ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу<= o:p>

Аторис^®

(Atoris^®)

Склад:

діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка містить 30 мг або 60 мг, або 80 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію;

допоміжні речовини: = лактози моногідра= т, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кросповідон, полісорбат 80, натрію гідроксид, магнію стеарат;

оболонка: спирт полівініловий, тальк, макрогол 3000, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні влас= тивості:

30 мг: білі або майже білі, круглі, злегка опуклі, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеною кромкою таблетки;

60 мг: білі або майже білі, овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки;

80 мг: білі або майже білі, у формі капсули, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки.=

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні = засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологічні властивості. <= o:p>

Фармакодин= аміка.

агрегації. Завдяки такій дії він покращує гемодинаміку і с

Аторис® містить активну речовину аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурент= ним інгібітором ГМК-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму A у мевалонат, що є попередником стеро= лів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільнос= ті (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується головним чином шляхом взаємоді= ї з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин знижує концентрації холестерину у плазмі крові та ліпопротеїну у сироватці крові шляхом інгібування ГМК-КоА-редуктази і біосинтезу холестерину у печін= ці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.
Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ та кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛПНЩ, що циркулюють. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а це група, яка не завжди реагувала на терап= ію гіполіпідемічними засобами.

Крім впливу на ліпіди плазми аторвастатин має і= нші ефекти, які посилюють його антиатеросклеротичну дію. Він пригнічує синтез ізопреноїдів – речовин, які діють як фактори росту на проліферацію клітин гладких м’язів судин, зменшує в’язкість плазми та активність деяких факторів коагуляції та прияє нормалізації процесів коагуляції крові. Крім того, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливають на метаболізм макрофагів і, таким чи= ном, пригнічують їх активацію, що зменшує ризик розриву атеросклеротичних бляшок= .

Було показано, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30–46 %), ХС ЛПНЩ (41–61 %), аполіпопротеїну B (34-50 %) та тригліцеридів (14–33 %), спричиняючи варіабельне підвищення рівня ХС Л= ПВЩ та аполіпопротеїну А в ході дослідження, в якому вивчали дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи хворих з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ та аполіпопрот= еїну B зменшує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень та летальність від серцево-судинних захворювань.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1–2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину у плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток порівняно з розчином становит= ь 95 % та 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12–14 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв’язування з = білками плазми крові становить > 98 %. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти b-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуюч= ий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виділення

Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20–30 годин чер= ез присутність активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з се= чею виділяється менше ніж 2 % дози.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) = та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка резистентності до лікарських засобі= в 1 (MDR1) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкове всмоктування та жовчний кліренс аторвастатину.

Популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку=

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у здорових добровольців літнь= ого віку (віком

> 65 років) вища, ніж у молодших, тоді як гіполіпідемічні ефекти були порівнянними з такими, що спостерігалися у молодих пацієнтів.

Діти<= /p>
Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину у дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрично за мас= ою тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою у популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину з даними, які включали дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (віком від 6 до 17 років).~~<= o:p>~~

Стать=

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від так= ої у чоловіків (максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) вища приблизно на 20 %, а площа під кривою (AUC) нижча на 10 %). Проте ці розбіжності не мають клінічного значе= ння, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність<= /o:p>

Захворювання нирок не впливає на концентрацію у плазмі крові або гіполіпідемічні ефекти аторвастатину та його активних метаболітів.

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що з участю пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводили, вважається, що гемодіа= ліз не підвищує значущим чином кліренс препарату, оскільки аторвастатин інтенси= вно зв’язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність

Концентрація аторвастатину у плазмі крові помі= тно підвищена у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників C_max та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда–П’ю.

У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда–П’ю значення показників C_max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця (ІХС), але з декількома факторами ризику ІХС, такими як літній вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС у сімейному анамнезі, препарат показаний для:

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інсульту;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення стенокардії та необхіднос= ті проведення процедур реваскуляризації міокарда.

Дорослим пацієнтам з цукровим діабетом ІІ-го типу та без клінічно вираж= еної ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, та= кими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат показаний для:

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення інсульту.

Дорослим пацієнтам з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця препар= ат показаний для:

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-   &nb= sp;     зменшення ризику необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда;

-   &nb= sp;     зменшення ризику необхідності госпіталізації у зв'язк= у з застійною серцевою недостатністю;

-   &nb= sp;     зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

У дорослих пацієн= тів

-      =             &nb= sp; Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна) та змішана дисліпід= емія (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів висок= ої щільності (ХС ЛПВЩ).

-      =             &nb= sp; Гіпертригліцериде= мія (тип IV за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів= з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові.

-      =             &nb= sp; Первинна дисбетал= іпопротеїнемія (тип III за класифікацією Фредріксона). Для лікування пацієнтів у т= их випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.=

-      =    Гомозиготна сімей= на гіперхолестеринемія. Для зменшення ЗХС та ХС ЛПНЩ як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі ме= тоди лікування недоступні.

-      =    Гетерозиготна сім= ейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (вік= ом 10–17 років). Як доповнення до дієти для зменшення рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

·      =     у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·      =     два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.<= /span>

=

Протипоказання. <= o:p>

·   Гіперчутливість до будь-якого інгредієнта препарату.

·   Захворюваннях печінки в гостр= ій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироват= ці крові в три або більше разів.

·   Препарат протипоказаний вагіт= ним, жінкам які годують груддю, та жінкам репродуктивного віку, які не застосову= ють належні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності = або годування груддю»).

·    Лікування противірусними препаратами глекапревір/пібрентасвір проти гепатиту С.

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

Аторва= статин є субстратом CYP3A4 та транспортерів (наприклад, OATP1B1/1B3, P-gp або BCRP). Рівні аторвастатину у плазмі можуть значно підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та транспортерів. У таблиці 1 наведено пере= лік препаратів, які можуть збільшити експозицію лікарського засобу Аторис^®= і ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні, і рекомендації щодо лікування та запобігання таким ризикам (див. розділи «Особливості застосування» і «Фар= макологічні властивості»).

Таблиця 1

Взаємодія лікарського засобу Ато= рис^® з іншими лікарськими засобами, яка збі= льшує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу Аторис^®.

Циклоспорин або гемфіброзил

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис^® і циклоспорину, інгібі= тору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу з лікарським засобом = Аторис^®.

Заходи

Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзил= у з лікарським засобом Аторис®.

Противірусні засоби

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис^® з багатьма противірусн= ими засобами, які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCR= P, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, OAT2) (див. розділ «Фармакологічні властивості»)= . Повідомлялося про випадки міоп= атії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледипасвір= + с= офосбувір з лікарським засобом Аторис<= sup>®.

Заходи

·     &nbs= p; Не рекомендується одночасне застосування комбінації типранавір + ритонавір або глекапревір + п= ібрентасвір з лікарським засобом Аторис<= sup>®.

·     &nbs= p; У пацієнтів, які отримують лопінавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином.

·     &nbs= p; У пацієнтів, які отримують саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір або летермовір, доза Аторис^® не повинна перевищувати 20 мг.

·     &nbs= p; У пацієнтів, які отримують нелфінавір, доза лікарського засобу Аторис^® не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= .

·     &nbs= p; Потрібно оцінити користь/ри= зик одночасного застосування комбінації ледипасвір + софосбувір з лікарським засобом Аторис^®.

·     &nbs= p; Потрібно контролювати ознак= и та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під = час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади

Типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, лопінавір + р= итонавір, симепревір, саквінавір += ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір, нелфінавір та ледипасвір += софосбувір.

Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис^® з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотиками через інгібування CYP3A4 та/або транспортерів (д= ив. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

У пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза лікарського засобу Аторис^® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з лікарським засобом Аторис^®. Слід контролювати ознаки та симптоми міопатії= у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади

Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.

Ніацин

Клінічний вплив

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні ліпідомодифікувальних доз ніацину (> 1 г/добу ніацину) з лікарським засобом Аторис^®.

Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікувальних доз ніацину з лікарським засобом Аторис^® перевищує підвищений ризик розвитку міопа= тії та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потріб= но спостерігати за появою ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо = на початку терапії і під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Фібрати (окрім гемфіброзилу)

Клінічний вплив

Застосування фібратів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуван= ні фібратів з лікарським засобом Аторис^®.

Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з лікарським засобом Аторис® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийня= то рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за появою ознак= та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Колхіцин

Клінічний вплив

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу під час одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Аторис^®.

Заходи

Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Аторис^®. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за появою ознак та симптомів міопатії= у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-яко= го з препаратів.

Грейпфрутовий сік

Клінічний вплив

Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад = 1,2 літра на день), може призвести до збільшення рівнів аторвастатину в плазм= і і підвищити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.

Заходи

Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку (понад = 1,2 літра на день), під час застосування лікарського засобу Аторис^®.

Таблиця 2

Взаємодія з лікарськими засобами, які можуть знижувати експозицію лікарського засобу Аторис^®

Рифампіцин

Клінічний вплив

Одночасне застосування лікарського засобу Аторис^® з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі кро= ві. Через механізм подвійної взаємодії рифампіцину відстрочене застосування лікарського засобу Аторис® після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрац= ії аторвастатину у плазмі.

Заходи

Рекомендується одночасне застосуваннялікарського засобу Аторис^{®<=
/sup>
і рифампіцину.}

Таблиця 3

Вплив лікарського засобу Аторис^® на і= нші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви

Клінічний вплив
Одночасне застосування лікарського засобу Аторис^® і пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

Слід враховувати цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають Аторис^®.

Дигоксин

Клінічний вплив

При одночасному застосуванні багаторазових доз лікарського засобу Аторис^® і дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигокс= ин.

Дилтіазему гідрохлорид.<= /o:p>

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжуєть= ся підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин.<= /i>

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидин= у не виявлено.

Антациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що міс= тить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна д= ія аторвастатину не змінювалась.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміци= ну (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1). Циклоспорин та летермовір є інгібіторами транспортерів, які бер= уть участь у розподілі аторвастатину, в тому числі OATP1B1/1B3, P-gp, та BCRP, = що призводитб до системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на експозицію аторвастатину= в клітинах печінки невідомий. Якщо неможливо уникнути одночасного прийому, рекомендується зменшити дозу та вести клінічне спостереження ефективності лікування (див. таблицю 1).

Не рекомендується застосовувати аторвастатин пацієнтам, які приймають летермов= ір одночасно з циклоспорином (див. «Особливості застосування»).=

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти

Застосування фібратів як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому чис= лі рабдоміолізу. Ризик таких подій може бути підвищений при одночасному прийомі похідних фібринової кислоти та аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної дози та контролювати належним чином стан пацієнтів= (див. розділ «Особливості застосування).

Езетиміб

Застосування лише езетимібу пов’язують з ускладненнями з боку м’язів, включаючи рабдоміо= ліз. Тому ризик виникнення цих явищ може збільшуватися при одночасному застосува= нні езетимібу та аторвастатину. Рекомендований належний клінічний нагляд таких пацієнтів.

Колестипол

Концентрації у плазмі крові аторвастатину та його активних метаболітів були меншими (при= бл. на 25 %), коли колестипол приймали одночасно з аторвастатином. Однак ліпідні ефекти були більшими, якщо аторвастатин та колестипол приймати одночасно, ніж тоді, коли один з лікарських засобів приймати окремо. <= /o:p>

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводили. Як і у випад= ках з іншими статинами, під час одночасного застосування аторвастатину та фузид= ової кислоти спостерігали ускладнення з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Меха= нізм цієї взаємодії невідомий. За пацієнтами слід уважно спостерігати, і може виявитися доцільним тимчасове припинення прийому аторвастатину. =

Колхіцин

При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережні= стю призначати аторвастатин із колхіцином.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які приймають одночасно

Дигоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20 %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводило до підвищення концентрації норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові. Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки, яка приймає аторвастатин.

Варфарин<= /i>

У клінічному дослідженні у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином, одночасне застосування 80 мг аторвастатину щоденно з варфарином призводило до невеликого зменшення (близько 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів терапії, однак цей показник повертався до норми протягом наступних 15 днів лікування аторвастатином. Хо= ча повідомляли лише про дуже рідкісні випадки клінічно значущих антикоагулянтн= их взаємодій, перш ніж розпочати терапію аторвастатином, пацієнтам, які прийма= ють антикоагулянти кумарину на початку терапії необхідно досить часто визначати протромбіновий час для підтвердження відсутності суттєвої зміни показника. = Як тільки стабільний протромбіновий час було зафіксовано, показник можна контр= олювати з інтервалами, які зазвичай рекомендуються для пацієнтів, що приймають антикоагулянти кумарину. У разі припинення терапії або зміни дози аторваста= тину дану процедуру слід повторювати. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянт= и, терапія аторвастатином не була пов’язана з кровотечею або зі змінами протромбінового часу.

<= /b>

Особливості застосування.

Міопатія та рабдоміоліз<= /o:p>

Лікарський засіб може спричин= ити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкі= сть у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів від верх= ньої межі норми) та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії або без неї). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи Аторис^®.

Фактори ризику розвитку міопа= тії

Фактори ризику розвитку міопа= тії включають вік від 65 років, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратами та застосування підвищених доз лікарського засобу Аторис^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для уникнення або зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу
Експозиція лікарського засобу Аторис^® може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими препара= тами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) і/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортувальний поліпептид [OATP1B1/OATP1B3], глікопротеїн P [P-gp]= ), що підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з лікарським засобом Аторис® циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір + ритонавір чи глекапревір + пібрентасвір. Модифіка= ція дозування лікарським засобом Аторис^® рекомендуються пацієнтам, я= кі приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікувальними дозами (> 1 г/день) ніацину, фібратів, колхіцину та комбінації ледипасвір + софосбуві= р. Слід оцінити, чи користь від застосування цих препаратів переважає підвищен= ий ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на день) пацієнтам, які приймають Аторис^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом лікарсь= кого засобу Аторис^®, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КК або діагностовано міопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові симптоми = та підвищення рівня КК зникають після відміни аторвастатину. Слід тимчасово відмінити Аторис^® пацієнтам з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургічна операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).

Потрібно повідомити пацієнтів= про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування або при збільш= енні дози препарату Аторис^®. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкі= сть, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.=

Імунологічна опосередкована некротизуюча міопатія

Повідомляли про рідкісні випа= дки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування деякими статинами. Клінічно ІОНМ характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеною креатинкіназою в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію та покращення при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід ретельно зва= жити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпоч= ато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.

Вплив на печінку <= /i>

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів щодо визначення показників ферментів печінки та проводити аналізи періодично після цього. Пацієнтам, у яких виникають симптоми, що свідчать про ураження печінки, потрібно проводи= ти аналіз функції печінки. Пацієнтам, у яких підвищується рівень трансаміназ, = слід контролювати функції печінки, поки аномалії не будуть усунені. Якщо відбувається стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ у сироватці крові в 3 чи більше рази від верхньої межі норми (ВМН), рекомендується припинити лікування препаратом (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Запобігання інсульту шляхом інтенсивного зниже= ння рівнів холестерину (SPARCL)

Повідомляли, що при післяоп= ераційному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС) з нещодавно перенесеним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) спостерігався більш високий рівень геморагічного інсульту при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо. Підвищений ризик був особливо відзначений у пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом під час включення у дослідження. Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризику та переваг при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг не визначений, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Скелетні м’язи

Аторвастатин, як = і інші інгібітори ГМК-КоА-редуктази, в окремих випадках може впливати на скелетну мускулатуру і спричинити міалгію, міозит та міопатію, які можуть прогресува= ти до рабдоміолізу – потенційно небезпечного для життя стану, що характеризуєт= ься помітно підвищеним вмістом креатинкінази (КК) (> 10 разів вище за норму), міоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до ниркової недостатності.

До початку лікува= ння

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних= до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

-           &n= bsp;    порушенні функції нирок;

-           &n= bsp;    гіпофункції щитовидної залози;

-           &n= bsp;    спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі= ;

-   &nb= sp;            перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів= на м’язи;

-   &nb= sp;            перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкогол= ем.

При лікуванні пацієнтів літнього віку (від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванн= ям наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищенні рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особливим групам пацієнтів, у тому числі пацієн= там зі спадковими хворобами (див. розділ «Фармакокінетика».)<= /p>
У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можл= ивої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН бі= льш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня= креатинкінази

Рівень КК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або у разі наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити оцінювання результатів. Якщо на початковому рів= ні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів),= то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування=

-   &nb= sp;            Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом або слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

-   &nb= sp;            У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

-   &nb= sp;            Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.=

-   &nb= sp;            Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином чи початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

-   &nb= sp;            Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клін= ічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у ра= зі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).<= o:p>

Одночасне застосу= вання з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, які можуть збільшити концентрацію у плазмі крові аторвастатину, наприклад такі потужні інгібітори CYP3A4 або транспортні білки (наприклад, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стрипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазо= л, позаконазол, летермовір, та інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо). Ри= зик виникнення міопатії також може бути підвищений при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібринової кислоти, противірусних препаратів= для лікування гепатиту С (ВГС) (наприклад, боцепревір, телапревір, елбасвір/гразопревір, ледіпасвір/софосбувір), еритроміцину, ніацину або езетимібу. За можливості замість цих лікарських засобів слід розглядати альтернативні (не взаємодіючі) методи лі= кування.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики їх одночасного застосування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину та проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аторвастатин не слід застосовувати разом із системними препаратами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинен= ня лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких лікування фузидовою кисло= тою вважається важливим, терапію статинами потрібно припинити протягом всього періоду лікування фузидовою кислотою. Повідомляли про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які одночасно отримували фузидову кисл= оту та статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»). Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря при виникненні озн= ак м’язової слабкості, болю або чутливості.

Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідна тривала терапія фузидовою кислото= ю, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, можливість одночасного застосуван= ня аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати у кожному конкретному випадку та проводити під постійним медичним наглядом.

Були дуже рідкісні повідомлення про імунно-опосередковану некротизуючу міопатію (IMNM) під час або після лікування деякими статинами. Клінічно IMNM характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеною сироватковою креатинкіназою, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.

І= нтерстиціальне захворювання легень

У разі застосування деяких статинів повідомляли про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалому лікуванні (див. розділ «Побічні реакції»). Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси ті= ла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити= .

Педіатрична популяція<= /o:p>

У трирічному дослідженні, заснованому на оцінці загального розвитку за шкалою Таннера та вимірюванням зросту та маси тіла, не спостерігалося кліні= чно значущого впливу на загальний та статевий розвиток (див. «Побічні реакції»)= .

Ц= укровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини = як клас підвищують рівень HbA1c та глюкози у сироватці крові і у деяких пацієн= тів з високим ризиком виникнення діабету можуть спричиняти такий рівень гіперглікемії, при якому доречним є відповідне лікування діабету. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосування стати= нів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державни= ми стандартами, потрібно проводити клінічний та біохімічний моніторинг пацієнт= ів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси = тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія).

Допоміжні речовини<= /i>

До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовуват= и.

Застосування у період вагіт= ності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку<= /span>

Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні засоби контрацепції (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час лікування аторвастатином пацієнтка вирішить завагітніти, вона повинна припинити прийом препарату не пізніше ні= ж за місяць до настання запланованої вагітності.

Вагітність

Аторис^® протипоказаний у період вагітності, оскільки не встановлена безпека прийому і немає контрольованих досліджень застосування аторвастатину вагітним жінкам. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну функцію. =

Лікування аторвастатином може зменшити внутрішньоутробний рівень мевалонату, необхідний для біосинтезу холестерину. Атеросклероз – це хроніч= ний процес, а отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Тому аторвастатин не слід застосовувати вагітним та жінкам, які планують або підозрюють вагітність. Лікування препаратом Аторис^® слід припинити у період вагітності= або поки не буде встановлено, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»= ).

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин та його метаболіти у грудне молоко людини, однак відомо, що невелика кількість аторвастатину або його метаболі= тів проникає у молоко щурів. Оскільки існує потенційний ризик виникнення серйоз= них побічних ефектів, жінки, які приймають аторвастатин, повинні припинити годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

При дослідженні на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність сам= ців або самиць.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає повідомлень про вплив препарату Аторис® на здатність керувати автомобілем і використовувати техні= чні пристрої. Але під час застосування препарату деякі пацієнти можуть відчувати запаморочення, судоми м’язів. Тому під час лікування слід бути обережними п= ри керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

= Дозування

До початку лікува= ння препаратом Аторис^® слід визначити рівень гіперхолестеринемії та контролювати дотримання відповідної дієти, фізичні навантаження, зменшення = маси тіла у пацієнтів з ожирінням та лікування інших основних медичних проблем пацієнтів. При прийомі препарату Аторис^® пацієнт повинен дотримуватися стандартної дієти, яка знижує рівень холестерину. =

Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапію можна розпочинати із дозування 40 мг 1 раз на добу.<= /p>
Діапазон дозування лікарського засобу становить від 10 мг до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-який час та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримувальну дози препарату слід підбирати індивідуально, залежно від рівня ХС ЛПНЩ, мети лікування та ефекту. Після початку лікування та/або після зміни дози препар= ату слід контролювати рівні ліпідів протягом 2–4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гет= ерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 мг до 20 мг перорально 1 раз на доб= у. Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до мети лікування. Терапевтична відповідь проявляється протягом =

2–4 тижнів та підтримується під час довготривалої терапії. Коригування = дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину для пацієнтів із гомозиготн= ою сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 мг до 80 мг на добу (ди= в. розділ «Фармакодинаміка»). Аторвастатин слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних мет= одів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або у разі, якщо інші гіполіпідемічні мет= оди лікування недоступні.

= Комбінована гіполіпідемічна терапія

Аторис^® можна приймати з секвестран= тами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібр= атів загалом слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Запобігання серцево-судинним захворюванням

Рекомендована початкова доза становить 10 мг/добу. Для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ, відповідно до діюч= их рекомендацій, можуть знадобитися більш високі дози.

Порушення функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрац= ію у плазмі крові, ні на зниження рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для пацієнтів із порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

= Печінкова недостатність

Аторис^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції печінки (див. розділи «Особливо= сті застосування», «Фармакокінетика»). Аторис^® протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки в гост= рій фазі (див. розділ «Протипоказання»).

= Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами

Слід уникати лікування препаратом пацієнтів, я= кі приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір),= або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапревір). Слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, або для пацієнтів з ВІЛ, які приймають комбінац= ії саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампрена= вір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату слід обмежити дозою 20 м= г, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої ефективної дози препарату. Для пацієнтів, які прийма= ють інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту&nb= sp;С боцепревір, лікування препаратом слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої ефективної дози препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів віком від 70 років при застосува= нні рекомендованих доз аторвастатину ефективність та безпеку терапії слід оціню= вати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.=

= Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

У пацієнтів, які одночасно з аторвастатином приймають противірусні засоби від гепатиту С елбасвір/гразопревір або летермовір для профілактики цитомегаловірусної інфекції, доза аторвастатину= не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується застосовувати аторвастатин пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Для пацієнтів віком від 10 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована початкова доза аторвастатину становить 1= 0 мг на добу (див. «Фармакодинаміка»). Дозу можна збільшити до 80 мг на добу відповідно до реакції та переносимості. Дози слід розраховувати індивідуаль= но відповідно до мети терапії. Коригування слід проводити з інтервалом у 4 тиж= ні або більше. Титрування дози до 80 мг на добу підтверджується даними досліджень у дорослих та обмеженими клінічними даними досліджень у дітей із гетерозиготн= ою сімейною гіперхолестеринемією (див. «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»)= .

Дані щодо безпеки та ефективності у дітей віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією отримані з відкритих досліджен= ь. Аторвастатин не застосовувати для лікування пацієнтів віком до 10 років (ди= в. «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів цієї групи більш доцільною може = бути інша фармацевтична форма/дозування.

Повідомляли про дослідження клінічної ефективн= ості застосування аторвастатину в дозах до 80 мг/добу протягом 1 року пацієнтам із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Гомозиготна сім= ейна гіперхолестеринемія»).

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатину не існує. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності застосовувати підтримувальні заходи. Необхідно провести аналізи функції печ= інки та контролювати рівень КК у сироватці крові. Через високий ступінь зв’язува= ння аторвастатину з білками плазми крові слід очікувати значного підвищенн= я кліренсу аторвастатину при проведені гемодіалізу.

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводять у різних умовах, час= тоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних дослідже= нь лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відповідати показникам частоти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з даними клінічних досліджень, у пацієн= тів, які отримували лікування аторвастатином, найчастіше спостерігалися такі небажані реакції, що призводили до припинення застосування препарату та траплялися з частотою, вищою (> 2 %) ніж у групі плацебо: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

Найчастішими побічними реакціями (≥ 2 % порівняно з плацебо) незалежно від причини, у пацієнтів, які отримували пла= цебо у дослідженнях (п =3D 8755), були: назофарингіт (8,3 %), артралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7 %).

До інших небажаних реакцій, про які повідомляли під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

заг= альні порушення: відчуття нездужання, пірексія.

З б= оку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз. =

З б= оку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилл= я).

З боку метаболізму та харчування:<= /i> підвищення транс= аміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія.=

З б= оку нервової системи: кошмарні сновидіння.

З б= оку дихальної системи: носова кровотеча.

З б= оку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка.

З боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору.
З боку органів слуху та рівноваги:<= /i> шум у вухах.

З б= оку сечостатевої системи: лейкоцитоурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомас= тія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто

(> 1/1000, < 1/100); рідкісні (> 1/10000, &l= t; 1/1000); надзвичайно рідкісні (< 1/10000).

З б= оку нервової системи: часто: головний біль; нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропатії.

З б= оку шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

З б= оку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у суглобах, біль у спині; рідкісні: міопатія, міозит, рабдоміоліз та червоно-коричневе забарвлення сечі.

Заг= альні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

З б= оку метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анор= ексія.

З б= оку печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.

З б= оку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідкісні: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: біль у горлі та гортані.

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідкісні: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: часто: алергічні реакції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто: затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних пр= об печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результ= ат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у пацієнтів,= які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчас= овими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та бу= ло зворотнім у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала ВМН. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт,= підвищення активності трансаміназ сироватки крові (мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів), зростання активності креатинкінази сироватки крові, цукровий діабет.

Досвід післяреєстраційного застосування

Протягом післяреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції надходили повідомлення на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином та зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно= від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичн= ий набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розр= ив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія та панкреатит.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).=

Надходили рідкісні післяреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад часткова втрата пам’яті, забудькуватість, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загал= ом реакції не відносились до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку про= яву симптому (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; винятко= ві випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомляли про нижчезазначені побічні реакції.

З боку кровоносної та лімфа= тичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакці= ї, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчу= вання: збільшення маси тіла.

З боку нервової системи: головний б= іль, гіпестезія, дисгевзія.

Розлади шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової си= стеми та сполучної тканини: артралгія, біль у спині, вовчаковий синдром, розрив м’язів.

Загальні порушення:<= /i> біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома= .

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Педіатрична популяція

Педіатричні пацієнти віком від 10 до 17 років, які отримували аторвастатин, мали профіль досвіду побічних реакцій, загалом подібний до профілю пацієнтів, які отримували плацебо. У =

трирічному дослідженні, заснованому на оцінці загального розвитку за шкалою Таннера та вимірюванням зросту та маси тіла, = не спостерігалося клінічно значущого впливу на загальний та статевий розвиток. Профіль безпеки та переносимості у педіатричних пацієнтів був подібним до відомого профілю безпеки аторвастатину у дорослих пацієнтів.

База даних клінічної безпеки включає дані про безп= еку 520 педіатричних пацієнтів, які отримували аторвастатин, серед яких 7 паціє= нтів віком до 6 років, 121 пацієнт був у віковому діапазоні від 6 до 9 років, а = 392 пацієнти - віком від 10 до 17 років. Виходячи з наявних даних, частота, тип= та ступінь побічних реакцій у дітей подібні до дорослих.

Зві= тування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсько= го засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення користі та ризикі= в, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побіч= ні реакції за допомогою національної системи звітності.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу = має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/р= изик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності еф= ективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланн= ям: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умо= ви зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

= ;

Виробник.

КРКА, д.д.= , Ново место, Слов= енія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 No= vo mesto, Slovenia.

=

Циклоспорин або гемфіброзил
Клінічний вплив	Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис^® і циклоспорину, інгібі= тору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу з лікарським засобом = Аторис^®.
Заходи	Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзил= у з лікарським засобом Аторис®.
Противірусні засоби
Клінічний вплив	Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис^® з багатьма противірусн= ими засобами, які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCR= P, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, OAT2) (див. розділ «Фармакологічні властивості»)= . Повідомлялося про випадки міоп= атії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледипасвір= + с= офосбувір з лікарським засобом Аторис<= sup>®.
Заходи	· &nbs= p; Не рекомендується одночасне застосування комбінації типранавір + ритонавір або глекапревір + п= ібрентасвір з лікарським засобом Аторис<= sup>®. · &nbs= p; У пацієнтів, які отримують лопінавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином. · &nbs= p; У пацієнтів, які отримують саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір або летермовір, доза Аторис^® не повинна перевищувати 20 мг. · &nbs= p; У пацієнтів, які отримують нелфінавір, доза лікарського засобу Аторис^® не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= . · &nbs= p; Потрібно оцінити користь/ри= зик одночасного застосування комбінації ледипасвір + софосбувір з лікарським засобом Аторис^®. · &nbs= p; Потрібно контролювати ознак= и та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під = час збільшення дози будь-якого препарату.
Приклади	Типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, лопінавір + р= итонавір, симепревір, саквінавір += ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір, нелфінавір та ледипасвір += софосбувір.
Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики
Клінічний вплив	Рівні аторвастатину у плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Аторис^® з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотиками через інгібування CYP3A4 та/або транспортерів (д= ив. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи	У пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза лікарського засобу Аторис^® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з лікарським засобом Аторис^®. Слід контролювати ознаки та симптоми міопатії= у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого препарату.
Приклади	Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.
Ніацин
Клінічний вплив	Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні ліпідомодифікувальних доз ніацину (> 1 г/добу ніацину) з лікарським засобом Аторис^®.
Заходи	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікувальних доз ніацину з лікарським засобом Аторис^® перевищує підвищений ризик розвитку міопа= тії та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потріб= но спостерігати за появою ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо = на початку терапії і під час збільшення дози будь-якого з препаратів.
Фібрати (окрім гемфіброзилу)
Клінічний вплив	Застосування фібратів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуван= ні фібратів з лікарським засобом Аторис^®.
Заходи	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з лікарським засобом Аторис® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийня= то рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за появою ознак= та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-якого з препаратів.
Колхіцин
Клінічний вплив	Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу під час одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Аторис^®.
Заходи	Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Аторис^®. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за появою ознак та симптомів міопатії= у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-яко= го з препаратів.
Грейпфрутовий сік
Клінічний вплив	Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад = 1,2 літра на день), може призвести до збільшення рівнів аторвастатину в плазм= і і підвищити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.
Заходи	Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку (понад = 1,2 літра на день), під час застосування лікарського засобу Аторис^®.

Рифампіцин
Клінічний вплив	Одночасне застосування лікарського засобу Аторис^® з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі кро= ві. Через механізм подвійної взаємодії рифампіцину відстрочене застосування лікарського засобу Аторис® після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрац= ії аторвастатину у плазмі.
Заходи	Рекомендується одночасне застосуваннялікарського засобу Аторис^{®<= /sup> і рифампіцину.}

Пероральні контрацептиви
Клінічний вплив	Одночасне застосування лікарського засобу Аторис^® і пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи	Слід враховувати цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають Аторис^®.
Дигоксин
Клінічний вплив	При одночасному застосуванні багаторазових доз лікарського засобу Аторис^® і дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи	Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигокс= ин.