ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІПРИМАР^Ò

(LIPRIMAR<= /b>^Ò)

Скл= ад:

дію= ча речовина: atorvastatin;

1 таблетка містить аторвастатин кальцію еквівалентно 10 мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг аторвастатину;

допоміжні речовини: = кальцію карбонат; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармел= оза; полісорбат 80; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат; матеріал для плівкового покриття (гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол 8000, титану діоксид (Е 171), тальк); емульсія симетикону (симетикон, емульсієутвор= юючий стеарат, згущувач, кислота бензойна, кислота сорбінова).<= /p>

Лікарська форма.= Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, вкр= иті плівковою оболонкою таблетки з гравіруванням «10», «20», «40» або «80» з од= ного боку та «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» – з іншого для таблеток 10 мг, 20&n= bsp;мг, 40 мг і 80 мг відповідно.

Фармакотерапевтична група. = Препарати, що зни= жують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фар= макологічні властивості.

Фармакодинаміка. <= /p>
Ліпримар^{® являє
собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Аторвастатин є інгібіт=
ором
3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, =
що
каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – початковий та лімітуючий =
етап
біосинтезу холестерину.}

=

Ліпримар^{® є
селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого
залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту =
A в
мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.}

В експериментальн= их моделях у тварин Ліпримар^®знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛП= НЩ на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; Ліпримар® також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок.

Ліпримар®, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати залежно від терапевти= чної відповіді (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Ліпримар^® швидко абсорбується після перорального прийому та максимальна його концентрація у плазмі крові досяга= ється протягом 1‒2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози препарату Ліпримар^®. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить прибл= изно 30 %. Низьку системну доступність препарату пов’язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемн= ою біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, з огляду = на показники C_maxта AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібн= им при прийомі препарату Ліпримар^® як з ї= жею, так і окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у пл= азмі крові була нижчою (приблизно на 30 % за показниками C_maxта AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ= є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.<= /u> Середній об’єм розподілу препарату Ліпримар^{®
становить приблизно 381 літр. Понад 98 % препарату зв’язується з
білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що станови=
ть
приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На
підставі спостережень у щурів вважається, що Ліпримар^® здатний
проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості
застосування»).}

Метаболізм. Ліпримар^® інтенсивно метаболізується до ор= то- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. При дослідженнях in vitro інгібуван= ня ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню препаратом Ліпримар^®. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метабо= літами. Дослідження in vitro свідчать п= ро важливість метаболізму препарату Ліпримар^®= цитохромом P450&= nbsp;3A4 (CYP 3A4), що узгоджується з підви= щеними концентраціями препарату Ліпримар^® у плазмі крові л= юдини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Екскреція.= Ліпримар^® та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення препарату Ліпримар^® з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіт= орної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через в= плив активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяєт= ься менше ніж 2 % дози.

Осо= бливі популяції пацієнтів=

Пацієнти літнього= віку. Концентрація препарату Ліпримар^® у плазмі = є вищою (приблизно 40 % для C_max та 30 % для AUC) у здорових суб’єктів літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих пацієнтів. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниж= ення ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ді= ти. Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину= в дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрич= но за масою тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою в популяці= йній фармакокінетичній моделі аторвастатину із даними, які включали дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17 рокі= в, n =3D 29), у відкритому 8-тижневому дослідженні.

Ст= ать. Концентрація препарату Ліпримар^® у плазмі = крові жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вище за показником C_max та на 10 % нижче за показником AUC). Одн= ак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Ліпримар^® у чоловіків та жінок.

Порушення функції= нирок. Захворювання нир= ок не впливають на концентрацію препарату Ліпримар^®= у плазмі крові а= бо на зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями фун= кції нирок не потрібне (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що за участю пацієнтів з термінальн= ою стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс препарату Ліпримар^{®,
оскільки препарат інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.=}

Печінкова недоста= тність. Концентрації препарату Ліпримар^® у плазмі = крові помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників C_max та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда ‒&nb= sp;П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда ‒&= nbsp;П’ю значення показників C_max та AUC підвищуються прибли= зно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Протипоказання»).

Дослідження взаєм= одії лікарських засобів. Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, OATP1B1 та OATP1B3 транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин= також ідентифікується як субстрат ефлюксного транспортера білка резистентності ра= ку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину.

Таблиця 1

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастат= ину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування

Ато= рвастатин

Доза (мг)

С= піввідношення

AUC^&

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення

C_max^&

^#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза

10 мг 1 ра= з на добу впродовж 28 днів

8,69

10,66

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Типранавір 500&= nbsp;мг двічі на добу/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів

10 мг разо= ва доза

9,36

8= ,58

^#Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 = мг 1 раз на добу, 7 днів

10 мг 1 ра= з на добу впродовж 7 днів

8,28

22,00

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Телапревір 750&= nbsp;мг кожні 8 годин, 10 днів

20 мг разо= ва доза

7,88

10,60

^{#, ‡Саквінавір 400&=
nbsp;мг
двічі на добу/

ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів}

40 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

3,93

4,31

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Елбасвір 50 мг = 1 раз на добу/ гразопревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів

10 мг разова доза

1,94

4,34

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Симепревір 150 = мг 1 раз на добу, 10 днів

40 мг разова доза

2,12

1,70

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Кларитроміцин 5= 00 мг двічі на добу, 9 днів

80 мг 1 раз на = добу впродовж 8 днів

4,54

5,38

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Дарунавір 300&n= bsp;мг двічі на добу/
ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

3,45

2,25

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ітраконазол 200= мг 1 раз на добу, 4 дні

40 мг разова доза

3,32

1,20

Летермовір 480&= nbsp;мг 1 раз на добу, 10 днів

20 мг разова доза

3,29

2,17

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 д= нів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

2,53

2,84

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

2,30

4,04

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Нелфінавір 1250= мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 28 днів

1,74

2,22

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Грейпфрутовий с= ік, 240 мл 1 раз на добу*

40 мг 1 раз на = добу

1,37

1,16

Дилтіазем 240&n= bsp;мг 1 раз на добу, 28 днів

40 мг 1 раз на = добу

1,51

1,00

Еритроміцин 500= мг 4 рази на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на = добу

1,33

1,38

Амлодипін 10&nb= sp;мг, разова доза

80 мг 1 раз на = добу

1,18

0,91

Циметидин 300&n= bsp;мг 4 рази на добу, 2 тижні

10 мг 1 раз на = добу впродовж 2 тижнів

1,00

0,89

Колестипол 10&n= bsp;г 2 рази на добу, 24 тижнів

40 мг 1 раз на = добу впродовж 8 тижнів

Не застосовуєть= ся

0,74**

Маалокс TC^=
® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів

10 мг 1 раз на = добу впродовж 15 днів

0,66

0,67

Ефавіренз 600&n= bsp;мг 1 раз на добу, 14 днів

10 мг впродовж 3&nbs= p;днів

0,59

1,01

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному застосуванні)^†

40 мг 1 раз на = добу

1,12

2,90

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)^†

40 мг 1 раз на = добу

0,20

0,60

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Гемфіброзил 600= мг двічі на добу, 7 днів

40 мг 1 ра= з на добу

1,35

1,00<= /p>

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фенофібрат 160&= nbsp;мг 1 раз на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на = добу

1,03

1,02

^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Боцепревір 800&= nbsp;мг 3 рази на добу, 7 днів

40 мг 1 раз на = добу

2,32=

2,66=

^&Співвідношення за методами лікування (одночасне застосування ліка= рського засобу з аторвастатином у порівнянн= і з застосуванням аторвастатину окремо).

<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  ^#    Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

*    Повідомлялося про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або C_{max (співвідношення
С}_max до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 год після застосуван= ня дози.

^†Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом аторвастатину пі= сля застосування рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвас= татину у плазмі крові.

^‡    Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною доз= ою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому з= астосовувати препарат слід з обережністю та у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця 2 <= /span>

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарсь= ких засобів

Аторвастатин

Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування

Препарат/доза (= мг)

С= піввідношення

AUC

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення

Cmax

80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

Антипірин 600 мг одн= оразово

1,03

0,89

80 мг 1 раз на = добу впродовж 10 днів

^#Дигоксин 0,25 мг 1&n= bsp;раз на добу, 20 днів

1,15

1,20

40 мг 1 раз на = добу впродовж 22 днів

Пероральні контрацептиви = 1 раз на добу, 2 місяці

– норетистерон 1 мг<= /span>

– етинілестрадіол 35 = ;мкг

1,28 = =

1,19 = =

1,23 = =

1,30 = =

10 мг раз на добу

Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

1,08

0,96

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів

0,73

0,82

10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів

Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 д= нів

0,99

0,94

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування препарату Ліпримар^® клінічно значуще не впливало на протромбіновий час у пацієнтів, які отримув= али довготривале лікування варфарином.

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих=

Для дорослих паці= єнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, арте= ріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби се= рця у сімейному анамнезі, Ліпримар^®показаний для:=

-змен= шення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-змен= шення ризику виникнення інсульту;

-змен= шення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих паці= єнтів з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препа= рат Ліпримар^®показаний для:

     -зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення інсульт= у.

Для дорослих паці= єнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Ліпримар^®= показаний для:

     -зменшення ризику виникнення нелетал= ьного інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення летальн= ого та нелетального інсульту;

     -зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

     -зменшення ризику госпіталізації у з= в’язку із застійною серцевою недостатністю;

     -зменшення ризику виникнення стенока= рдії.

Гіперліпідемія

У дорослих пацієнтів

    -Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а т= акож для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

    -Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

    -Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією   Фредріксона) у випадках, коли дотриман= ня дієти є недостатньо ефективним.

    -Для зменшення загального холестерину= та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією я= к доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або як= що такі методи лікування недоступні.

=

У дітей

=    - Як доповнення д= о дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопрот= еїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³<= /span> 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестерин ЛПН= Щ ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієн= та дитячого віку.

=

Протипоказання.

- Акт= ивне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

- Ваг= ітність.

- Лак= тація.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат Ліпримар^® є субстратом CYP= 3A4 та транспортерів (наприклад, OATP1B1/1B3, P-gp або BCRP). Рівні препарату Л= іпримар^® у плазмі можуть значно підвищуватися при одночасному застосуванні інгібітор= ів CYP3A4 та транспортерів. У таблиці 3 наведено перелік препаратів, які можуть збільшити експозицію препарату Ліпримар^® і ризик розвитку міопат= ії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні, та рекомендації щодо їх лікув= ання та запобігання таким ризикам (див. розділи «Особливості застосування» та «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Фармакологічні властивості»).

Т= аблиця 3

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, яка може збільшити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу під час застосування препарату Ліпримар^®

Циклоспорин або гемфіброзил

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліпримар^®= та циклоспорину, інгібітору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.

Заходи=

Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.

Противірусні засоби

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліпримар^®= з багатьма противірусними засобами, які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, та/або OAT2) (д= ив. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледіпасвір + софосбувір з препаратом Ліпримар^®.

Заходи=

·&= nbsp;      Не рекомендується одночасне застосування комбінації= типранавір + ритонавір або глекапревір + пібрентасвір з<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> препаратом Ліпримар^®.

·&= nbsp;      У пацієнтів, які отримують лопінавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином.

·&= nbsp;      У пацієнтів, які отримують саквінавір + ритонавір, дару= навір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір або летермові= р, доза препарату Ліпримар^=
® не повинна перевищувати 20 мг.

·&= nbsp;      У пацієнтів, які отримують нелфінавір, доза препара= ту Ліпримар^® не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

·&= nbsp;      Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування= комбінації ледіпасвір + софосбувір з препаратом Ліпримар^®.

·&= nbsp;      Слід контролювати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади

Типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, л= опінавір + ритонавір, симе= превір, саквінавір + ритонавір, дару= навір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір, нелфінавір та ледіпасвір + софосбувір.

Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики=

Клінічний вплив

Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліпримар^®= з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотиками через інгібування CYP3A4 та/або транспортери (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи=

У пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза препарату Ліпримар^® не повинна перевищувати = 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з препаратом Ліпримар^®. Слід контролю= вати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії= та під час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади

Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.

Ніацин =

Клінічний вплив

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміол= ізу при одночасному застосуванні ліпідомодифікуючих доз ніацину (>1 г/добу ніацину) з препаратом Ліприм= ар^®.

Заходи=

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікуючих доз ніацину з препаратом Ліпримар^® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосуванн= я, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Фібрати (окрім гемфібрози= лу)

Клінічний вплив

Застосування фібратів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується = при одночасному застосуванні фібратів з препаратом Ліпримар^®.

Заходи=

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з препаратом Ліпримар^® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийня= то рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак = та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Колхіцин

Клінічний вплив

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміол= ізу під час одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар^®.

Заходи=

Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар^®. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак = та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Грейпфрутовий сік

Клінічний вплив

Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад 1,2 літра на день), може призвести до збільшення рівнів аторвастатину в плазмі та підвищити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.

Заходи=

Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 літра на день), під час застосування препа= рату Ліпримар^®.

Т= аблиця 4

Взаємодія з лікарськ= ими засобами, які можуть знижувати експозицію препарату Ліпримар^®

Рифампіцин

Клінічний вплив

Одночасне застосування препарату Ліпримар® з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі кро= ві. Через механізм подвійної взаємодії рифампіцину відстрочене застосування препарату Ліпримар^® після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі.

Заходи=

Рекомендується одночасне застосування препар= ату Ліпримар^® і рифампі= цину.

Т= аблиця 5

Вплив препарату Ліпр= имар^® на інші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви<= o:p>

Клінічний вплив
Одночасне застосування препарату Ліпримар® та пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи=

Слід враховувати цей факт, обираючи перораль= ний контрацептив для пацієнтів, які приймають Ліпримар^®.

Дигоксин

Клінічний вплив

При одночасному застосуванні багаторазових д= оз препарату Ліпримар^{® та
дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розділ «Фармакологічні
властивості»).}

Заходи=

Слід належним чином контролювати стан пацієн= тів, які приймають дигоксин.

Дил= тіазему гідрохлорид.

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторваста= тину у плазмі крові.

Цим= етидин.

У результаті проведених досліджень ознак взаєм= одії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Ант= ациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблиз= но на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Кол= естипол.

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастати= ну 0,74= ) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна= дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Ази= троміцин.

Одночасне призначення аторвастатину (10 м= г 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувало= ся змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори трансп= орту.

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень систем= ної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідо= мий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендова= но зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастати= ну (див. таблицю 1).

Езетиміб.

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чи= ном, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих = явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану т= аких пацієнтів.

Фузидова кислота.

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами = може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм = цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) на сьогодні невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Інші лікарські засоби.=

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосуванн= я в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічн= ими ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Особливості застосування.

Міопатія та рабдоміоліз

Препарат Ліпримар^® може спричинити міопатію (більу м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів за верхню межу норми) = та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю або без неї внаслідок міоглобінурії). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи Ліпримар^®.

Фактори ризику розвитку міопатії

Фактори ризику розвитку міопатії включають вік 65 рок= ів і більше, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратами та підвищені дози препарату Ліпри= мар^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу або запобігання такому ризику

Експозиція препарату Ліпримар^® може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими лікарськими засобами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) та/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортуючий поліпептид [OATP1B1/OATP1B3]= та глікопротеїн P [P-gp]), що призводить до підвищеного ризику розвитку міопат= ії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з препаратом Ліпримар^® циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір +&= nbsp;ритонавір чи глекапревір +&nb= sp;пібрентасвір. Модифікації дозування препарату Ліпримар^® рекомендуються пацієнт= ам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (> 1 г/день) ніацин= у, фібратів, колхіцину та комбінації ледіпасвір + софосбувір. Слід оцінити, чи користь від застосування цих препаратів переважає підвищений ри= зик розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розд= іл «= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового со= ку у великих кількостях (понад 1,2 літра на день) пацієнтам, які приймають Ліпри= мар^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом препарату Ліпримар^®, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КK або діагностовано міопаті= ю чи є підозра на її виникнення. М’язові симптоми та підвищення КК зникають після відміни препарату Ліпримар^®. Слід тимчасово відмінити Ліпримар® пацієнтам з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку нирков= ої недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургічна операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).

Слід повідомити пацієнтів про ризик розвитку міопатії= та рабдоміолізу на початку лікування або при збільшенні дози препарату Ліприма= р^®. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.

Імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологі= чно опосередкованої некротизуючої міопатії (IОНМ), аутоімунної міопатії, пов’яз= аної із застосуванням статинів. IОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази в сироватці крові, = які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; м’язова біопсія виявляє некроти= зуючу міопатію та покращення при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід ретельно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.=

= Порушення функції= печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, асоціюються з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищ= ення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормал= ьного діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансамі= наз спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували Ліпримар^® = під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10,= 20, 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень препарату в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов’я= зані з жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерв= и у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показни= ків функціональних проб печінки продовжували лікування препаратом Ліпримар^=
® у менших дозах.

Перед тим як розп= очинати терапію препаратом Ліпримар^®, реком= ендується отримати результати аналізів щодо ферментів печінки та здавати аналізи повт= орно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення = про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйоз= ного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Ліпримар^® слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.
Ліпримар^{® слід
з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в
анамнезі захворювання печінки. Ліпримар^® протипоказаний при
активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових
трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).<=
/span>}

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі препарату Ліпримар^®.

Статини перешкодж= ають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію стероїдів надни= ркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що Ліпримар= ^® не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не порушує адреналовий = резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у пере= дменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Зас= тосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки=

При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсуль= ту шляхом різкого зменшення рівнів холестерину), під час якого Ліпримар^{®<=
/sup>
у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без
ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзитор=
ної
ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша
частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували
Ліпримар^® у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випад=
ків,
2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у гру=
пі
плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=3D0,0168). Частота випадків
летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування (17=
та
18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелеталь=
ного
геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували =
аторвастатин
(38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початк=
ові
характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного
інсульту під час включення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою
випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторваста=
тин
(див. розділ «Побічні реакції»).}

Серед 39828 паціє= нтів, які отримували Ліпримар^® у клінічних дослідженнях, 15813 (40&nbs= p;%) пацієнтів були віком від 65 років, а 2800 (7 %) пацієнтів були ві= ком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці= та ефективності препарату між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так сам= о, як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнт= ів. Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати Ліпримар^® пацієнтам літн= ього віку.

Печінкова недостатність

Ліпримар^{®
протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке
підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи
«Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).}

До початку лікування

Аторвастатин слід= з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

- порушенні функц= ії нирок;

- гіпофункції щит= овидної залози;

- спадкових розла= дах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі;

- перенесених у м= инулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесених у м= инулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літ= нього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особливим популяціям пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»)= , у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 раз= ів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкін= ази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це м= оже ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігає= ться значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5= ‒7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні = знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припи= нення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий хара= ктер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення с= имптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвас= татином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня= КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або встановлено діагноз рабдоміолізу (або є = підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами=

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деяк= ими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плаз= мі крові. Прикладами таких препаратів можуть бути потужні інгібітори CYP = 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірд= ин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол, летермовір= та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетим= ібом, телапревіром або з комбінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можна, слід застосовувати інші лікарські засоби (= що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно пр= оводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижув= ати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні)= (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кисло= ти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад, = для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Ліпримар^® та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.<= /o:p>

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування= деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові вип= адки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

До складу препара= ту Ліпримар^® входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнт= ам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галакто= зи, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Терапія ліпідомод= ифікуючими препаратами повинна бути однією зі складових комплексної терапії для пацієн= тів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин ч= ерез гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних захо= дів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факто= рами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату Ліпримар^{®
можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.}

Обмеження застосування

Ліпримар^{® не
досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеї=
нів
є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією
Фредріксона).}

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Оці= нка ризиків

Ліпримар^® протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів під час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можли= во, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, Ліпр= имар^® може шкідливо впливати на плід. Прийом препарату Ліпримар^® слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Прот= ипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній попу= ляції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів = при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4 % та 15–20 % відповід= но.

Кон= трацепція

Ліпримар^® може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бути про= інформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування цим препаратом.<= o:p>

Клінічні дані

Обмежені опубліко= вані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викид= нів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розви= тку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели про= спективне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинял= ося під час І триместру після виявлення вагітності.

Пер= іод годування груддю

Ліпримар^® протипоказаний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, чи на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапля= є у грудне молоко; аторвастатин присутній у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препара= том Ліпримар^®, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»= ).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована поч= аткова доза препарату Ліпримар^® становить 10 або 20 мг 1 раз = на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 = мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату Ліпримар^® знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою до= зою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючі до= зи препарату Ліпримар^® слід підбирати індивідуально, залежно від ме= ти лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату Ліпримар^® слід проаналізувати рівні ліпідів протягом п= еріоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза препарату Ліприма= р^® становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 до 20&nb= sp;мг перорально один раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза препарату Лі= примар^® для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10= до 80 мг на добу. Ліпримар^® слід використовувати як доповнення= до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Ліпримар^{®
можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом призначати з обережні=
стю
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).}

Дозування для пацієнтів з порушенням функції н= ирок

Захворювання ниро= к не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Ліпримар^®; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фарм= акокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз<= /span>

Слід уникати лікування препаратом Лі= примар^® пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір, або інгібітор протеази вірусу гепатиту C глекапревір + пібр= ентасвір, або летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, Ліпримар^®слід застосовувати у найнижчій необхідній д= озі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, елбасвір + гразопревір= , або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір= + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або летермовір терапевт= ичну дозу препарату Ліпримар^® слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Ліпримар^®. Паці= єнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір, лікування препаратом Ліпри= мар^® слід обмежити дозою до 40 мг (див. розділи «Особливості застосування» = та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія<= /span>

Безпека та ефекти= вність застосування препарату Ліпримар^® встановлені для дітей віком від= 10 до 17 років з гетерозиг= отною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну B, коли після адекватної сп= роби дієтотерапії відмічаються:

•          холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

•          холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) і

o          у сімейному анамнезі наявна сімейна гіперхолестеринемія= або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня аб= о

o          присутні два або більше інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.

=

Показання для зас= тосування препарату Ліпримар^® підтверджене на = основі досліджень:

·      Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій ві= ком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Ліпримар^{® у
дозі10} мг або 20 мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у п= ацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців = або на тривалість менструального циклу у дівчат.

·&nb= sp;     Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження за учас= тю 163 дітей віком від 10 до 15 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією,= для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективність застосування препарату Ліпримар^®= при зниженні холестерину ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Необхідна консуль= тація дівчат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгострокової ефективності терапії препаратом Ліп= римар^®, розпочатої в ди= тинстві для зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці, не встановлено= .

Безпека та ефекти= вність терапії препаратом Ліпримар^®не встановлена для дітей ві= ком до 10 років з гетерозиг= отною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективн= ість препарату у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

Передозування.

Специфічного лікування передозування препаратом Ліпримар^® немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату Ліпримар^® за допомогою гемодіалізу.=

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження прово= дяться в умовах, які коливаються у широких межах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу= , не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відображати показники частот= и, що спостерігається у практиці.

У базі даних плацебо-контрольованого клінічного дослідження препарату Ліпримар^{®
серед 16066 пацієнтів (8755 отримували Ліпримар^® та 7311 отримув=
али плацебо;
віковий діапазон 10‒93 роки, 39 % жінок, 91 % європеої=
дної
раси, 3 % негроїдної раси, 2 % монголоїдної раси, 4 % інші) з
медіаною лікування, що становила 53 тижні, 9,7 % пацієнтів, які
отримували Ліпримар^®, та 9,5 % пацієнтів, які отримували
плацебо, припинили застосування препарату через небажані реакції, незалежно=
від
причинного зв’язку з препаратом. П’ять найбільш поширених небажаних реакцій=
у
пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ліпримар^®, що
призводили до припинення застосування препарату та траплялися з частотою,
вищою, ніж у групі плацебо, були: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %),
нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4&nbs=
p;%)
та печінкових ферментів (0,4 %).}

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ліпримар^® у плацебо-контрольован= их дослідженнях (n=3D8755), найчастіше спостерігалися такі небажані реакції (ч= астота випадків 2 % або більше та вище, ніж у групі плацебо), незалежно від причинного зв’язку: назофарингіт (8,3 %), артралгія (6,9 %), діар= ея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7 %).

У таблиці 4 підсумовується частота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрованих у 2 % пацієнтів або більше та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, у пацієнтів, які отримува= ли лікування препаратом Ліпримар^® (n=3D8755), за даними 17 плацебо-контрольованих досліджень.

Таблиця&n= bsp;6

Клінічні небажані реакції,= що виникали у 2 % пацієнтів та більше, які отримували лікування будь-якою дозою препарату Ліпримар^®, та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% пацієнтів).<= /p>

Небажана реакція*

Будь-яка доза N=3D8755

10 мг N=3D3908

20 мг N=3D188

40 мг N=3D604

80 мг N=3D4055

Плацебо N=3D7311

Назофарингіт

8,3

12,9

5,3

7

4,2

8,2

Артралгія

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

Діарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

Біль у кінцівках

6

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

Інфекція сечовивідних шляхів

5,7

6,9

6,4

8

4,1

5,6

Диспепсія

4,7

5,9

3,2

6

3,3

4,3

Нудота

4

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

М’язово-скелетний біль

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

М’язові спазми

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3

Міалгія

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

Безсоння

3

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

Фаринголарингеальний біль<= /p>

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

* Небажана реакція > 2&= nbsp;% у будь-якій дозі більше, ніж у групі плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірек= сія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфо= рт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетни= й біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилл= я);

з боку метаболізму та харчування: підвищення транс= аміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;=

з боку нервової системи: кошмарні сновидіння;<= /o:p>

з боку дихальної системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків: кропив’янка;

з боку органів зору<= /i>: нечіткість зору, порушення зору;
з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;<= /span>

з боку репродуктивної системи та молоч= них залоз: гінекомастія.<= o:p>

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, = < 1/100); рідкісні (> 1/10000, < 1/1000); надзвичайно рідкісні (<&= nbsp;1/10000).

Порушення функції нервової системи: часто: = головний біль; нечасто: = запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропатії.

Порушення функції= шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: ч= асто: = біль у суглобах, біль у спині; рі= дкісні: міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Заг= альні порушення: нечасто: = астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метабол= ізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Пор= ушення функції печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.

Порушення з боку = шкіри та сполучної тканини: нечасто:= = шкірні висипання, свербіж, алопеція; р= ідкісні: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому ч= ислі мультиформна еритема), синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

= Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: = часті: біль у горлі та гортані.

= Розлади системи крові та лімфатичної системи: рідкісні: тромбоци= топенія.

= Розлади імунної системи: часто: алергічні реакції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.

= Розлади органів зору: нечасто: = затуманення зору.

= Зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результат аналізу на вміст лейкоциті= в у сечі.

= Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали= аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин= . Це підвищення мало дозозалежний характер та бу= ло оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 % паці= єнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у ході клінічних досліджен= ь. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 = ;разів.

= Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

У дослідженні ASC= OT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), яке включало 10305 учасників (віковий діапазон 40‒80 років, 19 % жінок; 94,6 % представників європеоїдної раси, 2,6 % представників негроїдної раси, = 1,5 % південно-азійського походження та 1,3 % змішаного походження/інших), я= кі отримували лікування препаратом Ліпримар^®= у дозі 10 мг щоденно (n=3D5 168) або плацебо (n=3D5 137), профіль безпеки та переносимості препарату у пацієнтів, які отримували Ліпримар^®, б= ув порівнюваним з таким у групі плацебо впродовж періоду подальшого спостереже= ння з медіаною тривалості 3,3 року.

У дослідженні CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), яке включало 2838 пацієнтів (у віковому діапазоні 39‒= ;77 років, 32 % жінок; 94,3 % представників європеоїдної раси, 2,4 % південно-азійського походження, 2,3 % афро-карибського походження та 1= % інших) з цукровим діабетом ІІ типу, які отримували лікування препаратом Ліпримар^® у дозі 10 мг на добу (n=3D1 428) або пл= ацебо (n=3D1 410), не спостерігалося жодної різниці у загальній частоті неба= жаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,9 року. Про ж= одні випадки рабдоміолізу не повідомлялося.

У дослідженні TNT (Treating to New Targets Study), яке включало 10001 пацієнта (віковий діапа= зон 29‒78 років, 19 % жінок; 94,1 % представників європеоїдної раси, 2,9 % представників негроїдної раси, 1,0 % представників монголоїдної раси та 2,0 % інших) з клінічно вираженою ішемічною хворо= бою серця, які отримували Ліпримар^® у дозі 10 мг на добу (n=3D5= 006) або Ліпримар^® у дозі 80 мг на добу (n=3D4995), спостерігали= ся більш серйозні небажані реакції та випадки припинення застосування препарату через небажані реакції у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (92, 1,8 %; 497, 9,9 % відповідно), порівняно з гру= пою пацієнтів, які отримували низькі дози препарату (69, 1,4 %; 404, 8,1&n= bsp;% відповідно), впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 року. Стійкі підвищення рівня трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми, двічі впродовж 4‒10 днів) спостерігалися у = 62 (1,3 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг та у 9 (0,= 2 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг. Підвищення рівнів КК (= у 10 разів або більше вище верхньої межі нормального діапазону) були загалом низькими, але були вищими у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (13, 0,3 %), порівняно з групою пацієнтів, що отримували низькі дози аторвастатину (6, 0,1 %).

У дослідженні IDE= AL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), яке включало 8888 пацієнтів (у віковому діапазоні 26‒80 років, 1= 9 % жінок; 99,3 % представників європеоїдної раси, 0,4 % представників монголоїдної раси, 0,3 % представників негроїдної раси та 0,04 % інших), які отримували Ліпримар^® у дозі 80 мг/добу (n=3D44= 39) або симвастатин у дозі 20–40 мг на добу (n=3D4449), не спостерігалося = жодної відмінності у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,8 року.

У дослідженні SPA= RCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), яке вклю= чало 4731 пацієнта (віковий діапазон 21‒92 роки, 40 % жінок; 93,3&nbs= p;% представників європеоїдної раси, 3,0 % представників негроїдної раси, = 0,6 % представників монголоїдної раси та 3,1 % інших) без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю в анамнезі інсульту або транзиторн= ої ішемічної атаки (TIA) протягом попередніх 6 місяців, які отримували Ліприма= р^® у дозі 80 мг (n=3D2365) або плацебо (n=3D2366), упродовж періоду подал= ьшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 року спостерігалася вища частота випадків стійкого підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхнь= ої межі норми двічі впродовж 4‒10 днів) у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,9 %), порівняно з групою плацебо (= 0,1 %). Випадки підвищення рівня креатинкінази (у 10 разів вище верхньої = межі норми) були рідкісними, але спостерігалися частіше у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,1%), ніж у групі плацебо (0,0 %). Цукровий діабет був зареєстрований як небажана реакція у 144 пацієнтів (6,= 1 %) групи, що отримувала аторвастатин, та у 89 пацієнтів (3,8 %) групи плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

При post-hoc анал= ізі продемонстровано, що Ліпримар^® у дозі 80 мг зменшував часто= ту ішемічного інсульту (218 з 2365, 9,2 %, проти 274 з 2366, 11,6 %)= та підвищував частоту випадків геморагічного інсульту (55 з 2365, 2,3 %, проти 33 з 2366, 1,4 %) порівняно з плацебо. Частота випадків летально= го геморагічного інсульту була подібною між групами (17 випадків у групі препа= рату Ліпримар^® порівняно з 18 випадками у групі плацебо). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38 випадків нелетального геморагічн= ого інсульту), порівняно з групою плацебо (16 випадків нелетального геморагічного інсульту). Виявилося, що пацієнти, які вступили до дослідження з геморагічним інсультом в анамнезі, отримали підвищений ризик геморагічного інсульту (7 (16 %) Ліпримар^® проти 2 (4&= nbsp;%) плацебо).

Значущих відмінностей між групами лікування що= до летальності з усіх причин не спостерігалося: 216 (9,1 %) у групі, що отримувала Ліпримар^® у дозі 80 мг/добу, проти 211 (8,9 = ;%) у групі плацебо. Частина пацієнтів, які померли через серцево-судинну патологію, була чисельно меншою у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар<= sup>® у дозі 80 мг (3,3 %), ніж у групі плацебо (4,1 %). Частина пацієнтів, які померли не через серцево-судинну патологію, була чисельно більшою у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар^® у дозі 80 мг (5,0 %), ніж у групі плацебо (4,0 %).

Побічні реакції під час клі= нічних досліджень застосування препарату Ліпримар^® у дітей

Під ч= ас 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців та у дівчат після початку менструацій= з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17 рокі= в) (n =3D 140, 31 % ‒= жіночої статі; 92 % ‒ представники європеоїдної раси, 1,6 %&nb= sp;‒ представники негроїдної раси, 1,6 % ‒ представники монголої= дної раси та 4,8 % ‒ представники інших етнічних груп) профіль безпеки та переносимості препарату Ліпримар^® у дозі від 10 = мг до 20 мг на добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня холестерину ЛПНЩ та рівня aпoліпопротеїну B був заг= алом подібним до профілю плацебо.

Досвід постреєстраційного застосування препара= ту.

Протя= гом постреєстраційного застосування препарату Ліпримар^® були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна до= стовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосува= нням препарату.

До небажаних реак= цій, пов’язаних із лікуванням препаратом Ліпримар^®, зареєстрованих після виходу препарату на ринок незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит = та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопаті= ї, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування= »).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосува= нням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не належали до категорії серйозних небажаних реакцій= та були оборотними після припинення прийому статинів, мали різний час до початку пр= ояву (від 1 дня до кількох років) та зникнення (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких статинів були опис= ані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікуванн= я.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.

Пор= ушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Пор= ушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Пор= ушення метаболізму та харчування: збільшення маси т= іла.

Пор= ушення функції нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

Роз= лади шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

Порушення функції= органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкі= ра та підшкірна тканина: кропив’янка.

Пор= ушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.<= o:p>

Заг= альні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищ= ення активності креатинфосфокінази крові.

Термін придатності. 3 роки.<= /p>

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /span>

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці. Для таблеток по 10 мг та 20 мг: по 10 таб= леток у блістері, по 3 блістери або по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. = за рецептом.

Виробник.=

П= файзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження= виробника та адреса місця провадження його діяль= ності.

Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина/

Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg Im Breisgau, Germany.

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування	Ато= рвастатин
Доза (мг)	С= піввідношення AUC^&	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення C_max^&
^#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза	10 мг 1 ра= з на добу впродовж 28 днів	8,69	10,66
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Типранавір 500&= nbsp;мг двічі на добу/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг разо= ва доза	9,36	8= ,58
^#Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 = мг 1 раз на добу, 7 днів	10 мг 1 ра= з на добу впродовж 7 днів	8,28	22,00
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Телапревір 750&= nbsp;мг кожні 8 годин, 10 днів	20 мг разо= ва доза	7,88	10,60
^{#, ‡Саквінавір 400&= nbsp;мг двічі на добу/ ритонавір 400 мг двічі на добу, 15 днів}	40 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	3,93	4,31
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Елбасвір 50 мг = 1 раз на добу/ гразопревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів	10 мг разова доза	1,94	4,34
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Симепревір 150 = мг 1 раз на добу, 10 днів	40 мг разова доза	2,12	1,70
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Кларитроміцин 5= 00 мг двічі на добу, 9 днів	80 мг 1 раз на = добу впродовж 8 днів	4,54	5,38
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Дарунавір 300&n= bsp;мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 9 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	3,45	2,25
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ітраконазол 200= мг 1 раз на добу, 4 дні	40 мг разова доза	3,32	1,20
Летермовір 480&= nbsp;мг 1 раз на добу, 10 днів	20 мг разова доза	3,29	2,17
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 700 мг двічі на добу/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 14 д= нів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	2,53	2,84
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	2,30	4,04
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Нелфінавір 1250= мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 28 днів	1,74	2,22
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Грейпфрутовий с= ік, 240 мл 1 раз на добу*	40 мг 1 раз на = добу	1,37	1,16
Дилтіазем 240&n= bsp;мг 1 раз на добу, 28 днів	40 мг 1 раз на = добу	1,51	1,00
Еритроміцин 500= мг 4 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на = добу	1,33	1,38
Амлодипін 10&nb= sp;мг, разова доза	80 мг 1 раз на = добу	1,18	0,91
Циметидин 300&n= bsp;мг 4 рази на добу, 2 тижні	10 мг 1 раз на = добу впродовж 2 тижнів	1,00	0,89
Колестипол 10&n= bsp;г 2 рази на добу, 24 тижнів	40 мг 1 раз на = добу впродовж 8 тижнів	Не застосовуєть= ся	0,74**
Маалокс TC^= ® 30 мл 4 рази на добу, 17 днів	10 мг 1 раз на = добу впродовж 15 днів	0,66	0,67
Ефавіренз 600&n= bsp;мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг впродовж 3&nbs= p;днів	0,59	1,01
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному застосуванні)^†	40 мг 1 раз на = добу	1,12	2,90
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Рифампін 600&nb= sp;мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)^†	40 мг 1 раз на = добу	0,20	0,60
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Гемфіброзил 600= мг двічі на добу, 7 днів	40 мг 1 ра= з на добу	1,35	1,00<= /p>
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Фенофібрат 160&= nbsp;мг 1 раз на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на = добу	1,03	1,02
^#<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Боцепревір 800&= nbsp;мг 3 рази на добу, 7 днів	40 мг 1 раз на = добу	2,32=	2,66=

Аторвастатин	Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування
Препарат/доза (= мг)	С= піввідношення AUC	<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>Співвідношення Cmax
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів	Антипірин 600 мг одн= оразово	1,03	0,89
80 мг 1 раз на = добу впродовж 10 днів	^#Дигоксин 0,25 мг 1&n= bsp;раз на добу, 20 днів	1,15	1,20
40 мг 1 раз на = добу впродовж 22 днів	Пероральні контрацептиви = 1 раз на добу, 2 місяці – норетистерон 1 мг<= /span> – етинілестрадіол 35 = ;мкг	1,28 = = 1,19 = =	1,23 = = 1,30 = =
10 мг раз на добу	Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	1,08	0,96
10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,73	0,82
10 мг 1 раз на = добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 д= нів	0,99	0,94

Циклоспорин або гемфіброзил
Клінічний вплив	Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліпримар^®= та циклоспорину, інгібітору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.
Заходи=	Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзилу з препаратом Ліпримар^®.
Противірусні засоби
Клінічний вплив	Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліпримар^®= з багатьма противірусними засобами, які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, та/або OAT2) (д= ив. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледіпасвір + софосбувір з препаратом Ліпримар^®.
Заходи=	·&= nbsp; Не рекомендується одночасне застосування комбінації= типранавір + ритонавір або глекапревір + пібрентасвір з<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> препаратом Ліпримар^®. ·&= nbsp; У пацієнтів, які отримують лопінавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином. ·&= nbsp; У пацієнтів, які отримують саквінавір + ритонавір, дару= навір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір або летермові= р, доза препарату Ліпримар^= ® не повинна перевищувати 20 мг. ·&= nbsp; У пацієнтів, які отримують нелфінавір, доза препара= ту Ліпримар^® не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). ·&= nbsp; Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування= комбінації ледіпасвір + софосбувір з препаратом Ліпримар^®. ·&= nbsp; Слід контролювати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під час збільшення дози будь-якого препарату.
Приклади	Типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, л= опінавір + ритонавір, симе= превір, саквінавір + ритонавір, дару= навір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір, нелфінавір та ледіпасвір + софосбувір.
Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики=
Клінічний вплив	Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні препарату Ліпримар^®= з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотиками через інгібування CYP3A4 та/або транспортери (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи=	У пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза препарату Ліпримар^® не повинна перевищувати = 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з препаратом Ліпримар^®. Слід контролю= вати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії= та під час збільшення дози будь-якого препарату.
Приклади	Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.
Ніацин =
Клінічний вплив	Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміол= ізу при одночасному застосуванні ліпідомодифікуючих доз ніацину (>1 г/добу ніацину) з препаратом Ліприм= ар^®.
Заходи=	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікуючих доз ніацину з препаратом Ліпримар^® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосуванн= я, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.
Фібрати (окрім гемфібрози= лу)
Клінічний вплив	Застосування фібратів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується = при одночасному застосуванні фібратів з препаратом Ліпримар^®.
Заходи=	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з препаратом Ліпримар^® перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийня= то рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак = та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.
Колхіцин
Клінічний вплив	Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміол= ізу під час одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар^®.
Заходи=	Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з препаратом Ліпримар^®. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак = та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з препаратів.
Грейпфрутовий сік
Клінічний вплив	Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад 1,2 літра на день), може призвести до збільшення рівнів аторвастатину в плазмі та підвищити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу.
Заходи=	Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 літра на день), під час застосування препа= рату Ліпримар^®.

Рифампіцин
Клінічний вплив	Одночасне застосування препарату Ліпримар® з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі кро= ві. Через механізм подвійної взаємодії рифампіцину відстрочене застосування препарату Ліпримар^® після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі.
Заходи=	Рекомендується одночасне застосування препар= ату Ліпримар^® і рифампі= цину.

Пероральні контрацептиви<= o:p>
Клінічний вплив	Одночасне застосування препарату Ліпримар® та пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи=	Слід враховувати цей факт, обираючи перораль= ний контрацептив для пацієнтів, які приймають Ліпримар^®.
Дигоксин
Клінічний вплив	При одночасному застосуванні багаторазових д= оз препарату Ліпримар^{® та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. розділ «Фармакологічні властивості»).}
Заходи=	Слід належним чином контролювати стан пацієн= тів, які приймають дигоксин.

Небажана реакція*	Будь-яка доза N=3D8755	10 мг N=3D3908	20 мг N=3D188	40 мг N=3D604	80 мг N=3D4055	Плацебо N=3D7311
Назофарингіт	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгія	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Діарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Біль у кінцівках	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Інфекція сечовивідних шляхів	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсія	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Нудота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
М’язово-скелетний біль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
М’язові спазми	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Міалгія	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Безсоння	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальний біль<= /p>	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1