ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ГЕТИГЛОР

(HETIGLOR)

= Склад:

діюча речовина: тикагрелор = (ticagrelor);

= 1 таблетка = містить 60 мг або 90 мг тикагрелору;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, целюлоза мікрокристалічна, <= /span>магнію стеа= рат; «Instacoat Universal Brown A05E04420» [гіпромелоза (E 464), поліетиленгліколь 400 (Е 1521), поліетиленгліколь 6000 (Е 1521), тальк (E 553b), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)] — для таблеток 60 мг, «Instacoat Universal White A05R03281» [гіпромелоза (E 464), поліетиленгліколь 400 (Е 1521), поліетиленгліколь 6000 (Е 1521), тальк (E 553b), титану діоксид (Е 171)] — для таблеток 90 мг.

=

= Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

= Основні фізико-хімічні властивості:

= таблетки 60 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від персикового до світло-коричневого кольору, = круглої форми, двоопуклі, з написом «68» з одного боку та «V1» — з іншого;

= таблетки 90 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого чи майже білого кольору, круглої форми, двоопуклі, з написом «70» з одного боку та «V1» — з іншого.

= =

= Фармакотера= певтична група. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код ATХ B01A C24.=

= =

Фармакол= огічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Тикагрелор належить до хімічного класу циклопентилтриазолопіримідинів (ЦПТП) і є пероральним, селективним і оборот= но зв’язуючим антагоністом рецепторів P2Y₁₂ прямої дії, що запобігає опосередкованим аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y₁₂-залежним активаці= ї та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв’язуванню АДФ, але будучи = зв’язаним з рецептором P2Y₁₂, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналі= в. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було показано, зменшує ризик таких серцево-судинних (СС) явищ, як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.

Тикагрел= ор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи зрівноважувальний нуклеозидний транспор= тер підтипу 1 (ENT-1).=

Тикагрел= ор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових осіб та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС): вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв’язок= між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину і клінічними результатами (наприклад, захворюваність — смертність) чітко не встановлений.<= /span>

Фармакодинамічні ефекти<= /span>

Початок дії. У пацієн= тів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримували ацетилсаліцило= ву кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявлявся швидко, про що свідчив середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрело= ром через 0,5 год після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні прибл= изно 41 %, з максимальним ефектом ПАТ на рівні 89 % через 2–4 год після застосування дози, який зберігався протягом 2–8 год. У 90 % пацієнтів<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> остаточний показник ПАТ через 2 год піс= ля застосування дози становив > 70 %.

Кінець дії. Якщо пла= нується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, я= кі застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 годин до процедури.<= /span>

Перехід з одного лікарського засобу на інший

Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг 2 ра= зи на добу спричиняє абсолютне збільшення ПАТ на 26,4 %, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5&= nbsp;%. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без переривання антитромбоцитарного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні докази ефективності та безпеки тикагрелору були отримані у двох дослідження= х 3-ї фази:

Дослідже= ння PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — пригнічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів], в якому порівнювали тикагрелор і клопідогрель при застосуванні їх у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Дослідження PEGASUS TIMI-5= 4 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiS= k AcUte Coronary Syndrome Patients — профілактика вторинних тромботичн= их явищ у пацієнтів з ГКС із групи високого ризику за допомогою тикагрелору], в яко= му порівнювали тикагрелор у комбінації з АСК і лікування тільки АСК.

Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром)

У дослідженні PLATO брали участь 18 624 пацієнти із симптомами нестабільної стенокардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМбпST) або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (ІМпST), яких спочатку лікували медикаментозно або за допомогою ПКВ (перкутанне коронарне втручання), АКШ.

Клінічна ефективність. На фоні щоденного прийому АСК застосування тикагре= лору 90 мг 2 рази на добу було більш ефективним, ніж клопідогрелю 75 м= г на добу, у запобіганні первинної комбінованої кінцевої точки (ПККТ), що включа= ла СС смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, за рахунок різниці у показник= ах СС смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопі= догрелю (у випадку ПКВ — можливо 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування, зі зниженням абсолютного ризику (ЗАР) на 1,9 % на рік і зниженням відно= сного ризику (ЗВР) на 16 %. Лікування 54 пацієнтів з ГКС тикагрелором замість клопідогрелю дало змогу запобігти 1 атеротромботичному явищу; лікування тикагрелором 91 пацієнта дозволило запобігти 1 СС смерті.

Більша ефективність тикагрелору у порівнянні з клопідогрелем не залежала від маси тіла, статі, наявності цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки (ТІА), негеморагічного інсульту, реваскуляриза= ції, супутньої терапії лікарськими засобами, включаючи гепарини, інгібітори GpIIb/IIIa та інгібітори протонної помпи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ефективність не залежала від способу лікування, обраного на момент рандомізації (інвазивне чи медикаментозне), як у пацієнтів із НС, ІМбпST, так і у пацієнтів із ІМпST.<= /span>

Відношен= ня ризиків (ВР) для ПККТ свідчило на користь тикагрелору в різних країнах світу окрім Північної Америки, представники якої становили приблизно 10 % від усієї популяції дослідження (р для взаємодії =3D 0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливу взаємодію з дозою АСК, оскільки збільшення дози АСК асоціювалося зі зменшенням ефективності тикагрелору. Дози АСК для постійного щоденного застосування одночасно з лікарським засобом Гетиглор повинні становити 75–150 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Лікування тикагрелором зменшувало частоту ПККТ порівняно із клопідогрел= ем у всіх пацієнтів з ГКС (НС, ІМбпST, ІМпST). Отже, лікарський засіб Гетиглор 9= 0 мг 2 рази на добу у комбінації з низькими дозами АСК може бути призначений пац= ієнтам з ГКС (НС, ІМбпST, ІМпST), зокрема пацієнтам, яким проводиться медикаментоз= не лікування, ПКВ або АКШ.

Генетичне піддослідження PLATO. Генотипу= вання 10285 пацієнтів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO встановило зв’язок = між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Переваги тикагрелору= над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних СС явищ не залежали значною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих кровотеч= у дослідженні PLATO не відрізнялася між групами тикагрелору і клопідогрелю, незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Частота не пов’язаних з АКШ велик= их кровотеч за визначенням дослідження PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору в порівнянні із клопідогрелем у пацієнтів з відсутністю одного = або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною такій при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.

Комплексна складова ефективності та безпеки (СС сме= рть, ІМ, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідже= ння PLATO) вказує на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (ЗАР — 1,4 %, = ЗВР — 8 %, ВР 0,92; p =3D 0,0257) протягом 12 місяців після ГКС.

Клінічна безпека. Холтерівське додаткове дослідження. За даними холтерівського моніторингу у рамках дослідження PLATO, пацієнтів з епізодами шлуночкової асистолії ≥3 с у гострій фазі ГКС було більше у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю; такі епізоди частіше спостерігалися у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) порівняно із загальною популяцією; однак статистично значущої різниці між групами тикагрелору і клопідогрелю через 1 місяць не відзначалося. Небажаних клінічних наслідків = (у тому числі синкопе або потреба встановлення кардіостимулятора), зумовлених такою розбіжністю, у цій популяції пацієнтів не спостерігалося.

Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)

Дослідже= ння PEGASUS TIMI-54 — рандомізоване, подвійно сліпе, плацебоконтрольоване, у паралельних групах, міжнародне багатоцентрове дослідження типу «випадок — к= онтроль» за участю 21162 пацієнтів, що проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних явищ за допомогою застосування тикагрелору у 2 дозах (90&= nbsp;мг 2 рази на добу або 60 мг 2 рази на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75–150 мг) порівняно з терапією тільки АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявністю додаткових факторів ризику атеротромбозу.

Критерії= включення у дослідження були такі: вік ≥ 50 років, ІМ в анамнезі (за 1–3 р= оки до рандомізації) та хоча б один з нижчевказаних факторів ризику атеротромбо= зу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет з необхідністю медикаментозного лікування, другий ІМ в анамнезі, ознаки ІХС з множинним ураженням судин або хронічна ниркова недостатність (НН) не у термінальній стадії.=

Критерія= ми виключення було заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y12, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтної терапії протягом періоду дослідження; порушення згортання крові, ішемічний інсульт чи внутрішньочере= пний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нервової системи або анома= лія внутрішньочерепних судин; шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 місяців або велике хірургічне втручання протягом попередніх 30 днів.=

Клінічна ефективність. Застосув= ання тикагрелору 60 мг 2 рази на добу та 90 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК було більш ефективним для профілактики атеротромботичних явищ порівняно= із застосуванням тільки АСК (комплексна кінцева точка: СС смерть, ІМ та інсуль= т) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження, ЗВР на= 16 % та ЗАР на 1,27 % при застосуванні тикагрелору 60 мг і на 15 = % та 1,19 % відповідно при застосуванні тикагрелору 90 мг.

На фоні подібності профілів ефективності доз 90&nb= sp;мг і 60 мг нижча доза продемонструвала кращий профіль безпеки стосовно ри= зику кровотечі та задишки. Тому тільки тикагрелор 60 мг 2 рази на добу в комбінації з АСК рекомендується для профілактики атеротромботичних явищ (СС смерті, ІМ та інсульту) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розв= итку атеротромботичних явищ.

Порівняно з прийомом тільки АСК, тикагрелор 60&nbs= p;мг 2 рази на добу значуще знижував частоту ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт). Зниження частоти ПККТ було зумовлене зниженням частоти кожного з компоненті= в (ЗВР СС смерті на 17 %, ЗВР ІМ на 16 % та ЗВР інсульту на 25 %).<= o:p>

ЗВР комп= лексної кінцевої точки з 1-го по 360-й день (на 17 %) та з 361-го дня і далі (= на 16 %) було практично однаковим. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.<= /span>

Не було отримано доказів переваги (відсутність зниження частоти ПККТ (СС смерть, ІМ= та інсульт) та зростання частоти великих кровотеч) застосування тикагрелору 60= мг 2 рази на добу у клінічно стабільних пацієнтів більш як через 2 роки після перенесеного ІМ або більш як через 1 рік після припинення попереднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна безпека. Частота передчасного припинення застосування тикагрелору 60 мг у зв’язку із кровотечею та задишкою була вищою у пацієнтів віком > 75 років (42 %) порівняно з пацієнтами молодшого віку (діапазон: 23–31 %) з різницею у порівнянні = з плацебо понад 10 % (42 % проти 29 %) у пацієнтів віком > 75 років.

Діти

У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані до групи плацебо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу залежно в= ід маси тіла. У групі застосування тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів= становила 35 % до застосування лікарського засобу та 56 % через дві години після застосування лікарського засобу в рівноважному стані.

У порівн= янні з плацебо не було виявлено переваги тикагрелору щодо впливу на частоту розв= итку вазооклюзивних кризів.

Фармакокінетика

Фармакокінетика тикагрелору носить лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорцій= ні дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрел= ор всмоктується швидко з медіаною t_max приблизно 1,5 год. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного= )відбувається швидко з медіаною t_max приблизно 2,5 год. Піс= ля перорального застосування разової дози 90 мг тикагрелору натще здорови= ми добровольцями C_max становила 529 нг/мл, а AUC — 3451 н= г•год/мл. Співвідношення метаболіту і вихідної сполуки дорівнює 0,28 для C_{max
і 0,42 для AUC. Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ=
в
анамнезі була загалом подібна до такої, що спостерігалася у популяції паціє=
нтів
з ГКС. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження
PEGASUS, медіана C_max тикагрелору становила 391 нг/мл, а AU=
C —
3801 нг•год/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг.
Для тикагрелору у дозі 90 мг C_max становила 627 нг/мл,=
а
AUC — 6255 нг•год/мл у рівноважному стані.}

Розрахов= ано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36 %. Спожив= ання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21 % та зниження C_max активного метаболіту на 22 %, але не впливало= на C_maxтикагрелору або AUC активного метаболіту. Ці зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно= від прийому їжі. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами P-gp.

Біодосту= пність тикагрелору у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок порівнянна з такою цілих таблеток з огляду на AUC та C_max тикагрелору і його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та= 1 год після застосування дози) подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вище, ніж початкова експозиція цілих таблеток, але, як пра= вило, з однаковим профілем концентрацій надалі (через 2–48 год).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Розподіл

Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору становить = 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв’язуються з білками плазми крові людини (> 99,0 %).

Біотрансформація

CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їх взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається= від активації до пригнічення.

Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, також активний, про що свідчить зв’язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метабо= літу становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрелору.=

Виведення

Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міче= ного радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у калі та 26,5 % у се= чі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t_1/2тикагрелору становив приблизно 7 год, активного метаболіту — 8,5 год.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (віком ≥ 75 років) із ГКС спостерігалися вищі показники експозиції тикагрелору (приблизно на 25 % як для C_max, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»).

Діти. Дані про застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією обмежені (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

У дослідженні HESTIA 3 пацієнти віком від 2 до 18 років із масою тіла від = 805; 12 до ≤ 24 кг, від > 24 до ≤ 48 кг та > 48 = ;кг отримували тикагрелор у формі дитячих таблеток для розсмоктування по 15&nbs= p;мг у дозах відповідно 15, 30 та 45 мг два рази на добу. За результатами фармакокінетичного аналізу у зазначеній популяції середнє значення AUC тикагрелору коливалося в діапазоні від 1095 нг•год/мл до 1458 нг•= год/мл, а середнє значення C_max — від 143 нг/мл до 206 нг/мл у рівноважному стані.

Стать. У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіт= у, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції нирок. Експозиція тикагрелору була приблизно на 20 % нижчою, а експозиція активного метаболіту — приблизно на 17 % вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У пацієн= тів із термінальною стадією НН, які проходять гемодіаліз, значення AUC та Cmax тикагрелору 90 мг, у разі застосування лікарського засобу у день, коли гемодіаліз не проводився, були відповідно на 38 % та 51 % вище, у порівнянні із значеннями у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося при застосуванні тикагрелору безпосере= дньо перед діалізом (49 % та 61 % відповідно), що свідчить про те, що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція актив= ного метаболіту збільшувалася меншою мірою (AUC — на 13–14 %, C_{max —
на 17–36 %). Інгібування
агрегації тромбоцитів (ІАГ) тикагрелором не залежало від діалізу у пацієнті=
в із
термінальною стадією ниркової хвороби та було подібним у пацієнтів із
нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози».)=}

Порушення функції печінки. C_max та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % і 23&nb= sp;% вищими у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців, однак ефект ПАТ тикагрело= ру був подібним в обох групах. Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору паціє= нтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчалося; інформації щодо фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня немає. У пацієнтів з помірним або вираженим підвищенням одного чи декількох лабораторних показників функції печінки на вихідному рівні плазмові концент= рації тикагрелору у середньому були такими ж або дещо вищими у порівнянні з показ= никами у пацієнтів без відхилень на вихідному рівні. Корекція дозування для пацієн= тів з порушенням функції печінки помірного ступеня не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Етнічна належність. У пацієнтів азійського походження середня біодоступність тикагрелору на 39 % вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної р= аси біодоступність тикагрелору була на 18 % нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У ході дослідження клінічної фармакології експозиція (C<= sub>max та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % піс= ля поправки на масу тіла) вищою, ніж у представників європеоїдної раси. Експоз= иція лікарського засобу у пацієнтів іспанського або латиноамериканського походже= ння була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.

Клінічні характеристики

Показанн= я<= /span>

Лікарський засіб Гетиглор застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для запобігання атеротромботичним явищам у дорослих пацієнті= в з:

- гострим коронарним синдромом (ГКС) або<= /span>

- інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризи= ком розвитку атеротромботичних явищ (див. розділи «Спосіб застосування та дози»= і «Фармакодинаміка»).

Протипок= азання<= /span>

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Побічні реакції»)= .

Активна патологічна кровотеча.

Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки тяжкого ступеня (див. розді= ли «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакокінетик= а»).

Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки це може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 і помірним інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp і може підвищувати експозицію субстратів P-gp.

Вплив лікарських засобів та інших речовин на тикагрелор<= /p>

Інгібіто= ри CYP3A4<= /i>

· Потужні інгібітори CYP3A4 — одночасне застосування кетоконазолу і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. C_max та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) чинитимуть такий же вплив, а тому одночасне застосування потужн= их інгібіторів CYP3A4 з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказанн= я»).

· Помірні інгібітори CYP3A4 — одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення C_max тикагрел= ору на 69 % і AUC у 2,7 раза, а також до зниження C_max активного метаболіту на 38 %, при цьому його AUC залишалася незмінною. Впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему не спостерігалося. Очікується, що = інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) чинитимуть такий же вплив, а тому їх можна застосовувати одноча= сно з тикагрелором.

· Після щоденного споживання грейпфрутового соку у великих кількостях (3 × 200 мл) спостерігалося збільше= ння експозиції тикагрелору у 2 рази. Не очікується, що таке збільшення експозиц= ії матиме клінічне значення для більшості пацієнтів.

Індуктори CYP3A4<= /i>

Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором призводило до зниженн= я C_max та AUC тикагрелору на 73 % та 86 % відповідно. C_max активного метаболіту залишалася незмінною, тоді як AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть спричи= няти зниження експозиції тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може призводити до зниження експозиції та ефективності тикагрелору, а тому їх одночасне застосування з тикагрелором не рекомендуєт= ься.

Циклоспо= рин (інгібітор P-gp та CYP3A)

Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) і тикагрелору призвод= ило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 раза відповід= но. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту зростала на 32 %, = а C_maxзнижувалася на 15 %.

Даних щодо одночасного застосування тикагрелору з іншими діючими речовинами, що також є потужними інгібіторами P-gp та помірн= ими інгібіторами CYP3А4 (наприклад з верапамілом, хінідином) і можуть зумовлюва= ти зростання експозиції тикагрелору, немає. Якщо комбінації неможливо уникнути, одночасне застосування цих лікарськ= их засобів слід здійснювати з обережністю.

Інші

Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК чи десмопресином= не впливає на фармакокінетику тикагрелору або його активного метаболіту, або на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тільки тикагрелору. За наявності клінічних показань лікарські засоби, що впливають= на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації з тикагрелором.

У пацієнтів з ГКС, які отримували морфій, спостерігалася затримка і зменшення експозиції пероральних інгібіторів P2Y<= sub>12, зокрема тикагрелору та його активних метаболітів (зменшення впливу тикагрел= ору на 35 %). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженою моторикою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та стосуватися інших опіоїдних засобів. Клінічна значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які отримують тикагрелор і морфій одночасно. Якщо застосування морфію пацієнту з ГКС не можна відкласт= и, а швидке інгібування P2Y₁₂ вважається життєво важливим, доцільно б= уде розглянути застосування інгібітора P2Y₁₂ із парентеральним введенням.

Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4

· Симвастатин — одночасне застосування тикагрелору із симвастатином збільшувало C_max симвастатину на 81 % і AUC на 56 %, а також збільшувало C_max симвастатинової кислоти на 64 % та AUC на 52 % (в окремих випадках відзначалося збільшення у= 2–3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах понад 40= мг на добу може спричинити побічні ефекти симвастатину, що слід зіставити з можливою користю. Впливу симвастатин= у на плазмові рівні тикагрелору не спостерігалося. Тикагрелор може мати подібний вплив на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекомендується.

· Аторвастатин — одночасне застосування аторвастатин= у і тикагрелору збільшувало C_max аторвастатинової кислоти на 23 = ;% і AUC на 36 %. Подібне збільшення AUC та C_max було відзначено= у всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не вважають клін= ічно значущим.

· Не можна виключити подібний вплив на інші статини,= що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрел= ор, приймали різні статини, і у 93 % таких пацієнтів жодних проблем з безп= екою статинів не виникало.

Тикагрелор є слабким інгібітором CYP3A4. Одночасне застосування тикагре= лору і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприду а= бо алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію = цих лікарських засобів.

Субстрати P-gp (у тому числі дигоксин та циклоспорин)

Одночасне застосування тикагрелору збільшувало C_max дигоксин= у на 75 %, а AUC — на 28 %. Середні мінімальні рівні дигоксину збільшувалися приблизно на 30 % при одночасному застосуванні тикагрело= ру, а у деяких випадках спостерігалося максимальне збільшення у 2 рази. У присутності дигоксину C_max та AUC тикагрелору і його активного метаболіту залишалися незмінними. Тому у разі одночасного застосування P-gp-залежних лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин, і тикагрелору рекомендується належний клінічний та/або лабораторн= ий моніторинг.

Впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові не спостерігало= ся. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчали.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С9

Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9, а тому малоймовірно, що він впливатиме на CYP2C9-опосередкований метаболізм таких лікарських засобів, як варфарин і толбутамід.

Розувастатин. Тикагрелор може впливати на виведення нирками розувастатину, посилюючи ризик накопичення останнього. Хо= ча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагре= лору і розувастатину призводило до погіршення функції нирок, підвищення рівня КФ= К та рабдоміолізу.

Перораль= ні контрацептиви

Одночасне застосування тикагрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експозиції етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінювало фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву у разі одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тикагрелором.

Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію

Оскільки спостерігалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуно= чків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію (див. розділ «Особливості застосування»). Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих побічних реакцій (ПР) після одночасного застосування одно= го чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % — блокат= ори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % — дигоксин).

Інша суп= утня терапія

У ході клінічних досліджень тикагрелор часто застосовували разом з АСК,= інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіоте= нзинперетворювального ферменту (АПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) протягом тривал= ого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів; а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і внутрішньовенним введенням інгібіторів GpIIb/IIIa протягом нетривалого періоду (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оз= нак клінічно значущих небажаних взаємодій з цими лікарськими засобами не спостерігалося.

Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або на результати кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, здат= ними впливати на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на фоні зас= тосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережністю застосовувати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це підвищує ризик кровотечі.

Особливо= сті застосування

Ризик кровотечі

Доцільність застосування тикагрелору пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі слід зважувати, враховуючи користь від лікарсь= кого засобу у профілактиці атеротромботичних явищ (див. розділи «Побічні реакції= » та «Фармакодинаміка»). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким групам пацієнтів:

· Пацієнтам зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами чи хірургічними втручаннями, розладами згорт= ання крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишковою кровотечею) або= з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з активною патологічною кровотечею, із ВЧК в анамнезі та пацієнта= м з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).<= /span>

· Пацієнтам, які одночасно (впродовж 24 год після застосування тикагрелору) застосовують лікарські засо= би, що підвищують ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби).

Переливання тромбоцитарної маси не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрел= ору з десмопресином не призводило до зменшення часу кровотечі за методом шаблон= у, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним для лікування клінічної кровот= ечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Застосування антифібринолітичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може підвищити гемостаз. Застосування тикагрелору можна поновити після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.

Хірургічне втручання

Пацієнта= м треба порадити, щоб вони повідомляли лікарям і стоматологам, що приймають тикагре= лор, до планування будь-якого хірургічного втручання та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу.

У дослідженні PLATO у пацієнтів, яким проводилося АКШ, у групі тикагрелору випадків кровотечі було більше, ніж у групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до операції, але великі кровотечі спостерігалися з такою ж частотою, як і в групі клопідогрелю, у разі припинення терапії щонайменше за 2 доби до оперативного втручання (= див. розділ «Побічні реакції»). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору = слід припинити за 5 діб до операції (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= /span>

Пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт

Пацієнті= в з ГКС, які перенесли ішемічний інсульт, можна лікувати тикагрелором до 12 міс= яців (дослідження PLATO).=

У дослідження PEGASUS не включали пацієнтів з ІМ в анамнезі, які перене= сли ішемічний інсульт. Тому, через відсутність даних, лікування тривалістю понад один рік таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції печінки

Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»). Досвід застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежений, а тому рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ризиком брадикардії

За результатами холтерівського моніторування ЕКГ виявлено підвищення частоти епізодів переважно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікува= ння тикагрелором у порівнянні з клопідогрелем. Пацієнтів з підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтів без кардіостимулятора із синдромом слабкос= ті синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го чи 3-го ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали безпеку та ефективність тикагрелору. Тому, у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом, тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким паціє= нтам (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування тикагрелору з лікарськими засобами, здатними спричиняти брадикардію, потребує обережності. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося ознак клінічно значущих ПР після одночасного застосування од= ного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів приймали бета-блокатори, 33 % — блокатори кальцієв= их каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % — дигоксин) (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= /b>

Під час холтерівського піддослідження у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуночків тривалістю ≥ 3 с протягом гострої фази ГКС частіше спостерігалися при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти виявлених за допомогою холтерівського моніторингу епізод= ів шлуночкової асистолії при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з ХСН, ніж у загальній популяції дослідження під час гострої фази= ГКС, але цієї різниці вже через один місяць лікування тикагрелором або порівняно= з клопідогрелем не спостерігалося. Небажаних клінічних наслідків, пов’язаних = із такою розбіжністю (зокрема синкопе або виникнення необхідності встановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не спостерігалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, були випадки брадіаритмії та атріовентрикулярної блокади (див. розділи «Побічні реакції»), переважно у пацієнтів із ГКС, у яких ішемія серця та прийом супу= тніх лікарських засобів, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серцеву провідність, є потенційними чинниками, що ускладнюють перебіг захворювання. Перед корекцією лікування потрібно оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські засоби як потенційні причини.

Задишка

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігали задишку. Задишка зазвичай була легкою або помірно вираженою і часто минала без необхідності припинення лікування. У пацієнтів з бронхіальною астмою (БА) / хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) абсолютний ризик розвитку задишки= при застосуванні тикагрелору може бути підвищеним. Слід з обережністю застосову= вати тикагрелор пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм розвитку цього я= вища не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про появу, більшу тривалість або посилення задишки, слід провести повне обстеження, а за наявності неперенос= ності лікарського засобу — припинити лікування тикагрелором. Детально див. розділ «Побічні реакції».

Центральне апное уві сні

Повідомлялося про центральне апное уві сні, включаючи дихання Чейна — Стокса, у післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор. Я= кщо є підозра на центральне апное уві сні, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.

Підвищення рівня креатиніну

Під час лікування тикагрелором може підвищуватися рівень креатиніну. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Слід перевіряти функцію нирок згідно зі стандартами медичної практики. У пацієнтів з ГКС рекомендується т= акож перевірити функцію нирок через місяць після початку лікування тикагрелором, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам з порушенням функції нирок помірного/тяжкого ступеня, а також тим, хто одноча= сно застосовує БРА.

Підвищення рівня сечової кислоти

Під час лікування тикагрелором може виникати гіперурикемія (див. розділ «Побічні реакції»). При лікуванні пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі слід дотримуватися обережності. Застосування тикагрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією не рекомендується.

Тромботи= чна тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)

Протягом застосування тикагрелору дуже рідко повідомляли про випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), що характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаною з результатами неврологічного обстеження, порушенням функції нирок або з лихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, який потребує невідкладного лікування з використанням плазмаферезу.

Вплив на результати аналізу функції тромбоцитів для діагностики гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ)

У тесті гепариніндукованої активації тромбоцитів (ГІАТ), що використовується для діагностування ГІТ, антитіла до комплексу «антитромбоц= итарний фактор 4 / гепарин» у сироватці крові пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.=

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, були хибнонегативні результати аналізів функції тромбоцитів (зокрема тест ГІАТ) для діагностування ГІТ. Це зумов= лено пригніченням тикагрелором P2Y12-рецепторів тромбоцитів здорового донора у т= есті сироватки/плазми пацієнта. Для інтерпретації результатів аналізу функції тромбоцитів на діагностування ГІТ потрібна інформація про одночасне лікуван= ня тикагрелором.

У пацієнтів, у яких розвинулася ГІТ, необхідно провести оцінку співвідношення користь/ризик продовження лікування тикагрелором, враховуючи як протромботичний стан ГІТ, так і підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянтними засобами і тикагрелором.

Інше

Враховую= чи залежність між підтримувальною дозою АСК і відносною ефективністю тикагрело= ру порівняно з клопідогрелем, що спостерігалася у дослідженні PLATO, одночасне застосування тикагрелору і високих підтримувальних доз АСК (> 300 м= г) не рекомендується (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Лікарськ= ий засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) / дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Передчасне припинення лікування

Передчасне припинення застосування будь-якого антитромбоцитарного засоб= у, в тому числі лікарського засобу Гетиглор, підвищує ризик СС смерті, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому передчасного припи= нення лікування слід уникати.

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю<= /span>

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності під час лікування тикагрелором.<= /o:p>

Вагітність

Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жінкам відсутні або обмежен= і. У ході досліджень на тваринах було відзначено репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендується для застосування під час вагітності.

Грудне годування

Дані досліджень фармакодинаміки/токсикології у тварин свідчать, що тикагрелор та його активний метаболіт виділяються у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для новонародженої/грудної дитини. Рішення щодо припинення годування грудьми або припинення/відмови від лікування тикагрелором необхід= но приймати, враховуючи користь грудного годування для дитини та користь терап= ії для жінки.

Репродуктивна функція

Тикагрелор не впливав на фертильність самців та самок тварин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами

Тикагрелор не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомляли про випадки запаморочення та сплутаності свідомості під час лікування тикагрелором. Тому пацієнтам, в яких з’являються ці симптоми, слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Пацієнтам, які приймають лікарський засіб Гетиглор, слід також щодня приймати АСК у підтримувальній дозі 75–150 мг, якщо для цього немає особливих протипоказань.

Гострий коронарний синдром

Застосування лікарського засобу Гетиглор слід починати з разової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по 90 мг) та надалі приймати по 90 мг 2 рази на добу. Рекомендована тривалість прийому лікарського засобу Гетиглор у дозі 90 мг для пацієнтів з ГКС становить= 12 місяців за відсутності клінічних показань для передчасного припинення лікув= ання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інфаркт = міокарда в анамнезі

Рекомендована доза лікарського засобу Гетиглор для пацієнтів з ІМ в анамнезі, перенесеним не менш як рік тому, та високим ризиком розвитку атеротромботичних явищ за необхідності тривалого лікування становить 60&nbs= p;мг 2 рази на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Для пацієнтів з ГКС з висок= им ризиком атеротромботичних явищ лікування можна починати без перерви — як продовження терапії після первинного застосування лікарського засобу Гетигл= ор 90 мг або іншого інгібітора рецепторів аденозиндифосфату (АДФ), яке тривало один рік. Лікування також можна починати впродовж 2 років після перенесеного ІМ або протягом одного року після закінчення попереднього курсу лікування інгібітором АДФ-рецепторів. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору при продовженні лікування понад 3 роки обмежені.

При необхідності переходу з іншого лікарського засобу на лікарський зас= іб Гетиглор першу дозу лікарського засобу Гетиглор слід прийняти через 24 год після застосування останньої дози іншого антитромбоцитарного лікарського засобу.

Пропуск = прийому дози

Слід також уникати пропусків прийому лікарського засобу. Якщо пацієнт пропустив прийом дози лікарського засобу Гетиглор, йому треба прийняти лише одну таблетку (наступну дозу) у призначений час.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції нирок

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок не потрібна (див. ро= зділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції печінки

Застосування тикагрелору пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували, а тому застосування лікарського засобу таким паціє= нтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Інформація стосовно застосува= ння лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежена. Корекція дози не рекомендується, але застосовувати тикагрелор слі= д з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Гетиглор можна застосовувати незалежно від прийому їжі= .

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, можна подрібнити таблетку на порошок, змішати з половиною склянки води і відразу випити. Склянку необхідно промити, використавши ще пів склянки води, і випити вміст склянки. Суміш також можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більше). Важливо промити назога= стральний зонд водою після введення суміші.

Діти

Безпека та ефективність застосування тикагрелору дітям (віком до 18 рок= ів) не встановлені.

Немає релевантних даних щодо застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією (див. розділ «Фармакологічні властивості»). <= o:p>

Передозу= вання<= /span>

Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозообмежувальн= ою у дослідженні з наростаючими разовими дозами. Іншими клінічно значущими ПР, що можуть виникати у разі передозування, є задишка та епізоди шлуночкової асистолії (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі передозування можуть виникати вищезазначені потенційні побічні реакції, тому слід розглянути можливість ЕКГ-моніторингу.

На сьогоднішній день антидот для тикагрелору невідомий; тикагрелор не виводиться за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування передозування слід проводити згідно з чинними стандартами медичної практики. Очікуваним наслідком передозування тикагрелор= у є подовження тривалості кровотечі у зв’язку з пригніченням тромбоцитів. Малоймовірно, що переливання тромбоцитарної маси буде ефективним методом лікування пацієнтів із кровотечею (див. розділ «Особливості застосування»).= У разі виникнення кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних захо= дів.

Побічні реакції

Профіль безпеки тикагрелору оцінювали у ході двох великомасштабних клінічних досліджень 3-ї фази, що проводилися з метою вивчення результатів лікування (дослідження PLATO та PEGASUS), у яких брали участь понад 39000 п= ацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У дослідженні PLATO у пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота передчасного припинення лікування через ПР була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували клопідогрель (7,4 % проти 5,4 %). У дослідженні PEGASU= S частота передчасного припинення лікування через ПР була вищою серед пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки АСК (16,1 % при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг з АСК проти 8,5 % при застосуванні тільки АСК). Найбільш частими ПР у пацієнтів, я= кі отримували лікування тикагрелором, були кровотеча і задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Наведені нижче побічні реакції були виявлені у ході клінічних досліджень або про них повідомляли під час постмаркетингового застосування тикагрелору (таблиця 1)= .

Побічні реакції наведені за системами органів згідно з MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]. В межах кожної системи <= /a>органів побічні реакції розподілені за частотою. Частота визначається за такими критеріями: дуже = часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10 000); частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними).

Таблиця 1. Побічні реакції= за системами органів та за частотою

Системи органів<= o:p>

Дуже ч= асті<= o:p>

Часті<= /span><= o:p>

Нечаст= і<= o:p>

Частота невідома

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (зокрема кісти та поліпи)

Кровотечі з пухлини^a<= /o:p>

Кров та лімфатична система

Кровотечі на фоні порушення згортання крові^б

Тромботична тромбоцитопе-нічна пурпура^в<= /p>

Імунна система

Гіперчутливість, у тому числі ангіоневротичний набряк^в

Обмін речовин і харчування

Гіперурикемія^г<= /o:p>

Подагра / подагричний артрит<= /o:p>

Психіка

Сплутаність свідомості<= /o:p>

Нервова система

Запаморочення, синкопе, головний біль

Внутрішньочерепний крововилив^ї=

Органи зору

Крововилив в око^ґ

Органи слуху та рівноваги

Вертиго

Вушний крововилив

Серцево-судинна система

Артеріальна гіпотензія

Брадіаритмія, атріовентрику-

лярна блокада^в

Дихальна система

Задишка

Кровотечі з органів дихання^д

Шлунково-кишковий тракт

Шлунково-кишкова кровотеча^е, діарея, нудота, диспепсія, за= пор

Ретроперитонеальний крововилив

Шкіра та підшкірна клітковина

Крововиливи у підшкірну клітковину або у шкіру^є, висипання, свербіж

Кістково-м’язова система та сполучна тканина

Крововиливи у м’язи^ж

Нирки і сечовидільна система

Кровотечі із сечовивідних шляхів^з

Репродуктивна система та молочні залози

Кровотечі зі статевих органів^и=

Результати лабораторних досліджень

Підвищений рівень креатиніну в крові^г

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Кровотеча після проведення процедури, травматичні кровотечі^і

a Наприклад, кровотеча зі злоякісної пухлини сечово= го міхура, шлунка, товстої кишки.

б Наприклад, підвищена схильність до утворення синц= ів, спонтанна гематома, геморагічний діатез.

в Виявлено у постмаркетинговому періоді.=

г Частота встановлена на основі лабораторних даних (підвищення рівня сечової кислоти більше верхньої межі норми від вихідного<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> рівня, що був нижчим від нормального діапазону або відповідав йому. Підвищення рівня креатиніну > 50 % від вихідного рівня) і не відображає частоту повідомле= нь про побічне явище.

ґ Наприклад, крововилив у кон’юнктиву, сітківку, внутрішньоочний крововилив.

д Наприклад, носова кровотеча, кровохаркання.=

е Наприклад, кровотеча з ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.

є Наприклад, екхімоз, крововилив у шкіру, петехії.

ж Наприклад, гемартроз, крововилив у м’яз.

з Наприклад, гематурія, геморагічний цистит.<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-fam= ily: TimesNewRoman;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-languag= e: UK'>

и Наприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузна кровотеча.

і Наприклад, забиття, травматична гематома, травмат= ична кровотеча.

^ї= Тобто спонтанні, пов’язані з процедурою або травматичні внутрішньочере= пні крововиливи.

Опис окремих побічних реакцій

Кровотеч= і

Випадки кровотеч у дослідженні PLATO

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведені в таблиці 2.<= o:p>

&nb= sp;

Таблиця 2. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч: оцінка за методом Каплана —Меєра за 12 місяців= (PLATO)

Випадки кровотеч

Тикагрелор 90 мг,
2 рази на добу

N =3D 9235

Клопідогрель<= /o:p>

N =3D 9186

p-значення*<= /o:p>

Великі кровотечі за критеріями PLA= TO<= /o:p>

11,6

11,2

0,4336

Великі летальні / загрозливі для ж= иття кровотечі за критеріями PLATO

5,8

5,8

0,6988

Не пов’язані з АКШ великі кровотеч= і за критеріями PLATO

4,5

3,8

0,0264

Не пов’язані з процедурами великі кровотечі за критеріями PLATO

3,1

2,3

0,0058

Великі + малі кровотечі за критері= ями PLATO<= /o:p>

16,1

14,6

0,0084

Не пов’язані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO

5,9

4,3

<0,0001

Великі кровотечі за критеріями TIM= I [Thrombolysis= In Myocardial Infarction

7,9

7,7

0,5669

Великі + малі кровотечі за критері= ями TIMI<= /o:p>

11,4

10,9

0,3272

Визначення типу кровотеч:

Великі летальні / загрозливі для життя кровотечі= : = клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або переливанням ≥4 одиниць еритроцитарної маси; або летальні; або внутрішньочере= пні; або внутрішньосерцеві з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком чи тяжкою артеріальною гіпотензією, що потребує застосування вазопресорних лікарських засобів чи хірургічного втручання.

Інші великі кровотечі:= = клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л або переливанням = 2–3 одиниць еритроцитарної маси; або такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності.

Малі кровотечі: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

Великі кровотечі за критеріями TIMI:= клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або ВЧК.

Малі крово= течі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобін= у на 30–50 г/л.

*p-значення, підраховане за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, для групи лікування як виключно дослідницький показник.

Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися частотою великих летальних / загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO, загальною кількістю вел= иких кровотеч, частотою великих або малих кровотеч за критеріями TIMI. Однак час= тота комбінованих великих і малих кровотеч була вищою в групі тикагрелору порівн= яно із групою клопідогрелю. Декілька пацієнтів у дослідженні PLATO мали летальні кровотечі: 20 (0,2 %) у групі тикагрелору та 23 (0,3 %) у групі клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).

Вік, стать, маса тіла, расова належність, географічний регіон, супутні стани, одночасне лікування та медичний анамнез, зокрема перенесені інсульт = або ТІА, не були прогностичними факторами для загальної частоти кровотеч або частоти великих кровотеч у дослідженні PLATO, не пов’язаних з процедурами. Отже, жодна група не була визначена як група підвищеного ризику кровотечі якогось типу.

Кровотеч= і, пов’язані з АКШ: у дослідженні PLATO 42 % із 1584 пацієнтів (12 % когорти), які пройшли процедуру аортокоронарного = шунтування (АКШ) мали велику летальну / загрозливу для життя кровотечу за критеріями дослідження PLATO, при цьому була відсутня статистична різниця між терапевтичними групами. У 6 пацієнтів із кожної групи лікування сталася летальна кровотеча, пов’язана з АКШ (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Кровотеч= і, не пов’язані з АКШ, і кровотечі, не пов’язані з процедурами: тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за частотою не пов’язаних з А= КШ летальних / загрозливих для життя великих кровотеч за критеріями дослідження PLATO, а= ле загальна частота великих кровотеч за критеріями PLATO, частота великих кров= отеч за критеріями ТІМІ та загальна частота великих і малих кровотеч за критерія= ми TIMI були вищими у групі лікування тикагрелором. Аналогічно, якщо вилучити = усі пов’язані з процедурами кровотечі, то їхня частота була вищою у групі тикагрелору порівнян= о з групою клопідогрелю (таблиця 2). Припинення лікування через кровотечі, не пов’язані з процедурами, відбувалося частіше в групі лікування тикагрелором (2,9 %), ніж клопідогрелем (1,2 %; p < 0,001).

Внутрішньочерепний крововилив: при застосуванні тикагрелору було більше ВЧК, не пов’язаних з процедура= ми (n =3D 27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3 %), ніж при застосуванні клопідогрел= ю (n =3D 14 кровотеч, 0,2 %), з яких 11 кровотеч у групі тикагрелору і 1 кровотеча у групі клопідогрелю були летальними. Різниці у загальній частоті летальних кровотеч не було.

Випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PEGASUS наведен= і в таблиці 3.

=

Таблиця 3. Аналіз загальної кількості випадків кровот= еч, оцінка за методом Каплана —Меєра за 36 місяців (PEGASUS)<= /p>

Кінцеві точки безпеки

Тикагрел= ор 60 мг, двічі
на добу + АСК
N =3D 6958<= /o:p>

Тільки А= СК
N =3D 6996<= /o:p>

p= -значенн= я

%=

Співвідн= ошення
ризиків<= /span><= /o:p>

(95 = ;% ДІ)

%=

Типи кровотеч за критеріями TIMI<= /o:p>

Великі кровотечі за критеріями TIM= I<= /o:p>

2,3

2,32<= /o:p>

(1,68, 3,21)

1,1

<0,0001

Летальні кровотечі<= /o:p>

0,3

1,00<= /o:p>

(0,44, 2,27)

0,3

1,0000

ВЧК

0,6

1,33<= /o:p>

(0,77, 2,31)

0,5

0,3130

Інші великі кровотечі за критеріями TIMI<= /o:p>

1,6

3,61<= /o:p>

(2,31, 5,65)

0,5

<0,0001

Великі + малі кровотечі за критері= ями TIMI<= /o:p>

3,4

2,54<= /o:p>

(1,93, 3,35)

1,4

<0,0001

Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, що потребують медичної допомоги<= /o:p>

16,6

2,64<= /o:p>

(2,35, 2,97)

7,0

<0,0001

Типи кровотеч за критеріями PLATO<= /o:p>

Великі кровотечі

3,5

2,57<= /o:p>

(1,95, 3,37)

1,4

<0,0001

Летальні / загрозливі для життя кровотечі<= /o:p>

2,4

2,38<= /o:p>

(1,73, 3,26)

1,1

<0,0001

Інші великі кровотечі <= /o:p>

1,1

3,37<= /o:p>

(1,95, 5,83)

0,3

<0,0001

Великі + малі кровотечі <= /o:p>

15,2

2,71<= /o:p>

(2,40, 3,08)

6,2

<0,0001

Визначення типу кровотеч:

Великі кровотечі за критеріями TIMI:= летальні кровотечі або будь-я= кий вид ВЧК, або крововилив, що супроводжується клінічними проявами, пов’язаний із падінням рівня гемоглобіну (Гб) ≥ 50 г/л, або, якщо показники рівня Гб не доступні, зі зниженням гематокриту (Гк) на 15&nb= sp;%.

Летальні кровотечі:= = випадки кровотечі, що безпосередньо призвела до смерті впродовж 7 днів.

ВЧК: = внутрішньочерепний крововилив.

Інші великі кровотечі за критеріями TIMI: = не пов’язані з ВЧК нелетальні великі кровотечі за критеріями TIMI.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: = клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 30–50 г/л.

Такі, що потребують медичної допомоги, за критеріями TIMI: кровотечі, що<= /span> = потребують втручання або госпіталізації, або потребують обстеження.=

Великі лет= альні / загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO:= = летальні кровотечі або будь-який вид ВЧК, або внутрішньосерцеві кровот= ечі з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком чи гострою артеріальн= ою гіпотензією, які потребують застосування вазопресорних/інотропних лікарських засобів або хірургічного втручання, або клінічно виражені зі зниженн= ям рівня Гб на 50 г/л або переливанням ≥4 одиниць еритроцитарної маси.

Інші великі кровотечі за критеріями PLATO: такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності або клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 30–50 г/л, = або переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси.

Малі кровотечі за критеріями PLATO: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.=

У дослідженні PEGASUS великі кровотечі (TIMI) частіше спостерігалися у групі лікування тикагрелором у дозі 60 мг 2 рази на добу, ніж у групі лікування тільки АСК. Підвищення ризику летальних кровотеч не спостерігалос= я; крім цього, спостерігалося лише незначне підвищення частоти ВЧК у порівнянн= і з лікуванням тільки АСК. Відзначалося декілька випадків летальних кровотеч у дослідженні: 11 (0,3 %) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг= та 12 (0,3 %) при застосуванні тільки АСК. Спостережуване підвищення ризи= ку великих кровотеч (ТІМІ) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг було зумовлене, головним чином, вищою частотою інших великих кровотеч (ТІМІ), се= ред яких переважали випадки, віднесені до порушень з боку ШКТ.

Тенденція до збільшення частоти кровотеч, подібна до такої для великих кровотеч за критеріями ТІМІ, спостерігалася також для великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO, а також для великих або малих кровотеч за критеріями PLATO. Передчасне припинення лікування у зв’язку з кровотечами частіше спостерігалося при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг, ніж при застосуванні тільки АСК (6,2 % і 1,5 % відповідно). Більшість цих кровотеч були менш серйозними (класифікованими згідно з ТІМІ як такі, що вимагають медичної допомоги), наприклад: носова кровотеча, утворення синців та гематоми.

Профіль кровотеч при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг був відповідним в усіх попередньо визначених підгрупах (наприклад, за віком, статтю, масою тіла, расовою належністю, географічним регіоном, супутніми станами, одночасним лікуванням іншими лікарськими засобами та медичним анамнезом) стосовно випадків великих за критеріями ТІМІ, великих або малих = за критеріями ТІМІ та великих за критеріями PLATO кровотеч.<= /p>
Внутрішн= ьочерепний крововилив (ВЧК): спонтанні ВЧК при застосуванні тикагрелору у дозі= 60 мг та при застосуванні тільки АСК спостерігалися з подібною частотою (n =3D 13, 0,2 % в обох групах лікування). Травматичні та пов’язані з процедурами= ВЧК виникали дещо частіше при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг (n =3D= 15, 0,2 %), ніж при лікуванні тільки АСК (n =3D 10, 0,1 %). Спостеріг= алося 6 летальних ВЧК при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг та 5 летальн= их ВЧК при лікуванні тільки АСК. Частота ВЧК була низькою в обох групах лікува= ння, враховуючи значну супутню захворюваність та фактори ризику СС захворювань у досліджуваній популяції.

Задишка

Пацієнти, яких лікували тикагрелором, повідомляли про задишку, відчуття нестачі повітря. У дослідженні PLATO така ПР, як задишка (задишка, задишка у спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка та нічна задишка) загалом спостерігалася у 13,8 % пацієнтів, яких лікували тикагрелором, та у 7,8 % пацієнтів, яких лікували клопідогрелем. У дослідженні PLATO у 2,2 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували клопідогрель, дослідники вважали задиш= ку пов’язаною з лікуванням, деякі з цих випадків були серйозними (0,14 % у групі тикагрелору; 0,02 % у групі клопідогрелю) (див. розділ «Особливо= сті застосування»). Найчастіше симптоми задишки були легкими або помірними; зде= більшого повідомлялося про разовий напад, який мав місце невдовзі після початку лікування.

У порівнянні із пацієнтами, яким застосовують клопідогрель, пацієнти з БА/ХОЗЛ, які отримують тикагрелор, мають підвищений ризик виникнення несерйозних випадків задишки (3,29 % при застосуванні тикагрелору і 0,53&nb= sp;% при застосуванні клопідогрелю) та серйозних випадків задишки (0,38 % п= ри лікуванні тикагрелором і 0,00 % при лікуванні клопідогрелем). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у загальній популяції дослід= ження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати пацієнтам з БА та/або ХО= ЗЛ в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Приблизно 30 % епізодів задишки минули протягом 7 днів. У дослідже= ння PLATO включали пацієнтів з такими захворюванням на вихідному рівні, як заст= ійна серцева недостатність, ХОЗЛ або бронхіальна астма; ці пацієнти, а також пацієнти літнього віку мали більшу схильність до розвитку задишки. 0,9 = ;% пацієнтів, які отримували тикагрелор, передчасно припинили лікування досліджуваним лікарським засобом через появу задишки, у порівнянні з 0,1&nb= sp;% пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота задишки при застосуван= ні тикагрелору не пов’язана з розвитком нової або погіршенням перебігу наявної хвороби сер= ця або легень (див. розділ «Особливості застосування»). Тикагрелор не впливає = на результати дослідження легеневої функції.

У дослідженні PEGASUS задишка спостерігалася у 14,2 % пацієнтів, я= кі отримували тикагрелор у дозі 60 мг 2 рази на добу, та у 5,5 % пацієнті= в, які отримували тільки АСК. Як і в дослідженні PLATO, у більшості випадків задишка була легкою або помірною (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, у яких спостерігалася задишка, як правило, були літнього віку і м= али задишку, ХОЗЛ або бронхіальну астму на вихідному рівні.

Дані лабораторних досліджень

Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO концентрація сечо= вої кислоти підвищилась більше верхньої межі норми у 22 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, у порівнянні з 13 % пацієнтів, які отримували к= лопідогрель. Відповідні показники у дослідженні PEGASUS становили 9,1 %, 8,8 %= і 5,5 % при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і плацебо відповідно. Середній рівень сечової кислоти у сироватці підвищився приблизн= о на 15 % при застосуванні тикагрелору у порівнянні з приблизно 7,5 % = при застосуванні клопідогрелю, а після припинення лікування знизився приблизно = на 7 % при застосуванні тикагрелору, але не знизився при застосуванні клопідогрелю. У дослідженні PEGASUS оборотне підвищення середнього рівня се= чової кислоти у сироватці на 6,3 % та 5,6 % спостерігалося при застосув= анні тикагрелору у дозі 90 мг та 60 мг відповідно, у порівнянні зі зниженням на 1,5 % у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагричного артриту становила 0,2 % при застосуванні тикагрелору та 0,1 % при застосуванні клопідогрелю. Відповідні показники для подагри / подагричного артриту у дослідженні PEGASUS становили 1,6 %, 1,5 % та 1,1 = % у групі тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і групі плацебо відповідно.

Повідомлення про побічні реак= ції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу ма= є велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a.=

=

= Термін придатності= . 2 роки.<= o:p>

=

Умови зберігання. = Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробц= і.

Категорія відпуску. За рецептом= .

Виробник. <= /span>Аннора Фарма Прайвіт Лімітед / Annora Pharma Private Limited.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

Сі. № 261, Аннарам Віледж, Гуммадідала Ман= дал, Сангаредді Дистрикт, Телангана Стейт -502313, Індія / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.

Системи органів<= o:p>	Дуже ч= асті<= o:p>	Часті<= /span><= o:p>	Нечаст= і<= o:p>	Частота невідома
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (зокрема кісти та поліпи)			Кровотечі з пухлини^a<= /o:p>
Кров та лімфатична система	Кровотечі на фоні порушення згортання крові^б			Тромботична тромбоцитопе-нічна пурпура^в<= /p>
Імунна система			Гіперчутливість, у тому числі ангіоневротичний набряк^в
Обмін речовин і харчування	Гіперурикемія^г<= /o:p>	Подагра / подагричний артрит<= /o:p>
Психіка			Сплутаність свідомості<= /o:p>
Нервова система		Запаморочення, синкопе, головний біль	Внутрішньочерепний крововилив^ї=
Органи зору			Крововилив в око^ґ
Органи слуху та рівноваги		Вертиго	Вушний крововилив
Серцево-судинна система		Артеріальна гіпотензія		Брадіаритмія, атріовентрику- лярна блокада^в
Дихальна система	Задишка	Кровотечі з органів дихання^д
Шлунково-кишковий тракт		Шлунково-кишкова кровотеча^е, діарея, нудота, диспепсія, за= пор	Ретроперитонеальний крововилив
Шкіра та підшкірна клітковина		Крововиливи у підшкірну клітковину або у шкіру^є, висипання, свербіж
Кістково-м’язова система та сполучна тканина			Крововиливи у м’язи^ж
Нирки і сечовидільна система		Кровотечі із сечовивідних шляхів^з
Репродуктивна система та молочні залози			Кровотечі зі статевих органів^и=
Результати лабораторних досліджень		Підвищений рівень креатиніну в крові^г
Травми, отруєння та ускладнення процедур		Кровотеча після проведення процедури, травматичні кровотечі^і

Випадки кровотеч	Тикагрелор 90 мг, 2 рази на добу N =3D 9235	Клопідогрель<= /o:p> N =3D 9186	p-значення*<= /o:p>
Великі кровотечі за критеріями PLA= TO<= /o:p>	11,6	11,2	0,4336
Великі летальні / загрозливі для ж= иття кровотечі за критеріями PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не пов’язані з АКШ великі кровотеч= і за критеріями PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не пов’язані з процедурами великі кровотечі за критеріями PLATO	3,1	2,3	0,0058
Великі + малі кровотечі за критері= ями PLATO<= /o:p>	16,1	14,6	0,0084
Не пов’язані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Великі кровотечі за критеріями TIM= I [Thrombolysis= In Myocardial Infarction	7,9	7,7	0,5669
Великі + малі кровотечі за критері= ями TIMI<= /o:p>	11,4	10,9	0,3272

Кінцеві точки безпеки	Тикагрел= ор 60 мг, двічі на добу + АСК N =3D 6958<= /o:p>	Тільки А= СК N =3D 6996<= /o:p>	p= -значенн= я
%=	Співвідн= ошення ризиків<= /span><= /o:p> (95 = ;% ДІ)	%=
Типи кровотеч за критеріями TIMI<= /o:p>
Великі кровотечі за критеріями TIM= I<= /o:p>	2,3	2,32<= /o:p> (1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Летальні кровотечі<= /o:p>	0,3	1,00<= /o:p> (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33<= /o:p> (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Інші великі кровотечі за критеріями TIMI<= /o:p>	1,6	3,61<= /o:p> (2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
Великі + малі кровотечі за критері= ями TIMI<= /o:p>	3,4	2,54<= /o:p> (1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, що потребують медичної допомоги<= /o:p>	16,6	2,64<= /o:p> (2,35, 2,97)	7,0	<0,0001
Типи кровотеч за критеріями PLATO<= /o:p>
Великі кровотечі	3,5	2,57<= /o:p> (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Летальні / загрозливі для життя кровотечі<= /o:p>	2,4	2,38<= /o:p> (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Інші великі кровотечі <= /o:p>	1,1	3,37<= /o:p> (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
Великі + малі кровотечі <= /o:p>	15,2	2,71<= /o:p> (2,40, 3,08)	6,2	<0,0001