця, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холангіт.

Рідко:
тромбоз печінкової артерії, венооклюзивні захворювання печінки.

Дуже
рідко: печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.

З боку шкіри
та підшкірної тканини

Часто:
свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто:
дерматит, світлочутливість.

Рідко:
токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже
рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто:
біль у суглобах, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у спині.

Нечасто:
розлади суглобів.

Рідко:
зменшення рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже
часто: ниркова недостатність.

Часто:
ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний
некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового
міхура та уретри.

Нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже
рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто:
дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату

Часто:
астенічні стани, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня
лужної фосфатази у крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції,

Нечасто: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття
температури навколишнього середовища, відчуття тиску у грудях, відчуття
тривожності, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в
крові, зниження маси тіла.

Рідко:
спрага, падіння, стискаючий біль у грудній клітці, виразки, зниження
рухливості, рани.

Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Травми,
отруєння та процедурні ускладнення

Часто:
первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося
про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або
неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого
вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не
може бути оцінена на основі наявних даних).

Опис окремих побічних реакцій

Біль
у кінцівках описується в ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як
частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому (КІБС). Цей
біль, як правило, є   двобічним,
симетричним, тяжким, висхідним у нижніх кінцівках, може бути пов'язаний з
високим терапевтичним рівнем такролімусу і може реагувати на зменшення дози
такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на альтернативну
імуносупресію.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після
реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення
користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та
фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам
слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності
ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з
фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у захищеному від світла місці при
температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення розчин зберігають при
температурі від 2 до 8 °С протягом 24 годин у скляних, поліетиленових або
поліпропіленових посудинах.

Несумісність. Такролімус абсорбується полівінілхлоридною
пластмасою. Трубки, шприци та інше обладнання, яке використовується для
приготування та введення препарату Програф®, концентрату для приготування
розчину для внутрішньовенних ін`єкцій, який містить 5 мг/мл, не повинні містити
полівінілхлорид.

Упаковка.  По 1 мл в ампулі
номінальною ємністю 2 мл з безбарвного прозорого скла (USP тип 1) з кільцем та
крапкою. По 10 ампул у пластиковій чарунковій упаковці. По одній упаковці в
картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ірландія/Astellas
Ireland Co., Ltd, Ireland.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця
провадження діяльності.

Астеллас Ірланд Ко., Лтд: Кіллорглін, Ко.
Керрі, V93 FC86, Ірландія.

Заявник. Астеллас
Фарма Юроп Б.В., Нідерланди/Astellas Pharma Europe  B. V., the Netherlands.

Місцезнаходження заявника. Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden,
the Netherlands.