MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC9091.89B79600" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC9091.89B79600 Content-Location: file:///C:/680A16F2/UA115190101_2D62.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

= ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МІФЕНАКС®=

(МYFENAX®= )

 

Склад:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

діюча речовина: мікофенолату мофетил;

1 капсула містить мікофенолату мофетилу 250 мг;

допоміжні речовини: = крохмаль прежелатинізований, повід= он, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка: желатин, індигокармін (Е 132), тит= ану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний
(Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули тв= ерді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, наповнені порошком білого або майже біло= го кольору;

кришечка: непрозора, блакитного кольору, з п= оздовжнім написом «М», нанесеним чорним чорнилом;

корпус: непрозорий, коричневого кольору, з п= оздовжнім написом «250», нанесеним чорним чорнилом.

 

Фармакотерапевтич= на група.

Се= лективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова. Код АТXL04A A06.

&n= bsp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Мі= кофенолату мофетил – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). МФК – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включен= ня в ДНК. МФК чинить більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як к= літини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування та повний передсистемний метаболізм мікофенолату мофетилу з утворенням активно= го метаболіту МФК. Як це підтверджується супресією гострого відторгнення після трансплантації нирки, імуносупресорна дія мікофенолату корелює з концентрац= ією МФК.

Середня біодоступність мікофенолату мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини AUCМФК= (площа під кривою «концентрація-час»), становить 94% відносно внутрішньовенного введення мікофенолату мофетилу. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктуван= ня (AUCМФК= ) мікофенолату мофетилу при його призначенні по 1,5 г 2 рази на добу пацієнтам після трансплантації нирки. Проте Cmax = МФК при прийомі препарату під час вживання їжі знижується на 40%. Після перорального прийому концентрація мікофенолату мофетилу у плазмі крові сист= емно не визначається.

Розподіл

У результаті ентерогепатичної рециркуляції вторинне підвищення концентр= ації МФК у плазмі крові, як правило, спостерігається через 6-12 годин після прий= ому препарату. При одночасному застосуванні з холестираміном (4 г 3 рази на доб= у) AUCМФК знижується приблизно на 40%, що свідчить про значний ступ= інь ентерогепатичної рециркуляції.

МФК у клінічно значущих концентраціях на 97% зв'язується з альбумінами плазми крові.

Метаболізм

МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази (ізоформ= а UGT1A9) з утворенн= ям неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ). In vivo МФКГ перетворюється назад у вільну МФК під час ентерогепатичної рециркуляції. Та= кож утворюється більш низький ацилглюкуронід (AцМФКГ), який є фармакологічно активним і, можливо, є причиною виникнення деяких побічних ефектів мікофенолату мофетилу (діарея, лейкопенія).

Виведення

Незначні кількості препарату (<1% дози) виводяться із сечею у вигляд= і МФК. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату мофетилу введ= ена доза виділяється повністю; 93% введеної дози виділяється із сечею, а 6% – із калом. Велика частина (приблизно 87%) введеної дози виводиться із сечею у в= игляді МФКГ.

У концентраціях, які зустрічаються у клінічн= ій практиці, МФК та МФКГ не виводяться за допомогою гемодіалізу. Проте при = вищих концентраціях МФКГ (>100 = мкг/мл) невелика його кількість може бути видалена. Порушуючи ентерогепатичну рециркуляцію препар= ату Міфенакс®, секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижую= ть АUCМФК= (див. роз= діл «Передозування»).

Фармакокінетика (усі= етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти залежить від кількох переносників. Транспортний поліпептид органічних аніонів і білок 2, асоційований із множи= нною стійкістю до лікарських засобів, беруть участь у фармакокінетиці (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти; ізоформи транспортного поліпептиду органічних аніонів, білок 2, асоційований із множинною стійкістю до лікарсь= ких засобів, і білок резистентності раку молочної залози є переносниками, які п= ов'язані з біліарною екскрецією глюкуронідів. Білок 1 множинної стійкості до лікарсь= ких засобів також може транспортувати мікофенолову кислоту, однак його внесок, = схоже, зводиться до процесу всмоктування. У нирках мікофенолова кислота і її метаболіти потужно взаємодіють із нирковими переносниками органічних аніоні= в.

У ранньому періоді після трансплантації (<40 днів після трансплантац= ії) пацієнти з трансплантатом нирки, серця та печінки мають середні AUCМФК= приблизно на 30% нижче і Cmax приблизно на 40% нижче порівняно з пізнім періодом після трансплантації (3-6 місяців після трансплантації).

Особливі групи паціє= нтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

У дослідженні з однократним прийомом препарату середня AUCМФК у плазмі крові була на 28-75% більша у пацієнтів із тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <25 мл/хв/1,73 = м2), ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Однак після прийому однократної дози середня AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти була у 3-6 разів бі= льша у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирк= овою недостатністю та у здорових добровольців, що узгоджується з відомими даними= про виведення фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти нирками. Дослідження багаторазового застосування мікофенолату мофетилу при тяжкій нирковій недостатності не проводили. Немає даних щодо пацієнтів із тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.

Затримка функції ниркового трансплантата

У пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC0-12 для мікофе= нолової кислоти було порівняне з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Середнє значення AUC<= /span>0-12 для феноль= ного глюкуроніду мікофенолової кислоти у плазмі крові було в 2-3 рази більшим, н= іж у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затри= мки. Можливе транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти у плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекція дози препарату Міфенакс® у таких випа= дках не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У добровольців з алкогольним цирозом печінки бу= ло виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронідації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на цей про= цес залежить від конкретного захворювання. Однак у разі захворювання печінки з переважним ураженням жовчних шляхів (наприклад, первинний біліарний цироз) ефект може бути іншим.

Діти

Фармакокінетичні параметри вивчали у дітей після трансплантації нирки (віком від 2 до 18 років), які отримували мікофен= олату мофетил у дозі 600 мг/м2 перорально двічі на добу. При застосува= нні цієї дози AUCМФК була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки= , які отримували препарат Міфенакс= ® у дозі 1 г 2 рази на добу в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах. Величина AUCМФК= у різних = вікових групах була порівняною в ранньому= і пізньому посттрансплантаційному періодах.

Пацієнти літнього віку

Не виявлено, що фармакокінетика мікофенолату мофетилу та його метаболітів змінюється у пацієнтів літнього віку (≥65 років) порівнян= о з молодшими пацієнтами після трансплантації.

Пацієнти, які приймають пероральні контрацептиви

Мікофенолату мофетил не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному прий= омі з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,0= 2-0,04 мг) і левоноргестрел (0,05-0,15 = мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05-0,1 мг), препарат Міфенакс<= sup>® (1 г 2 рази на добу) у дослідженні з участю 18 жінок після трансплантації, = які не отримували інші імуносупресанти, не виявлено клінічно значущого впливу на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Рівень прогестеро= ну, лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону суттєво не змінювався= .

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Міфенакс® призначають у складі комбінованої терапії з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення о= ргана у пацієнтів з алогенною трансплантацією нирки, серця або печінки.

 

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до мікофенолату мофетилу, мікофенолової кислоти= або будь-якої з допоміжних речовин. При застосуванні препарату Міфенакс® спостерігали випадки реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Міфенакс® не слід призначати жінкам репродуктивного віку, як= і не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю»).

Лікування препаратом Міфенакс® не слід розпочинати для жінок= репродуктивного віку, які не зробили тест на вагітність, для уникнення випадкового застосув= ання препарату у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Міфенакс® не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли відсутнє альтернативне лікування для запобігання відторгненню трансплантата (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Міфенакс® не слід застосовувати у період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

&n= bsp;

Особливі заходи безпеки.

Оскільки у мікофенолату мофетилу виявлено тератогенну дію, капсули препарату не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах, або його прямо= го потрапляння на шкіру чи слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретел= ьно промити уражену ділянку водою з милом, а очі – лише водою.

Невикор= истаний препарат слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Ацикловір. Плазмові концентрації ацикловіру вищі при застосуванні разом із мікофенолату мофетилом порівняно з введенням лише ацикловіру. Зміни у фармакокінетиці фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (збільшення на 8% для МФКГ) були мінімальними і не вважалися клініч= но значущими. Внаслідок того, що плазмові концентрації МФКГ як і концентрації ацикловіру підвищуються при наявності порушення нирок, існує можливість тог= о, що мікофенолату мофетил та ацикловір або його проліки, наприклад валациклов= ір, будуть конкурувати за тубулярну секрецію, та може спостерігатися подальше підвищення концентрацій обох речовин.

Антациди та інгібітори протонної помпи (ІПП). Спостерігалося зниження впливу мікофенолової кислоти (МФК), коли антациди, такі як магнію і алюмінію гідроксиди, і ІПП, в тому числі і лансопразол, пантопразол застосовували разом з мікофенолату мофетилом. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата або рівня втрати трансплант= ата між пацієнтами, які разом з мікофенолату мофетилом приймають ІПП, і тими пацієнтами, які не приймають ІПП, ніяких істотних відмінностей не було. Ці = дані підтверджують екстраполяцію цих результатів на всі антациди, оскільки зменш= ення впливу при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з магнієвими і алюмінієвими гідроокисами значно менше, ніж при одночасному застосуванні мі= кофенолату мофетилу та ІПП.

Лікарські засоби, що порушують ентерогепатич= ну циркуляцію (наприклад холестирамін, циклоспорин А, антибіотики)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>. Слід обережно підходити до лікар= ських засобів, які порушують ентерогепатичну циркуляцію, враховуючи їх потенційну здатність знижувати ефективність мікофенолату мофетилу.

Холестирамін.= Після застосування однократної до= зи 1,5 г мікофенолату мо= фетилу здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 раз= и на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40% = (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Слід обережно підходити до одночасного застосування мікофенолату мофетилу та холестираміну, враховуючи потенційну = здатність зниження ефективності мікофенолату мофетилу.

Циклоспорин А= . Фармакокінетика циклоспорину А не змінюється при застосуванні мікофенолату мофетилу. Навпаки, при припиненні одночасного лікування циклоспорином можна очікувати підвищення AUCМФК<= /sub> приблизно на 30%. Циклоспо= рин А впливає на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, що призводить до зниження експозиції M= ФК на 30&#= 8209;50% у хворих після трансплантації нирки, які отримували мікофенолату мофетил і циклоспор= ин А порівняно з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатацепт та аналогіч= ні дози мікофенолату мофетилу (див. також розділ «Особливості застосування»). = І навпаки, зміни експозиції MФК слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорин= у А на один з імуносупресан<= /span>тів, які= не впливають на ентерогепатичний цикл MФК.

Антибіотики, які зменшують кількість бактері= й, що продукують β-глюкуронідазу, у кишечнику (наприклад аміноглікозиди, цефалоспорини, фторхінолони та пеніциліни), можуть впливати на ентерогеп= атичну циркуляцію МФКГ/МФК, що може призводити до зниження системної експозиції МФ= К. Наявна інформація щодо зазначених нижче антибіотиків.

Ципрофлоксацин та амоксицилін= з клавулоновою кислотою.= Повідом= ляли про зниження предозової (мінімальної) концентрації МФК приблизно на 50% протягом декількох днів після перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з нирковими трансплантатами. Із продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшен= ня та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового = рівня не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції МФК. Відповідно, зазвичай немає необхідності у зм= іні дози мікофенолату моф= етилу у разі відсутності клінічних ознак дисфункції трансплантата. Однак необхідно прово= дити ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і невдовзі п= ісля лікування антибіотиками.

Норфлоксацин та метр= онідазол. У здорових добровольців не спосте= рігалося значущої взаємодії при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з норфлоксацином та метронідазолом окремо. Проте комбінація норфлоксацину та метронідазолу може зменшувати експозицію МФК приблизно на 30% після одноразового застосування мікофенолату мофетилу.=

Триметоприм/сульфаме= токсазол. Ніякого впливу на біодоступність= МФК не спостерігалося.

Лікарські засоби, які впливають на глюкуронізацію (наприклад ізавуконазол, телмісартан).=

Одночасне застосування лікарських засобів, я= кі впливають на глюкуронізацію МФК, може змінити експозицію МФК. Тому рекомендується проявляти обережність під час застосування цих лікарських засобів одночасно з мікофенолату мофетилом.

Ізавуконазол. Збільшення AUC0-∞ MФК на 35% спостерігалося під час одночасного застосування з ізавуконазолом= .

Телмісартан. Одноча= сне застосування телмісартану і мікофенолату мофетилу призводить до зниження концентрації MФК приблизно на 30%. Телмісартан впливає на елімінацію МФК шляхом підвищ= ення експресії гамма-рецепторів, які активують проліферацію пероксисом, що, у св= ою чергу, призводить до посилення експресії та активності UGT1A9. При порівнян= ні швидкості відторгнення трансплантата, рівня втрати трансплантата або профілю побічних реакцій серед пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил з= або без супутнього прийому телмісартану, клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії препаратів не спостерігалося.

Ганцикловір. За результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мікофенолату мофетилу і внутрішньовенним введенням ганцикловіру з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату мофетилу і ганцикловіру можна очікувати, що одночасне застосув= ання цих засобів (що конкурують за тубулярну секрецію) призведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коригувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У паціє= нтів із нирковою недостатністю, яким одночасно призначають мікофенолату мофетил = та ганцикловір або його проліки, наприклад валганцикловір, необхідно дотримува= тися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за станом хворих.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування мікофенолату мофети= лу не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів (д= ив. розділ «Фармакокінетика»).

Рифампіцин. У пацієнтів, які також не приймають циклос= порин, одночасне застосування мікофенолату мофетилу та рифампіцину призводить до зниження експозиції МФК (AUC0‑12 годин) від 18% = до 70%. Рекомендується проводити моніторинг рівнів експозиції МФК та відповідн= им чином коригувати дози мікофенолату мофетилу для підтримання клінічної ефективності при одночасному призначенні рифампіцину.

Севеламер. Зниження Сmax і AUC0-12 г= один мікофенолової кислоти на 30% та 2= 5% відповідно спостерігали при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з севеламером без будь‑яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Рекомендовано призначати мікофенолату мофетил щонайменше за= 1 годину до або через 3 години після прийому севеламеру для мінімізації вплив= у на абсорбцію МФК. Відсутні дані про взаємодію мікофенолату мофетилу з іншими речовинами, які зв'язують фосфат, крім севеламеру.

Такролімус. У пацієнтів із трансплантатом печінки при одночасному застосуванні такр= олімусу і мікофенолату мофетилу не виявлено значущого впливу на AUC та Сmax мікофенолової кислоти, активного метаболіту мікофенолату мофетилу. Проте відомо про підвищення AUC такролімусу приблизн= о на 20% у пацієнтів з трансплантатом печінки після багаторазового прийому мікофенолату мофетилу (1,5 г 2 рази на добу, вранці і ввечері), що був призначений пацієнтам, які приймають такролімус. Однак у пацієнтів з трансплантатом нирки концентрація такролімусу не змінювалася під дією мікофенолату мофетилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Живі вакцини. Живі вакцини не слід вводити пацієнтам із = порушеною імунною відповіддю. Антитілоутворення у відповідь на введення інших вакцин = може бути знижене (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Наявні відомості про взаємодії лише у дорослих.

Потенційні взаємодії. Одночасне застосування пробенециду та міко= фенолату мофетилу у мавп супроводжувалося збільшенням AUC МФКГ у плазмі крові у 3 рази. Таким чином, інші лікарські засоби, які піддаються канальцевій секрец= ії у нирках, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення концентрації <= /span>МФКГ або іншого препарат= у у плазмі крові, який також піддається канальцевій секреції.

 

Особливості застосування.

Новоутворення

Пацієнти, які отримують імуносупресорні схеми з комбінаціями лікарських засобів, включаючи мікофенолату мофетил, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик, швидше за все, пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Загальною рекомендацією для мінімізації ризику розвитку раку шкіри є обмеже= ння впливу сонячного та ультрафіолетового світла шляхом захисного одягу та використання сонцезахисних засобів з високим коефіцієнтом захисту.

Інфекції

Надмірна супресія імунної системи підвищує схильність до інфекції, вклю= чаючи опортуністичні інфекції (бактеріальні, грибкові, вірусні і протозойні), летальні інфекції та сепсис. До таких опортуністичних інфекцій належить реактивація латентної вірусної інфекції, такої як реактивація гепатиту В чи реактивація гепатиту С, інфекцій, спричинених поліомавірусом (ВК-вірусасоційована нефропатія і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC). Виявлено випадки гепатиту внаслідок реактива= ції вірусів гепатиту В або С у пацієнтів-носіїв, які отримували імунодепресанти= . Ці інфекції часто пов'язані з високою сумарною імуносупресією і можуть призвес= ти до серйозних, у тому числі летальних наслідків. Ці захворювання слід враховувати при проведенні диференційного діагнозу у пацієнтів з імуносупре= сією і порушенням функції нирок або з неврологічними симптомами. Мікофенолова кислота здійснює цитостатичний вплив на В- і Т-лімфоцити, тому може спостерігатися посилення тяжкості COVID-19, і слід розглянути відповідні клінічні заходи. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Повідомляли про гіпогаммаглобуліне= мію при рецидивуючих інфекціях у пацієнтів, які отримують мікофенолату мофетил у по= єднанні з іншими імуносупресантами. В деяких випадках переведення з мікофенолату мо= фетилу на альтернативний імуносупресант призводило до нормалізації плазмових рівнів IgG. У пацієнтів із рецидивуючими інфекціями, які застосовують мікофенолату мофетил, необхідно контролювати плазмові рівні імуноглобулінів. У випадках тривалих, клінічно значущих гіпогаммаглобулінемій слід розглядати дії впровадження відповідних терапевтичних заходів з урахуванням потужних цитостатичних ефектів, які має мікофенолова кислота на Т- і В-лімфоцити.

Повідомляли про бронхоектази у дорослих і дітей, які отримували мікофен= олату мофетил одночасно з іншими імуносупресантами. У деяких випадках переведення= з терапії мікофенолату мофетилом на інший імуносупресант призводило до поліпш= ення респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний з гіпогаммаглобулінемією або прямим впливом на легені. Також повідомляли про = окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і легеневий фіброз, деякі з н= их були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується обстежувати пацієнтів зі стійкими легеневими симптомами, такими як кашель і задишка.

Кров та імунна систе= ма

Пацієнти, які отримують мікофенолату мофетил, потребують спостереження щодо нейтропенії, яка може бути пов'язана вл= асне з терапією препаратом Міфенакс®, супутнім застосуванням інших лікарських зас= обів, із вірусними інфекціями або з поєднанням цих факторів. Пацієнтам, які приймають мікофенолату мофетил, слід проводити загальний аналіз крові 1 раз= на тиждень протягом першого місяця, 2 рази на місяць протягом другого та треть= ого місяців лікування, потім 1 раз на місяць протягом першого року. У разі розв= итку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1,3×103/м= кл) може бути доцільним перервати лікування або відмінити Міфенакс®.

Відомі випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, яким проводилося лікування мікофенолату мофетилом у комбінації= з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення істинної еритроцитар= ної аплазії при застосуванні мікофено= лату мофетилу невідомий. Істинна еритроцитарна аплазія може бути оборотною при зниженні до= зи або припиненні лікування мікофенолату мофетилом. Зміни до терапії мікофенолату мофетилом слід вносити лише під відповідним наглядом для мінімізації ризику відторгнення трансплантата (див. = розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, які приймають мікофенолату мофетил, повинні негайно повідомля= ти про будь-які інфекції, раптове виникнення синців, кровотечі або будь-які ін= ші прояви недостатності кісткового мозку.

Пацієнтам слід повідомити, що під час лікування препаратом вакцинації можуть бути менш ефективними, і слід уникати застосування живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Проте вакцинація від грипу може бути проведена. Лікарі повинні дотримуватися державних нормативів щодо вакцинації від грипу.

Травна система<= /o:p>

Застосування мікофенолату мофетилу асоційоване з підвищеною частотою виникнення побічних явищ з боку травної системи, включаючи рідкісні випадки виразкоутворення, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту. Мікофе= нолату мофетил слід призначати з обережністю пацієнтам із серйозними захворюванням травної системи у стадії загострення.

Мікофенолату мофетил є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ= ). Тому слід уникати його застосування у пацієнтів з рідкісним спадковим дефіц= итом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФРТ), таким як синдром Леша–Н= іхена та синдром
Келлі–Сігміллера.

Взаємодії=

Слід проявляти обережніс= ть при зміні режимів комбінованої терапії із застосуванням імуносупресантів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, так при переході= з циклоспорину на терапію іншими засобами, що позбавлені цього ефекту, наприк= лад такролімус, = сиролімус, белатацепт, або навпаки, оскільки це може призвести до зміни експозиції MФК. Препарати, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію МФК (наприклад хол= естирамін, антибіотики), слід застосовувати з обережністю через їх потенціал зменшувати рівень мікофенолату мофетилу у плазмі крові і відповід= но його ефективність (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапевтичний моніторинг MФК може бути доцільним у разі зміни комбінованої терапії (наприклад, з циклоспорину на такролімус або навпаки) або з метою забезпечення відповідної імуносупресії у пацієнтів з високим імунологічним ризиком (наприклад, ризик відторгнення, лікування із застосуванням антибіотиків, додавання або вилучення препарату, що взаємодіє= ).

Мікофенолату мофетил не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки їх одночасне застосуванн= я не вивчали.

Співвідношення ризик= у/користі при застосуванні міко= фенолату мофетилу у комбінації з сиролімусом не встановлене (див. розділ «Взає= модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= /p>

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку можуть мати підвищений ризик виникнення таких побічних реакцій як інфекції (в тому числі інвазивна тканинна цитомегаловір= усна хвороба), гастроінтестинальні кровотечі та набряк легень (див. розділ «Побічні реакції»).=

Тератогенний ефект

Мікофенолату мофетил є потужним тератогенним фактором. Після застосуван= ня мікофенолату мофетилу у період вагітності повідомляли про спонтанні аборти = (з частотою 45-49%) та вроджені вади розвитку (з частотою 23-27%). Тому мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли альтернативне лікув= ання відторгнення трансплантату відсутнє.

Жінки і чоловіки репродуктивного віку мають бути проінформовані про потенційні ризики та слідувати рекомендаціям, викладеним у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» (в тому числі засто= совувати ефективні методи контрацепції та робити тест на вагітність) до, під час та після лікування. Лікарю слід упевнитися, що жінки і чоловіки, які застосову= ють мікофенолату мофетил, усвідомлюють ризик негативного впливу на плід та розуміють необхідність застосування ефективних методів контрацепції та нега= йної консультації з лікарем у разі можливої вагітності.

Контрацепція<= /i> (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)<= /span>

З огляду на надійні клінічні докази, що свідчать про високий ризик вики= днів та вроджених вад розвитку у випадку застосування мікофенолату мофетилу у пе= ріод вагітності, слід вживати всіх заходів для уникнення вагітності під час лікування, тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні 1 = надійний метод контрацепції до початку лікування препаратом, під час лікування та протягом 6 тижнів після припинення терапії, або як метод контрацепції обрати утримання від статевих контактів = (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції для мінімізації випадків неефективності контрацепції та небажа= ної вагітності.

Додаткові застереження=

Пацієнтам не слід виступати в якості донорів крові під час терапії та протягом щонайменше 6 тижнів після її припинення. Чоловікам не слід виступа= ти в якості донорів сперми під час терапії та протягом 90 днів після її припинен= ня.

Допоміжні речовини:<= /span> цей лікарський засіб містить менш= е 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикориста= ного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і як побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору = відходів» при наявності такої.

 

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Жінки репродуктивног= о віку

Слід уникати вагітності у період прийому мікофенолату мофетилу. Тому жі= нки репродуктивного віку повинні використовувати принаймні 1 надійний метод контрацепції (див. розділ «Протипоказання») перед початком терапії мікофенолату мофетилом, під= час терапії та протягом 6 тижнів після припинення терапії, за винятком випадків, коли утримання від статевих контактів є обраним методом контрацепції. Відда= ється перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацеп= ції.

Вагітність

Мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати у період вагітності, о= крім випадків, коли альтернативне лікування відторгнення трансплантату відсутнє.= Терапію препаратом не рекомендовано розпочинати, поки не отримано негативного резул= ьтату обстеження на вагітність для запобігання випадкового застосування препарату= .

Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про підвищений риз= ик викидня та вроджених вад розвитку на початку лікування та повинні бути попереджені про запобігання вагітності та планування.

До початку терапії препаратом жінкам репродуктивного віку слід одержати= 2 негативні тести на вагітність (сеча або плазма крові) з чутливістю не менше= 25 мМО/мл для виключення ненавмисного впливу мікофенолату на ембріон. Другий т= ест слід виконати через 8-10 днів після першого. Для трансплантатів від померлих донорів, якщо до початку лікування неможливе проведення двох тестів за 8-10 днів (через терміни наявності органа для трансплантації), тест на вагітніст= ь слід проводити безпосередньо перед початком лікування, а наступний – через 8-10 = днів. Тест на вагітність слід повторювати у разі необхідності (наприклад перерва у контрацепції). Результати тестів на вагітність слід обговорювати з пацієнто= м. Пацієнток = потрібно проінформувати про необхідність негайної консультації з лікарем після наста= ння вагітності.

Мікофенолату мофетил є потужним тератогенним фактором. Після застосування мікофенолату мофетилу у період вагітності повідомляли про спонтанні аборти та вроджені вади розвитку:

‒ спонтанні аборти спостерігалися у 45= -49% вагітних жінок, які отримували мікофенолату мофетил, порівняно з повідомлен= ою частотою 12-33% у пацієнтів після трансплантації солідного органа, які отри= мували лікування іншими імуносупресантами, ніж мікофенолату мофетил;

‒ за даними наукової літератури, вродж= ені вади спостерігалися у 23-27% дітей, народжених живими, чиї матері отримувал= и мікофенолату мофетил у період вагітності (порівняно з 2‑3% дітей, народжених живим= и, в загальній популяції і приблизно 4-5% дітей, народжених живими, чиї матері п= ісля трансплантації солідного органа отримували лікування іншими імуносупресанта= ми, ніж мікофенолату мофетил).

Вроджені вади розвитку, включаючи повідомленн= я про множинні вади розвитку, спостерігалися у післяреєстраційний період у дітей пацієнток, які зазнали впливу мікофенолату мофетилу у комбінації з іншими імуносупресантами у період вагітності. Найчастіше повідомляли про такі вроджені вади:

‒ аномалії вуха (наприклад, аномально сформоване або відсутнє зовнішнє/середнє вухо), атрезія зовнішнього слухового проходу;

‒ вроджена вада серця, наприклад, дефекти міжпередсердної і міжшлуночк= ової перегородки;

‒ вроджена вада обличчя, наприклад, розщеплення г= уби, розщеплення піднебіння, мікрогнатія і гіпертелоризм орбіт;

‒  аномалії ока (наприклад, колобома);

‒ вроджені вади пальців (наприклад, полідактилія, синдактилія);

‒ трахео-езофагеальні вроджені вади (наприклад, атрезія стравоходу);

‒ вроджені вади нервової системи, такі як незрощення дуг хребців;=

‒ аномалії нирок.

Крім того, були отримані окремі повідомлення про такі вроджені вади:

‒ мікрофтальмія;

‒ вроджена кіста судинних сплетінь;

‒ агенез прозорої перегородки;

‒ агенез нюхового нерва.

У ході досліджень на тваринах мікофенолату мофетил спричиняв репродуктивну токсичність.

Годування груддю

Обмежені дані демонструють, що мікофенолова кислота проникає у грудне молоко людини. З огляду = на імовірність виникнення серйозних побічних реакцій на мікофенолову кислоту у дітей, які знаходяться на грудному вигодовува= нні, цей лікарський засіб протипоказано застосовувати у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Чоловіки

Обмежені клінічні да= ні не свідчать про підвищений ризик виникнення вад розвитку або викидня після впл= иву мікофенолату мофетилу на організм батька.

МФК є потужним тератогеном. Невідомо, чи наявна MФК у спермі. Розрахунки, що базуються на даних досліджень на тваринах, свідчать, що максимальна кількість MФК, яка потенційно може бути передана жінці, настільки низька, що навряд чи це мати= ме ефект. У дослідженнях на тваринах показано, що мікофенолат є генотокси= чним у концентраціях, що перевищують вузький терапевтичний діапазон в організмі людини незначним чином, тому ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений.

Тому рекомендують та= кі запобіжні заходи: для статево активних чоловіків або їхніх партнерів-жінок рекомендується використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пацієнта-чоловіка та принаймні протягом 90 днів після припинення лікування мікофенолату мофетилом. Чоловіків репродуктивного віку необхідно інформува= ти та їм слід обговорити можливі ризики батьківства з кваліфікованим медичним працівником.

 

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Мікофенолату мофетил має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Мікофенолату мофетил може спричиняти сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, тре= мор або артеріальну гіпотензію, і тому пацієнтам рекомендується бути обережними= під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Міфенакс® мають розпочинати та проводити фахівці з трансплантології, які мають відповідну кваліфікацію.

Дозування<= /u>

Профілактика відт= оргнення нирки

Дорослі

Рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами нирки становить 1 г 2 рази на добу (доб= ова доза – 2 г). Прийом препарату необхідно розпочинати прот= ягом 72 годин після проведення трансплантації.

Діти віком= від 2 до 18 років

Рекомендована доза становить 600 мг/м2 площі поверхні тіла перорально 2 рази на добу (максимальна добова доза – 2 г). Препарат слід призначати лише пац= ієнтам з площею поверхні тіла не менше 1,25 м2. Пацієнтам з площею поверхні тіла від = 1,25 до 1,5 м2<= /st1:metricconverter> препарат можна призначати у дозі 750 мг 2 рази на добу (добова доза = – 1,5 г). Пацієн= там з площею поверхні тіла більше 1,5 м2 препарат можна призначати у дозі 1 г 2 рази на до= бу (добова доза –= 2 г). Оскільки деякі по= бічні реакції виникають частіше у дітей і підлітків, ніж у дорослих, може виникну= ти необхідність у тимчасовому зниженні дози або припиненні лікування препаратом. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, у тому числі тяжкість реакції.

Діти віком до 2 років

Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. Тому застосування препарату дітям віком до 2 років не рекомендується= .

Профілактика відт= оргнення серця

Дорослі

Рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами серця становить 1,5 г 2 рази на добу = (добова доза – 3 г). Прийом препарату необхідно розпочинати протягом= 5 діб після трансплантації.

Діти

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату дітям після трансплантації серця немає.

Профілактика відт= оргнення печінки

Дорослі

Рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами печінки становить 1,5 г 2 рази на добу = (добова доза – 3 г). Прийом препарату необхідно розпочинати <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>якомога швидше за умови його переносимості.

Діти

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату дітям після трансплантації печінки немає.

Особливі групи пацієн= тів

Пацієнти літнього ві= ку

Для пацієнтів літнього віку (≥65 років) після трансплантації= нирки рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця і печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Ниркова недостатніст= ь

У пацієнтів з трансплантатами нирки та тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <25 мл/хв/1,73 м2), за винятком періоду безпосередн= ьо після трансплантації, слід уникати доз, що становлять більше 1 г 2 рази на добу. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду. Корекція дози хворим з післяопераційною затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані щодо пацієнтів із тяжкою хронічною нирковою недостатністю, які перенесли трансплантацію серця або печінки, відсутні.

Тяжка печінкова недо= статність

Корекція дози у пацієнтів з тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію нирки, не потрібна. Дані = щодо пацієнтів із тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серц= я, відсутні.

Лікування протягом епізодів відторгнення

Мікофенолова кислота= є активним метаболітом мікофенолату мофетилу. Відторгнення ниркового трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти.= У таких випадках припинення лікування пре= паратом або зниження його дози не потрібне. Немає даних щодо фармакокінетики мікофенолової кислоти під час відторгнення трансплантата печінки. Немає дан= их щодо корекції дози при відторгненні трансплантата серця.<= /p>

Діти

Немає даних щодо лікування першого епізоду а= бо рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

Спосіб застосування

Пероральне застосува= ння.

Запобіжні заходи, яких слід вжити до прийому даног= о лікарського засобу

Оскільки мікофенолату мофетил продемонстрував тератогенну дію у щурів і кролів, капсули препарату Міфенакс® не сл= ід відкривати або розламувати з метою уникнення вдихання порошку, що міститься= в капсулах, та його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити забруднену ділянку шкіри водою з милом= , а очі – лише проточною водою.

 =

Діти.

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату дітям після трансплантації печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо без= пеки та ефективності застосування препарату дітям віком до 2 років після трансплантації нирки. Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

 

Передозування.

Дані про передозуван= ня мікофенолату мофетилу були отримані в ході клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. У багатьох з них про побічні реакції не повідомляли. Побічні реакції, що виникли при передозуванні, збігалися з відомим профілем безпеки препарату.

Очікується, що передозування мікофенолату мофетилу може призводити до надлишкової імуносупресії, підвищеної схильності до інфекцій та пригніченн= я кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»). У разі розвитку нейтропенії застосування препа= рату слід припинити або зменшити дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід очікувати виведення клінічно значущої кількості МФК або МФКГ шляхом гемодіалізу. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, такі як холестирамін, можуть вивести МФК шляхом зниження ентерогепатичної рециркуляції лікарського засобу (див. розділ «Фармакокінетика»).

 =

Побічні реакції.<= o:p>

Резюме профілю безпеки

За оцінками, загалом 1557 пацієнтів отримували = мікофенолату мофетил у п'яти клінічних дослідженнях профілактики гострого відторгнення трансплантата. Із них 991 були включені до трьох досліджень трансплантації нирки, 277 – до одного дослідження трансплантації печінки та 289 – до одного дослідження трансплантації серця. Азатіоприн як препарат порівняння застосо= вували у дослідженнях трансплантації печінки та серця, а також у двох дослідженнях трансплантації нирки. Інше дослідження трансплантації нирки було плацебо-контрольованим. У всіх групах досліджень пацієнти також отримували циклоспорин та кортикостероїди. Типи побічних реакцій, про які повідомляли = під час післяреєстраційного застосування мікофенолату мофетилу, є подібними до тих, що спостерігалися в контрольованих дослідженнях трансплантації нирки, серця та печінки.

Найбільш поширеними та/або серйозними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням мікофенолату мофетилу в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, були діарея, лейкопенія, сепсис і блювання. Існують також дані про підвищення частоти деяких типів інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У таблиці нижче зазначено побічні реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного застосування, за класами систем органів відповідно до MedDRA та частотою. Відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції на препарат заснована на таких критеріях: дуже поши= рені (≥1/10), поширені (від ≥1/100 дo <1/10), непоширені (від ≥1/1000 дo <1/100), рідко поширені (від ≥1/10000 дo <1/1000) та дуже рідко поширені (<1/1000= 0). Через значні відмінності, що спостерігаються в частоті певних побічних реак= цій для різних показань трансплантації, частота наведена окремо для пацієнтів із трансплантацією нирки, печінки та серця.

 

Резюме побічних реакцій, що виникали у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил у клінічних дослідж= еннях та у післяреєстраційний період

Побічні реакції

(MedDRA)

 

 

Клас системи органів

Трансплантація нирки

n=3D991

Трансплантація печінки

n=3D277

Трансплантація серця

n=3D289

Часто= та

Часто= та

Часто= та

= Інфекц= ії та інвазії

Бактеріальні інфекції=

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Грибкові інфекції

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Протозойні інфекції

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Вірусні інфекції

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

= Новоут= ворення доброякісні, злоякісні та неуточненої етіології (включаючи кісти та поліп= и)

Доброякісне новоутворення шкіри

Поширені

Поширені

Поширені

Лімфома

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Лімфопроліферативне захворювання

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Новоутворення<= /p>

Поширені

Поширені

Поширені

Рак шкіри

Поширені

Непоширені

Поширені

= З боку= крові та лімфатичної системи

Анемія

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Істинна еритроцитарна аплазія

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Недостатність кісткового мозку

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Екхімози

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Лейкоцитоз

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Лейкопенія

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Панцитопенія

Поширені

Поширені

Непоширені

Псевдолімфома<= /p>

Непоширені

Непоширені

Поширені

Тромбоцитопенія

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

= Поруше= ння обміну речовин і харчування

Ацидоз

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Гіперхолестеринемія

Дуже поширені

Поширені

Дуже поширені

Гіперглікемія<= /p>

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гіперкаліємія<= /p>

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гіперліпідемія=

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Гіпокальціємія=

Поширені

Дуже поширені

Поширені

Гіпокаліємія

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гіпомагніємія<= /p>

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гіпофосфатемія=

Дуже поширені

Дуже поширені

Поширені

Гіперурикемія<= /p>

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Подагра

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Зменшення маси тіла

Поширені

Поширені

Поширені

= З боку= психіки

Сплутаність свідомості

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Депресія

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Безсоння

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Збудження

Непоширені

Поширені

Дуже поширені

Тривожність

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Порушення мислення

Непоширені

Поширені

Поширені

= З боку нервової системи

Запаморочення<= /p>

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Головний біль<= /p>

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гіпертонус

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Парестезія

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Сонливість

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Тремор

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Судоми

Поширені

Поширені

Поширені

Порушення смаку

Непоширені

Непоширені

Поширені

= З боку= серця

Тахікардія

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

= З боку= судин

Артеріальна гіпертензія

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Артеріальна гіпотензія

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Лімфоцеле

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Венозний тромбоз

Поширені

Поширені

Поширені

Вазодилатація<= /p>

Поширені

Поширені

Дуже поширені

= З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Бронхоектази

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Кашель

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Задишка

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Інтерстиціальне захворювання легенів

Непоширені

Дуже рідко поширені

Дуже рідко поширені

Плевральний випіт

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Фіброз легенів=

Дуже рідко поширені

Непоширені

Непоширені

= З боку шлунково-кишкового тракту

Здуття живота=

Поширені

Дуже поширені

Поширені

Абдомінальний біль

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Коліт

Поширені

Поширені

Поширені

Запор

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Зниження апетиту

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Діарея

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Диспепсія

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Езофагіт

Поширені

Поширені

Поширені

Відрижка

Непоширені

Непоширені

Поширені

Метеоризм

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гастрит

Поширені

Поширені

Поширені

Шлунково-кишкова кровотеча

Поширені

Поширені

Поширені

Виразка шлунково-кишкового тракту

Поширені

Поширені

Поширені

Гіперплазія ясен

Поширені

Поширені

Поширені

Кишкова непрохідність=

Поширені

Поширені

Поширені

Виразки ротової порожнини

Поширені

Поширені

Поширені

Нудота

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Панкреатит

Непоширені

Поширені

Непоширені

Стоматит

Поширені

Поширені

Поширені

Блювання

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

= З боку= імунної системи

Гіперчутливість

Непоширені

Поширені

Поширені

Гіпогаммаглобулінемія=

Непоширені

Дуже рідко поширені

Дуже рідко поширені

= З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня лужної фосфатази в крові=

Поширені

Поширені

Поширені

Підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові

Поширені

Непоширені

Дуже поширені

Підвищення рівнів печінкових ферментів

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гепатит

Поширені

Дуже поширені

Непоширені

Гіпербілірубінемія<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'><= /o:p>

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Жовтяниця

Непоширені

Поширені

Поширені

= З боку= шкіри та підшкірної клітковини

Акне

Поширені

Поширені

Дуже поширені

Алопеція

Поширені

Поширені

Поширені

Висипання

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гіпертрофія шкіри

Поширені

Поширені

Дуже поширені

= З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Артралгія

Поширені

Поширені

Дуже поширені

М'язова слабкість

Поширені

Поширені

Дуже поширені

= З боку= нирок та сечовидільних шляхів

Підвищення рівня креатиніну в крові<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>=

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Підвищення рівня сечовини в крові<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>=

Непоширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гематурія<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>=

Дуже поширені

Поширені

Поширені

Порушення функції нирок

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

= Загаль= ні порушення та стани у місці введення

Астенія

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Озноб

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Набряк

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Грижа

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Нездужання

Поширені

Поширені

Поширені

Болі

Поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Підвищення температури тіла<= /span>

Дуже поширені

Дуже поширені

Дуже поширені

Гострий запальний синдром, <= /span>

асоційований з інгібіторами<= /span>

синтезу пуринів de novo<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'><= /o:p>

Непоширені

Непоширені

Непоширені

Примітка: 991 (мікофенолату мофетил 2 г/3 = г на добу), 289 (мікофенолату мофетил 3 г на добу перорально) та 277 (мікофенолату мофетил <= st1:metricconverter ProductID=3D"2 г" w:st=3D"on">2 г на добу внутрішньов= енно/3 г на добу перорально) пацієнтів отримували лікування у дослідженнях III фази профілактики відторгнення трансплантата нирки, серця та печінки відповідно.=

 

Опис окремих побічних реакцій<= o:p>

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують режими імуносупресивної терапії, у = тому числі комбінації лікарських засобів, включаючи Міфенакс®, підвищений ризик виникн= ення лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема шкіри (див. розділ «Особливості застосування»). Трирічні дані з безпеки стосовно пацієнтів піс= ля пересадки нирки або серця не містять інформації про будь-які неочікувані зм= іни частоти злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. Після перес= адки печінки за хворими спостерігали не менше 1 року, але менше 3 років.

Інфекції

У всіх пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами, підвищений ризик бактеріальних, вірусних та грибкових інфекцій (деякі з них можуть призвести до летального наслідку), у тому числі спричинених збудниками опортуністичних інфекцій, а також реактивації латент= ної вірусної інфекції. Цей ризик зростає зі збільшенням загального імуносупресивного навантаження (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш серйозними інфекціями були сепсис, перитоніт, менінгіт, ендокардит, туберкульоз та атипова мікобактеріальна інфекція. Найбільш поширеними опортуністичними інфекціями у пацієнтів із трансплантатом нирки, серця та печінки, які отримували мікофенолату мофетил (2 г або 3 г на добу) = з іншими імуносупресантами в контрольованих клінічних дослідженнях та яких спостеріг= али протягом щонайменше 1 року, були кандидоз шкіри та слизових оболонок, ЦМВ-віремія/синдром та простий герпес. Частка пацієнтів із ЦМВ-віремією/синдромом становила 13,5%. У пацієнтів, які отримували лікуван= ня імуносупресантами, у тому числі мікофенолату мофетилом, повідомляли= про випадки ВК‑вірусної нефропатії, а також випадки JC-вірусної прогресую= чої мультифокальної лейкоенцефалопатії.

З боку крові та лімфатичної системи

Цитопенії, у тому числі лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та панцитопенія, є відомими ризиками, асоційованими із застосуванням мофетилу мікофенолату, і можуть призводити або сприяти виникн= енню інфекцій та кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомляли = про агранулоцитоз та нейтропенію, тому рекомендується регулярний нагляд за пацієнтами, які отримують мікофенолату мофетил (див. розділ «Особливості застосування»). Надходили повідомлення про випадки анемії та недостатності кісткового мозку у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил, деякі з випадків мали летальний наслід= ок.

Повідомляли про випадки істинної еритроцитар= ної аплазії у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил<= /span> (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил, повідомлялося про окремі випадки поруш= ення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Пельгера–Хюета (Pelger-Huet).= Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зсув вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, в то= му числі спричиненою застосуванням мікофенолату мофетилу.

З боку шлунково-кишкового тракту

Найсерйознішими порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту були утворення виразки та кровотеча, які є відоми= ми ризиками, пов'язаними із застосуванням мікофенолату мофетилу= . Під час базових клінічних досліджень зазвичай повідомляли про виразки слизо= вої оболонки ротової порожнини, стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки та кишечнику, часто ускладнені кровотечею, a також гематемезисом, меленою та геморагічними формами гастриту та коліту. Однак найбільш поширеними порушен= нями з боку шлунково-кишкового тракту були діарея, нудота та блювання. При ендоскопічному обстеженні пацієнтів із діареєю, пов'язаною із застосуванням= мікофенолату мофетилу, були виявлені окремі випадки атрофії кишкових ворсинок (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперчутливість

Повідомляли про реакції гіперчутливості, вкл= ючаючи ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції.

Вагітність, післяпологові та перинатальні стани

Випадки спонтанних абортів спостерігалися у пацієнток, які отримували мікофенолату мофетил, переважно у <= /span>I триместрі (див. розділ «Застосува= ння у період вагітності або годування груддю»).

Вроджені захворювання

Під час післяреєстраційного застосування спостерігалися вроджені вади розвитку у дітей, матері яких у період вагітно= сті отримували мікофенолату мофетил у комбінації з інши= ми імуносупресантами (див. розділ «Застосування у період вагітності або годува= ння груддю»).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки= та середостіння

Повідомляли про окремі випадки інтерстиціаль= ного захворювання легенів і фіброзу легенів, деякі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресантами. Також повідомляли про бронхоектази у дітей і дорослих.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресантами, повідомляли про гіпогаммаглобулінемію.

Загальні порушення та стани у місці введення

У базових дослідженнях дуже часто повідомлял= и про набряки, у тому числі периферичні, обличчя та мошонки. Також дуже часто повідомляли про м'язово-скелетний біль, такий як міалгія, a також біль у ши= ї та спині.

Гострий запальний синдром, асоційований з інгібіторами синтезу пуринів de novo, опис= аний із післяреєстраційного досвіду як парадоксальна прозапальна реакція, пов'язана з мікофенолату мофетилом та мікофеноловою кислотою, що характеризується гарячкою, артралгі= єю, артритом, болем у м'язах та підвищеними запальними маркерами. Повідомлення = щодо таких випадків свідчать про швидке поліпшення стану після припинення прийому лікарського засобу.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Відомо, що тип і частота побічних реакцій у дітей вік= ом від 2 до 18 років, які отримували мікофенолату мофетил у дозі 600 мг/м= 2 перорально 2 рази на добу, загалом були подібними до тих, що спостерігалися= у дорослих, які застосовували мікофенолату мофетил 1 г 2 рази на добу. У д= ітей, зокрема віком до 6 років, частіше спостерігають такі побічні явища, пов'яза= ні з лікуванням: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекції.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (≥65 років) у цілому може бути підвищен= ий ризик побічних реакцій у зв'язку з імуносупресією. У пацієнтів літнього віку при лікуванні мікофенолату мофетилом у рамках комбінованої терапії ризик ро= звитку деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми цитомегаловірусної інфекції), а також шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень загалом вищи= й, ніж у пацієнтів молодшого віку.

 

Термін придатност= і. 3 роки.

 

Умови зберігання.<= /o:p>

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.=

По 10 капсул у блістері, по 3 або 10 блістер= ів у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

АТ Фарм= ацевтичний завод Тева.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця 1; Н-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.

 

------=_NextPart_01DC9091.89B79600 Content-Location: file:///C:/680A16F2/UA115190101_2D62.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC9091.89B79600 Content-Location: file:///C:/680A16F2/UA115190101_2D62.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC9091.89B79600 Content-Location: file:///C:/680A16F2/UA115190101_2D62.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC9091.89B79600 Content-Location: file:///C:/680A16F2/UA115190101_2D62.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC9091.89B79600 Content-Location: file:///C:/680A16F2/UA115190101_2D62.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

17

------=_NextPart_01DC9091.89B79600 Content-Location: file:///C:/680A16F2/UA115190101_2D62.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC9091.89B79600--